การประชุ�มวั�คซี�น คร��งที่��411-13 กรกฎาคม 2555

ภก.สิ�ที่ธิ์�� ถิ�ระภาคภ�ม�อน�นต์�องค�การเภสิ�ชุกรรม

คนไที่ยจะได้$ใชุ$วั�คซี�นไข้$หวั�ด้ใหญ่)ที่��ผลิ�ต์โด้ยองค�การเภสิ�ชุกรรม?

1

2

วั�สิ�ยที่�ศน�เป.นผ�$น/าในธิ์�รก�จยาแลิะ

เวัชุภ�ณฑ์�ที่��เป.นประโยชุน�แลิะจ/าเป.นต์)อ

สิ�งคมไที่ยอย)างเป.นธิ์รรม

ประเด็�นในการอภิ ปราย• ๑.แผนย�ทธศาสตร�ป�องก�น แก�ไข และเตร!ยมพร�อมร�บป%ญหาไข�

หวั�ด็นกและการระบาด็ใหญ)ไข�หวั�ด็ใหญ)ก�บควัามม�+นคงของประเทศ

• ๒ . สถานการณ์�โรคไข�หวั�ด็นก ไข�หวั�ด็ใหญ)ระบาด็ใหญ)ก�บการเตร!ยมควัามพร�อมการพ�ฒนาการผล ตวั�คซี!นป�องก�นไข�หวั�ด็นก ไข�หวั�ด็ใหญ)ของประเทศไทย

• ๓.เส�นทางการพ�ฒนาวั�คซี!นและสร�างศ�กยภิาพการผล ตท!+ผ)านมา

• ๔.ประสบการณ์�และบทเร!ยนจากป%ญหาและอ�ปสรรคท!+ส5าค�ญจาก lab, pilot and industry

• ๕.คนไทยจะได็�ใช้�วั�คซี!นป�องก�นไข�หวั�ด็ใหญ)ท!+ GPO ผล ตเม8+อไร

แผนย�ทธศาสตร�ป�องก�น แก�ไข และเตร!ยมพร�อมร�บป%ญหาไข�หวั�ด็นกและการระบาด็ใหญ)ไข�หวั�ด็ใหญ)• แผนฉบ�บท!+ 1(พ.ศ. 2548-2550): ลด็การต ด็เช้8:อและระบาด็ของ

ส�ตวั�ป;ก การป<วัย เส!ยช้!วั ตในคน ลด็การส=ญเส!ยทางเศรษฐก จและส�งคม ท5าให�ได็�ร�บการยอมร�บ เช้8+อถ8อจากนานาช้าต ม! 6 ย�ทธศาสตร�

“การสร�างและจ�ด็การองค�ควัามร= �เร8+องไข�หวั�ด็นก: การพั�ฒนาวั�คซี�นให$พัร$อมใชุ$เม5�อเก�ด้การระบาด้ใหญ่)ในสิ�ต์วั�แลิะคน”

• แผนฉบ�บท!+2(พ.ศ.2551-2553): เน�นการป�องก�นไข�หวั�ด็นก และไข�หวั�ด็ใหญ)ระบาด็ใหญ) เน8+องจากม!การต ด็ต)อจากส�ตวั�ป;กส=)คน พ�ฒนาองค�รวัมท!+ม!คนเป@นศ=นย�กลาง สร�างภิาค!เคร8อข)ายท�:งในและต)างประเทศ การอน�ม�ต โครงการสร�างโรงงานผล ตวั�คซี!นไข�หวั�ด็นก ไข�หวั�ด็ใหญ)ระด็�บอ�ตสาหกรรม มาตรฐาน WHO GMP

• แผนฉบ�บท!+3(พ.ศ.2555-2559): เตร!ยมพร�อมร�บม8อไข�หวั�ด็นก ไข�หวั�ด็ใหญ)ระบาด็ใหญ) และโรคต ด็ต)ออ�บ�ต ใหม)

The Government Pharmaceutical

Organization,under MoPH

Thai CabinetWHO GMP WHO GMP Standard Plant for Standard Plant for Influenza Vaccine Influenza Vaccine Production Production

Approved 1411.7 Million Baht for Flu

Plant Project 22 May 2007

WHO GMP Standard Plant for Influenza WHO GMP Standard Plant for Influenza Vaccine Production Vaccine Production

