Перинатальные инфекции

Перинатальные инфекции

Кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС

Сибирского государственного медицинского университета

Юрьев С.Ю.

www.iusti.ru

http://www.iusti.ru/

http://www.iusti.ru/

Lanjouw E., et al. Available from http://www.iusti.org/regions/Europe/Euro/guideline_chlamyd_2010.pdf

Новые европейские рекомендации по диагностике и лечению инфекций, вызываемых Chlamydia

trachomatisНеосложненный урогенитальный хламидиоз• джозамицин по 500 мг 3 раза в сутки

в течение 7 дней• доксициклин по 100 мг 2 раза в сутки

в течение 7 дней• азитромицин 1,0 г внутрь однократно• другой макролид в соответствующей

дозе

Лечение при беременности• джозамицин по 500 мг 3 раза в сутки

в течение 7 дней• азитромицин 1,0 г внутрь однократно• амоксициллин по 500 мг 4 раза

в сутки в течение 7 дней

Таблица возбудителей, передаваемых при половых контактах (Институт Фурнье,

Париж) ВОЗБУДИТЕЛЬ (бактерии)

НОЗОЛОГИЯ/КЛИНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Treponema pallidum Сифилис

Neisseria gonorrhoeae Гонорея

Haemophilus ducreyi Шанкроид (мягкий шанкр)

Chlamydia trachomatis (серотипы Д-К) (серотипы L1, L2, L3)Урогенитальный хламидиоз

Паховая (венерическая) лимфогранулема

Calymmatobacterium granulomatis Донованоз ( гранулема паховая)

Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium Микоплазменные инфекции

Gardnerella vaginalis, Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas,Peptostreptococcus, Mobiluncus, Mycoplasma hominis

Бактериальный вагиноз

Shigella species Урогенитальный шигеллез

Staphilococcus aureus, Streptococcus agalactiae (гр. B), Streptococcus pyogenus (гр. A), E. coli, Proteus, Klebsiella, Haemophilus influensae, Peptococcus, Peptostreptococcus

Инфекции, обусловленные гноеродными бактериями

Таблица возбудителей, передаваемых при половых контактах (Институт Фурнье,

Париж) ВИРУСЫ НОЗОЛОГИЯ/КЛИНИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Herpes simplex virus Генитальный герпес

Cytomegalovirus hominis Цитомегаловирусная инфекция

Hepatitis A B virus Вирусные гепатиты А, В

Papillomavirus hominis Папилломавирусные инфекции

Pox virus (Molluscovirus hominis) Контагиозный моллюск

Retro-virus VIH 1 VIH 2 ВИЧ-инфекция / СПИД

ПРОСТЕЙШИЕ

Trichomonas vaginalis Урогенитальный трихомониаз

Entamoeba histolytica Амебиаз

Lamblia (Giardia) intestinalis Лямблиоз

ГРИБЫ Candida Кандидоз

ЭКТОПАРАЗИТЫ

Phthirus pubis Лобковый педикулез

Sarcoptes scabiei Чесотка

МКБ 10

№ n/n Возбудитель Нозология

1 Treponema pallidum Сифилис

2 Neisseria gonorrhoeae Гонококковая инфекция

3 Chlamydia trachomatis (серотипы D-K) Урогенитальный хламидиоз

4 Trichomonas vaginalis Урогенитальный трихомониаз

5 Herpes simplex virus Генитальный герпес

6 Papillomavirus hominis Папилломавирусные инфекции

7 Chlamydia trachomatis (серотипы L1, L2, L3) Паховая(венерическая) лимфогранулема

8 Haemophilus ducreyi Шанкроид (мягкий шанкр)

9 Calymmatobacterium granulomatis Донованоз ( гранулема паховая)

Современные проблемы ИППП

ВИЧ, гепатит С

Другие иммунодефицитные состояния

Антибиотикорезистентность

Депопуляция

2010 European guideline for the management of genital herpes

Показания к обследованию Laboratory confirmation is recommended in all

patients with suspected genital herpes, using methods that directly demonstrate the virus in

genital specimens, typically swabs taken from the base of the lesion (vesicles should be

unroofed with a needle or scalpel blade) and placed in viral transport medium (Ib, A).

