yenİ bazi flavonoİd tÜrevlerİnİn sentezİ, kİmyasal...
TRANSCRIPT
TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
YENİ BAZI FLAVONOİD TÜREVLERİNİN SENTEZİ, KİMYASAL
YAPILARININ AYDINLATILMASI VE MONOAMİN OKSİDAZ
ENZİMLERİ ÜZERİNE ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI
Begüm EVRANOS
FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI
DOKTORA TEZİ
DANIŞMAN
Prof.Dr. Rahmiye ERTAN
2010- ANKARA
TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
YENİ BAZI FLAVONOİD TÜREVLERİNİN SENTEZİ,KİMYASAL
YAPILARININ AYDINLATILMASI VE MONOAMİN OKSİDAZ
ENZİMLERİ ÜZERİNE ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI
Begüm EVRANOS
FARMASÖTİK KİMYA ANABİLİM DALI
DOKTORA TEZİ
DANIŞMAN
Prof. Dr. Rahmiye ERTAN
2010- ANKARA
iii
İÇİNDEKİLER
Kabul ve Onay ii
İçindekiler iii
Önsöz ix
Simgeler ve Kısaltmalar x
Denklemler xii
Formüller xvi
Spektrumlar xvii
Şekiller xx
Şemalar xxi
Çizelgeler xxv
1. GİRİŞ 1
1.1. Giriş ve Amaç 1
1.2. Genel Bilgiler 10
1.2.1. Monoamin Oksidaz Enzimi (MAO) ve MAO İnhibitörleri 10
1.2.1.1. Monoamin Oksidaz Enzimi 10
1.2.1.2. Monoaminoksidaz İnhibitörleri (MAOI) 18
1.2.2. Depresyon 21
1.2.2.1. Klinik Tablo 22
1.2.2.2. Depresyonun Nörokimyasal Hipotezleri 26
1.2.2.3. Depresyon Tedavisinde Genel İlkeler 35
1.2.3. Parkinson Hastalığı 38
1.2.3.1. Bazal Ganglia’nın Anatomisi 41
1.2.3.2. Patogenez 43
1.2.3.3. Parkinson Hastalığının Klinik Özellikleri 44
1.2.3.4. Parkinson Hastalığında Dopamin Reseptörleri 45
1.2.3.5. Parkinson Hastalığının Tedavisi 47
1.2.4. Alzheimer Hastalığı 54
1.2.4.1. Klinik Özellikleri 57
1.2.4.2. Alzheimer Hastalığının İlaçla Tedavisi 59
1.2.5. Şalkonlar 65
iv
1.2.5.1. Şalkonların Sentez Yöntemleri 67
1.2.5.2. Şalkonların Kimyasal Reaksiyonları (Tepkimeleri) 74
1.2.5.3. Şalkonların Spektral Özellikleri 87
1.2.5.4. Şalkonların Biyolojik Etkileri 91
1.2.6. Hidrazonlar 94
1.2.6.1. Hidrazon Sentez Yöntemleri 94
1.2.6.2. Hidrazonların Kimyasal Reaksiyonları 96
1.2.6.3. Hidrazonların Metabolizması 99
1.2.6.4. Spektral Özellikleri 101
1.2.6.5. Hidrazonların Biyolojik Etkileri 105
1.2.7. Pirazoller 107
1.2.7.1. Pirazolinler 108
1.2.7.2. Pirazolinlerin Sentez Yöntemleri 108
1.2.7.3. Pirazolinlerin Kimyasal Reaksiyonları 129
1.2.7.4. Spektral Özellikleri 142
1.2.7.5. Biyolojik Aktiviteleri 144
2. GEREÇ VE YÖNTEM 146
2.1. Gereç 146
2.1.1 Sentez Edilen Maddelerin Analitik İncelemelerinde Uygulanan Yöntemler 146
2.1.1.1. Kromatografik Analizler 146
2.1.1.2. Ergime Noktası Tayinleri 146
2.1.1.3. Elementel Analizler 147
2.1.2. Spektral Analizler 147
2.1.2.1. IR Spektrumları 147
2.1.2.2. 1H NMR Spektrumları 147
2.1.2.3. Mass Spektrumları 147
2.1.3. Sentez İşlemleri Sırasında Kullanılan Kimyasal Maddeler 148
2.1.4. Moleküler Modelleme Çalışmaları 148
2.1.5. Biyolojik Deneyler 148
2.2. Yöntem 149
2.2.1. Sentez Yöntemleri 149
v
3. BULGULAR 150
3.1. Başlangıç Maddelerinin Sentezi 150
3.1.1. Şalkonların Sentezi 150
3.1.2. Bazı Şalkon Türevlerinin Spektral Verileri 152
3.2. Şalkon Türevlerinden Hareketle Hidrazon Türevlerinin Sentezi 155
3.2.1. (E)-N'-((E)-1-(2,4-dimetoksifenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2- 155
karbohidrazid(Va)
3.2.2. (E)-N'-((E)-1-(2,4-dimetoksifenil)-3-p-tolilalliliden)furan-2-karbohidrazid 157
(Vb)
3.2.3.(E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)tiyofen-2- 158
karbohidrazid(Vc)
3.2.4. (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metil-1,2,3- 160
tiyadiazol-5-karbohidrazid(Vd)
3.2.5. (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid(Ve) 162
3.2.6. (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-m-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid(Vf) 163
3.2.7. (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid(Vg)164
3.2.8. (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5- 166
karbohidrazid(Vh)
3.2.9.(E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metoksi 167
benzohidrazid (Vi)
3.2.10.(E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-m-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol- 169
5- karbohidrazid (Vj)
3.2.11.(E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)furan-2- 170
karbohidrazid (Vk)
3.2.12.(E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid(Vl) 172
3.2.13. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazole- 173
5-karbohidrazid (Vm)
3.2.14. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-m-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazole- 175
5-karbohidrazid (Vn)
3.2.15. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metil-1,2,3- 176
tiyadiazol-5-karbohidrazid (Vo)
vi
3.2.16. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metoksi 178
benzohidrazid (Vp)
3.2.17.(E)-N'-((E)-1-(4-hidroksifenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol- 179
5-karbohidrazid (Vr)
3.2.18.(E)-N'-((E)-1-(4-metoksifenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol- 181
5-karbohidrazid(Vs)
3.3. Şalkon Türevlerinden Hareketle 2-Pirazolin Türevlerinin Sentezi 182
3.3.1.(3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(piridin-4-il) 182
metanon (VIa)
3.3.2. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(furan-2- 184
il)metanon (VIb)
3.3.3. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil) 186
metanon(VIc)
3.3.4.(3-(5-kloro-2-hidroksifenill)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)- 187
(4-metoksifenil) metanon (VId)
3.3.5. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 189
(4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il)metanon(VIe)
3.3.6. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 190
(4-metoksi fenil) metanon (VIf)
3.3.7. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 192
(piridin-4-il) metanon(VIg)
3.3.8.(3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 193
furan-2-il) metanon(VIh)
3.3.9. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil) 195
metanon(VIi)
3.3.10. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 196
(4-metoksi fenil) metanon(VIj)
3.3.11. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 198
(4-metil- 1,2,3-tiyadiazol-5-il)metanon(VIk)
3.3.12. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 199
(piridin-4-il)metanon (VIl)
vii
3.3.13. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(furan-2-il) 201
metanon (VIm)
3.3.14. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) (fenil) 202
metanon (VIn)
3.3.15. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksi 204
fenil) metanon (VIo)
3.3.16. (3-(5-Bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 205
(tiyofen-2-il) metanon(VIp)
3.3.17. (3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-5-(2-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il) 207
(fenil) metanon (VIr)
3.3.18. (3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il) 208
(4-metoksifenil)metanon (VIs)
3.3.19. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il) 210
(4-metoksifenil)metanon (VIt)
3.3.20. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il) 211
(tiyofen-2-il) metanon (VIu)
3.4.Moleküler Modelleme Çalışmaları 213
3.4.1.Proteinin Hazırlanması 213
3.4.2.Ligandlar 213
3.4.3.Moleküler Yerleştirme (Docking) 214
3.5. Biyolojik Etki Çalışmaları 223
3.5.1. Sıçan Karaciğer Dokusundan MAO Enziminin İzolasyonu ve 223
Saflaştırılması
3.5.1.1. Materyal 223
3.5.1.2. Mitokondrial Pellet Eldesi 223
3.5.1.3. Total MAO, MAO-A ve MAO-B Aktivitelerinin Tayini 224
3.5.1.4. MAO İçeren Homojenatların Yeni İnhibitörlerle Etkileşimi ve 225
Kinetiğinin Tayini
3.5.1.5. Protein tayini 225
3.5.1.6. Biyokimyasal Aktiviteye İlişkin Sonuçlar 225
4. TARTIŞMA 239
viii
ÖZET 256
SUMMARY 258
KAYNAKLAR 261
ÖZGEÇMİŞ 296
ix
ÖNSÖZ
Bu çalışmaya, sağlık sorunlarından çok önemli bir alanı oluşturan depresyon,
Parkinson ve Alzheimer hastalıklarının tedavisinde yararlanılabilecek etkili yeni bir
moleküle ulaşabilmek ümidiyle başladık.
Doktora tezimin hazırlanmasında bana yol gösteren ve tezimin her
aşamasında çalışmalarıma ışık tutan, yardımlarıyla ilgi ve desteğini üzerimden eksik
etmeyen değerli hocam Sayın Prof. Dr. Rahmiye ERTAN’a saygılarımı sunarken
teşekkürü bir borç bilirim.
Doktora tezi kapsamında sentezlediğim bileşiklerin 1H-NMR ve Mass
spektral analizlerini gerçekleştiren, bilgi ve deneyimleriyle bana büyük katkıda
bulunan Sayın Prof. Dr. Hakan GÖKER’e ve elementel analiz çalışmalarını
gerçekleştiren Dr. Mehmet ALP’e teşekkür ederim.
Bilgi ve deneyimleriyle bana büyük katkıda bulunan Sayın Prof. Dr. Oya
BOZDAĞ-DÜNDAR’a, çalışmalarım sırasında yakın ilgi ve desteğini gördüğüm
Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Öğretim Üyelerinden Sayın Prof. Dr.
Mevlüt ERTAN’a ve Sayın Prof. Dr. Gülberk UÇAR’a teşekkür ederim.
İlgi ve yardımlarını esirgemeyerek bana destek olan A.Ü.Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Öğretim Üyelerine, bana her konuda yardımcı olan
Uzm. Ecz. Çiğdem KARAASLAN’a ve tüm araştırma görevlisi arkadaşlarıma
teşekkür ederim.
Büyük fedakarlıklar göstererek bugünlere gelmemi sağlayan, sevgi ve
desteğini hiçbir zaman eksik etmeyen sevgili annem, babam ve kardeşlerime sonsuz
teşekkürlerimi sunarım.
x
SİMGELER ve KISALTMALAR
AADC L-Aromatik aminoasit dekarboksilaz ACh Asetilkolin ADT AutoDockTools AH Alzheimer hastalığı AİS Asidik iyonik sıvılar APP Amiloid prekürsör protein α-APPs Alfa sekretuvar amiloid prekürsör proteini AZT Azatiyopirin βA β-amiloid BACE β-APP dönüştürücü enzim β-APPs Beta amiloid prekürsör proteini [bmim]BF4 1-Butil-3-metil imidazolyum tetrafloroborat [bmim]OH 1-N-butil-3-metilimidazolyum hidroksit [bmim]SCN 1-N-butil-3-metilimidazolyum tiyosiyanat [BPy]HSO4 1-Butilpiridinyum hidrojen sülfat BOS Beyin omurilik sıvısı n-Bu3SnH Tributiltin hidrür CHAPS 3-[(3-kolamidopropil)dimetilamonyum]-1-propansulfonat COMT Katekol-O-metil transferaz Cp Siklopentadienil anyon CYP Sitokrom P450 2D İki boyutlu 3D Üç boyutlu DA Dopamin DCC N,N-Disiklohekzil karbodiimit DDC Dopamin dekarboksilaz DDQ 2,3-Dikloro-5,6-disiyanobenzokinon DF Doğal fosfat DIMKARB Dimetilamonyum dimetil karbamat DOPEG 3,4-Dihidroksifeniletilenglikol DOPGAL 3,4-dihidroksifenilglikolaldehitin FAD Flavin-adenin dinükleotid GABA γ-Aminobütürik asiti Glu Glutamat GP Globus pallidus GSH İndirgenmiş glutatyon GSSG Glutatyon disülfür GSTs Glutatyon-S-transferaz 5-HIAA 5-Hidroksiindolasetikasit [HMIm]BF4 1-Metil-3-hidro-imidazolyum tetrafloroborat [HMIm]CF3CO2 1-Metil-3-hidro-imidazolyum trifloro asetat [HMIm]ClO4 1-Metil-3-hidro-imidazolyum perklorat [HMIm]PhSO3 1-Metil-3-hidro-imidazolyum benzen sülfonat HSV Herpes Simplex virüsüne
xi
5HT 5-Hidroksitriptamin HVA Homovanillik asit IN HIV-1 integraz Ind İndenil anyon INH İzoniazid [iso-BQu]HSO4 1-Butil-izo-kinolinyum hidrojen sülfat K Kelvin KAE Kiral Azacrown Eter KF/DF Doğal fosfat destekli potasyum florür KP Potasyum fosfat LC Lewy cisimcikleri L-Dopa Levodopa MAO Monoamin oksidaz MAOI MAO Inhibitörleri MD Mikrodalga MDB Major depresif bozukluk MDP Manik depresif psikoz MOPEG 3-Metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol MPP+ 1-Metil-4-fenilpiridinyum MPTP 1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin MSS Merkezi sinir sistemi NA Noradrenalin NMDA N-Metil-D-aspartat NSAID Nonsteroid Antiinflamatuar İlaçlar PDB Protein Data Bank Pd(dba)2 Bis(dibenzilidenaseton)palladyum PH Parkinson Hastalığı PM3 Parameterized Model Number 3 PS-DIEA Polimer bağlı diizopropil etil amin PTA 1,3,5-triaza-7-fosfoadamantan p-TsOH p-Toluensülfonik asit RMSD Root mean square deviation SGLT2 Sodyum glikoz ko-transporter 2 SN Substantia nigra SNpc Substantia nigra pars compacta SNpr Striatumdan substantia nigra pars retikulat SRI Seçici serotonin gerialım inhibitörleri STN Subtalamik nükleus TBAB Tetrabutilamonyum bromür TBAF Tetrabütil amonyum florür TBATB Tetrabutilamonyum tribromür TBSOTf t-Bütildimetilsililtriflorometansülfonat TSA Trisiklik antidepresanlar us Ultrasonik banyo VMD Visual Molecular Dynamics
xii
DENKLEMLER
Denklem 1.1. Monoaminlerin deaminasyon reaksiyonu 11 Denklem 1.2. Şalkonların ultrasonik titreşim ile Al2O3 varlığında sentezi 69 Denklem 1.3. Heck reaksiyonu ile şalkon sentezi 71 Denklem 1.4. Flavanondan hareketle şalkon sentezi 72 Denklem 1.5. Trimetoksifenol’den hareketle şalkon sentezi 72 Denklem 1.6. Diaril propinonlar’dan hareketle şalkon sentezi 73 Denklem 1.7. Şalkonların epoksidasyonları 76 Denklem 1.8. Bromlama reaksiyonu 76 Denklem1.9. Mikrodalga ışınlama ve klasik koşullarda Diels Alder reaksiyonu 78 Denklem 1.10. Merkapto şalkonların S-alkilasyon reaksiyonu 78 Denklem 1.11. Hidroksi şalkonların dibromoalkanlarla O-alkilasyon reaksiyonu 79 Denklem 1.12. Şalkonların aktif metilen grubu taşıyan bileşiklerle reaksiyonu 81 Denklem 1.13. Siklik tiyoüre bileşiklerinin şalkonlara katım reaksiyonu 81 Denklem 1.14. Şalkonların o-aminotiyofenol ile verdikleri addisyon reaksiyonları 82 Denklem 1.15. Şalkonların hidrojensiyanür ile katım reaksiyonu 83 Denklem 1.16. Şalkonlara tiyosiyanat katım reaksiyonu 83 Denklem 1.17. Şalkonların AlCl3 ve klorobenzen ile reaksiyonu 84 Denklem 1.18. Dihidroşalkon türevlerinin oluşumu 85
Denklem.1.19. Aldehit ve ketonlardan hidrazin ile hidrazon oluşumu 95 Denklem 1.20. Aldehitlerin hidrazitlerle verdiği hidrazon oluşum reaksiyonu 95 Denklem 1.21. Hidrazon türevlerinin izotiyosiyanatlarla reaksiyonu 97 Denklem 1.22. Hidrazon türevlerinin açilasyon reaksiyonları 97
xiii
Denklem 1.23. Hidrazon türevlerinin tiyoglikolik asit ile halkalanma reaksiyonu 97 Denklem 1.24. β-dikarbonil bileşiğinin hidrazin ile reaksiyonu 107 Denklem 1.25. 3-Hidroksi-1,3,5-trisübstitüepirazolidinlerden 2-pirazolin 110 türevlerinin sentezi Denklem 1.26. Pirazollerin indirgenmesiyle pirazolinlerin sentez reaksiyonu 110 Denklem 1.27. α, β-Doymamış ketonlardan pirazolinlerin elde edilmesi 111 Denklem 1.28. Ketooksiran türevlerinin hidrazin hidrat ile reaksiyonu 112 Denklem 1.29. α, β-Doymamış nitrillerin, hidrazin türevleriyle reaksiyonu 114 Denklem 1.30. α,β-Doymamış karbonil bileşiklerinin hidrazin türevleriyle 114 kenetlenmesi Denklem 1.31. Şalkonlardan hareketle 2-pirazolin türevlerinin elde edilmesi 115
Denklem 1.32. α-Siyano-α,β-doymamış karbonil bileşiklerinin fenilhidrazin 115 hidroklorür ile reaksiyonu Denklem 1.33. Bazı β-sübstitüe ketonlardan hareketle 2-pirazolin türevlerinin 116 sentez reaksiyonu Denklem 1.34. β-dialkilaminoketonlardan hareketle 2-pirazolin türevlerinin 116 sentez reaksiyonu Denklem 1.35. Benzensülfonil-1,3-diaril-3-propan-1-on’lardan hareketle 118 2-pirazolin türevlerinin elde edilmesi Denklem 1.36. 3,4-Difenil-1,2-ditiyolyumdan hareketle pirazol türevlerinin elde 118 edilmesi Denklem 1.37. N-Metil-N-Metoksi benzamit/asetamit türevlerinden hareketle 119 2-pirazolin türevlerinin sentez reaksiyonu Denklem 1.38. Trifenil pirilyum tuzlarından hareketle 2-pirazolin türevlerinin 119 sentez reaksiyonu Denklem 1.39. Fenil selenyum bromür ile 2-pirazolin elde edilmesi 120 Denklem 1.40. α, β-doymamış karbonil bileşiklerinden hareketle 2-pirazolin 121 elde edilmesi
xiv
Denklem 1.41. Trifenil pirilyum tuzlarından hareketle 2-pirazolin türevlerinin 122 sentez reaksiyonu Denklem 1.42. Nitrofuril sübstitüe α,β-asetilenik ketondan hareketle 2-pirazolin 123 sentez reaksiyonu Denklem 1.43. α-Klorohidrazonlardan hareketle bisiklik 2-pirazolin türevlerinin 124 elde edilmesi Denklem 1.44. 1,3-Diketonlardan 2-pirazolin türevlerinin sentez reaksiyonu 124 Denklem 1.45. Dilityumasetofenonfenilhidrazondan hareketle 2-pirazolin 125 türevlerinin sentez reaksiyonu Denklem 1.46. Aldehit fenil hidrazonlarından hareketle 2-pirazolin türevlerinin 126 elde edilmesi Denklem 1.47. Hidrazindiyum ditiyosiyanattan hareketle 2-pirazolin türevlerinin 126 sentez reaksiyonu Denklem 1.48. Diazometan bileşiklerinden hareketle 2-pirazolin türevlerinin 127 elde edilmesi Denklem 1.49. β-aminooksimlerden hareketle 2-pirazolin türevlerinin sentezi 128 Denklem 1.50. 2-Pirazolinlerin oksidasyonu 129 Denklem 1.51. 2-Pirazolinlerin redüksiyonu 130 Denklem 1.52. 2-Pirazolinlerin aril/alkil izosiyanatlarla sübstitüsyonu 132 Denklem 1.53. 2-Pirazolinlerin, benzensülfonilüre türevleriyle sübstitüsyon 133 reaksiyonu Denklem 1.54. 2-Pirazolinlerin nitröz asit varlığında sübstitüsyonu 134 Denklem 1.55. 1-Nonsübstitüe-2-pirazolin türevlerinin alkil ve aril 134 halojenürlerle sübstitüsyonu Denklem 1.56. 3-(o-Hidroksifenil)-5-tiyenil-2-pirazolinin formaldehitle 135 reaksiyonu