Licensed Seasonal Influenza Vaccines:

Inactivated (IIV): Whole, Split, Sub-unit

Live attenuated (LAIV)

www.themegallery.com

(a) Pilot Plant : at Silapakorn University Purpose : R&D and Clinical lot production of IIV and LAIV Supported by 1. WHO: 4 million USD 2. GPO : 150,000 USD + management and labor(b) Industrial-scale Plant (2009-2014) Purpose : Capacity for 2-10 million doses of Trivalent IIV/yr Capital investment - Thai Government - 42 million USD

Flu Vaccine Development Project for Industrial Capacity

8

Flu Vaccine Project: Objectives and targets

Objective - To build the Sustainable Capacity on R&D and production of seasonal IIV and LAIV to respond to pandemic

Targets

Adequate R&D and production capacity

Pilot plant and Industrial Scale plant

2-10 million doses of seasonal IIV or not less than 60 million doses of PLAIV at pandemic

Inoculation of SPF eggs with Working Seeds

Chill 2 - 3 days

Overnight

Clarification by centrifugation

Pre-filtration

Addition of stabilizer

Monovalent virus pool

Defined allantoic fluid

Ultra-filtration, cut off 1000 Kda,

Filtration

Harvested allantoic fluidC0

C1

C2

C3

C4

C5

Flow chart of LAIV production processes

Concentrated Vaccine

Thaw C6 = After thawing

Filter sterilisation

Filling

Packaging

Finished vaccine

Formulation

C7 = After formulation

C8 = After filter sterilisation

C9 = After filling, packaging

The production in the pilot plant

1. SPF eggs

Hatching 10-12 days

2. Candling

3. Inoculation

4. Harvest

The production in the pilot plant

5. Clarification by centrifugation

6. Allantoic fluid after pre-filtration

7. Ultrafiltration

8. Monovalent

virus Pool

Overview of LAIV QC Tests

12WHO/BS/09.2111, recommendations to assure the quality , safety , and efficacy

Checklist of Nonclinical testing(In-vivo)

Nonclinical Study Report

(As requested)

TFDA GPO WHO

Pharmacology Part

- Immunogenicity

- / /

Toxicology Part

- Single Dose Toxicity / / /

- Repeat Dose Toxicity / / /

- Local Tolerance / / /(Repeated Tox)

Key Achievement on LAIV

14

(1) 2nd WHO Grant (2.064 million USD)

(2) Renovate BSL3 Complying to WHO-cGMP standard

(4) Clinical Study Phase I on GPO H1N1 LAIV

(5) GPO H1N1 LAIV Licensed with Thai FDA

(3) Successfully Developed LAIV Production Process (pilot scale)

(6) Immunogenicity & Efficacy of GPO H5N2 LAIV in ferrets

Challenge test

(7) EC approved CT Protocol of GPO H5N2 LAIV

Supported by WHO grant

(8) GPO H5N2 LAIV CT phase I

• No information for use of LAIV in children younger than 2 years (3 years for Russian)

• For use in adults & elderly aged up to 49 years old (GPO pH1N1 LAIV 2-65 years old)

• Lower immune response in elderly • No information for use of LAIV in patients with

chronic diseases, pregnancy & lactation• Avoid to use in immuno-compromised group

The use of LAIV & its limitationsThe use of LAIV & its limitations

Summary of Prelim Consultationwith Stakeholders on vaccination program(1)Two Issues

• 1. LAIV or IIV

1.1 Pandemic situation need both types of vaccines(Supply/Production)

1.2 Updated road map for country use should be prepared by stakeholders to draft all possibility

1.3 Quality vaccines(registered) with scientific information has to be prepared and submitted/presented for approval

1.4 Need official approval from EPI committee at the end of consultation

1.5 Need National Integrated Work Plan for every parties1.6 GMP and bio-safety compiled facilities : both pilot and industrial Capacity of LAIV production per batch or period of need.1.7 For Seasonal LAIV/IIV : full and completed doc(Process, Efficacy)1.8 Concern risk on the accessible of ca Premaster seed for LAIV

Summary of Prelim Consultationwith Stakeholders on vaccination program(2)• 1.9 Risk assessment of SPF / Clean Eggs • 1.10 Environment risk assessment of LAIV• 1.11 Applicators evaluation : droplet size vs

efficacy• 1.12 Plan for new technology of cell based to

resolve SPF requirement• 1.13 Industrial plant design for IIV, PLAIV but the implementation• 1.14 Cost structure of LAIV and IIV