Лабораторная диагностика HSV DNA detection by real-time PCR increases HSV

detection rates in muco-cutaneous swabs by 11-71% compared with virus culture and is recommended as the preferred diagnostic method (Ib, A).

Type-specific HSV IgG becomes detectable 2 weeks to 3 months after the onset of symptoms and is commonly negative in early presentations.

HSV IgM testing however has limited availability in routine diagnostic settings.


Первый эпизод Aciclovir 200 mg five times a day, or Aciclovir 400 mg three times a day, or Famciclovir 250 mg three times a day, or Valaciclovir 500 mg two times a day

Рецидив 5ти дневный режим: Aciclovir 200 mg five times daily, or Aciclovir 400 mg three times daily for 3-5 days, or Valaciclovir 500 mg twice daily or Famciclovir 125 mg twice daily. Короткий курс: Aciclovir 800 mg three times daily for 2 days, or Famciclovir 1 gram twice daily for one day, or Valaciclovir 500 mg twice daily for 3 days.


Супрессивная терапия The optimal total daily dose of

suppressive aciclovir therapy is 800 mg. The only published clinical dose-ranging study concluded that 200 mg 4 times a day was marginally superior to 400 mg twice daily (IIb, B)

Twice-daily valaciclovir (250 mg twice daily) has been shown to be as effective as twice-daily aciclovir (400 mg twice daily).

Once-daily aciclovir does not suppress genital herpes recurrences.

2010 European guideline for the management of Chlamydia trachomatis

infections Диагностика - Only NAATs detecting all known genotypes and variants

should be employed for the diagnosis of C. trachomatis infections. - Laboratories should participate in (expert) networks for

timely communication about genetic variants, less common

serovars, and uncommon clinical presentations. - For males first-void urine and for females a (self-

collected) vaginal swab are the recommended specimens for C. trachomatis testing. - C. trachomatis positive rectal specimens from MSM

should be further tested for LGV. - Testing of semen specimens is not recommended. - Antibody testing to C. trachomatis is only recommended

for the diagnosis of invasive disease, such as LGV and neonatal pneumonia,

when NAAT is not possible or not reliable.

2010 European guideline for the management of Chlamydia trachomatis

infections First choice treatment in pregnancy is a single

dose of 1 g azithromycin. Alternative treatment is a course of amoxicillin,

500 mg four times daily for 7 days. Erythromycin is not recommended. - In high prevalence populations pregnant

women should be screened for C. trachomatis infection and, if positive, receive appropriate treatment.

First choice treatment of rectal non-LGV chlamydial infections is a course of doxycycline, 100 mg two times daily for 7 days.

First choice treatment of rectal LGV infection is a course of doxycycline, 100 mg two times daily for 21 days.

- Patients tested positive for C. trachomatis should be offered screening for at least hepatitis B, gonorrhoea, syphilis and HIV.

Венерическая лимфогранулема (паховый лимфогранулематоз)

Возбудитель - Chlamydia trachomatis серологических типов L1-L3.

Инкубационный период составляет от 5 сут до 21 сут (в среднем около 10 сут).Заболевание начинается с бугорка или пузырька на месте внедрения возбудителя, который быстро исчезает.Через 1-4 нед увеличиваются регионарные лимфатические узлы (у мужчин чаще всего паховые, у женщин - малого таза). Пораженные лимфатические узлы при этом уплотняются, становятся болезненными, спаиваются между собой. Кожа над узлами приобретает цвет - от розового до синюшно-красного. Со временем лимфатические узлы вскрываются с выделением желтоватого гноя.

Венерическая лимфогранулема (паховый лимфогранулематоз)

Ранние осложнения: – свищ заднего прохода; – прямокишечно-влагалищный свищ; – пузырно-прямокишечный свищ; – свищ мочеиспускательного канала; – свищ мошонки.

Поздние осложнения: – слоновость половых органов; – сужение прямой кишки; – сужение мочеиспускательного канала.

