Dr. Dilek TORUNBaşkent Üniversitesi Tıp FakültesiNefroloji Bilim Dalı

21 Ekim 2017 34. Ulusal Böbrek Hastalıkları, Diyaliz ve Transplantasyon Kongresi

Transplantasyon Hastalarında Anemi

Sunum Planı

Post transplant anemi tanımı

Sıklığı

Nedenleri

Anemi için risk faktörleri

Sonuçlar

Tedavi

Post Transplant Anemi

Prevelansı

Anemi için kullanılan tanıma

Transplant sonrası zamana

– Erken dönem ilk 6 ay

– Geç dönem > 6 aydan sonra

Greft fonksiyonlarına bağlı değişir Transplantasyon yapılan hastaların çoğunda greft fonksiyonu optimal değildir. 6. ayda

ortalama GFH 49.6 ± 15.4 ml/dk

BÖBREK TRANSPLANTASYONU YAPILAN HASTALARDA ANEMİ SIK GÖRÜLEN BİR PROBLEM

Post Transplant Anemi Tanımı

Erkeklerde <13 g/dl, Kadınlarda < 12 g/dl Ciddi anemi

Erkeklerde < 11 g/dl, Kadınlarda < 10g/dl

WHO 1968

K/DQOI Guideline 2006

American Society of Transplant 2000

Eupean Best Practice Guideline

Bazı çalışmalarda cinsiyet fark etmeksizin Hb < 11 veya 12 g/dl veya Hct < %33-36

Yorgin PD, et al. Am J Transplant 2002;2:429-35

Mixt TC. Am J Transpnat 2003:3:1426-33

Böbrek Transplantasyonu Sırasında Anemi Sıklığı

Böbrek Tx yapılan 128 hasta Hb < % 11 gr/dl

Yorgin PD, et al. Am J Transplant 2002;2:429-435

240 renal transplant alıcısı Hb < % 12 gr/dl

Mix TC, et al. Am J Transplant 2003;3:1426-1433

Böbrek Transplantasyonu Sırasında Anemi Sıklığı

Anemi: Hb : E<13 , K< 12 gr/dl

İlk 6 ayda %45-701.Yılda %10-505. Yılda%30 da Hb < 12 %12-15 de Hb < 11

Tx’in 3. ayından sonra greft fonksiyonları ve eritropoezde düzelme ile Hct %32 ulaşınca EPO düzeyi normale geliyor ve

anemi sıklığı azalıyor

Transplantasyon Sonrası Anemi Nedenleri

ERKEN DÖNEMDüşük transplantasyon öncesi Hb düzeyiPerioperatif kan kayıplarıGecikmiş greft fonksiyonuAkut rejeksiyon ataklarıDemir eksikliğiİmmünsüpresif ilaçlar

GEÇ DÖNEM Böbrek fonksiyon bozukluğu Demir eksikliği İmmünsüpresif ilaçlar RAS blokajı yapan ilaçlar Azalmış eritrosit yaşam süresi

ShibagakiY. NDT2004;19:2368–73.

Mix TC. Am J Transplant2003;3:1426–33

VanrenterghemY. Am J Transplant

2003;3:835–45

HricikDE. Am J Transplant2003;3:771–2

Kim HC. Transplant Proc2003;35:302–3.