Denklem 1.57. 2-Pirazolin türevlerinin akrilonitrille sübstitüsyon reaksiyonu 136
Denklem 1.58. 2-Pirazolin türevlerinin Mannich reaksiyonu 136
xv
Denklem 1.59. 2-Pirazolin türevlerinin N-1 konumundan karboditiyoik asit ile 136 sübstitüsyonu Denklem 1.60. N-Bromo pirazolin türevlerinin hidrazin hidrat ile sübstitüsyon 137 reaksiyonu Denklem 1.61. 3,4,5-(Trimetoksikarbonil)-2-pirazolinin metil diazoasetat ile 137 sübstitüsyon reaksiyonu Denklem 1.62. l-Tiyokarbamoil-2-pirazolinin fenasetil bromür ile sübstitüsyon 137 reaksiyonu Denklem 1.63. l-N-Fenilkarbamoil-2-pirazolin türevlerinin alkil halojenürlerle 138 sübstitüsyon reaksiyonu Denklem 1.64. 3-Nonsübstitüe-2-pirazolinlerin sülfüril klorür ile sübstitüsyon 138 reaksiyonu Denklem 1.65. 3-Metil-l-fenil-2-pirazolin’in benzen diazonyum klorür ile 139 sübstitüsyon reaksiyonu Denklem 1.66. N-Sübstitüe-2-pirazolinlerin brom ile sübstitüsyon reaksiyonu 139 Denklem 1.67. 3-Nonsübstitüe-2-pirazolinlerin sülfüril klorür ile sübstitüsyon 140 reaksiyonu Denklem 1.68. l-Asetil-3,5-diaril-2-pirazolinin aril diazonyum klorür tuzları ile 140 sübstitüsyon reaksiyonu
Denklem 1.69. l,3,4,5-Tetrasübstitüe-2-pirazolin türevlerinin alkil iyodürlerle 141 sübstitüsyon reaksiyonu Denklem 1.70. 2-Pirazolinlerin piroliz reaksiyonu ürünleri 141 Denklem 1.71. 3,4,5-Trisübstitüe-2-pirazolinlerin benzen selenik anhidrit 142 katalizörlüğünde piroliz reaksiyonu
xvi
FORMÜLLER
Formül 1.1. Selejilin 2 Formül 1.2. Tiramin 2 Formül 1.3. Brofaramin 7 Formül 1.4. İnsan MAO enziminin FAD-peptit kısmı 10 Formül 1.5. Memantin 60 Formül 1.6. Dimetilamonyum dimetil karbamat 70 Formül 1.7. Enon yapısındaki şalkon protonlarının genel gösterimi 88 Formül 1.8. ω-Aroilasetofenon N-(açil veya benzoil)hidrazon türevi 102 Formül 1.9. 1,3,5-Trisübstitüe-2-pirazolinlerde gözlenebilen NMR protonları 143 Formül 3.1. Şalkon molekülünün numaralandırılması 153
xvii
SPEKTRUMLAR
Spektrum 3.1. (E)-N'-((E)-1-(2,4-dimetoksifenil)-3-p-tolilalliliden) tiyofen-2- 157 karbohidrazit bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.2. (E)-N'-((E)-1-(2,4-dimetoksifenil)-3-p-tolilalliliden) tiyofen-2- 157 karbohidrazit bileşiğinin Mass spektrumu Spektrum 3.3. (E)-N'-((E)-1-(2,4-dimetoksifenil)-3-p-tolilalliliden)furan-2- 159 karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu Spektrum 3.4. (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)tiyofen-2- 160 karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu Spektrum 3.5. (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metil- 162 1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu Spektrum 3.6. (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2- 163 karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu Spektrum 3.7. (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2- 165 karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu Spektrum 3.8. (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2- 166 karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu Spektrum 3.9. (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3- 168 tiyadiazol-5-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu Spektrum 3.10 (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4- 169 metoksibenzohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu Spektrum 3.11. (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-m-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3- 171 tiyadiazol-5-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu Spektrum 3.12. (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)furan- 172 2- karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu Spektrum 3.13. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2- 174 karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu Spektrum 3.14. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3- 175 tiyadiazole-5-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu Spektrum 3.15. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-m-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3- 177 tiyadiazol-5-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu
xviii
Spektrum 3.16. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4- 178 metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu Spektrum 3.17. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4- 180 metoksibenzohidrazid bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.18. (E)-N'-((E)-1-(4-hidroksifenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3- 181 tiyadiazol-5-karbohidrazid bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.19. (E)-N'-((E)-1-(4-metoksifenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3- 183 tiyadiazol-5-karbohidrazid bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.20. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 184 (piridin-4-il) metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.21.(3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 185 (piridin-4-il) metanon bileşiğinin Kütle spektrumu Spektrum3.22. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 186 (furan-2-il)metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.23. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 188 (fenil)metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.24. (3-(5-kloro-2-hidroksifenill)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 189 (4-metoksifenil) metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.25. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 191 (4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il)metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.26. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 192 (4-metoksifenil) metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.27. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1- 194 il)(piridin-4-il) metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.28. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1- 195 il)(furan-2-il) metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.29. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1- 197 il)(fenil) metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.30. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 198 (4-metoksifenil) metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.31. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 200 (4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il)metanon bileşiğinin NMR spektrumu
xix
Spektrum 3.32. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1- 201 il)(piridin-4-il)metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.33. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 203 (furan-2-il) metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.34. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1- 204 il)(fenil)metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.35. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) 206 (4-metoksifenil) metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.36. (3-(5-Bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1- 207 il)(tiyofen-2-il) metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.37. (3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-5-(2-metoksifenil)-4,5- 209 dihidropirazol-1-il)(fenil) metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.38. (3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5- 210 dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil)metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.39. 3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5- 212 dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil)metanon bileşiğinin NMR spektrumu Spektrum 3.40. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5- 213 dihidropirazol-1-il)(tiyofen-2-il) metanon bileşiğinin NMR spektrumu
xx
ŞEKİLLER
Şekil 1.1. İnsan MAO-A enziminin monomer ve MAO-B enziminin dimer yapısı 15 Şekil 1.2. İnsan kaynaklı MAO-A (a) ve monomer MAO-B enziminin (b) şematik 16 görünümü Şekil 1.3. MAO-A ve MAO-B enziminin aktif bölge kavitelerinin gösterimi 17 Şekil.1.4. Pirazol türevlerinin totomerik şekilleri 107 Şekil.1.5. Pirazolin türevlerinin totomerik şekilleri 108 Şekil 3.1. VIf molekülünün R izomerinin MAO-A enzimi ile etkileşiminin iki 216 boyutlu (2D) görüntüsü Şekil 3.2. VIf molekülünün R izomerinin MAO-A enzimi ile etkileşiminin 217 üç boyutlu (3D) görüntüsü Şekil 3.3. VIf molekülünün S izomerinin MAO-A enzimi ile etkileşiminin iki 218 boyutlu (2D) görüntüsü Şekil 3.4. VIf molekülünün S izomerinin MAO-A enzimi ile etkileşiminin üç 219 boyutlu (3D) görüntüsü Şekil 3.5. VIf molekülünün R izomerinin MAO-B enzimi ile etkileşiminin iki 220 boyutlu (2D) görüntüsü Şekil 3.6. VIf molekülünün R izomerinin MAO-B enzimi ile etkileşiminin üç 221 boyutlu (3D) görüntüsü Şekil 3.7. VIf molekülünün S izomerinin MAO-B enzimi ile etkileşiminin iki 222 boyutlu (2D) görüntüsü Şekil 3.8. VIf molekülünün S izomerinin MAO-B enzimi ile etkileşiminin üç 223 boyutlu (3D) görüntüsü
xxi
ŞEMALAR
Şema 1.1. Noradrenalin, serotonin ve dopamin molekül formülleri 1 Şema 1.2. Moklobemid ve klorjilin molekül formülleri 2 Şema 1.3. 1. Kuşak seçici olmayan ve geridönüşümsüz MAO inhibitörleri 5 Şema 1.4. 2. Kuşak seçici MAO-A ve MAO-B inhibitörleri 6 Şema 1.5. Difenil pirazolin türevleri ile izokarboksazit biyoizoster görünümü 7 Şema 1.6. MAO enziminin FAD bölümü ile aminlerin oksidasyon reaksiyonu 11 Şema 1.7. MAO tarafından katalizlenen reaksiyon 11 Şema1.8. MAO enziminin amin oksidasyonunun radikaler mekanizması 12 Şema 1.9. Noradrenalin ve adrenalin sentezi 30 Şema 1.10. Noradrenalin metabolizması ve metabolizma ürünleri (metabolitleri) 31 Şema 1.11. Serotonin sentezi 33 Şema 1.12. Serotonin metabolizması ve metabolizma ürünleri (metabolitleri) 34 Şema 1.13. Bazal ganglia ve nöronal aktivitenin düzenlenmesi 42 Şema 1.14. Dopaminin periferde ve beyinde metabolizma reaksiyonları 46 Şema 1.15. Dopaminin MAO enzimi ile metabolizması esnasında oluşan hidrojen 51 peroksitin inaktivasyonu Şema 1.16. Rasajilin ve selejilinin temel metabolitleri 52 Şema 1.17. AH’nın tedavisinde kullanılan kolinesteraz inhibitörleri 59 Şema 1.18. Bazı flavonoid türleri 66 Şema 1.19. Aromatik aldehit ve asetofenonlardan hareketle şalkon sentez 67 yöntemleri Şema 1.20. 4-Hidroksi-3-metoksi sinnamaldehitten hareketle şalkon sentezi 74 Şema 1.21. Şalkonların oksidasyonları 75
xxii
Şema 1.22. Şalkonların oksidasyon reaksiyonları 75 Şema 1.22. Merkapto şalkonların S-alkilasyon reaksiyonu 75 Şema 1.23. Enzim katalizli Diels-Alder reaksiyonları 77 Şema 1.24. Şalkonların 2-nitropropan ile reaksiyonu 80 Şema 1.25. Şalkonların nitrometan ile reaksiyonu 80 Şema 1.26. Şalkonların asidik iyonik sıvılar içinde o-fenilendiamin ile reaksiyonu 82 Şema 1.27. Şalkonların indirgenme reaksiyonu ürünleri 84 Şema 1.28. Şalkonların kondanzasyon reaksiyonları 86 Şema 1.29. 2’-Hidroksi şalkonların metallerle komplekslerinin IR spektrumları 87 Şema 1.30. Protonlanmış şalkonların olası Mass parçalanma ürünleri 89 Şema 1.31. Protonlanmış şalkonların su kaybıyla gösterebilecekleri Mass 89 parçalanma ürünleri Şema 1.32. Protonlanmış şalkonların -CO kaybıyla gösterebilecekleri Mass 90 parçalanma ürünleri (Tai ve ark., 2006) Şema 1.33. [M+H-CO]+’dan hareketle olası Mass parçalanma yolakları 90 Şema 1.34. Protonlanmış nitro-sübstitüe şalkonların muhtemel parçalanma 90 mekanizması
Şema 1.35. İminlerin oluşum mekanizması 94
Şema 1.36. Tiyokumarin türevlerinin hidrazin ile verdiği hidrazon türevleri 95 Şema 1.37. Arildiazonyum tuzlarının diketon türevleriyle verdiği hidrazon 96 oluşum reaksiyonu Şema 1.38. Hidrazonların halkalanma reaksiyonları 98 Şema 1.39. Hidrazonların MD ışığı altında CuI katalizli halkalanma reaksiyonu 98 Şema1.40. Hidrazonların sodyum borohidrür ile indirgenme reaksiyonu 99
Şema 1.41. Hidrazitlerden hareketle elde edilen hidrazonların metabolizma 99 reaksiyonları
xxiii
Şema 1.42. 4-Fluoro benzoik asit (5-nitro-2-furil)-metilen hidrazitin 100 metabolizma ürünü Şema 1.43. İzoniazid’in α-ketoglutarik asit, vitamin B6 ve pirüvik asit ile 100 reaksiyonları Şema 1.44. Piridin-2-karbaldehit-N-asetil hidrazonlarda izomerik değişim 103 Şema 1.45. Etil 2-arilhidrazono-3-oksobütirat türevlerinin kütle spektrumu 104 Şema 1.46. Etil 2-[(3,5-dimetilpirazol-4-il)hidrazono]-3-oksobütirat türevlerinin 105 kütle spektrumu Şema 1.47. Sübstitüe olmamış hidrazinden hareketle 2-pirazolin sentez şeması 111 Şema 1.48. Alkil/Aril hidrazinden hareketle 2-pirazolinlerin sentez şeması 113 Şema 1.49. 1,5-Difenil-1,5-pentandionun 3-sübstitüe türevlerinden hareketle 117 2-pirazolin türevlerinin sentez reaksiyonu Şema 1.50. Semikarbazit/tiyosemikarbazitten hareketle 2-pirazolinlerin sentez 120 şeması Şema 1.51. Malondialdehitten hareketle 2-pirazolin türevlerinin elde edilmesi 122 Şema 1.52. Hidrazitlerden hareketle 2-pirazolin türevlerinin sentez şeması 123 Şema 1.53. Fenil hidrazonlardan hareketle 2-pirazolin türevlerinin sentez 125 reaksiyonu Şema1.54. α-Aseto-γ-butirolaktondan hareketle 2-pirazolin türevlerinin 127 elde edilmesi Şema1.55. Fenil β-metilaminoetil ketondan hareketle 2-pirazolin sentez 128 reaksiyonu Şema 1.56. Aziridinlerden pirazolin türevlerinin sentezi 129 Şema 1.57. 2-Pirazolinlerin potasyum siyanat ve amonyum tiyosiyanatla 131 sübstitüsyonu Şema 1.58. 2-Pirazolinlerin polimer bazlı diizopropil etil amin varlığında 133 sübstitüsyon reaksiyonları
Şema 1.59. 2-Pirazolin türevlerinin bromlanması 134
Şema 1.60.7-Benziliden-3-fenil-3,3a,4,5,6,7-heksahidro-2H-indazol’ün 135 formaldehit ile sübstitüsyon reaksiyonu
xxiv
Şema 1.61. l-Fenil-2-pirazolin türevlerinin, benzen diazonyum klorür ile 139 sübstitüsyon reaksiyonu
Şema 1.62. 1-Karbamoil-2-pirazolin yapısındaki bileşiğin EI tekniğiyle alınan 144 kütle spektrumunda gözlenen parçalanmalar
Şema 2.1. Tasarlanan bileşiklerin genel sentez şeması 150
xxv
ÇİZELGELER
Çizelge 1.1. Sentezi planlanan şalkon, açilhidrazon ve pirazolin grubu türevler 9 Çizelge 1.2. Depresif bozuklukların tedavisinde ana ilkeler 35 Çizelge 1.3. Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılan ilaçlar 48 Çizelge 1.4. Oluşan izomerlerin farklı döteryumlu çözücülerdeki kimyasal 103 kayma değerleri Çizelge 3.1. Elde edilen şalkonlar 151 Çizelge 3.2. Sıçan karaciğerinden elde edilen MAO enziminin kısmi saflaştırma 227 tablosu Çizelge 3.3. Sıçan karaciğeri MAO enziminin kinetik özellikleri 228 Çizelge 3.4. Sıçan karaciğer MAO izozimlerinin yeni sentezlenen hidrazon 229 ve 2-pirazolin türevleri ile inhibisyona ilişkin deneysel IC50 değerleri Çizelge 3.5. Sıçan karaciğer MAO izozimlerinin yeni sentezlenen şalkon, 231 hidrazon ve 2-pirazolin türevleri ile inhibisyonuna ilişkin deneysel Ki değerleri Çizelge 3.6. İnsan kaynaklı MAO izozimlerinin yeni sentezlenen hidrazon 233 ve 2-pirazolin türevleri ile inhibisyonuna ilişkin hesapsal Ki değerleri Çizelge 3.7. MAO izozimlerinin yeni sentezlenen hidrazon ve 2-pirazolin 236 türevleri ile inhibisyonuna ilişkin hesapsal ve deneysel Ki değerleri Çizelge 4.1 Sentezi gerçekleştirilen hidrazon türevlerinin genel formülleri 241 Çizelge 4.2. Sentezi gerçekleştirilen pirazolin türevlerinin genel formülleri 242
1
1. GİRİŞ
1.1. Giriş ve Amaç
Bilindiği gibi ‘Monoamin Oksidaz (MAO)’, çeşitli izoformlar halinde bulunan,
nöronal, glial ve diğer hücrelerin zarlarının dış mitokondrilerinde yer alan bir
flavoenzimdir. Başlıca noradrenerjik, dopaminerjik ve serotoninerjik sinir uçları
ile karaciğer, akciğer ve bağırsak çeperinde rastlanır. MAO enzimi ‘emniyet valfı’
olarak tanımlanan görevi ile, sinir uçlarında nöromediyatör veziküllerinden
sitoplazmaya sızan veya sentez edilen nöromediyatör moleküllerinin, biyojenik
aminlerin (noradrenalin, serotonin, dopamin), (Şema1.1) bir bölümünü
sitoplazmadan geçerken oksidatif deaminasyon tepkimesini katalizleyerek
etkisizleştirme özelliğine sahiptir. Bu tepkimeye uğramayanlar ise sitoplazma
zarını geçerek sinaps aralığına ulaşırlar. Daha sonra yine MAO enzimi, re-uptake
(geri alım) ile sinaps aralığından sitoplazmaya geri dönen nöromediyatör
moleküllerinin bir bölümünü aynı yolla etkisizleştirerek, veziküllere geri
dönenlerin miktarlarını da azaltır. Sonuçta, bu işleyiş ile beyin ve uç dokulardaki
biyojenik aminlerin düzeyinin belli bir seviyede tutulabilmesi sağlanır (Eşkazan
Kayaalp, 2009).