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ИНФЕКЦИОННОМУ ОБСЛЕДОВАНИЮ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ

МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

Бактериоскопический – всегда должен проводиться на первом этапе диагностики, так как позволяет оценить общую картину, наличие воспалительной реакции, выявить типичные формы гонорейной и трихомонадной инфекции

Бактериологический посев – стандартный метод, довольно затратный, медленный, но крайне чувствительный специфичный и информативный. В диагностике ИППП сейчас применяется в некоторых случаях – для подтверждающей диагностики N. gonorroea, для определения микробного числа и чувствительности к антибиотикам Мycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum. Следует отметить, что бактериологическая идентификация Trichomonas vaginalis с использованием жидких питательных сред зачастую не дает адекватных результатов и является причиной диагностических ошибок.



Цитологический – обязательный к применению метод, позволяющий дать более глубокую оценку воспалительной реакции в слизистой мочеполового тракта. Значительную ценность имеет также обнаружение вирусной трансформации эпителиальных клеток, поскольку позволяет выработать тактику лечения без детального вирусологического исследования, мероприятия сложного, дорогостоящего и, к сожалению, часто малоинформативного вследствие многообразия, изменчивости и короткого периода присутствия вирусов в слизистой. В тоже время цитологический метод не должен использоваться для идентификации возбудителя ввиду недостаточной специфичности

Прямая иммунофлюоресценция (ПИФ) – сочетает в себе возможность оценки цитологической картины и специфичность иммунологической реакции. Используется для идентификации микроорганизмов в той локализации, из которой взят материал. Достоинством этого относительно недорогого метода является быстрая постановка реакции (до 30 минут). К недостаткам можно отнести значительные требования к качеству забора материала, субъективность интерпретации результатов, нестабильную работу при малом микробном числе. Результатом этого является возможность как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов.



Полимеразная цепная реакция (ПЦР) – наиболее специфичная (стремится к 100%) и чувствительная (от 10.000 копий ДНК в препарате) техника прямого определения возбудителя. Метод работает в любом материале – крови, секретах, тканях, детрите.

Ложноположительные результаты – редкость.

Ложноотрицательные результаты более вероятны и могут появляться вследствие:

Крайне малого микробного числа (все-таки 10.000 копий ДНК это 10.000 микробных тел, и, если при взятии мазка не удалена слизь, в исследование пойдут считанные клетки)

Изменчивости генома возбудителя, наличия десятков близкородственных биовариантов, дающих сходную клиническую картину, но имеющих различия в структуре ДНК

Наличия в некоторых материалах веществ, блокирующих реакцию ПЦР

Краткость существования РНК, если речь идет о детекции РНКовых вирусов

Несмотря на это несомненно ПЦР – лидер современной инфекционной диагностике


МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ Иммуноферментный анализ (ИФА) на антитела – позволяет с

большой точностью в количественном варианте определить наличие в сыворотке крови антител к определенному возбудителю.

Независимость от локализации возбудителя, возможность суждения о стадии инфекционного процесса по титру различных классов антител.

Ложноотрицательные результаты анализа можно получить у пациентов с патологией гуморального иммунитета, когда затруднена выработка иммуноглобулинов и при заборе крови на ранних (серонегативных) стадиях заболевания.

Ложноположительные анализы могут быть следствием иммунологической памяти о бывшем заболевании, когда возбудитель уже элиминирован из организма. Также ложный результат может дать хилезная сыворотка, поэтому сдача крови для ИФА натощак является обязательным условием.

Антитела класса М при беременности. Низкая специфичность IgM

«диагностический титр антител» Нарастание титра в «парных сыворотках» Авидность антител Сочетание различных методов (прямых и серологических)

позволяет получить максимум информации.

ТОКСОПЛАЗМОЗ

Имеет перинатальную значимость в двух случаях – в случае первичного заражения беременной женщины и в случае наличия хронической инфекции

Основой диагностики является ИФА на антитела классов G и M.

Наличие на этапе планирования беременности и в первом триместре среднего титра IgG при отсутствии IgM и клинических проявлений позволяет отнести данный случай к низкой степени риска и далее не повторять обследования.