YorginPD. Am J KidneyDis2002;40:1306–

18

DjamaliA. Transplantation2003;76:816–

20

Böbrek Transplantasyonundan Sonra Anemi Sıklığı ve Nedenleri

42%58%

Anemik Anemik değil

Serum kreatinini <3 mg/dl olan187 renal transplant

Anemi Nedenleri %

Demir eksikliği 34.6

EPO eksikliği 16.7

Demir + EPO eksikliği 14.1

İnfeksiyon 11.6

İmmünsüpresif ilaçlar 9.0

Greft disfonksiyonu 5.1

Gecikmiş greft fonk. 2.5

Folat eksikliği 1.3

Hepatik yetmezlik 1.3

Bilinmeyen 3.8

Kim HC, et al. Transplant Proc 2003;35:302-303

Böbrek Transplant Alıcılarında Anemi ve Demir Eksikliği

Lorenz M, et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:794-797

Böbrek transplantasyonu yapılmış 438 hasta

OR % 95 CI P

Hipokrom eritrosit

(>% 2)2.35 1.48-3.75 <0.001

Transferrin

(<231 mg/dl)1.96 1.23-3.11 <0.01

Serum demir

(<62 μg/dl)1.56 0.97-2.49 >0.05

TSAT

(<% 16)1.02 0.63-1.63 >0.05

Serum ferritin

(<32 μg/l)0.73 0.46-1.18 >0.05

Çok Değişkenli Analizde Anemiyi Bağımsız Olarak Etkileyen Değişkenler

OR % 95 CI P Değeri

Kreatinin >2 mg/dl 3.48 2.92-4.14 <0.001

ACEi - ARB 1.55 1.34-1.80 <0.001

Donör yaşı >60 1.41 1.16-1.72 <0.001

Geçirilmiş infeksiyon 1.36 1.13-1.64 <0.001

MMF - AZA 1.24 1.05-1.47 <0.05

Polikistik böbrek 0.70 0.56-0.88 <0.01

Vanrenterghem Y, et al. Am J Transplant 2003;3:835-845

Değişkenler RR % 95 CI P Değeri

Kadın cinsiyet 3.38 1.46-7.85 0.005

Yüksek kreatinin 2.30 1.22-4.32 0.010

Siyah ırk 2.18 0.94-5.02 0.068

Kadavra donörü 1.56 0.86-2.82 0.142

Düşük pre-Tx Hb 1.18 0.93-1.50 0.164

Shibagaki Y and Shetty A. NDT 2004;19:2368-2373

Böbrek Fonksiyolarının Derecesine Göre Post Transplat Anemi Prevelansı

Diyalize Başlayan Kronik Allograft Disfonksiyonlu Hastalar

Diyalize yeni başlayan

70 kronik allograft disfonksiyonlu hasta

122 kronik böbrek yetmezlikli hasta

Arias M, et al. Kidney Int 2002;61(Suppl 80:S85-S88

Böbrek Transplantasyonu Sırasında Anemi Sıklığı

OR % 95 CI

Kadın cinsiyet 3.61 1.60-8.15

3. aydaki Hct 0.67 0.59-0.77

Mix TC, et al. Am J Transplant 2003;3:1426-1433

OR % 95 CI

6. aydaki Hct 0.65 0.55-0.77

6. aydaki GFH 0.77 0.62-0.97

ANEMİNİN BELİRLEYİCİLERİ – 6.AY

ANEMİNİN BELİRLEYİCİLERİ – 12.AY

Posttransplant herhangi bir zaman

diliminde olguların % 30’u anemik

AZA’dan MMF’e dönüşüm yapılan

olguların % 62.5’inde anemi gelişmiş

5. yılda anemik 19 hastanın sadece

ikisi demir alıyor, hiçbirinde EPO

kullanılmıyor

Değişken P Değeri

Total CO2 <0.01

BUN <0.05

Kreatinin <0.05

ANEMİNİN BELİRLEYİCİLERİ

Yorgin PD, et al. Am J Transplant 2002;2:429-435

İmmünsüpressif İlaçlar

Antiproliferatif İlaçlar (AZT-MMF)- OKT3- ATG Kemik iliği süpresyonu

AZT makrositik anemi

Takrolimus Otoimmün hemolitik anemi

MTOR inhibitörleri

Sirolimus İlişkili Anemi

Demir hemostazını bozarMikrositik anemiMCV düşükDemir düşük,Ferritin normal

Hücre siklus proliferasyonunuinhibe ederek Kİ’den eritrositüretimini bozar

P70s kinaz aktivitesinideğiştirerek EPO direnciniartırıyor

IL10 ile etkileşerek inflamasyonuartırıyor

ACE ve ARB Bağlı Anemi

ACE puliripotent stem hücrelerin S fazına geçisini inhibe eden tetrapeptide Ac-SDKP (goralatide)’inmetabolizmasından sorumludur

ACE inhibitörleri Ac-SDKP’nin metabolizmasını engeller, birikimine neden olur ve sonuçta eritropoezi inhibe derler

Enfeksiyonlar

Parvo virus B19

EPO direnci

Nadiren aplastik anemi

Post Transplant Anemi Sonuçları

Yaşam kalitesi

Kardiyovasküler olaylar

Greft sağkalımı

Hasta sağkalımı

Negative Effects of Anemia on Quality of Life and Its Improvement by Complete Correction of Anemi by