Noradrenalin Serotonin Dopamin
Şema 1.1. Noradrenalin, serotonin ve dopamin molekül formülleri
MAO enzimi, MAO-A ve MAO-B olarak adlandırılan ve birbirinden yapısal
farklılıkları olan en az iki izoform şeklinde görülür. Bu iki enzim alt tipinin çeşitli
substratlar üzerindeki etkileri, bazı inhibitör bileşiklere karşı duyarlılıkları ve
yapısal konfigürasyonları farklılık gösterir. İnsan kaynaklı MAO-A serotonin ve
noradrenalin substratlarına karşı daha yüksek affinite (ilgi) gösterir ve bunları
NH2
OH
HO
HO
NH2HO
HONH
HO NH2
2 hızla parçalar, moklobemid ve klorjilin (Şema 1.2) tarafından da inhibe edilir
(Chimenti ve ark., 2007).
Moklobemid Klorjilin
Şema 1.2. Moklobemid ve klorjilin molekül formülleri
MAO-B ise daha çok aromatik halkada hidroksil içermeyen fenilamin,
benzilamin v.b. polar olmayan aromatik aminleri parçalar, selejilin (Formül 1.1)
tarafından da seçici olarak inhibe edilir (Chimenti ve ark., 2007).
Formül 1.1. Selejilin
MAO-A ve MAO-B’nin dopamin (Şema 1.1) ve tiramini (Formül 1.2)
hemen hemen aynı hızda gerçekleşen bir metabolizma ile yıktıkları kabul edilir.
Böylece vücuda dışardan alınan tiramin benzeri feniletilamin yapısındaki doğal
sempatomimetik bileşiklerin, büyük ölçüde organizmanın bağırsak mukozası,
karaciğer ve akciğerler gibi üç savunma bölgesinde yer alan MAO enzimi aracılığı
ile etkisizleştirilerek arteriyel dolaşıma katılıp hipertansif kriz ve bazende
öldürücü bile olabilen ‘peynir reaksiyonu’ oluşturmaları engellenir (Eşkazan ve
Kayaalp, 2009).
Formül 1.2. Tiramin
Me
N
Me
CH2CH2NH2
OH
NHN O
O
Cl
O N
MeCl
Cl
3
Diğer taraftan beyinde nörotransmiter sistemlerdeki bozulma ile ilgili
olduğunu belirten hipotezler göz önüne alınarak geliştirilen ‘monoamin hipotezi’
ile serotonin, noradrenalin, dopamin gibi üç biyojenik amin nöromediyatör
bileşikten herhangi birisinin yetersizliğine bağlı olarak işlevlerinde meydana gelen
azalmanın, gerilemenin veya ilgili reseptörlerin sayılarındaki ya da
duyarlılıklarındaki artışın, afektif hastalıklardan depresyonun altında yatan önemli
biyolojik neden olduğu ileri sürülmektedir (Uğuz ve Yurdagül, 2002). Buna göre
depresyon tedavisi için miktarı azalan veya mevcut düzeyi ile normal işlevlerini
gerçekleştiremeyen nöromediyatör aminlerin metabolik yıkımının engellenmesi
bir çözüm olabilir. Böylece nöromediyatör aminlerin metabolik yıkımından
sorumlu enzim engellenirse artan nöromediyatör düzeyi istenen işlevleri yerine
getirebilir düşüncesi MAO inhibitörlerinin geliştirilmesine kapı açmaktadır
(Akkaya, 2005).
Bugün MAO-A enziminin geri dönüşümlü inhibisyonu ile; dopaminin,
noradrenalinin ve serotoninin merkezi sinir sisteminde (MSS) miktarını arttırıp
hastalarda depresyon, anksiyete, atipik ve bipolar depresyonun tedavisine olanak
sağlanmaktadır (Ma ve ark., 2004).
Ayrıca bazı biyojenik aminlerin, MAO-B enzimi ile katalizlenen oksidatif
deaminasyon tepkimeleri sonucunda, hidrojen peroksit ve diğer reaktif oksijen
türlerini oluşturarak, Alzheimer ve Parkinson gibi sinir sisteminin dejeneratif
hastalıklarının gelişmesinde rolü olduğu düşünülmektedir. Çünkü MAO-B enzim
aktivitesi yaşa bağlı olarak artmakta ve Alzheimere yakalanan hastalarda özellikle
senil plakların çevresinde yüksek MAO-B düzeyi tespit edilmektedir (Saura ve
ark.,1994; Volz ve Gleiter, 1998). MAO-B enzim inhibisyonunun memelilerde
dopamin ve serotonin düzeylerini artırarak nöroprotektif etki gösterdiği de
bilinmektedir (Chimenti ve ark., 2007; Malaty ve Fernandez, 2009).
Peptid kimyası ve gen teknolojisi alanlarında, son yıllarda sağlanan
gelişmelerden de yararlanılarak MAO enziminin yapısı ve işlevleri hakkında elde
4 edilen bilgi birikimiyle MAO-A ve MAO-B izoformlarının büyük ölçüde
aydınlatıldığı görülmektedir.
Son zamanlarda seçici olmayan geri dönüşümsüz ve tiramin içeren
yiyeceklerle etkileşerek oldukça önemli yan etki oluşturan 1. kuşak MAO
inhibitörleri yerine bu izoformlara seçici ve geri dönüşümlü MAO-A ve MAO-B
enzim inhibitörleri geliştirilmesine yönelik oldukça yoğun araştırmalar dikkat
çekmektedir (Veselovsky ve ark., 2004; Chimenti ve ark., 2007; Sunal ve ark.,
2007; Jayaprakash ve ark., 2008; Palaska ve ark., 2008; Sahoo ve ark., 2010).
Çünkü MAO-A seçici inhibitörleri depresyon ve anksiyete (Pacher ve Keckemeti,
2004), MAO-B seçici inhibitörleri de Parkinson ve Alzheimer gibi nörolojik
bozuklukların tedavisinde yararlı olabilmektedir (Youdim ve Bakhle, 2006).
Bu bilgilere dayanarak insan hayat kalitesini büyük ölçüde bozan, bazen
başkalarına bağımlı yaşam biçimi oluşturan, hem bağımlı kişiye hem de
bağımlının yaşamında yakın çevresinde yer alan başka aile bireylerine sosyal ve
ekonomik büyük güçlükleri de beraberinde getiren, gerek duygudurum
bozuklukları ve gerekse Alzheimer ve Parkinson hastalıklarının tedavisinde MAO
enzim inhibitörlerinin de bir umut olabileceği söylenebilir.
İlk yıllarda antidepresan olarak kullanılan 1. kuşak seçici olmayan MAO
inhibitörlerinin geri dönüşümsüz olarak hem MAO-A hem de MAO-B enzimini
inhibe ediyor olmalarına bağlı olarak ortaya çıkan ve yukarda bahsedilen ‘peynir
reaksiyonu’ na ek olarak diğer bazı enzimleri de bloke edici özellikleriyle gelişen
yan etkileri ve ilaç etkileşmeleri kullanımlarını sınırlamıştır. Bu bileşikler arasında
hidrazin ve hidrazit türevlerine fenelzin, iproniyazit, feniprazin, niyalamit,
izokarboksazit örnek verilebilir. Hidrazin ve hidrazit olmayan diğer bileşiklere de
tranilsipromin ve benzeri siklopropilamin türevleri örnek gösterilebilir (Palaska,
2004; Eşkazan ve Kayaalp, 2009) (Şema 1.3):
5 a)Hidrazin ve hidrazit türevleri
Fenelzin Niyalamit İproniyazit
Feniprazin İzokarboksazit
b) Siklopropilamin türevleri
Tranilsipromin Lilly 51641
Şema 1.3. 1. Kuşak seçici olmayan ve geridönüşümsüz MAO inhibitörleri
Yan etkileri kullanımlarını sınırlayan 1. kuşak seçici olmayan MAO enzim
inhibitörlerinin yerine MAO-A ve MAO-B izoformlarına seçici inhibitör etkili ve
yan etkilerinin de daha az olduğu belirtilen 2. Kuşak MAO enzim inhibitörlerinin
devreye girdiği görülmektedir. Bunlardan MAO-A inhibitör etkili olanlar
antidepresan, MAO-B inhibitör etkili olanlarda Alzheimer hastalığı (AH) ve
Parkinson hastalığı (PH) tedavisinde yararlanılacak bileşikler arasında yer
almışlardır (Rudorfer ve Potter, 1989; Carreiras ve Marco, 2004; Pacher ve
Keckemeti, 2004; Palaska, 2004; Eşkazan ve Kayaalp, 2009) (Şema 1.4).
CH2CONHNH2
N
CONHNHCH2CH2CONHCH2
N
CONHNHCHMe
Me
CH2CH
CH3
NH NH2 NHOMe
CONHNHCH2
NH2
O CH2CH2NH
Cl
6 a) MAO-A İnhibitörleri
Klorjilin Toloksaton Pirlindol
(geri dönüşümsüz) (geri dönüşümlü) (geri dönüşümlü)
b) MAO-B inhibitörleri
CH2 NCH3
CH2 C CH
Parjilin Selejilin
(geri dönüşümsüz) (geri dönüşümsüz)
Rasajilin Lazabemid
(geri dönüşümsüz) (geri dönüşümlü)
Şema 1.4. 2. Kuşak seçici MAO-A ve MAO-B inhibitörleri
MAO-A inhibitörlerinden 2. kuşak bileşiklerin seçici olmakla beraber geri
dönüşümsüz olanlarının mevcut yan etki problemlerini ortadan kaldırmak üzere 3.
kuşak seçici ve geri dönüşümlü MAO inhibitörlerinin moklobemid (Şema 1.2,
sayfa 2) ve brofaramin (Formül 1.3) gibi türevlerle devreye girdiği görülmektedir
(Palaska, 2004; Chimenti ve ark., 2007; Eşkazan ve Kayaalp, 2009).
OCH2CH2CH2NMe
CH2 C CHCl
ClN
OOH
O
Me
N
CH3
N
H H
NN
H
NH2
O
Cl
N
Me
C CH
Me
NH CH2 C CH
7
Formül 1.3. Brofaramin
Bilindiği gibi Flavonoitler doğada yaygın olarak bulunan ve bir çok farklı
biyolojik etkileri ile dikkat çeken madde grubudur. Uzun yıllardan beri Anabilim
Dalımızda gerçekleştirdiğimiz spazmolitik (Ertan, 1981a; Ertan ve ark., 1989;
Göker ve Ertan, 1990); antiplatelet (Ertan ve ark., 1991; Göker ve ark., 1995);
kalsiyum kanal blokör (Ayhan-Kılcıgil ve ark., 1998; Tunçbilek ve Ertan, 1999),
hipoglisemik (Bozdağ ve ark., 1999; Bozdağ-Dündar ve ark., 2007; Bozdağ-
Dündar ve ark., 2008); aldoz redüktaz inhibitör (Daş-Evcimen ve ark., 2008);
antimikrobiyal (Ayhan-Kılcıgil ve ark., 1999; Tunçbilek ve ark., 1999);
antioksidan (Tunçbilek ve ark., 2000; Kruk ve ark., 2001; Kruk ve ark., 2009) gibi
değişik farmakolojik etkili yeni flavonoidik türevlerin geliştirilmesi çerçevesinde
bazı şalkon türevlerinin MAO inhibitör etki gösterdiklerini dikkate alarak bu
araştırma ile de MAO-A ve MAO-B enzimlerine seçici inhibitör etkili olabilecek
bazı şalkon moleküllerinin sentezlenmesini düşündük. Daha sonra bu şalkonların
açil hidrazon türevlerini ve MAO-inhibitör etkileri bilinen pirazolin halkalı
yapılara dönüştürerek yeni türevler elde etmeyi planladık. Çünkü son yıllarda bazı
pirazolin türevlerinin ‘halkalı hidrazin’ gibi düşünülerek mevcut MAO
inhibitörlerinden izokarboksazit’e biyoizoster benzerliği dikkate alınarak (Şema
1.5) gerçekleştirilen araştırmalar umut verici görülmektedir (Parmar ve ark., 1974;
Palaska ve ark., 2001; Uçar ve ark., 2005; Jayaprakash ve ark., 2008; Sahoo ve
ark., 2010).
3,5-Difenil pirazolin türevleri (Parmar ve ark., 1974) İzokarboksazid
Şema 1.5. Difenil pirazolin türevleri ile izokarboksazit biyoizoster görünümü
O
NH
Br
MeO
N N
H
R'
RN N
O
ON
MeHH
HH
8
Biz de bu çalışma ile incelenen literatür bilgileri ışığında Çizelge 1.1’de
genel formülleri görülen bileşikleri tasarladık. Elde edeceğimiz moleküllerin
MAO enzimini inhibe edici etkilerini incelemeyi, depresyon, Alzheimer ve
Parkinson hastalıklarında yararlanılabilecek bileşiklere ulaşabilmeyi, farklı MAO
izoform substrat ilişkilerine temel olan ve henüz tam olarak açıklanamayan
mekanizmaların aydınlatılmasına da katkıda bulunabilmeyi amaçladık.
9 Çizelge 1.1. Sentezi planlanan şalkon, açilhidrazon ve pirazolin grubu türevler
A-Şalkonlar
B-Şalkon aril hidrazon türevleri
C- Pirazolin türevleri
R’ R1’ R2’ R3’ R4’ R5’ R6’
-OH -H -H -H -H -H -H
-OMe -Cl -OCH3 -Cl -CH3 -CH3 -OCH3
-H -Br -Br -OCH3
-Cl
-F
-OH
R R1 R2 R3 R4
-H -H -CH3 -H
N
N
S
Me
(a)
-OMe -OH -OMe -Me OMe
-OMe -H
S (b)
-F
O (c)
-Cl
-Br
R R1 R2 R3 R4 R5 R6
-OH -H -H -H -H -H
-Cl -Cl -CH3 -CH3 -OMe OMe
-Br -OMe N
-(a)
-(b)
-(c)
R'
O
R1'
R3'
R2'R4'
R5'R6'
R
N
R1R2
R3
NH C R4
O
N N
R5 R4
R3
R
R1
R2
R6O
10 1.2. Genel Bilgiler
1.2.1. Monoamin Oksidaz Enzimi (MAO) ve MAO İnhibitörleri
1.2.1.1. Monoamin Oksidaz Enzimi
MAO, bir flavoenzim olup, yapısında flavin-adenin dinükleotid (FAD) (Formül
1.4) taşımaktadır, çoğunlukla karaciğer hücreleri, bağırsak mukozası, akciğerler,
trombositler, adrenerjik, dopaminerjik ve serotonerjik sinir uçlarında bulunan
mitokondriyel bir enzimdir. Dış mitokondriyal membrana bağlı olarak
bulunmaktadır (Dostert ve Benedetti, 1991; Kalgutkar ve ark., 2001; Eşkazan ve
Kayaalp, 2009). Ökaryotik monoamin oksidazlar, oksijeni hidrojen perokside
indirgeyerek, primer ve sekonder aminlerin iminlere oksidatif deaminasyonunu
katalizlemektedirler (Binda ve ark., 2004a).
Formül 1.4. İnsan MAO enziminin FAD-peptit kısmı
MAO, ilgili nörotransmitterlerin (sinir ulak) ve diğer endojen
monoaminlerin deaminasyon reaksiyonunu aşağıdaki genel denkleme göre
katalizlemektedir (Holt ve ark., 1997):
N
N N
N
NH2
O
OH OH
O P
O
O
O P
O
O
O
CH2
CH2OH
CH2OH
CH2OH
N
N
NH
N O
O
CH3
Cys-S-CH2
11
Denklem 1.1. Monoaminlerin deaminasyon reaksiyonu
FAD grubu, amin substratının oksidatif deaminasyonununda görevlidir ve
amin azotundan oksijene elektron transferi için gereklidir. Reaksiyonda amin (3)
protonlanmış iminyum’a (4) dönüşerek, aktif bölgeden salınmakta ve hidroliz
olarak ortamda aldehit (5) ve amonyum iyonu oluşmaktadır. MAO substratlarının
en önemli yapısal özelliği, aminlerdeki -karbon atomuna bağlı iki hidrojen
atomunun varlığıdır (Kalgutkar ve ark., 2001).
Şema 1.6. MAO enziminin FAD bölümü ile aminlerin oksidasyon reaksiyonu (Kalgutkar ve ark., 2001).