Наличие IgM при отсутствии IgG заставляет заподозрить острое заражение, но это должно быть подтверждено динамикой – появлением затем IgG через 1-2 недели, наличием гематологических изменений, клинической картины заболевания, возможных эхомаркеров внутриутробной инфекции в зависимости от срока беременности.

КОРЕВАЯ КРАСНУХА Заболевание с наиболее тератогенным потенциалом. Наиболее опасно

при инфицировании беременной женщины в первом триместре, когда риск формирования патологии эмбриона превышает 80%. В плодовом периоде риск прогрессивно снижается, однако описаны поражения органа слуха при инфицировании беременной в поздние сроки, а также возможность длительного персистирования вируса краснухи у плода и новорожденного с развитием патологических состояний. Лечение не разработано. Единственное полноценное решение проблемы в популяции – вакцинация девочек до наступления фертильного возраста. В России введена в календарь прививок лишь с 2000 года.

Для диагностики используется определение титра IgG и их индекса авидности, IgM. ПЦР диагностика краснухи проводится, но сопряжена с общими для РНК вирусов сложностями

Критерием перенесенной в детстве краснухи является определение IgG с авидностью более 70%. Количество антител в таком случае значения не имеет. Считается, что значение выше 25 МЕ является гарантией надежной защиты плода.

Диагностическим критерием острой краснухи является наличие IgM при отсутствии IgG. Диагноз может быть подтвержден обнаружением вируса в крови методом ПЦР. Необходимо наблюдение в динамике – появление затем низкоавидных (менее 40%) IgG через 1-2 недели, развитие клинической картины заболевания, появление возможных эхомаркеров внутриутробной инфекции говорят о правильности диагноза.

КОРЕВАЯ КРАСНУХА Наиболее распространенные клинические ситуации: Беременная контактировала с больным краснухой. Вопрос: инфицирована или нет? Тактика: срочно определение титра IgG и их индекса авидности, IgM,

ПЦР. При обнаружении высокоавидных антител наблюдение можно прекратить. При отсутствии – наблюдение в динамике IgG, IgM, клинических проявлений1 раз в неделю в течение месяца.

Беременная заболела краснухой. В первом триместре, тактика однозначна. Вопрос второго и третьего триместров: инфицирован ли плод?

пострадал или нет? Тактика: Единственный критерий - ПЦР пуповинной крови, взятой

при кордоцентезе, однако даже отрицательный результат не может исключить внутриутробную краснуху. Если подтверждено заболевание беременной женщины, риск инфицирования плода присутствует. Тактика определяется строго индивидуально с учетом срока гестации, картины УЗИ, динамического наблюдения.

Лечение: Специфических препаратов для лечения краснухи нет.

Критерии эффективности терапии: Отсутствие клинических симптомов заболевания у беременной, отсутствие сероконверсии и негативные ПЦР пробы, отсутствие признаков внутриутробной инфекции в ходе пренатального наблюдения, рождение ребенка без признаков врожденной краснухи.

ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ Вирусом цитомегалии инфицировано

подавляющее большинство популяции (не менее 85%). Вирус тропен к эмбриональным тканям, и роль этой инфекции в патологии фетоплацентарного комплекса значительна.

Для диагностики традиционно используется определение титра IgG, IgM., определение наличия IgG к предраннему белку цитомегаловируса (белок появляется на мембране только при активации вируса, поэтому наличие антител к нему – надежный критерий обострения).

Материалом для ПЦР диагностики могут служить и соскобы со слизистых (буккальные, уретральные, цервикальные), так и осадок мочи и кровь. Лечение: Цель терапевтических мероприятий – достижение ремиссии цитомегаловирусной инфекции. Валтрекс, интерфероны, иммуноглобулины, цитотект

Критерии эффективности терапии: ликвидация клинических симптомов заболевания, отсутствие признаков внутриутробной инфекции, отсутствие цитомегаловируса в слизистых, подтвержденное ПЦР анализом, отсутствие антител к предраннему белку.

Профилактика интранатального заражения: при обнаружении вируса в слизистых родовых путей в 36 недель беременности.