Administration Recombinant Human Erythropoetin in Posttransplant Patients

24 anemik tx hastası

Hb <10.5 g/L GFR 48.5 ml/dk

6 aylık EPO tedavisi sonrası

Hb 13.7 g/dL GFR 49.7 ml/dk

Fiziksel ve mental skorlarda belirgin düzelmeClin Exp Nephrol 2009;13: 355-60

40 kronik allogreft nefropatili tx hastası ( kreatinin 2.8 mg/dl)

24 haftalık EPO tedavisi sonrası

Hb 7.9 dan 10.5g/dl yükselmiş

Hayat kalitesi artmışJASN 1994;5: 1216-22

Diyabetik Böbrek Transplantasyon Hastalarında Aneminin Kardiyovasküler Riske Etkisi

Değişkenler RR % 95 CI P

Hematokrit >% 30 0.65 0.33-0.91 0.02

Demir eksikliği 1.60 1.21-2.14 0.04

PreTx ASKH 3.80 3.10-5.30 0.01

Yaş 1.10 0.93-1.28 AD

Yalnız böbrek Tx 2.20 0.88-3.30 AD

Kadavradan böbrek veya böbrek + pankreas transplantasyonu yapılanTip 1 diyabetli 404 hasta

Djamali A, et al. Transplantation 2003;76:816-820

İlk 30 gündeki hematokrit düzeyiPTA İlk 6 aydaki kardiyovasküler olayl riskini artırmış

Böbrek Transplantasyonu Hastalarında Konjestif Kalp Yetersizliği İçin Risk Faktörleri

Posttransplant 1. yılda kalp hastalığı bulunmayan 638 hastaOrtanca izlem süresi 7 yıl

Yeni gelişen konjestif kalp yetersizliği

Mortalite

Rigatto C, et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:1084-1090

RR % 95 CI P

Yaş 1.43 1.16-1.77 0.001

Diyabet 2.30 1.43-3.69 0.001

Hemoglobin 1.24 1.10-1.39 0.001

Sistolik KB 1.29 1.10-1.50 0.001

Serum albümin 2.10 1.08-4.07 0.03

Kadavra donörü 3.18 1.24-8.18 0.02

Hemoglobin Düzeyine Göre Konjestif Kalp Yetersizliği Riski

3, 67

2, 55

1, 64

1

0

0, 5

1

1, 5

2

2, 5

3

3, 5

4

<11. 4 11. 4- 12. 6 12. 6- 13. 8 >13. 8

Hb Quart illeri

Re

lati

f k

alp

ye

tersiz

liği

ris

ki

Rigatto C, et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:1084-1090

*

*

* p<0.03

Aneminin Hasta ve Greft Sağkalımına Etkisi

Anemi derecesiyle hasta ve greft sağkalımı arasında önemli ilişki bulunmuş

Jones Het a. ClinTransplat 2012; 93:923-28

938 böbrek nakli hastasında : greft kaybı (%17 vs %6) ve mortalite ( %18 vs %10) anemik hastalarda daha fazla ve anemi mortalitenin( HR 1.69) ve greft kaybının (HR 2.56) bağımsız belirleyicisi

Molnar MZ et al Clin Transplant 2005; 19: 825

Heinze G et al BMJ 2009; 339: b4018

KBH 1-2 KBH 3-5

Hafif anemi Hb >10- <12 Mortaliete 6 kat

Ciddi anemide Hb < 10Mortalite 10 kat artmış

Impact of Post –transplant Anemia on Patient and Graft Survival Rates after Kidney Transplantation : A meta-

Analysis

Clin Transplantation 2012; 26: 461-469

11.632 böbrek transplant hastası

PTA’nın Mortalite Üzerine Etkisi(Fonksiyone Greftle Hasta Ölümü)

1.23

2.48

3.12

0.88

PTA’ın Greft Kaybı Üzerine Etkisi

1.53

3.55

0.84

11 çalışmanın meta-analiz sonucu

PTA ile mortalite arasındaki ilişki; aneminin tanımı ve

anemi dışındaki faktörlere bağlı

PTA greft kaybı ile anlamlı ilişkili

Impact of Post –transplant Anemia on Patient and Graft Survival Rates after Kidney Transplantation : A meta-

Analysis

Tedavi

Nutrisyonel destek

Demir, B12, folat

Altta yatan nedenin düzeltilmesiNeden olan ilacın kesilmesiİmmünsüprresiflerin yeniden düzenlenemsiKan kaybının durdurulması