Yukarıda formüller üzerinde gösterilen reaksiyon, şematik olarak aşağıdaki
şemada gösterilebilmektedir (Silverman ve ark., 1982; Silverman, 1991):
Şema 1.7. MAO tarafından katalizlenen reaksiyon
R CH2 N
R1
R2 + H2O O2+ RCHO + H2O2HN R2
R1
+
N
NNH
N
R
O
O
H3C
S N
NNH
N
R
O
OH
H3C
S
H2O2 O2 + H +
RCH2NH2 RCH NH2H2O
RCHO + NH4
1
2
3 4 5
+ R CH2 NH2 R CH NH2 +1)
R CH NH2 + H2O + NH4R CHO
E FADH2 + O2 E FAD + H2O2
E FAD E FADH2
2)
3)
12 MAO tarafından katalizlenen amin oksidasyonunun radikal yolağının aşağıdaki
şekilde gerçekleştiği varsayılmaktadır:
MAO tarafından katalizlenen reaksiyonda, substratdan enzime iki defa
elektron transferi olmaktadır.
Önce substratın amino grubundan, enzimin flavinine bir elektron transferi
ile amin radikal katyonu oluşmaktadır (A).
Radikal, proton kaybı ile karbon radikalini oluşturmaktadır (B).
Daha sonra ikinci bir elektron transferi veya aktif bölge radikaliyle olan
birleşmeyi takiben de eliminasyon ile iminyum ürünü oluşmaktadır (C).
Bu ürün spontan olarak amonyak veya primer amin çıkışıyla, aldehide
hidroliz olmaktadır (Şema 1.8). Bunu FAD’in moleküler oksijen tarafından
yeniden oksidasyonu izlemektedir (Silverman ve ark., 1982; Silverman,
1991) (Şema 1.7).
Şema1.8. MAO enziminin amin oksidasyonunun radikaler mekanizması
c-DNA klonlama çalışmaları sonucunda, memelilerde MAO enziminin
MAO-A ve MAO-B olarak adlandırılan iki izoformu tanımlanmaktadır (Dostert
ve Benedetti, 1991; Binda ve ark., 2004a). İnsanlarda trombositler dışındaki pek
çok doku hem MAO-A hem de MAO-B izoformunu salgılarken, trombositler
sadece MAO-B’ yi salgılamaktadır. MAO seviyesi, karaciğer ve plasentada en
yüksek düzeyde iken, dalakta en düşük düzeydedir. MAO-A plasenta, akciğerler
ve ince bağırsakta yoğun olarak bulunurken, MAO-B miyokard dokusunda yoğun
NR1
R2R(R) H
(S) H
NR1
R2
R
FI + e- FI
NR1
R2
RH
A B
NR1
R2
R
++
FIH + e-
FIH
+
C
H2O
FIHFIH2
R-CHO + NH
R1
R2
13 olarak bulunmaktadır. Her iki izoform da insan beyninin pek çok alanında yer
almaktadır. Bunlardan MAO-B enzimi baskın olarak serotonerjik nöronlarda,
MAO-A enzimi ise dopaminerjik nöronlarda bulunmaktadır (Kalgutkar ve ark.,
2001).
MAO-A ve MAO-B izoformlarının amino asit dizilimi neredeyse bütün
türlerde benzerlik göstermektedir. Bu iki izoformun türler arasında farklılık
gösterdiği; ancak insan ve kemirgen MAO izoformlarının yapı benzerliğinin
yüksek olduğu bildirilmektedir. Sıçan MAO-A’sının 526 (59,700 mol. Ağırlıkta),
MAO-B sinin 520 amino asitten (58,800 mol. Ağırlıkta) oluştuğu; bu iki
izoformun sıçandaki amino asit dizilimi arasında %70 benzerlik olduğu rapor
edilmiştir. MAO izozimlerinde yapısı büyük oranda korunmuş bölgeler vardır: 1)
6-43 nolu amino asitler arasında yer alan ADP-bağlayan birim 2) 178-221 nolu
amino asitler arasında yer alan substrat bağlayan bölge 3) 350-458 nolu amino
asitler arasında yer alan FAD kovalan bağlanma bölgesi 4) 491-511 nolu amino
asitler arasında yer alan C-ucu. İki izoformda da kinetik olarak asıl aktif bölge,
prostetik grup FAD’in bağlı olduğu kısımdır (Kalgutkar ve ark., 2001).
MAO enzimlerinin fizyolojik rolleri bu enzimlerin substratlarının yapısı ile
ilgilidir (Binda ve ark., 2004a). MAO-A enzimi, serotonin, adrenalin ve
noradrenalini metabolizmaya uğratırken, MAO-B enzimi baskın olarak
feniletilamin ve benzilaminin metabolizmasını sağlamaktadır. Tiramin, dopamin
gibi aminler ise her iki izoform için de substrattır (Sahoo ve ark., 2010). Çoğu
doğal substrat her iki MAO tarafından da metabolizmaya uğratılır. Çünkü
kofaktör kısmı her iki MAO formunda da benzerlik göstermektedir, substrat
seçiciliğinden sorumlu olan yapısal farklılıklar muhtemelen proteinlerin diğer
bölgelerinden kaynaklanmaktadır (Richards ve ark., 1992).
MAO enziminin substratları ile etkileşimini stereokimyasal yönden
incelemek amacıyla yapılan çalışmalar, azot atomuna komşu prokiral metilen
grubundan hidrojen kopmasının önemli olduğunu ve bu hidrojenlerden hangisinin
öncelikli olarak kopacağının bunların konfigürasyonu ile tayin edildiğini
14 göstermiştir. Substrat olarak dopamin veya benzil amin kullanılarak yapılan
çalışmada MAO-A ve MAO-B enziminin aynı stereoseçiciliği gösterdiği, yani
pro-R-hidrojenin her iki MAO formu tarafından da kopartıldığı saptanmıştır (Yu
ve Davis, 1988).
MAO enzimi ile pozisyonunda asimetrik merkez taşıyan substratlar
arasındaki etkileşimi incelemek amacıyla -feniletanolaminlerin R ve S
enansiyomerleri kullanılmış ve MAO-B enziminin her iki enansiyomeri de
oksitlemesine karşın MAO-A enziminin sadece R formu üzerinde etkili olduğu
gözlenmiştir (Dostert ve Benedetti, 1991). Bu sonuçlar, MAO-A enziminin aktif
bölgesinin aralkilamin substratlarındaki karbonuna karşılık gelen
pozisyonlarının sterik engellere sahip olduğunu, aynı şeyin MAO-B için mevcut
olmadığını göstermiştir. Ayrıca araştırmalar MAO-A ve MAO-B enziminin aktif
bölgesinin stereoseçici özelliğinin yanı sıra azot atomu ile aromatik halka
arasındaki uzaklığın da substrat ya da inhibitör aktiviteyi etkilediğini göstermiştir
(Kalgutkar ve ark., 2001).
İnsan MAO-B enziminin kristalografik yapısı ilk kez Binda ve arkadaşları
(2002) tarafından, sıçan MAO-A enziminin kristalografik yapısı Ma ve
arkadaşları (2004) tarafından, insan ve sıçan MAO-A enziminin üç boyutlu yapısı
ise ilk kez De Colibus ve arkadaşları (2005) tarafından aydınlatılmıştır.
İnsan MAO-A enzimi ile MAO-B enzimi arasında görülen en belirgin fark
insan MAO-A enziminin monomer olarak, insan MAO-B enzimi ve sıçan
MAO-A enziminin dimer olarak kristallenmesidir. İnsan MAO-A enziminin ve
MAO-B enziminin yapısı aşağıda Şekil 1.1’de görülmektedir (Edmondson ve
ark., 2007a).
15 Şekil 1.1. İnsan MAO-A enziminin monomer ve MAO-B enziminin dimer yapısı. Mavi bölge flavin bağlanma bölgesi, kırmızı bölge substrat bağlanma bölgesi, yeşil kısım ise membran bağlanma bölgesini göstermektedir (Edmondson ve ark., 2007a). İnsan ve sıçan MAO-A enzimi % 90 benzerlik göstermesine rağmen
(Edmondson ve ark., 2004; Ma ve ark., 2004), aktif bölge yapıları konformasyon
ve hacim açısından farklılık göstermektedirler (De Colibus ve ark., 2005). İnsan
kaynaklı MAO-A enzimi tek bir hidrofobik kaviteye sahipken, İnsan kaynaklı
MAO-B ve sıçan kaynaklı MAO-A enzimleri ikinci daha küçük bir giriş
kavitesine daha sahiptir. İnsan ve sıçan kaynaklı MAO-A enzimleri yüksek oranda
benzerlik göstermesine rağmen, bazı fonksiyonel özellikleri yönünden de
farklılanmaktadırlar. İnsan kaynaklı MAO-A enzimi spesifik geridönüşümsüz
inhibitör olan klorjiline karşı, sıçan kaynaklı MAO-A enzimine göre 10 kat daha
düşük afinite göstermektedir (De Colibus ve ark., 2005).
Dimer olarak kristallenen insan MAO-B yapısındaki önemli nokta, birbirine
komşu iki kavitenin varlığıdır. En büyük kavite flavin kofaktörünün önünde yer
alan substrat bağlama bölgesidir. Bu kısım, 390 Å büyüklüğünde olup içerdiği
lizin, tirozin ve fenil alanin gibi amino asitler nedeniyle hidrofobik özellik
göstermektedir. Giriş kavitesi olarak isimlendirilen diğer kavite, 290 Å
büyüklüğünde olup o da hidrofobikdir (Binda ve ark., 2002). Substrat bağlanma
16 kavitesi, giriş boşluğuna zıt yöndedir (De Colibus ve ark., 2005). MAO-A ve
MAO-B enzimlerinin kaviteleri Şekil 1.2’de gösterilmektedir.
(a) (b)
Şekil 1.2. İnsan kaynaklı MAO-A (a) ve monomer MAO-B enziminin (b) şematik
görünümü (Edmondson ve ark., 2007b) (Flavin kısmı sarı renkte, flavin bağlanma bölgesi
mavi renkte, substrat bağlanma kısmı kırmızı, C-terminal membran bağlanma bölgesi ise yeşil
renkte gösterilmiştir).
İzolösin, bu iki kavite arasında kapı görevi üstlenmektedir ve izolösinin
yönlenmesine göre veya substrat/inhibitör oranına bağlı olarak kapı açılıp,
kapanabilmektedir. Kapı görevini gören bu amino asit, MAO-B enziminin
inhibitör seçiciliğinde önemlidir. Substrat kavitesinin sonunda sistein 397’e
kovalen bağlı FAD koenzimi yer almaktadır. Katalitik öneme sahip ve flavine
yakın birbirine paralel tirozin 398 ve tirozin 435 amino asitlerini içeren bu kavite
aromatik kısım olarak adlandırılır. Aromatik kısım, substratın amin grubunun
yönelmesi ve tanınmasında önemlidir. Substratın amin grubunun, bu amino asitler
ve flavin arasındaki konumlanması kovalan inhibisyon kadar katalitik mekanizma
için de önem taşımaktadır. Kovalan olmayan inhibisyonda da aromatik kısım yer
almasına rağmen, bu çeşit inhibitörlerin hidrojen bağı ve hidrofobik etkileşmeler
yoluyla bağlandıkları gösterilmiştir (Hubalek ve ark., 2005).
17
MAO-A enziminde kapı görevi, izolösin yerine fenil alanin tarafından
yapılmaktadır (Hubalek ve ark., 2005).
MAO-A ve MAO-B izoformlarının aktif bölgelerinin yapısında benzerlikler
olduğu gibi farklılıklar da vardır. Kovalan bağlı FAD-koenzim yapısı ile tirozin
398 ve tirozin 435 olmak üzere 2 tirozin aminoasidini içeren kısım kafes bölgesini
oluşturmaktadır ve her iki izoform için de aynıdır. Çünkü aktif yörenin bu bölgesi
doğrudan substrat oksidasyonu için gereklidir ve bu benzerlik, her iki enzimin de
aynı katalitik mekanizmayı devam ettirebilmesi için gereklidir (De Colibus ve
ark., 2005).
MAO-B, iki bölümlü uzayan bir kaviteye sahiptir. Buna karşın MAO-A
yuvarlak şekilli ve MAO-B enziminin substrat kavitesinden daha büyük substrat
kavite hacmine sahiptir. Her iki izoformun aktif bölgesindeki amino asit yan
zincirlerinin analizi, substratların MAO-B enziminde rotasyon (dönüş) için daha
az serbestliğe sahip olduğunu göstermektedir. İnsan MAO-A ve MAO-B
enziminin karşılaştırmalı şematik gösterimi Şekil 1.3’de görülmektedir
(Edmondson ve ark., 2007b).
Şekil 1.3. MAO-A ve MAO-B enziminin aktif bölge kavitelerinin gösterimi
18 MAO-A/MAO-B enzimleri, substrat kavitelerinde lösin 171 (MAO-
B)/izolösin 180 (MAO-A), ve sırası ile sistein 172/asparajin181, izolösin
199/fenilalanin 208 ve tirozin 326/izolösin 335 gibi farklı aminoasit kalıntıları
taşımaktadır. Bu aminoasit kalıntısından 3 tanesi lösin 171, izolösin 199 ve tirozin
326 giriş kavitesini substrat kavitesinden ayırmaktadır. Böylece bu konumlardaki
yan zincir değişiklikleri sadece substratın sterik yerleşimini etkilemekle
kalmamakta, bunun yanında substrat kavitesinin giriş kavitesinden ayrılmasında
da değişikliklere yol açmaktadır. Bu kalıntıların yan zincirlerini değiştirerek, iki
boşluğun birleşmesi ile daha geniş tek bir kavite elde edilmektedir. Bu da
MAO-A’da olduğu gibi daha büyük substrat ve inhibitörlerin yerleşmesine imkan
sağlamaktadır. MAO-B’nin ayrılma kavitesindeki mutasyonlar, substrat ve
inhibitör türlerinin MAO-A enzimine uygun olacak şekilde değişmesine yol
açmaktadır. MAO-A ve MAO-B enziminin substrat ve inhibitörlerindeki farklı
etkileri; hacimsel farklılıklar, hidrofobik substrat kavitesinin şekli ve bunun giriş
kavitesi ile sterik ilişkisinin sonucunda ortaya çıkmaktadır (Binda ve ark., 2002).
1.2.1.2 Monoaminoksidaz İnhibitörleri (MAOI)
Mikrozomal enzimler; bazı ilaçlarla inhibe edilebilmektedirler. Bu özellikte olan
MAOI, klinik önem taşımaktadırlar. MAOI, başlıca mitokondriyal bir enzim olan
MAO enzimi ve ayrıca mikrozomal enzimlerle, diğer bazı enzimleri de güçlü ve
genellikle geridönüşümsüz olarak inhibe edebilmektedirler. Böylece seçici
olmayan bu tür inhibitörlerin bir çok ilacın etki kaybını engelleyerek, bir başka
deyişle onların farmakolojik etkilerini güçlendirerek, plazmadaki ilaç düzeyini
toksik düzeye ulaştırdıkları görülmektedir (Eşkazan ve Kayaalp, 2009).
MAO inhibitörlerinin antidepresan etkilerinin olduğu 1950'li yılların
sonlarında tesadüfen bulunmuştur. Tüberküloz için iproniazid ile tedavi edilen
hastaların ruhsal sıkıntılarında düzelme gözlenmiştir. Bunu izleyen çalışmalarda
iproniazidin gerçekten antidepresan etkisinin olduğu tespit edilmiştir.
19 Antidepresan etkinliğin santral sinir sisteminde MAO enzim inhibisyonu ile
gerçekleştiği gösterilmiştir (Tural ve Önder, 2001).
İlk bulunan MAO inhibitörleri, hepatotoksite, ortostatik hipertansiyon ve
peynir etkisi ile karakterize hipertansiyon krizi gibi yan etkileri nedeniyle sık
kullanılamamaktadırlar. Bu yan etkiler monoamin oksidaz inhibisyonunun
nonselektif ve geri dönüşümsüz olmasından kaynaklanmaktadır. Yeni kuşak
inhibitörler MAO-A ve MAO-B enzimini seçici olarak inhibe ettiklerinden son
yıllarda bu ilaçlara olan ilgi yeniden artmaktadır (Sahoo ve ark., 2010).
Monoamin oksidaz inhibitörleri, özellikle nörodejeneratif hastalıkların
tedavisinde önemli rol oynamaktadır (Sahoo ve ark., 2010). MAO inhibitörleri,
dopaminerjik, serotonerjik ve noradrenerjik sinir uçlarındaki MAO enzimini
inhibe ederek, bu nörotransmitter (sinir ulak) moleküllerin yıkımını azaltmakta ve
sonuçta bunların intranöronal düzeyini arttırmaktadırlar. Böylelikle sinir ulak
moleküllerin daha büyük miktarının nöronun dışına difüze olduğu ve postsinaptik
reseptör yöreleriyle etkileştiği, dolayısıyla depresif durumlardan sorumlu
nörotransmitter eksikliğini giderdiği düşünülmektedir (Nair ve ark., 1993).
Günümüzde MAO inhibitörlerine olan terapötik ilgi iki ana kategoride
yoğunlaşmaktadır. MAO-A inhibitörleri, depresyon gibi ruhsal hastalıkların
tedavisinde olanak sağlarken, MAO-B inhibitörlerinden, Parkinson ve Alzheimer
gibi hastalıkların tedavisinde yararlanılabilmektedir. Geri dönüşlü ve seçici MAO-
A/MAO-B inhibitörü olabilecek yeni bileşiklere ulaşılabilmesi için yoğun
araştırmalara gereksinim vardır (Sahoo ve ark., 2010).
MAO inhibitörü ilaçlar başlıça üç gruba ayrılırlar:
1. Birinci Kuşak MAO İnhibitörleri: Etkilerinin geri dönüşümsüz olması ve
substrat seçiciliği göstermemeleri önemli özelliklerindendir. Değişik biyojenik
aminlerin oksidatif deaminasyonlarını eşit olarak bloke etmektedirler (Palaska,
2004; Eşkazan ve Kayaalp, 2009). Bu gruptaki ilk keşfedilen ilaç iproniazid olup,
20 iproniazidin antidepresan olarak kullanımı hepatotoksisitesi nedeni ile sınırlı
olduğundan başka hidrazin ve hidrazin olmayan türevleri geliştirilmektedir (Tural
ve Önder, 2001). Bu türevler kimyasal yapılarına göre ikiye ayrılmaktadırlar
(Palaska, 2004; Eşkazan ve Kayaalp, 2009).
a. Hidrazin ve hidrazit türevleri: Fenelzin, niyalamit, izokarboksazit, iproniyazit,
feniprazin
b. Siklopropilamin türevleri: Tranilsipromin, Lilly 51641 (Şema 1.3, sayfa 5)
Bu grupta yer alan bileşiklerin hızla metabolizmaya uğrayarak meydana
getirdikleri asetilhidrazinlerin ciddi hepatotoksik etkilerini oluşturduğu
düşünülmektedir. Günümüzde, bu ilaçların metabolizmalarındaki problemler ve
MAO enziminin izoformları ile seçici olmayan etkileşimlerinden kaynaklanan yan
etkileri nedeniyle kullanımları kısıtlanmaktadır (Eşkazan ve Kayaalp, 2009).