Новорожденный должен быть обследован на наличие контаминации ЦМВ методом ПЦР крови, мочи.

ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

Диагностика – ИФА + ПЦР Лечение генитального герпеса вне беременности

включает в себя препараты ацикловира, индукторов интерферона на фоне метаболической и витаминотерапии

Критерии эффективности терапии: ликвидация клинических симптомов заболевания, отсутствие признаков внутриутробной инфекции, отсутствие вируса в слизистых, подтвержденное ПЦР анализом, отсутствие антител класса М в крови.

Профилактика интранатального заражения: эпиген повторно после 36 недель. Контрольное исследование в 39 недель обязательно

Решение о способе родоразрешения принимается на основании результата анализа и конкретной клинической ситуации

Кесарево сечение более оправдано при первом эпизоде генитального герпеса перед родами и целом плодном пузыре

Альтернативой оперативному родоразрешению может служить проведенный перед родами пятидневный курс ацикловира.

Обследование новорожденного: ИФА IgM + ПЦР крови

ХЛАМИДИОЗ

Группа: женщины фертильного возраста вне беременности без

клинической симптоматики

Цель Подтвердить факт наличия Chlamydia trachomatis

Алгоритм ПЦР (уретра, церв.канал)

ИФА (IgG)

Возможные варианты

ПЦР+ лечение; форма? ИФА

ПЦР-, ИФА+ динамическое наблюдение

Группа: женщины фертильного возраста вне беременности с клинической

картиной ВЗОМТ, либо репродуктивными нарушениями

Цель Подтвердить этиологическую роль хламидийной инфекции


ИФА (IgG MOMP + hsp60)


ПЦР+, ИФА- ПЦР+, ИФА+ лечениеПЦР-, ИФА+

Группа: женщины в перименопаузальном периоде возраста с

клинической картиной ВЗОМТ

Цель Подтвердить этиологическую роль хламидийной инфекции



ПЦР+ лечение

ПЦР- прекратить обследование

Группа: контроль излеченности

Цель Подтвердить элиминацию хламидийной инфекции

Алгоритм ПЦР через 4 недели, если первично ПЦР +NASBAИФА не ранее 2 месяцев


ПЦР+ неэффективность? реинфекция?

ИФА+ 20% стерильный иммунитет?

СDC Morbidiry and Mortality Weekly Report 2006

All pregnant women should be routinely tested for Chlamydia trachomatis at the first prenatal visit.

Women aged <25 years and those at increased risk for chlamydia (i.e., women who have a new or more than one sex partner) also should be retested during the third trimester to prevent maternal postnatal complications and chlamydial infection in the infant.

Screening during the first trimester might prevent the adverse effects of chlamydia during pregnancy, but supportive evidence for this is lacking. If screening is performed only during the first trimester, a longer period exists for acquiring infection before delivery.

Группа: физиологическое и патологическое течение беременности

Цель

Подтвердить наличие хламидийной инфекцииПрофилактика гестационных осложнений и вертикальной передачи


ИФА (IgG MOMP + hsp60)


ПЦР + / - ; ИФА IgG hsp60 + / -Тактика с учетом срока беременности и состояния фетоплацентарного комплекса

Определение формы хламидийной инфекции при беременности

Целесообразность антимикробной терапии

Доза препарата Диагностика и профилактика

фетоплацентарной недостаточности

микоплазмы

Показания к обследованию на M.genitalium

Воспалительные процессы в органах нижнего отдела мочеполовой системы

Наличие осложнений (ВЗОМТ, бесплодие) Обследование полового партнера пациента

с M.genitalium При смене партнера без использования

презерватива Обследование при планировании и во время

беременности

Показания к обследованию на другие виды микоплазм

1. Наличие клинико-лабораторных признаков воспалительных процессов в органах мочеполовой системы при отсутствии патогенных микроорганизмов

2. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (невынашивание беременности, бесплодие, перинатальные потери и др.)