EPO

TRansplant European Survey on Anemia Management (TRESAM)

16 ülkede 72 merkezden 4263 hasta

Kesitsel değerlendirme

Vanrenterghem Y, et al. Am J Transplant 2003;3:835-845

Anemik olguların % 10.4’ü, şiddetli

anemiklerin % 17.8’i EPO kullanıyor

Böbrek Tx yapılan 128 hastaRetrospektif değerlendirmeAnemi: Hct <% 33

5. yılda anemik 19 hastanın sadece

ikisi demir alıyor, hiçbirinde EPO

kullanılmıyor

Yorgin PD, et al. Am J Transplant 2002;2:429-435

Renal Transplant Alıcılarında EPO Tedavisinin Kardiyak Fonksiyona Etkisi

Kreatinin düzeyi 2 mg/dl’nin, hematokriti % 33’ün altında olan25 renal transplant alıcısı

Hematokrit % 33-36 arasında tutulacak şekildehaftada bir kez 6000 Ü EPO

100

102

104

106

108

110

112

114

Bazal 8. ay

SV

kit

le i

nde

ksi

p<0.05

Kawaguchi T, et al. Transplant Proc 2004;36:1293-1296

Pretransplant EPO Tedavisi Sonrası Uzun Dönem Greft Sağkalımı Daha İyi

EPO alan hastalarda greft yarı ömrü 19.8 yıl

EPO almayanlarda 14.8 yıl

Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 2027-32.

Pretx ESA tedavisiGeç dönem Rx sıklığını azaltmış ( 0.42 den 0.27)

5. Yıllık greft kaybıEPO alanlarda %7Kan tx devam edenlerde %22Tedavi almayanlarda %18

Hedef Hb Ne ?

Hb < 11 g/dl Greft Fonksiyonu Kötü

Iwamoto H et al Transplant Proceeding 2014;46: 496-98

Hedef Hb Ne ?

CAPRIT STUDY: 125 Böbrek nakilli GFR < 50 ml/dk hastalarında Hb düzeyinin normale (13.0 g/dL) getirilmesi böbrek fonksiyon kaybını yavaşlatmış, greft sağkalımını uzatmış ve yaşam kalitesini iyileştirmiş

Choukroun G et al J Am Soc Nephrol 2012;23: 360-68

Hb > 12.5 üzeinde EPO kullanımının mortalite riskini artırdığı görülmüş

Heinze G et al BMJ 2009; 339: b4018

EBPG Kılavuz 13–Bölüm B

Transplantasyondan sonra EPO tedavisinin hemen sonlandırılması gerektiğine dair veri yoktur

Transplantasyon sonrası belirli bir süre (örn 4 hafta) transplante böbrek ekskretuar fonksiyonlarını gösterene dek devam edilebilir

Akut rejeksiyon sonrası kalıcı greft yetersizliği gelişirse EPO diğer SDBY hastaları gibi tekrar başlanmalıdır

Locatelli F et al. Nephrol Dial Transplant2004;19(Suppl 2):ii1–47

EBPG Kılavuz 13–Bölüm B

Yavaş gelişen allogreft yetersizlikleri (örn. kronik rejeksiyon) diğer KBY hastalıkları gibi tedavi edilmeli, EPO tedavisi greft yetersizliği gelişmeden ve diyalize dönülmeden başlanmalıdır

Rejeksiyon varlığında gerekli doz, aynı düzeydeki böbrek yetersizliği olanlara göre daha fazla olacaktır

Locatelli F et al. Nephrol Dial Transplant2004;19(Suppl 2):ii1–47

Post Tx Anemiye Klinik YaklasımTx Hastaları Anemi Açısından İncelenmeli ve Pre-diyalitik KBH Hastalar Gibi Tedavi

Edilmelidir

Sonuç

Post- transplant anemi prevelansı sık

Erken dönemde demir eksikliği en sık neden

Geç transplant dönemde anemi GFR ile ilişkili olup aynı GFR’e sahip KBH ile karşılaştırıldığında anemi daha sık

Anemi greft sağ kalımını azaltmakta

Mortalite üzeindeki etkisi aneminin tanımına ve eşlik eden faktörlere bağlı

Bu grupta ESA ve demir kullanımı düşük

Hb >11 gr/dl de greft fonksiyonu daha iyi

Geç dönemde EPO kullanımı güvenli

TEŞEKKÜRLER