2. İkinci Kuşak MAO İnhibitörleri: Bu bileşikler çoğunlukla geri dönüşümsüz
etkilidirler, ancak etkileri seçicidir. Klorjilin, seçici MAO-A inhibitörü, parjilin,
selejilin (deprenil) ve rasajilin seçici MAO-B inhibitörü ilaçlardır (Palaska, 2004).
Bu grup ilaçlardan pirlindol ve toloksaton geri dönüşümlü ve seçici MAO-A
inhibitörleridir (Şema 1.4, sayfa 6).
3. Üçüncü Kuşak MAO İnhibitörleri: Değişik biyojenik aminleri geri dönüşlü
ve seçici olarak etkilemektedirler. Moklobemit (Şema 1.2, sayfa 2) bu gruptandır,
seçici olarak MAO-A inhibitör etki göstermektedir (Palaska, 2004; Chimenti ve
ark., 2007; Eşkazan ve Kayaalp, 2009).
21 1.2.2. Depresyon
Depresyon, duygu veya duygudurum bozuklukları arasında yer alan bir hastalıktır.
Depresif hastalıkların, maniyi ve hipomaniyi kapsayan ve temel hasarını duygu ve
duygudurum üzerinde oluşturan hastalık grubu olduğu düşünülmektedir.
Anksiyete ve depresif belirtiler toplumda yaygın bir dağılım göstermekte olup,
aslında major depresyon ile anksiyete hastalıklarının arasında kesin sınırlar
olmadığı belirtilmektedir (Baldwin ve Birtwistle, 2002).
Depresyon; sık görülen, uzun süreli atakları olan, yüksek yineleme oranları
gösteren, ciddi fiziksel ve psikososyal yeti kaybına neden olan son derece yıkıcı
bir bozukluktur. Depresyonun neden olduğu yeti kaybı, sosyal ve mesleki
alanlarda olabilmekte ve kişinin aile düzeni ile ekonomik durumu gibi sosyal
yapısına ciddi olumsuz etkiler yapabilmektedir. Hayat boyu yaygınlığının % 17-
19 ve bir yıllık yaygınlığının ise % 1-9 arasında olduğu bildirilen major depresif
bozukluk (MDB) vakalarında, intihar girişimi sonucu ölüm oranının % 15 olduğu
ve intihar sonucu ölümlerin yaklaşık % 50’sinden MDB’un sorumlu olduğu
bildirilmektedir. Bu nedenlerle MDB ciddi bir halk sağlığı problemi olarak
görülmektedir. Üstelik depresyon yeterince tanısı konamayan ve tedavisi
yapılamayan bir bozukluktur. Son yıllarda depresyonun süregen ve tekrarlayıcı bir
seyir gösterdiği üzerinde sıklıkla durulmaktadır. Geçirilen her atağın yeni bir atak
geçirme riskini artırdığı da bilinmektedir. Depresyon atağı geçiren bir kişinin,
ikinci bir depresyon atağı geçirme ihtimali iki yıl içinde % 40, beş yıl içinde %
60, on yıl içinde %75 ve onbeş yıl içinde % 85 olarak bildirilmektedir. Bununla
birlikte, depresif bir hastalığı olan kişilerin yaklaşık üçte biri en az iki yıl süren
süregen bir seyir göstermektedirler. Bu kişiler genellikle depresif ataklar arasında
da tam olarak düzelmemektedirler. Kısaca MDB’un, mortalite, morbidite ve
comorbidite riskini büyük ölçüde artıran ciddi bir rahatsızlık olduğu söylenebilir
(Akkaya, 2005).
22 1.2.2.1. Klinik Tablo
Kişinin duygusal durumunu gösteren belirtilerden birisi duygudurum, diğeri ise
afekt olarak düşünülmektedir. Duygusal durum, mood (duygudurum) ve afekt
arasındaki psikolojik, fiziksel ve hatta davranışsal ilişkileri içine alan kompleks
etkileşimdir. Bir kişinin duygudurumu, diğer bir deyişle, öznel iç duygusal
durumu normalden öfori ve depresif duruma kadar değişebilmekte ve bazı
parametreler içinde genelde bir süreklilik göstermektedir. Duygudurum ve afektif
belirtileri açısından her insan çok değişik durumlar yaşamaktadır. İnsanlar
normalde bu durumların farkındadırlar ve bunları kontrol altında
tutabilmektedirler. Duygudurum bozukluklarında kontrol ve iç görü kaybolmakta
ve kişilerin işlevselliği bozulmaya başlamaktadır (Petit, 2006).
Depresif duygudurum veya depresif epizod yas belirtisi olabileceği gibi,
daha şiddetli bir unipolar depresyon veya bipolar depresyonun da belirtisi
olabilmektedir. Depresyonun olası tıbbi ve nörolojik sebepleri arasında infeksiyöz
ve inflamatuar hastalıklar (AIDS, sistemik lupus eritamatozus, kronik yorgunluk
sendromu, mononükleozis, viral veya bakteriyal pnömoniler, romatoid artrit, vb.),
endokrinolojik hastalıklar (addison hastalığı, cushing sendromu, hiper ve
hipoparatiroidizm, hiperaldosteronizm vb.), nörolojik hastalıklar (serebral
neoplaziler, serebral travma, serebrovasküler hastalık, merkezi sinir sistemi
(MSS) enfeksiyonları, demans (Alzheimer hastalığı), epilepsi, huntington
hastalığı, vb), vitamin eksiklikleri (folat, niasin, tiamin, vitamin B12, vitamin C),
klinefelter sendromu, porfiri, kanser, kardiopulmoner hastalık, postoperatif
duygudurum bozukluğu, renal hastalık ve üremi gibi pek çok durum
sayılabilmektedir. Ayrıca yine depresyona neden olabilen ilaçlara da aşağıdaki
örnekler verilebilmektedir: Antineoplastik ilaçlar (6-azuridin, azatiyopirin (AZT),
bleomisin, vb.), analjezik ve antiinflamatuar ilaçlar (benzidamin, fenoprofen,
ibuprofen, vb.), antibakteriyel, antiviral ve antifungal ilaçlar (asiklovir,
alfametoksazol, ampisilin, vb.), kardiyak ve antihipertansif ilaçlar (betanidin,
klonidin, dijital, disopramid, guanetidin, vb.), nöroleptik ilaçlar (butirofenonlar,
fenotiazinler vb.), sedatif ve hipnotikler (barbitüratlar, benzodiazepinler,
23 kloralhidrat vb.), steroidler ve hormonlar (kortikosteroidler, danazol, oral
kontraseptifler, prednizon, triamsinolon, vb.), stimulanlar ve iştah baskılayıcılar
(amfetamin, fenfluramin, dietilpropion, fenmetrazin, vb.), nörolojik etkili
bileşikler (amantadin, baklofen, bromokriptin, karbamazepin, levodopa, vb.) ve
diğer bazı ilaçların (asetazolamid, antikolinesterazlar, kolin, simetidin,
siproheptadin, difenoksilat, disülfiram, lizerjid, mebeverin, meklizin,
metaklopramid, metiserjid, pizotifen, salbutamol vb.) kullanımı da depresyona yol
açmaktadır (Petit, 2006).
Manik depresif psikoz (MDP) çoğu durumlarda 20-40’lı yaşlar arasında
ortaya çıkmaktadır. Hastalığın nisbeten kadınlar arasında daha çok görüldüğü ve
oranın %30-70 olduğu bildirilmektedir. Gençlere nispeten yaşlılar bu hastalığı
daha ağır geçirmektedirler (İsmailov ve Özakkaş, 1998).
Hastaların hepsi ana şikayet olarak üzüntüden bahsetmektedirler. Hastaların
müphem somatik şikayetleri veya diğer nörovejatatif semptomları, iştah, uyku,
konsantrasyon, enerji veya libido değişiklikleri olabilmektedir. Bitkinlik veya
enerji yokluğu birinci basamak sağlık hizmetlerine başvuruda en sık karşılaşılan
şikayetlerden birisidir ve bu hastaların % 20 ile % 40’ının altta yatan depresif
bozukluğu olduğu düşünülmektedir. Aynı hastalar tıbbi ve acil servis hizmetlerini
en fazla kullanan hastalardır ve bu hastaların depresyonuna sıklıkla tanı
konmadığından, bu da gereksiz sıkıntı yaşanmasına sebep olmaktadır. Bazı
hastalar sadece unutkanlık veya bellek bozukluklarından şikayet ederken, diğerleri
daha klasik semptom kümesi tanımlayabilmektedirler. Diğer bazı hastalarda
genellikle hafif veya orta şiddette uzun süreli depresyon olabilmektedir (distimi).
Bazı hastalar duygudurumlarında gün içi değişimlerden şikayet edebilecekleri
gibi, diğer bazılarında spesifik periyot veya mevsimlerde (mevsimsel afektif
bozukluk) duygudurumda belirgin değişiklikler olabilmektedir. Kadınlarda
mensturasyon periyodlarında, postpartum dönemde ve/veya menopoz döneminde
yoğun duygudurum değişiklikleri, özellikle depresif duygudurum
gözlenebilmektedir. Bazı depresif durumlar aile bireylerinin, yakınlarının kaybına,
örneğin yas gibi veya stres faktörlerine normal tepki olarak düşünülebilmektedir.
24 Burada üzgün veya depresif duygudurum belirgin olabilmekte, fakat genellikle
suçluluk, çaresizlik, ümitsizlik, değersizlik veya kendini ayıplama depresyondaki
kadar sık ve şiddetli olmamaktadır. Bu semptomlar bir kaç aydan sonra kaybolma
eğilimindedir; bu süre kişisel özelliklere ve kültürel seviyeye bağlıdır. Uzamış ve
işlevselliği bozan yas, patolojik yastır ve patolojik yasın değerlendirmesi zor
olabilmektedir. Sevilen birisinin kaybı veya diğer stres faktörleri uyum reaksiyonu
olarak hastada depresif duyguduruma sebep olabilmektedir (depresif
duygudurumlu uyum bozukluğu). Bir diğer hasta grubunda hipomani öyküsüyle
birlikte hafif depresif semptomlar olabilmektedir. Bu durum sıklıkla siklotimik
bozukluk olarak adlandırılmaktadır (Petit, 2006).
Depresif Faz
Depresif epizoda sık sık rastlanmakta ve uzun müddet devam etmektedir. Depresif
fazın başlıca belirtileri şunlardır:
a) Ruhsal durum bozukluğu
b) Entellektüel yapının yavaşlaması
c) Psikomotor aktivitenin yavaşlaması
Depresyon bu belirtilerin ağırlık derecesine göre farklı çeşitte
olabilmektedir. Depresif fazın başlangıç aşaması astenik, vejatatif ve somatik
belirtilerle dikkati çekmektedir. Hastaların uykusu bozulmakta, yatağa uzandıktan
uzun bir müddet sonra uykuya geçebilmektedirler. Uyku sıkıntılı ve ızdıraplı olur,
muhtelif içerikli rüyalarla doludur. Gün doğmadan önce uyanan hasta kendini
bezgin, yorgun hissetmekte, iştahı bozulmakta ve konstipasyon görülmektedir.
Hastalar bedenlerinin muhtelif yerlerinde ve iç organlarındaki hassasiyetlerden
(hiperesteziya) ve ağrılardan şikayet ederek devamlı ağlamak istemektedirler.
Hareket etme ve iş yapma isteği çok azalmakta ve kişi her zaman yaptığı kendi
mesleğini dahi yapamaz hale gelmektedir. Depresif dönem için karakteristik olan
keder ve ızdırap olmadığında teşhis koymak zorlaşabilmektedir. Hastaların dış
25 görünüşüne yansıyan düşkünlük, kederlilik, anksiyete, korku ve rahatsızlık hisleri
teşhisin kolayca koyulabilmesini sağlamaktadır. Böyle şahıslar oldukça yavaş
hareket etmekte, halsiz ve yorgun görünmektedirler. Başlarını daima eğerek
durmakta ve gözlerini bir noktaya dikmektedirler (İsmailov ve Özakkaş, 1998).
Depresyon Fazının Sonraki Aşaması:
Affektif durumun keder, sıkıntı, anksiyete yönünde daha da kötüleşmesi, psişik ve
fiziksel aktivitenin daha da azalması, sağlık kaybı ile dikkat çekmektedir.
Sağlığının kötüleşmesi hastaları daha da kederli bir hale sokmaktadır. Yüzdeki
mimikler kendine has özelliklerini kaybetmekte ve hareket yetenekleri son derece
sınırlı hale gelmektedir (İsmailov ve Özakkaş, 1998).
Manik Faz:
Manik fazı karakterize eden belirtiler:
a) Ruh halinin bozulması
b) Konuşma ve düşünce dağınıklığı
c) Hareket ve aktivite artması
Manik fazda ilk etapta, hastaların dış görünüşleri değişmektedir. Mimikleri
hareketli ve manalı, bakışları parlak bir şekil almakta, yaşlarından oldukça genç
görünmektedirler. Hastalar en zor işleri yapabileceklerini, her bir zorluğun
üstesinden gelebileceklerini söylemektedirler. Hiç tanımadıkları insanlara karşı
dahi oldukça cana yakınlık ve sıcakkanlılık göstermektedirler. Hastanın arzu ve
hareketlerine karşı çıkılması onları sinirlendirmektedir. Manik fazın çılgın
döneminde kişinin yakınlarının başına gelen ciddi olumsuz olaylar (hastalık,
ölüm) dahi hastanın bu durumunu hiç etkilememektedir (İsmailov ve Özakkaş,
1998). Maniyi ve depresyonu birarada bulunduran depresyon durumları da
olabilmektedir. Buna bağlı olarak depresif hastalıklar şöyle
sınıflandırılabilmektedir;
26 1) Unipolar ve Bipolar Depresyon: Sırası ile; sadece depresyon ve mani ile
birlikte görülen depresyon durumu
2) Major Depresyon: Deprese duygudurumu, ilgi azalması ve hayattan haz
alamama.
3) Distimi (Distimik Hastalık): Major depresyona göre daha hafif semptomlar ile
belirgin süregen depresyon durumu
4) Tekrarlayan Kısa Süreli Depresyon: Genellikle iki haftadan daha kısa süren,
aylık olarak tekrarlayan, çoğunlukla önemli mesleki ve sosyal etkileri olan ve
intiharla sonuçlanabilen şiddetli bir depresyon durumu
5) Anksiyete ve Depresyonun Birlikte Olduğu Hastalık: Belirtilerden anksiyete
ve depresyonun birlikte olduğu, semptomların düzenli olmadığı, ve teşhisi
doğrulamanın oldukça zor olduğu durum
6) Mevsimsel Affektif Hastalık: Sonbahar, kış gibi güneş ışığının daha az olduğu
mevsimlerde görülen üzüntü ile belirgin hastalık
7) Postpartum Depresyon: Kadınların % 29’unda doğumdan sonra görülen ve
duygudurumunda yumuşak bir düşüş ve/veya artan anksiyete ile belirgin, anne
olmayla ilişkili psikososyal değişikliklere dayalı depresyon şekli
8) Bipolar Affektif Hastalık (Manik Depresif Psikoz): Genellikle 15-44 yaşları
arasında ve kadın erkek her iki cinsiyet arasında eşit oranda görülen, mani ve
depresyon durumunun sürekli döngü şeklinde tekrarlandığı depresif hastalık
9) Bir Yakının Kaybı Sonrasında Görülen Depresyon ve Anksiyete: Bir
yakının kaybı sonrasında, özellikle anksiyete, uykusuzluk, somatik semptomlar ve
halüsinasyonlarla belirgin üzüntü ve depresyon durumudur (Baldwin ve
Birtwistle, 2002).
1.2.2.2. Depresyonun Nörokimyasal Hipotezleri
Manik depresif bozukluğun ve diğer depresif bozuklukların etiyolojisinde yer alan
biyolojik etkenlerin varlığına ilişkin kuramlar uzun yıllardan beri
araştırılmaktadır. 1950’lerde MAOI ve trisiklik antidepresanların (TSA)
psikiyatrik bozuklukların tedavisinde kullanılmaya başlanması ile birlikte,
‘Monoamin hipotezi’ ortaya atılmış ve bir duygudurum bozukluğu olan
27 depresyonun biyolojik etiyopatogenezi, nörotransmitter (sinir ulak) bileşikler ve
nöroendokrin özellikler konusunda sayısız araştırmalar yapılmaktadır. Monoamin
hipotezi ile üç biyojenik aminden (serotonin, noradrenalin, dopamin) herhangi
birisinin eksikliğinin ve işlevlerinde ortaya çıkan azalmanın veya
reseptörlerindeki sayı ya da reseptör duyarlılıklarındaki artışın depresyonun
altında yatan biyolojik neden olduğu ileri sürülmektedir (Akkaya, 2005).
Monoamin Hipotezi
Bu hipotez, depresyonun biyojenik aminlerle ilişkili olduğu varsayımını dolaylı
yolla genellikle farmakolojik tipte olan deneysel kanıtlara dayanarak ortaya
koymaktadır. Bu kanıtlar şöylece sıralanabilir:
- Yüksek dozda rezerpin tedavisi, yan etki olarak olguların yaklaşık % 10-15’inde
ruhsal depresyon oluşturmaktadır. İnsanda rezerpine bağlı olarak gelişen
depresyon, elektrokonvülsif tedavi ile düzeltilebilmesi ve intihar eğilimi yaratması
bakımından endojen depresyona benzemektedir. Rezerpin’in bu etkisine eşlik
eden biyokimyasal değişiklik, MSS’nde noradrenerjik, dopaminerjik ve
serotoninerjik sinir uçlarından bu aminlerin boşaltılması ile gözlenmektedir.
Böylece bu sinir uçları ile ilgili sinapslarda stimülasyon sırasında nöromediyatör
salıverilmesi azalmakta, sinaptik aşırım zayıflamaktadır.