- Осложненное течение настоящей беременности, предполагающее возможное инфицирование плода

Методы лабораторной идентификации генитальных микоплазм

1. Культуральный методВозможность оценить количественное

содержание микоплазм в исследуемом материале

! Диагностическое значение имеет только концентрация более 104 мт/г или мл

2. Молекулярно-биологические методыПЦР – M.genitaliumПЦР в реальном времени – для других

микоплазм

Течение беременности у женщин, контаминированных урогенитальными

микоплазмами

Mycoplasma genitalium n=33

U. urealyticum + M. hominis >10000 n=67

Контроль n=70

Значимость различий в группах - 2 (критерий Фишера)

Осложнения второй половины беременности

и родовге

стоз

ДИО

В

Аном

алии

РД

ВЗР

П

kontrol n=70M.hominis+U.urealyticum n=67

M.genitalium n=330

10

20

30

40

50

60

70

ПРИМЕРНЫЙ ОБЪЕМ ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ РЕШЕНИЯ ТИПОВЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ЗАДАЧ:

ПОДОЗРЕНИЕ НА ВНУТРИУТРОБНУЮ ИНФЕКЦИЮ, УГРОЗА ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Базовый объем обследования: ИФА:

Rubella IgG + М при отсутствии краснухи в анамнезе Сhlamydia trachomatis IgG + IgGhsp60 Toxoplasma IgG + М Cytomegalovirus IgG + Gпредранние

ПЦР: Сhlamydia trachomatis Mycoplasma genitalium Cytomegalovirus Herpes symplex 1,2 при наличии анамнестических данных

Посев на микоплазмы, бак.посев при наличии кольпита и отсутствии патогенной флоры

ПРИМЕРНЫЙ ОБЪЕМ ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ РЕШЕНИЯ ТИПОВЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ЗАДАЧ:

ПОСЛЕРОДОВЫЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Бактериоскопия Бактериологический посев на микрофлору и

чувствительность к антибиотикам ПЦР:

Сhlamydia trachomatis Mycoplasma genitalium

БЕСПЛОДИЕ ИФА:

Сhlamydia trachomatis IgG + IgGhsp60 Toxoplasma IgG Cytomegalovirus IgG + Gпредранние

ПЦР: Сhlamydia trachomatis Mycoplasma genitalium

+ обследование по индивидуальным показаниям

Cochrane Database of Systematic Reviews

Antibiotics for syphilis diagnosed during pregnancy(Godfrey J.A. Walker, 2001-2009)пенициллин

Antibiotics for gonorrhoea in pregnancy(Peter Brocklehurst, 2001-2009)амоксициллин, спектиномицин, цефтриаксон

Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy(Fiona M Smaill, Juan C Vazquez, 2007) антибиотикотерапия снижает риск развития пиелонефрита и рождения ребенка с низкой массой тела

Cochrane Database of Systematic Reviews

Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy(Helen Margaret McDonald, Peter Brocklehurst, Adrienne Gordon, 2007)Антимикробное лечение бактериального вагиноза при беременности достигает микробиологического эффекта, но, проведенное после 20 недель, не снижает риск дородового излития околоплодных вод и преждевременных родов.

Antibiotics for ureaplasma in the vagina in pregnancy (Camille H. Raynes-Greenow , Christine L. Roberts, 2004)антибиотикотерапия не снижает риск преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела

Антимикробная терапия во время беременности

Исключить ятрогению при лечении условно патогенной флоры без признаков заболевания, при рутинном назначении препаратов метронидазола, индукторов интерферона во время беременности

Дифференцированный подход к применению местных и системных антимикробных препаратов

III Cибирская конференция МАКМАХпо антимикробной терапии

Профилактический прием антимикотиков не нужен!!!!!!!!!!!!!!!

M.hominisU.urealyticumU.parvum(Количественный формат)

G.vaginalis A.vaginae Lactobacteria Bacteria(количественный формат )

ПЦР-мультипрайм

C.albicansC.galbrataC.crusei(количественный формат )

N.gonorrhoeaeC.trachomatisT.vaginalisM.genitalium

Гущин А.Е., ЦНИИ эпидемиологии,2011г.

ВУИ

• Специфика и вирулентность возбудителя50%

• Иммунодефицитное состояние плода50%

Перинатальные инфекции

Documents