Lab scale to Pilot scale processEmbryonated eggs, days

11

Candling (Before

inoculation)

Inoculation with 0.2 ml WS which have 103.5 EID50/0.2 ml

Incubation at 34oC for 48 h

Post candling (After incubation)

R&D; 1) R&D; 1) Egg Study : -To study pre-hatching and hatching condition of eggs laid from hens at different ages and flocks

R&D; R&D; 2) 2) Seed lot system: -H1N1, H3N2, & B-To study method on preparation of master seed and working seed from original seed -To study duration time of seed stability for indicating holding time for working seed to be used in the inoculation process - To study kind of antibiotic for put them to inoculum

Lab scale to Pilot scale processChill at 4oC, overnight

Harvest infected ALF

Centrifugation

Pre-filtration

Purification by Ultrafiltration

R&D; 3) R&D; 3) Study of Pre-filtration : -To study pore size and material of pre-filter membrane for clarification processR&D; R&D;

4) 4) Study of ultrafiltration: -To study pore size of UF membrane and condition for purification and concentration process

Lab scale to Pilot scale processHighly Purification by

zonal ultracentrifugation

Diafiltration

Splitting process by TritonX-100

Remove HA and NA from inner protein(Pelleting) by

UC fix angle

TritonX-100 removal by Amberlite/UF

R&D; R&D; 5) 5) Study of splitting process: -To study optimal condition, i.e. concentration, duration, and temperature to obtain completed split influenza virus

R&D; R&D; 6) Study of 6) Study of TritonX-100 Removal: -To choose the suitable media in order to remove TritonX-100- To study appropriate condition for removal process

Lab scale to Pilot scale processInactivation by formaldehyde

Filtration for sterilization

Formulation trivalent vaccine

Filling

Packaging

R&D; 7) Study of R&D; 7) Study of Inactivation : -To study time course, and concentration of formaldehyde for inactivation process

Key Achievement on IIV

22

(1) BSL3 Pilot plant renovationWith 1st grant support from WHO (1.996 million USD)

(2) Successfully Developed Subunit IIV in Laboratory Scale

(3) Technical Assistance from KAKETSUKEN

(3.1) Lab study for process development-Laboratory Process

(3.2) Seed Preparation: H1N1& Antiserum & Standard Ag Preparation: H1N1

(3.3) H1N1, H3N2 and B strains for TIIVFormulation & Pilot Process Optimization

Milestones of IIV

23

Expected time forVaccine Licensed with Thai FDA

Pilot production process Validation & Clinical lot Production

CT phase III(Trivalent)

(Safety & Immunogenicity)

Non-Clinical Study

End of Construction of Industrial Scale Plant

IQ/OQ of equipments and facilities & Validation at Industrial Scale Plant

Complete Process Validation with 3 consecutive lots

Feb2013

CT phase I/II

May2014

Process optimization and Validation

GPO Flu Vaccine Development under Six Critical Functions

GPO has to prepare our capacity on RD and Product Development according to NRA 6 functions

1. Registration(Marketing Authorization): Dossier2. GMP Inspection:

Facility+Utility+Equipment+Process3. Lot Release: Batch Production Record4. Lab testing: QC lab 5. Clinical Study: for Human trial(PhaseI,II,III)6. Post Marketing Surveillance(AEFI): Phase IV

From Rafael Perez Cristia and Celeste Sanchez’s Presentation

26

อาคารสิ�ต์วั�อาคารสิ�ต์วั�ที่ด้ลิองที่ด้ลิอง

อาคารประก�นอาคารประก�นค�ณภาพัค�ณภาพั

อาคารอาคารผลิ�ต์ผลิ�ต์

อาคารอาคารบรรจ�บรรจ�

อาคารระบบอาคารระบบสิน�บสิน�นสิ)วันสิน�บสิน�นสิ)วันกลิาง กลิาง ผ�$ก)อสิร$าง

บ . stepwise

ผ�$ก)อสิร$าง บ . M&W (THAILAND) Co.Ltd

Admin/QC

FillingUtility

Animal

Production

ภาพัรวัมระยะเวัลิาในการด้/าเน�นโครงการ

ข้อบค�ณคร�บ