- Gerek trisiklik antidepresanların gerekse MAOİ’nin deney hayvanlarında
rezerpine bağlı depresyonu ve yukarıda sayılan nörokimyasal değişiklikleri
önledikleri gösterilmiştir. MAOİ’lerinin MAO enzimini inhibe etme dereceleri ile
klinikte depresyonlu hastalardaki antidepresan etki güçleri arasında yakın bir
korrelasyon bulunmuştur (Eşkazan ve Kayaalp, 2009).
MSS’nde noradrenalin, dopamin ve serotonin düzeylerinin durumunu ve
bunları salıveren sinir uçlarındaki etkinliğin öngörülmesine yarayan başlıca
göstergeler şunlardır:
28 1) Dokuda postmortem ölçülen nöromediyatör amin düzeyi
2) Amin metabolitlerinin beyinden BOS’a geçişi veya idrarla itrah hızı
3) İncelenen aminin yıkılma hızı
Depresyonlu hastaların, frontal ve pariyetal korteks bölgelerindeki serotonin
düzeyinin, BOS’ndaki bazal veya probenesid uygulanmasından sonra ölçülen 5-
hidroksi indolasetik asit (5-HİAA) düzeyinin veya bunlardan bazılarında
plazmadaki serbest triptofan düzeyinin sağlıklı kontrol deneklerininkinden
belirgin şekilde düşük olduğu saptanmaktadır. Tedavi ile iyileştiklerinde bu
hastaların bir kısmında, triptofan düzeyinin normale döndüğü görülmektedir.
Depresyonlu hastaların diğer bir alt grubunda ise BOS’ndaki 5-HİAA düzeyi
normal sınırlar içinde bulunmaktadır; fakat bunlarda idrarla 3-metoksi-4-
hidroksifeniletilenglikol (MOPEG) itrah hızı sağlıklı deneklerdekinden daha
düşük bulunmaktadır. Bu ve diğer kanıtlara dayanarak depresyonlu hastaların en
az iki tipinin bulunduğu ileri sürülmektedir. Bunlar noradrenalin tipi
depresyonlular ve serotonin tipi depresyonlular olarak adlandırılmaktadır
(Eşkazan ve Kayaalp, 2009).
Çoğunlukla depresyonda noradrenalin ve serotonin düzeyi azalmakla
birlikte, bazı durumlarda noradrenalin ve serotonin düzeyinin arttığı tesbit
edilmektedir. Bu durumun, hastalığın farklı aşamaları ile ya da farklı tipleri ile
ilgili olabileceği gibi, serotonin ya da noradrenalin mekanizmasının eksikliği ya
da aşırılığı ile değil de stabil olmaması, aradaki dengenin bozulmuş olması ile de
bağlantılı olabileceği öne sürülmektedir (Tamam ve Zeren, 2002; Eşkazan ve
Kayaalp, 2009).
Serotonin ve dopaminin beyinde oluşan başlıca metabolitlerinden sırası ile 5-HİAA ve HVA
transport mekanizması aracılığı ile beyinden, kan dolaşımına transfer edilmektedir. Probenesid bu
transferi bloke ederek anılan metabolitlerin BOS’na hapsedilmelerine neden olmakta ve beyinde
oluşumlarının hızını BOS’ndaki düzeylerine bakarak daha iyi bir şekilde kestirmeye olanak
vermektedir.
29 Depresyonun etiyolojisinin açıklanmasında yeralan noradrenerjik ve serotonerjik
sistem bu konuda sentez edilecek yeni bileşikler için hedef noktasını
oluşturmaktadır. Depresyonun etiyolojisinde bu sistemler dışında etkili olan diğer
bazı mekanizmalar da mevcuttur. Bunlara nöropeptidler (Akdemir ve ark., 2002),
genetik faktörler (Yemez ve Alptekin, 1998), glutamaterjik sistem (Tural ve
Önder, 2002), nöroendokrinolojik faktörler örnek olarak verilebilmektedir
(Yemez ve Alptekin, 1998).
Depresyon etiyopatogenezini daha iyi anlamak için bazı biyojenik aminlerden
kısaca bahsetmek gerekebilir:
Noradrenalin (Norepinefrin) (NA)
Pek çok noradrenerjik nöronlar pons’un lokus seruleus kısmında ve retiküler
oluşumdaki nöronlarda yer almaktadır (Craig, 1997). Santral noradrenerjik
nöronlar ön beyni, serebellumu ve omur iliği içine alan bir çok sinir sistemi
bölgesine yayılmaktadır. Noradrenalin (Şema 1.1, sayfa 1) uyanıklık ile
uyarılmayı devam ettirmede önemli bir rol oynamaktadır, ayrıca çevreye karşı
verilen tepkilerin kontrol edilmesi, dikkat, öğrenme, bellek, duygudurumun
düzenlenmesi, dürtü kontrolü ve motivasyon seviyeleri üzerine de etkilidirler
(Craig, 1997; Tamam ve Zeren, 2002).
Noradrenalinin Sentezi ve Yıkımı
Noradrenalin, noradrenerjik sinir sonlarında sentezlenmektedir. Sentezin ilk
basamakları, dopamin sentezi ile ortaktır. Çünkü noradrenalinin öncül maddesi de
dopaminde olduğu gibi L-tirozindir. Sentez işlemi tirozinin kandan nöron içine
alınmasıyla başlamaktadır. Tirozin nöron içinde ilk olarak tirozin hidroksilaz
enzimi ile etkileşmekte ve DOPA ortaya çıkmaktadır. İkinci adım DOPA’nın
DOPA dekarboksilaz enzimi ile etkileşmesi sonucunda dopaminin oluşmasıdır.
30 Dopamin daha sonra dopamin hidroksilaz ihtiva eden nöronlarda bu enzim ile
etkileşmekte ve noradrenalin sentez edilmektedir. Diyetle alınan fenilalanin ve
tirozinin noradrenaline dönüşümünde tirozin hidroksilaz hız kısıtlayıcı enzim
olarak görev yapmaktadır. Bu yollarda üretilen noradrenalin veziküllerde
depolanmakta ve burada adenozin trifosfat ve tromogranin isimli bir proteinle
birleşik olarak tutulmaktadır. Sinir uyarısı geldiğinde noradrenalin salınmaktadır.
Noradrenalinin büyük bölümü veziküllerde depolanırken küçük bir bölümü
sitoplazmada serbest olarak bulumaktadır. Noradrenalin bir sonraki basamakta,
adrenal medulla ve beynin belirli bölgelerinde, feniletanolamin-N-metiltransferaz
enzimi aracılığı ile adrenaline dönüştürülmektedir (Uğuz ve Yurdagül, 2002;
Eşkazan ve Kayaalp, 2009) (Şema 1.9).
CH2
CH NH2
COOH
Fenilalanin hidroksilaz
CH2
CH NH2
COOH
OH
CH2
CH NH2
COOH
OH
HO
Tirozin hidroksilaz
DOPA dekarboksilaz CH2
CH2
OH
HO
NH2
CH2
CH2
OH
HO
NH2
OHDopamin beta hidroksilaz
CH2
CH2
OH
HO
NH
OH
CH3Feniletanolamin-N-metil transferaz
Fenil alanin L-tirozin Levodopa
(3-Hidroksi-L-tirozin)
Dopamin (R-(-) Norepinefrin)
AdrenalinR ( )( )
Şema 1.9. Noradrenalin ve adrenalin sentezi
31 Adrenalinin nörotransmitter (sinir ulak) olarak merkezi sinir sistemi içindeki
rolü tam olarak bilinmemektedir (Anad ve Charney, 2000). Veziküllerden sinaptik
aralığa salınan noradrenalin bir süre sonra tekrar sinir hücresine geri alınmaktadır.
Noradrenalinin metabolizmasında monoamin oksidaz ile katekol-O-metil
transferaz (COMT) enzimleri görev almaktadır. Yıkılma sürecindeki ilk adım
noradrenalinin MAO ile etkileşerek 3,4-dihidroksifenilglikolaldehitin (DOPGAL)
ortaya çıkmasıdır. Bu bileşik bir sonraki basamakta aldehit redüktaz tarafından
3,4-dihidroksifeniletilenglikole (DOPEG) çevrilmektedir. DOPEG daha sonra
katekol-O-metiltransferaz ile etkileşerek MOPEG haline gelmektedir. Bu bileşik
sülfat ile konjugasyonundan sonra MOPEG sülfat halinde idrarla atılmaktadır.
Mitokondrinin dış zarında bulunan MAO böylece noradrenalini yıkarak
metabolitlerine dönüştürmektedir (Uğuz ve Yurdagül, 2002) (Şema 1.10).
Şema 1.10. Noradrenalin metabolizması ve metabolizma ürünleri (metabolitleri)
Noradrenalin ve Depresyon
Depresyonda noradrenerjik sistemdeki olası işlev bozukluğu ile ilgili çalışmalar,
NA metaboliti olan MOPEG düzeylerinin ölçülmesini, kan hücrelerinde
noradrenerjik reseptör yoğunluğunun belirlenmesini, olası postmortem
noradrenerjik sistem değişikliklerini, büyüme hormonu ve kortizol salgılanmasını
kontrol eden hipotalamik adrenoseptör aktivitesini değerlendiren psikoendokrin
uyarılma testlerinin değerlendirilmesini kapsamaktadır (Nestler ve ark., 1999).
CH CH2 NH2
OH
HO
HO
Noradrenalin
MonoaminoksidazCH CH2 CHO
OH
HO
HOAldehit redüktaz
CH CH2 OH
OH
HO
HOCH CH2 OH
OH
O
HO
CH3COMT
3.4-Dihidroksifenilglikol aldehit (DOPGAL)
3.4-Dihidroksifeniletilenglikol
(DOPEG)3-Metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol
(MOPEG)
32 Depresif hastalarda noradrenalinin azalması ile semptomlarda bir artış
oluşmakta, enerji azalması, ilgi kaybı, zevk alamama, konsantrasyon güçlüğü,
ümitsizlik ve karamsarlık gözlenmektedir (Delgado ve Moreno, 2000; Uğuz ve
Yurdagül, 2002).
Hem klinik hem de deneysel çalışmalar, depresyonda NA sentezinde hız
kısıtlayıcı bir enzim olan tirozin hidroksilazla ilgili bir bozukluk olduğunu
düşündürtmektedir. Çalışmalar, 11. kromozom üzerinde tirozin hidroksilaz
enzimini kodlayan gen ile affektif bozukluğun varlığı arasında güçlü bir genetik
bağlantının olduğuna dikkat çekmektedirler (Uğuz ve Yurdagül, 2002).
Monoamin hipotezi, depresif hastaların bazı beyin bölgelerinde nöral ileti
için yeterli miktarda NA üretemediklerini ileri sürmektedir. Bunun karşıtı olarak
NA’nın aşırı üretiminin ise manik atakların nedeni olabileceği düşünülmektedir
(Uğuz ve Yurdagül, 2002).
Serotonin
Formülü Şema 1.1 (sayfa 1)’de görülen serotonin bugüne kadar en fazla
araştırılmış ve üzerinde en fazla bilgi edinilmiş nörotransmitter (sinir ulak) bir
maddedir. Serotoninin (5-hidroksitriptamin veya 5HT); anksiyete, depresyon,
obsesif kompulsif bozukluk ve şizofreni gibi psikiyatrik bozuklukların yanısıra
inme, hipertansiyon, vasküler bozukluklar, migren ve bulantı gibi sağlık
problemlerinin oluşumunda da rol oynadığı düşünülmektedir (Tamam ve Zeren,
2002).
.
Serotonin periferde bulunduğu kadar beyinde de bulunmaktadır. İnsanlarda
vücuttaki total serotoninin % 90’ı gastrointestinal sistemde enterokromafin
hücrelerinde, kalan %10’u da plateletlerde ve beyinde bulunmaktadır (Craig,
1997).
33 Organizmada serotonin üretilmesi öncül madde, bir esansiyel aminoasit olan
triptofandan başlayarak gerçekleşir. Triptofan diyetle alınan proteinlerden
sağlanmaktadır. Triptofandan serotonin oluşması sürecinde triptofan hidroksilaz,
aromatik L-aminoasit dekarboksilaz gibi önemli enzimler görev almaktadır
(Şema1.11).
N
CH2 CH
NH2
COOH Triptofan hidroksilaz
N
CH2 CH
NH2
COOHHO
Triptofan 5-Hidroksitriptofan
N
CH2 CH2
HONH2L-Aminoasit dekarboksilaz
Serotonin
(5-HT)
Şema 1.11. Serotonin sentezi
Hidroksilasyonu sağlayan tepkime aşaması, serotonin üretim hızını
sınırlayıcı bir basamaktır. Serotonerjik nöronda triptofan için özel bir aktif taşıma
pompası, 5-HT için özel bir geri alım pompası, enzimler ve üretilen
nörotransmitterin (sinir ulak) depolanması için veziküller vardır. Üretilen
serotonin salınmaya hazır durumda veziküllerde depolanmaktadır. Serotonin
hücre içinde metabolizmaya uğramaktadır. Serotonin bir sinir uyarısı ile sinaptik
aralığa salınmakta ve presinaptik ve postsinaptik zarlarda bulunan alıcılara
bağlanarak normal işlevini yerine getirmektedir. Sinaps öncesi serotonin
terminalleri üzerinde kendilerine özel taşıyıcı madde ile bağlantılı gerialım
pompaları mevcuttur. Bu pompaların işlevi, sinaptik aralığa boşalan serotoninin
bir kısmını, işlevini gördükten sonra tekrar kendine özel sinaps öncesi bölmeye
geri almaktır. Bu süreç aktif bir süreç olup, üretilen sinir ulak bileşiğin daha
ekonomik olarak kullanılmasını sağlamaktadır. Bu geri alınmadan sonra serotonin
metabolizması monoaminoksidaz enzimi ile etkileşme sonucu gerçekleşmektedir
(Şema 1.12). Serotonin yıkımında monoamin oksidaz ve aldehit dehidrogenaz
enzimleri görev almaktadır. Nöron içine alınan serotoninin önemli bir kısmı MAO
enzimi aracılığıyla yıkıma uğramaktadır. Serotoninin MAO-A ile etkileşmesinin
sonucu olarak 5-hidroksiindolasetaldehit oluşmaktadır ve bu metabolit aldehit
34 dehidrogenaz aracılığıyla oksitlenerek ana metaboliti olan 5-
hidroksiindolasetikasite (5-HIAA) dönüşüp önce beyin omurilik sıvısına (BOS),
sonra kan ve idrara geçerek atılmaktadır. Hücreye geri alınan moleküllerin bir
kısmının metabolizması bu yolla gerçekleşirken tamamı bu yıkıma
uğramamaktadır. Diğer nörotransmitterlerde (sinir ulak) olduğu gibi kalan
serotonin de veziküllerde depolanmakta ve bir sonraki uyaran ile tekrar
kullanılmak üzere bekletilmektedir (Craig, 1997; Tamam ve Zeren, 2002).
Şema 1.12. Serotonin metabolizması ve metabolizma ürünleri (metabolitleri)
Dopamin
Formülü Şema 1.1 (sayfa 1)’de verilen dopamin’in depresyonun
patofizyolojisinde noradrenalin ve 5-HT kadar önemli olmasa da bir miktar rolü
olduğu öne sürülmektedir. Dopamin miktarının, diğer biyojenik aminler gibi
depresyonda azaldığı belirtilmektedir. Özellikle psikomotor yavaşlığı olan ve öz
kıyıma eğilimli depresif hastaların beyin omurilik sıvısında dopaminin metaboliti
olan homovanillik asit (HVA) düzeyleri düşük bulunmaktadır. Bu görüşü
destekleyen diğer bazı bulgular arasında, dopamin konsantrasyonunu azaltan ilaç
kullanımında (örn: rezerpin) ve hastalıklarda (örn: Parkinson) depresyon sıklıkla
görülmektedir. Aksine dopamin düzeyini yükselten tirozin, amfetamin gibi
maddeler depresif belirtileri azaltmaktadır. Ayrıca dopaminerjik aktiviteyi artıran
N
CH2 CH2 NH2HO
Serotonin
Monoaminoksidaz
N
CH2 CHOHO
5-Hidroksiindolasetaldehit
N
CH2 COOHHO
5-Hidroksiindolasetik asit
Aldehit dehidrogenaz
35 antidepresif ilaçların (örn: bupropion, amineptin) klinik yararlılığı görülmüştür
(Yemez ve Alptekin, 1998).
1.2.2.3. Depresyon Tedavisinde Genel İlkeler
Depresif bozuklukların tedavisi öncelikle doğru tanı konulmasını ve tedavi
amaçlarının belirlenmesini içermektedir. Bu amaçlar ve tedavide ana ilkeler
Çizelge 1.2’de özetlenmektedir.
Çizelge 1.2. Depresif bozuklukların tedavisinde ana ilkeler
----------------------------------------------------------------------------------
1. Tedavi amaçlarının belirlenmesi
2. Uygun antidepresan ilaç seçimi
3. Ek tıbbi bozuklukların değerlendirilmesi ve tedavi edilmesi
4. İntihar riskinin belirlenmesi
5. Tedaviye uyumun sağlanması
6. Tedavi gidişinin değerlendirilmesi
7. Antidepresan ilaçların uygun doz ve süre kullanımının sağlanması
8. Yan etkiler konusunda bilgilendirmenin sağlanması
9. Elde edilen tedavi yanıtının sürdürülmesi
10. Psikoterapi gerekliliğinin değerlendirilmesi
----------------------------------------------------------------------------------
Tedavide akut ve sürdürüm dönem tedavisi olarak iki faz mevcuttur. Akut
dönem ortalama ilk 6-12 haftayı kapsamaktadır. Bu dönemde belirtilerin
remisyonu ve önceki işlevselliğe dönüş amaçlanmaktadır. Bu dönemde hastayla
işbirliğinin sağlanması, eğitim verilmesi, tedavi seçimi ve yanıtın
değerlendirilmesi önemlidir. Sürdürüm fazı ise remisyonun ardından gelen 6 ay
veya daha uzun süreyi kapsamaktadır, mevcut atağın alevlenmesi ya da
tekrarlamanın önlenmesi amaçlanmaktadır. Bu dönemde hastaya uzun süreli ilaç
kullanımı konusunda eğitim verilmesi, yan etkilerin kontrolü ve işlevselliğin
36 sağlanması gereklidir. Depresyon yineleyen bir hastalıktır. Tedavinin temel
amaçlarından biri de yinelemelerin önlenmesidir. Antidepresan tedavide yeterli
tedaviye rağmen bazı hastalarda kısmi yanıtın %15-35 sonuç alınabilir olduğu ya
da bazılarında bu yanıtın hiç olmadığı görülmektedir. Hemen bütün antidepresif
ilaçların önemli bir özelliği etkinliğin 1-3 hafta içinde başlamasıdır. Bu süre
içinde, uykuda, iştahta, duygudurum ve toplumsal etkinliklerde düzelme
başlamaktadır. Antidepresan tedavide doz ve yeterli süre çok önemlidir. Etkin
olup olmadığına karar verirken 4-6 haftalık süre zorunludur. Bu süre içinde
olumlu yanıt alınamaması durumunda aynı ilaçta ısrar edilmemelidir, başka
gruptan bir ilaç ya da farklı etki mekanizmasına dayalı etki gösteren ilaç
seçilmelidir. Kişinin ya da aileden birinin daha önce kullandığı, tedavi olduğu
antidepresan ilaca öncelik verilmelidir. Tedaviye yanıt alındığı durumlarda,
düzelmeden sonra 6-12 ay tedaviye devam edilmelidir. 6-12 aylık sürdürme
döneminin ardından ilaçların aylar içinde azaltılarak kesilmesi gerektiği
belirtilmektedir (Örsel, 2004).
Aynı araştırmada trisiklik antidepresan bırakma sendromu, uzun süreli
tedavilerin kesilmesiyle ortaya çıkabilecek, geri çekilme belirtileriyle ilgili olarak
tanımlanan bir klinik durumdur. Trisiklik antidepresanların antikolinerjik etkiyle
muskarinik reseptörlerin uzun süreli blokajına ve reseptördeki regülatör
değişimlere yol açtığı ve sonuçta kolinerjik aşırı duyarlılığın meydana geldiği
belirtilmektedir. TSA bırakma sendromu, somatik yakınmalar, gastrointestinal
belirtiler, yoğun canlı rüya veya kabus görme, sık sık uyanma, uykusuzluk,
anksiyete ve ajitasyon gibi belirtilerle ortaya çıkabilmektedir. Seçici serotonin
gerialım inhibitörleri (SSRI) ve MAOI'lerinin bırakılmasıyla da uyku
bozuklukları, anksiyete, gastro-intestinal sistemle ilgili şikayetler olabilmektedir.
TSA ve heterosiklik antidepresanların dozlarının 3 ayda bir 1/4 oranında
azaltılması, uzun yarı ömrü olan fluoxetin gibi ilaçların günaşırı, 3 günde bir
verilmesi gittikçe artan sürelerle uygulanarak kesilmesi önerilmektedir (Örsel,
2004).
37 Antidepresan ve antimanik ilaçlara ortak bir adla timoleptik ilaçlar veya
duygudurumu dengeleyici (stabilize edici) ilaçlar denilmektedir. MAO
inhibitörleri hariç antidepresan ilaçlar normal kimselerde ruhsal etkinlikte artışa
neden olmamaktadır. Antidepresan ilaçların terapötik tesirlerinin mekanizması,
afektif hastalıkların patojenezi gibi henüz tam olarak bilinmemektedir. Hepsinin
ortak özelliği merkezi sinir sistemi’nde katekolaminler (noradrenalin, dopamin)
ve/veya bir indolamin olan serotonin gibi nöromediyatör monoaminlerin
sinapslardaki kinetiği ile ilgili olayları ve bazen de onların reseptörlerini
etkilemeleridir. Bazılarının MSS’ndeki kolinerjik sistem üzerinde bloke edici
etkileri de vardır. Lityum, esas olarak antimanik etki ve daha zayıf derecede
antidepresan etki göstermektedir. Sınıflandırmada antidepresan ilaç grubu dışında
kalan nöroleptik ilaçlar, karbamazepin ve valproat gibi antiepileptik olarak
kullanılan ilaçlar ve 2-adrenerjik reseptör agonisti klonidin antimanik etkinlik
göstermektedir (Eşkazan ve Kayaalp, 2009).
Antidepresan ilaçlar şöyle sınıflandırılabilmektedir (Türkiye'de olan ilaçlara yer
verilmiştir):
1-Trisiklik Antidepresanlar (Opipramol, İmipramin, Klomipramin, Amitriptilin,
Maprotilin)
2-Seçici Serotonin Gerialım İnhibitörleri (İkinci Kuşak Antidepresanlar)
(Sertralin, Fluoksetin, Paroksetin, Fluvoksamin, Sitalopram, Essitalopram)
3- 2 Adrenoreseptör Antagonistleri (Mianserin, Mirtazapin)
4- Seçici Noradrenerjik Gerialım İnhibitörleri (Reboksetin)
5- Monoamin Oksidaz İnhibitörleri
Seçici ve Geri Dönüşlü Monoaminoksidaz İnhibitörleri
Moklobemid
6- Noradrenalin ve Dopamin Gerialım İnhibitörleri (Bupropion)
7-Serotonerjik ve Noradrenalin Gerialım İnhibitörleri (Venlafaksin,
Milnasipran, Duloksetin)
8-Serotonerjik İlaçlar (Nefazodon, Tianeptin, Trazodon, Gepiron) (Örsel, 2004;
Eşkazan ve Kayaalp, 2009)
Bu bileşiklerden konumuz gereği sadece MAOİ’lerine yer verilmiştir.
38 Monoamin Oksidaz İnhibitörleri: Depresyon tedavisinde, seçici ve geri
dönüşümlü bir monoaminoksidaz inhibitörü olan benzamid türevi moklobemid
(Şema 1.2, sayfa 2), yaygın olarak kullanılmaktadır. İnhibitör etkisi kısa süreli
olduğundan günde 2-3 kez verilmesi gerekmektedir. Ağızdan alındığında tama
yakın absorbe edilmektedir. Ancak bağırsak mukozası ve karaciğerde önemli
ölçüde ilk geçiş eliminasyonuna uğradığı için sistemik biyoyararlanımı tek doz
veriliş halinde % 45-60 ve yinelenerek verilişinde % 85’e ulaşmaktadır.
Karaciğerde hızlı bir şekilde yıkılarak elimine edilmektedir. Eliminasyon
yarılanma ömrü 2 saat kadar olup, karaciğer hastalıklarında bu süre uzamaktadır.
Bazı metabolitleri de MAO enzimini inhibe etmektedir. MAO-A enzimini MAO-
B enzimine göre yaklaşık 10 kez daha güçlü bir şekilde inhibe etmektedir. Bu
oran in vitro testlerde çok daha yüksektir. Terapötik etkisi yaklaşık 10 günlük bir
uygulamadan sonra ortaya çıkmaktadır. Tiramin ile etkileşim oranını azaltmak
için yemeklerden sonra alınması önerilmektedir (Eşkazan ve Kayaalp, 2009).
1.2.3. Parkinson Hastalığı
Parkinson hastalığı (PH), klinik tabloyu ilk kez 1817’de yazdığı bir makalede
tanımlayan James Parkinson’un adıyla anılmaktadır (Zarifoğlu, 2002). Bu
hastalık, kronik progressif nörodejeneratif bir hareket bozukluğu hastalığıdır.
Hastalığı tamamen önleyici bir tedavi olmamasına rağmen, çeşitli ilaç ya da
cerrahi yöntemlerle hastalık semptomlarında belirgin düzelmeler sağlanmaktadır
(Erer ve Zarifoğlu, 2008). Nörodejeneratif hastalıklar arasında Alzheimer
hastalığı’ndan sonra dünyada ikinci sırada yer almaktadır (Schapira, 2008).
Hastalığın insidansı yaşla giderek artmaktadır, 50-59 yaş arasındaki 100.000
kişide % 17.4 oranında görülürken, 70-79 yaş arasındaki 100.000 kişide % 93.1
oranında görülmektedir ve hastalığın yaşam boyu riski % 1.5 olarak
belirlenmektedir (Lees ve ark., 2009).
39 Parkinsonizm sendromu ekstrapiramidal sistemi etkileyen değişik patolojik
süreçlerle ilişkili olarak alt gruplara ayrılabilmektedir (Zarifoğlu, 2002; Kayaalp
ve Dalkara, 2009):
- Primer (idiopatik parkinsonizm)
- Sekonder parkinsonizm
- Parkinson artı sendromlar
- Kalıtsal dejeneratif hastalıklar
İdiyopatik parkinson hastalığı, parkinsonizm’in en yaygın klinik örneği
olup parkinson sendromunun % 80-85’ini oluşturmaktadır. Genellikle orta ve ileri
yaşlarda görülmekte olup; olguların ekserisinde etiyoloji belli değildir.
Sekonder parkinsonizme, bazı toksinler, enfeksiyonlar, ilaçlar, vasküler
hastalıklar ile travma ve tümoral oluşumlar neden olabilmektedir. Örn: Karbon
monoksid, manganez, civa, siyanür, metanol ve etanol zehirlenmeleri sonucu
oluşan parkinsonizm, postensefalitik parkinsonizm, nöroleptik kullanımına bağlı
parkinsonizm, tekrarlayan kafa travmasına bağlı parkinsonizm bu grubu
oluşturmaktadır. Sekonder parkinsonizm, yukarıda belirtilen nedenler ile
oluşmakta ve parkinson hastalığına çok benzeyen semptomlarla ortaya
çıkmaktadır (Zarifoğlu, 2002; Kayaalp ve Dalkara, 2009).
Parkinson artı sendromlar, bazı nörodejeneratif diğer hastalıklara Parkinson
semptomlarının da eşlik ettiği klinik tabloyu taşıyan bir dizi dejeneratif hastalığı
kapsamaktadır.
Kalıtsal dejeneratif parkinsonizm grubuna ise Wilson hastalığı, Huntington
hastalığı, Hallervorden-Spatz hastalığı örnek olarak verilebilmektedir (Zarifoğlu,
2002).
Parkinson hastalığı, beyinde nigrostriatal dopaminerjik yolağın nöronlarının
sayıca azalmasına bağlı olarak bazal gangliyonlardaki (özellikle corpus
striatum’daki) nöromediyatör dopaminin fazla azalması sonucu gelişen kronik
idiopatik bir hastalıktır. Nisbeten sık görülen bir nörolojik hastalıktır. Hastalık
dört ana belirti ile kendini göstermektedir (Kayaalp ve Dalkara, 2009):
40 1) İstemli hareketleri yapma olanaksızlığı veya hareketlere başlamada yavaşlama
ve maske gibi yüz (akinezi ve bradikinezi)
2) Çizgili kaslarda rijidite
3) İstirahat halinde oluşan karakteristik tremorlar (genellikle 4-6Hertz frekansında
ve hap yuvarlama biçiminde)
4) Postüral instabilite ve yürüme güçlüğü.
Asetilkolin ve dopamin, beynin diğer pek çok yerlerine göre çizgili kasların
normal tonus ve kasılmalarında kontrol görevi bulunan corpus striatum’da daha
fazla miktarda bulunmaktadır. Bu iki endojen madde bu bölge sinapslarında uyarı
iletimi için nöromodülatör rol oynamaktadır. Bunların striatumdaki nöronlar
üzerine zıt yönde etkileri mevcuttur. Nigrostriyatal dopaminerjik nöronlar
intrastriatal kolinerjik nöronları baskı altında tutmaktadırlar. Parkinson
hastalarında yapılan postmortem incelemelerde corpus striatum’da dopamin
içeriğinin ileri derecede azaldığı görülmektedir (Kayaalp ve Dalkara, 2009).
Parkinson hastalarının striatumunda kolinerjik ve dopaminerjik sistemlerin
etkinliği arasındaki denge kolinerjik etkinliğin lehine bozulmaktadır. Bundan
dolayı parkinson hastalığının tedavisinde esas itibarı ile ya dopaminerjik etkinliği
artıran ilaçlar veya MSS’ne girebilen ve striatumda kolinerjik etkinliği azaltan
antikolinerjik ilaçlar ya da bunların kombinasyonları kullanılmaktadır. Kullanılan
bütün ilaçlar palyatif tedavi sağlamaktadırlar; alındıkları sürece hastalık
belirtilerinde düzelme yapmaktadırlar. Tedavi kesildikten bir süre sonra hastalık
tablosu yeniden belirmektedir, bu hastalıkta ilaçla radikal tedavi henüz mümkün
değildir (Kayaalp ve Dalkara, 2009).
Parkinson hastalığında yaşam süresi tanıdan sonra ortalama 15 yıldır. Eğer
hastada demans yoksa bu süre daha uzundur. Parkinson artı sendromlarda bu süre
daha kısadır. Parkinson hastalarında levadopa tedavisi, yaşam beklentisini
uzatmaktadır. Bu hastalarda ölüm sebebi; enfeksiyon, emboli ve düşmeye bağlı
kemik kırıklarıdır (Zarifoğlu, 2002).
41 1.2.3.1. Bazal Ganglia’nın Anatomisi
Bazal ganglia motor fonksiyonların modülatörü olarak görülmektedir.
Neostriatum ve substantia nigra’yı içeren çeşitli beyin bölgelerinden oluşmaktadır
(Şema 1.13). Neostriatum, nörotransmitter (sinir ulak) glutamatı kullanarak
korteksten yoğun miktarda uyarılma verisi almaktadır. Dopamin nöronları
glutamik terminallerin girişlerinde ve nörotransmitter (sinir ulak) olarak -
aminobütürik asiti (GABA) kullanan striatal nöronların ucunda yer alan substantia
nigra pars compacta ‘dan kaynaklanmaktadır ve neostriatuma yayılmaktadır
(Sonsalla, 1997).
42
Şema 1.13. Bazal ganglia ve nöronal aktivitenin düzenlenmesi. (Çeşitli beyin
bölgeleri ve çok sayıda nörotransmitter (sinir ulak) bazal gangliadaki nöronal
aktivitenin düzenlenmesi ve fonksiyonunda rol oynamaktadır. Parkinson
hastalığında, substantia nigra pars compacta (SNpc)’dan çıkan ve neostriatuma
giden dopamin (DA) nöronlarının kaybı (1) beyin bölgesinde nöronal dengesizliğe
ve striatumdan çıkan yollarda değişikliğe neden olmaktadır. Striatumdan
substantia nigra pars retikulat (SNpr)’a giden (2) direkt yol daha az aktif hale
gelirken, indirekt yolun (3) (striatumdan globus pallidus (GP)’a ordan subtalamik
nükleus (STN)’a ve oradan da SNpr’ye giden yol) aktivitesinde artma olmaktadır.
Sonuç olarak talamik-kortikal yolağın tümünün küçülmesine yol açan (5)
SNpr’tan çıkan nöronların aktivitesinde bir artış vardır (4)
Glu= glutamat, GABA= -amino bütirik asit, ACh= asetilkolin (Sonsalla, 1997).
43 1.2.3.2. Patogenez
Parkinson hastalığının etiyolojisi hala bilinmemekte ve Parkinson hastalığında
dopaminerjik nöron ölümünde önemli rolü olan bir faktörün mitokondriyal
disfonksiyon olduğu belirtilmektedir. Çeşitli veriler bu hipotezi desteklemektedir.
Parkinson hastalığının sibridleri (Parkinson hastalığının mitokondrilerini içeren
hücre çizgileri) metilfenilpiridinyum (MPP+) indüklü ölüme oldukça hassastırlar.
Bu ölüm mitokondriyal disfonksiyona neden olduğundan MPP+ hücre için
oldukça tehlikelidir. Buna ek olarak kompleks bir inhibitör olan rotenon
substantia nigradaki (SN) dopaminerjik nöronların kaybına ve Lewy
cisimciklerinin (LC) oluşumuna neden olabilmektedir. Elektron transfer zincir
kompleksinin etkinliğinin, koenzim Q10 seviyeleri ile yakından ilişkili olarak
Parkinsonlu hastalarda anlamlı bir şekilde azaldığı görülmektedir (Strecker ve
Schwarz, 2008).
Parkinson hastalığında substantia nigranın oksidatif stres durumunda
olduğunu, prooksidan Fe+2 seviyesinde artma, mitokondriyal kompleks I
düzeyinde düşme (Strecker ve Schwarz, 2008) ve antioksidan-indirgenmiş
glutatyon (Riederer ve ark., 1989) miktarında azalma göstermektedir.
Parkinson, Huntington ve Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif
hastalıkların pek çoğunda protein agregasyonu görülmektedir. Parkinson
hastalığında Lewy cisimciklerinde sinüklein birikmektedir ve sinüklein genindeki
mutasyonlar parkinsonizm ile ilişkilendirilmektedir. LC’nde sinükleinin
birikmesinin ubikitin protozomal yolağının disfonksiyonu ya da bozulması ile
ilgili olduğu düşünülmektedir. Protozomal ubikitin yolağında görülen defekt,
protein kaybı ve arkasından hücre ölümü ile sonuçlanmaktadır (Strecker ve
Schwarz, 2008).
Parkinson hastalığındaki hücre ölümü, endoplazmik retikulumda ortaya
çıkan protein stres cevabının aktivasyonu sonucu görülmektedir (Imai ve ark.,
2001; Holtz ve O’Malley, 2003). Bununla birlikte bazı araştırıcılar Parkinson
44 hastalığındaki nörodejenerasyonun bir otofaji (kendi kendini yok etme)
mekanizması ile oluştuğuna odaklanmaktadırlar. Parkinson hastalığının genetik
kaynaklı olduğu düşünülmektedir, fakat Parkinson hastalarının sadece % 10’unda
genetik alt yapı tanımlanmaktadır. LRRK2 (Strecker ve Schwarz, 2008), Parkin
(Kitada ve ark., 1998) ve PINK1 olmak üzere üç gende mutasyon görülmektedir.
Bunlardan en sık görülen mutasyonun LRRK2 geni üzerinde olduğu
belirtilmektedir (Strecker ve Schwarz, 2008).
1.2.3.3. Parkinson Hastalığının Klinik Özellikleri
Primer Motor Belirtiler Psikiyatrik Belirtiler
Tremor Depresyon
Rijidite Anksiyete
Bradikinezi (Hareketlerde yavaşlama) Panik atak
Postüral dengesizlik İlaca bağlı halüsinasyonlar
Yürüme bozukluğu
Diğer Motor Belirtiler Diğer Otonom Belirtiler
Hipokinetik (yavaş ve donuk) konuşma Termoregülasyon bozukluğu
Maske yüz Ortostatik hipotansiyon
Mimiklerde azalma Empotans
Bacak distonisi Kabızlık
Hipersalivasyon Mesane disfonksiyonu
Mikrografi (Hastanın yazısındaki harflerin Seboreik dermatit
giderek küçülerek okunmaz hale gelmesi)
Kognitif Belirtiler Duyusal Belirtiler
Demans Ağrı
Bradifreni (Zihin faliyetlerinin ağırlaşması, Uyuşma veya karıncalanma
düşünme ve muhakeme yeteneğinin Olfaktör defisit (koku
yavaşlaması) alamama)
Akatizi (oturur durumda
kalamama, yerinde
duramama)
45 1.2.3.4. Parkinson Hastalığında Dopamin Reseptörleri
Parkinson hastalığındaki ağır dopamin kaybına yönelik nörokimyasal değişiklik,
bilinmeyen bir nedenle ortaya çıkan dopaminerjik sinir hücresi dejenerasyonuna
bağlıdır. Parkinsonlu hastaların beyinlerinde görülen dopaminerjik hücre
ölümünün bir çok sekonder etkileri bulunmaktadır. Nigrostriyatal yollardaki
presinaptik denervasyon ve hücre kaybı ile ilişkili olarak, dopamin reseptör
değişiklikleri ortaya çıkmaktadır. Dopamin reseptör yoğunluğu ve afinitesindeki
değişikliklerin saptanması ile hastaların tedavisi ve denetim biçimleri
programlanabilmektedir (Cedarbaum ve Gancher, 1992).
Striatumdaki dopamin reseptörleri D1 ve D2 tipindedir. Levodopa ve diğer
dopamin agonisti ilaçların anti-parkinson etkinliği, esas itibariyle, postsinaptik D2
reseptörlerinin aktivasyonuna bağlıdır. Ancak aynı zamanda postsinaptik D1
reseptörlerinin aktive edilmesi, D2 reseptörleri üzerinden oluşan etkinliği
güçlendirmektedir. Gerek dopaminerjik sinir uçlarından salıverilen endojen
dopamin ve gerekse ilaç olarak verilen levodopa’dan oluşan dopamin, hem D1
hem de D2 reseptörlerini aktive etmektedir. Sadece D2 reseptörlerini aktive eden
bromokriptin ve diğer bazı agonistler, dopamin gerialımının, azalmış olan
dopaminerjik etkinliği telafi etmek için arttığı, hastalığın başlangıç döneminde
etkili oldukları halde, ilerlemiş dönemde pek dopamin kalmadığı ve fasilitatör D1
reseptörleri yeterince aktive edilmediği için etki gösterememektedirler; ancak
birlikte levodopa verilmesi bu durumu telafi etmektedir (Kayaalp ve Dalkara,
2009).
Substantia nigradaki pigmentli dopamin nöronlarının kaybı ile birlikte
striatumdaki dopamin azalması belirgindir. Bu kayıp %70-80’e ulaşıncaya kadar
parkinson semptomları ortaya çıkmamaktadır. Diğer nörolojik hastalıklarla
kıyaslanırsa bu anormalite oldukça spesifiktir ve biyokimyasal olarak ’striatal
dopamin eksikliği’ sendromu olarak tanımlanmaktadır. Dopamin eksikliğinin
ciddiyeti ile bradikinezinin derecesi arasında korrelasyon vardır. Organizma
dopamin eksikliğini öncelikle sağlam kalan nöronların dopamin sentezini ve
46 salınımını artırarak sonraları ise sinaptik DOPA gerialım bölgelerinin
yoğunluğunu azaltarak telafi etmektedir. Telafi mekanizması yetersiz kaldığında
doğrudan ve dolaylı striatal yollar arasındaki denge bozulmaktadır. Dopaminin
metabolizma mekanizmasında (Şema 1.14) MAO inhibisyonunun önemli rol
oynaması yeni MAO enzim inhibitörü ilaçların Parkinson hastalığının tedavisinde
kullanılabileceğini göstermektedir (Zarifoğlu, 2002; Erol, 2004).
AADC *: L-aromatik aminoasit dekarboksilaz
Şema 1.14. Dopaminin periferde ve beyinde metabolizma reaksiyonları
*
CH2 CH COOH
NH2
HO
HO
COMTL-Dopa
CH2 CH COOH
NH2
HO
CH3O
CH2 CH2HO
HO
NH2
3-O-Metildopa DopaminCOMT
CH2 CH2HO
CH3O
NH2
3-Metoksitiramin
MAO
CH2 COOHHO
CH3O
Homovanilik asit
MAO
CH2 COOHHO
HO
3,4-Dihidroksi-fenilasetik asit
AADC
47 1.2.3.5. Parkinson Hastalığının Tedavisi
Parkinson hastalığı tüm nörodejeneratif hastalıklar içinde tedaviye en iyi yanıt
verendir. Parkinson hastalığı’nın farmakolojik ve cerrahi tedavisi; semptomatik,
koruyucu ve onarıcı (restoratif) şekilde komplikasyonların giderilmesini
kapsamaktadır (Zarifoğlu, 2002).
Tedavinin amaçları hastanın günlük yaşantı ve aktivitelerini aksatan
semptomları hafifletmek ve Parkinson hastalığı ilerledikçe ortaya çıkan
komplikasyonları sınırlamak veya önlemektir. Ek olarak da hastalığın
progresyonunu yavaşlatmak ya da ortadan kaldırmaktır. Sekonder parkinsonizmde
tedavi doğrudan altta yatan nedene yöneliktir. İdiyopatik parkinson hastalığında
tedaviye başlama zamanı, semptomların hastanın günlük aktivitesini etkilemeye
başlaması ile eş zamanlı olmalıdır (Zarifoğlu, 2002).
Parkinson hastalığı’nda temel farmakolojik tedavi dopamin üzerine etki
etme (dopamin seviyesini artıran ilaçlar, dopamin reseptörlerini stimüle eden
ilaçlar, dopamin metabolizmasını inhibe eden ilaçlar) ve diğer farmakolojik
yaklaşımlardan yararlanma gibi esaslara dayandırılmaktadır (Zarifoğlu, 2002).
Parkinson hastalığının tedavisinde yararlanılan bileşikler topluca Çizelge 1.3’de
verilmiştir.
48 Çizelge 1.3. Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılan ilaçlar
Dopamin prekürsörleri
Karbidopa Levodopa
Karbidopa/levodopa (Sinemet®, Parkopa®, Sinemet CR®, jenerikleri)
Dopamin Agonistleri
Ropinirol (Requip® jenerikleri) Pramipeksol (Mirapex®)
Rotigotin (Neupro®) Apomorfin (Apokyn®)
MAO-B inhibitörleri
Rasajilin (Azilect®), Selejilin (Eldepryl®), Ağızda dağılan selejilin (Zelapar®) (Şema 1.4)
COMT inhibitörleri
Entakapon (Comtan®) Tolkapon (Tasmar®)
Karbidopa/levodopa/entakapon (Stalevo®)
Antikolinerjikler Antiglutamaterjikler
Benztropin (Cogentin®) Trihekzifenidil (Artane®) Amantadin (Symmetrel®)
(Nashatizadeh ve ark., 2009)
HO
HO
OH
O
NH2
HO
HO
OH
O
NHNH2
H3C
S
NNH2
N
H
N
CH3H
OH
HO
OH
N
HS
NO2
HO
HO
CH3
O
HON
NH2
OH
HO
O2NN
CH3
CH3
O
C
N
N
OCH
C6H5
C6H5
CH3
N
H
O
N
49 Dopamin Prekürsörleri
Tedavide dopamin takviyesi yapılmaktadır. Levodopa (L-Dopa) Parkinson
hastalığının tedavisinde kullanılan en güvenilir ve en etkili ilaçtır. Levodopa
dopaminin biyokimyasal prekürsörüdür. Parkinson hastalarında neostriatumdaki
dopamin düzeylerini artırmak için kullanılmaktadır. Dopamin oral olarak
alındıktan sonra hızla metabolizmaya uğradığı için kan beyin engelini
geçememektedir ve böylece santral sinir sisteminde etki göstermemektedir. Oysa
levodopa, beyine bir aminoasit transport sistemi ile taşınabilir. Bu nedenle
levodopa tek başına alındığında, akciğer, karaciğer ve gastrointestinal kanalda
L-aromatik aminoasit dekarboksilaz tarafından uğradığı periferal metabolizmasını
(Şema 1.14) engellemek için bir periferal dekarboksilaz inhibitörü olan karbidopa
ile birlikte alınmalıdır. Levodopa’nın karbidopa ile kombinasyonu ile
levodopa’nın gerekli dozu düşmekte ve de periferal yan etkileri de azalmaktadır
(Sonsalla, 1997).
Dopamin Agonistleri
Erken dönemde veya levodopa tedavisine ek olarak ve motor dalgalanmaları
önlemek için kullanılmaktadır. En sıklıkla kullanılan dopamin agonistleri;
pergolid, bromokriptin, lisurid, pribedil, pramipeksol, ropinirol ve kabergolindir.
Bu grup ilaçların önemli yan etkileri; bulantı, kusma, halüsinasyonlar ve kognitif
yetersizliğe yol açmalarıdır. Dopamin agonistleri de levodopa gibi düşük dozda
başlanıp klinik ihtiyaca göre giderek artırılmaktadır. Dopamin agonistleri içinde
apomorfin’in oral, subkutan, sublingual, rektal, nazal kullanım yolları ile farklı bir
yeri vardır (Zarifoğlu, 2002).
50 Dopamin Metabolizmasını İnhibe Eden İlaçlar
Dopamini indirgeyen dopamin dekarboksilaz (DDC), katekol-O-metil transferaz
(COMT), ve monoamin oksidaz enzimlerini inhibe etmek suretiyle etkilerini
göstermektedirler. Levodopaya periferik dopamin dekarboksilaz inhibitörü
eklenmesi ile kan beyin bariyerini geçen ilaç miktarı artırılmaktadır. Dopa
dekarboksilaz inhibitörünün (karbidopa ve benserazit) etki göstermediği tek
alternatif metabolizma yolağı olan COMT inhibisyonu ile levodopanın yarılanma
ömrü uzamakta ve sonuçta beyindeki dopamin miktarı artmaktadır. Tedavide
kullanılan COMT inhibitörleri entakapon ve tolkapon olup, tolkapon
hepatoksisitesi nedeniyle kullanılamamaktadır (Zarifoğlu, 2002; Kayaalp ve
Dalkara, 2009). Dopamin metabolizmasını inhibe eden diğer bir grup ilaç da
MAO enzim inhibitörleri olup, spesifik olarak monoaminoksidaz B enziminin
inhibisyonu ile etki göstermektedir. MAO-B dopaminin metabolizmasında yer
aldığı için, MAO-B inhibitörleri olan selejilin, rasajilin ve lazabemid MAO-B
enzimini bloke ederek dopaminin yıkımını azaltıp beyindeki dopamin miktarını
artırmaktadır (Miyasaki ve ark., 2002).
Selejilin (Formül 1.1, sayfa 2)
L-Amfetamin türevi gibi düşünülen bir bileşiktir (Şema 1.4) (Weinreb ve ark.,
2009). Vücutta kısmen L-amfetamin ve onun metabolitlerine dönüşmektedir.
Dopaminerjik sinir uçlarında MAO-A’dan daha fazla bulunan MAO-B enziminin
seçici ve geri dönüşümsüz inhibitörüdür. Günlük dozu 10 mg’ı aşarsa seçiciliği
azalmaktadır. Beyinde dopamin düzeyini yükselterek ve kısmen de parkinson
hastalığının ilerlemesinde rol oynayan ve dopaminden oluşan serbest oksijen
radikallerini azaltarak antiparkinson etkinlik gösterdiği sanılmaktadır (Kayaalp ve
Dalkara, 2009) (Şema 1.15).
51 HO
HO
CH2CH2NH2+ O2 + H2O
MAOHO
HO
CH2CHO+ H2O2 + NH3
Dopamin 3,4-Dihidroksifenilasetaldehit
H2O2 + 2 GSHGSH peroksidaz
GSSG + H2O
Şema 1.15. Dopaminin MAO enzimi ile metabolizması esnasında oluşan hidrojen peroksitin inaktivasyonu
İndirgenmiş glutatyon (GSH) H2O2 ile glutatyon peroksidaz
(GSH peroksidaz) tarafından katalizlenen bir tepkimeye girerek kendisinin
glutatyon disülfür’e (GSSG) H2O2’in de suya dönüşmesini sağlar. H2O2 ve GSSG
dopaminerjik uçların tahribine neden olan oksidan stres’e yol açmaktadır.
Selejilinin MAO-B’yi inhibe etmesi yukarıda gösterilen reaksiyonları
yavaşlatmakta, oksidan stresi azaltmakta veya ortadan kaldırmaktadır. Selejilin,
deney hayvanlarında 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP)’in 1-metil-
4-fenilpiridinyum (MPP+)’a dönüşümünü engelleyerek oluşacak nörotoksik etkiyi
önlemektedir. Selejilin ilerlemiş olgularda yeterince etkili değildir. Parkinson
hastalarında başlangıç tedavisi için tek ilaç olarak veya ilerlemiş olgularda diğer
ilaçlara yardımcı olarak kullanılmaktadır. Selejilinin bulantı, ağız kuruması,
hipotansiyon, diskinezide artma, uykusuzluk, konfüzyon, halüsinasyonlar,
ajitasyon, canlı rüyalar gibi yan etkileri sıklıkla görülmektedir. Selejilin genellikle
5 mg kahvaltı sırasında ve 5 mg öğle yemeğinde olmak üzere günlük 10 mg dozda
verilmektedir. Bu zamanlama beyinde MAO etkinliğinin sirkadyen ritmine uygun
olup, uykusuzluk, ajitasyon, halüsinasyonlar gibi yan etkileri azaltmaktadır.
Akşam verilmemesi, sözü edilen yan etkilerin sıklığı ve şiddeti artacağı içindir
(Kayaalp ve Dalkara, 2009).
52 Rasajilin
Rasajilin, ikinci kuşak geri dönüşümsüz MAO-B inhibitörü olup, selejilinden
farklı olarak bir metamfetamin türevi değildir. Rasajilin, N-proparjil-1R-
aminoindan kimyasal yapısı ile bir indan türevidir (Şema 1.4, sayfa 6). Hızlı bir
şekilde absorbe edilmekte ve karaciğer enzimleri olan sitokrom P450 (CYP)
enzimleri temelde de CYP1 A2 tarafından metabolizmaya uğratılmaktadır (Chen
ve Swope, 2005). Bu nedenle karaciğer yetersizliği olan hastalarda
kullanılmamalıdır (Malaty ve Fernandez, 2009).
CYP1 A2 indükleyicileri (omeprazol) veya inhibitörleri (simetidin) tedavi
için gerekli konsantrasyon düzeyini düşürebilmekte veya artırabilmektedirler.
Selejilinin metabolizması çoklu CYP enzimleri tarafından sağlandığından ilaç
etkileşimleri için daha büyük potansiyel oluşturmaktadır. Rasajilin, selejiline göre
5 kat daha etkilidir. Her iki ilaç da kan beyin engelini rahatça geçebilmektedir
(Youdim ve ark., 2001). Rasajilin’in temel metaboliti 1R-aminoindan iken,
selejilin metabolizma ile temelde desmetilselejilin, L-metamfetamin ve L-
amfetamin’e dönüşmektedir (Şema 1.16). Aminoindan ve desmetilselejilinin her
ikisi de in vitro koşullarda antiapoptopik özellik göstermektedir, oysa
amfetaminin metabolitleri nöroprotektif etkileri bloke etmektedir (Abu-Raya ve
ark., 2002; Bar Am ve ark., 2004; Weinreb ve ark., 2009). Rasajilinin %1’inden
daha azı idrarla değişmeden atılmaktadır (Malaty ve Fernandez, 2009).
L-Metamfetamin 1R-aminoindan
NH
Desmetil selejilin L-amfetamin
Şema 1.16. Rasajilin ve selejilinin temel metabolitleri
NH2
NH CH3
CH3
NH2
CH3
53 Lazabemid
Lazabemid (Şema 1.4, sayfa 6) selejilin’den çeşitli özellikleri yönünden
farklılıklar göstermektedir; lazabemid geri dönüşlü ve seçici MAO-B inhibitörü
olup, ilaç kesildiğinde vücuttan kolayca atılmaktadır. Bir proparjilamin bileşiği
olmadığından metabolizma ile amfetamine dönüşmemektedir. Semptomatik
etkileri yönünden selejiline benzerlik göstermektedir (LeWitt ve Taylor, 2008).
Lazabemidin kullanımı ile, bir yıllık bir çalışma sürecinin altı ayı içinde
parkinson hastalığının ilerlemesinde küçük düzelmeler gözlenmiş olsa da (Günlük
25-200 mg), daha uzun süre içinde ilerlemeyi durdurucu bir etki saptanamamıştır
(LeWitt ve Taylor, 2008). Lazabemid, erken dönem parkinson hastalarında 6 hafta
süre boyunca 400 mg’lık günlük doz ile güvenli bir şekilde kullanılmıştır.
Lazabemidin antioksidan etkinliği vitamin E ve selejiline göre anlamlı bir şekilde
fazla bulunmuştur (Riederer ve ark., 2004).
Diğer Farmakolojik Yaklaşımlar
Amantadin ve antikolinerjik ilaçlardan biperidin, triheksifenidil ve benztropin
parkinson hastalığının tedavisinde kullanılan diğer ilaçlardır. Amantadin, antiviral
bir ilaç olup, 1969 yılında antiparkinson etkisinin varlığı da ortaya konmuştur.
Dopaminin sentez ve salınımını artırarak ayrıca sinaptik aralıktan geri alınımını
engelleyerek antiparkinson etki gösterdiği düşünülmektedir. Antikolinerjik
ilaçlardan biraz daha fazla etkilidir. Antikolinerjik ilaçlar, kolinerjik sistemin
dopamin üzerine gama amino bütürik asit aracılığıyla yaptığı inhibitör etkiyi
ortadan kaldırmak amacıyla verilmekte olup daha çok istirahat tremoru ve rijidite
üzerine etkili olmaktadır. Bu hastalığın tedavisinde kullanılan antikolinerjik
ilaçlar, santral antikolinerjik etkileri periferik antikolinerjik etkilerine göre daha
güçlü olan ve antiparkinson tedavide uzun süre kullanıldıklarında tolerans gelişen
ilaçlardır (Zarifoğlu, 2002; Kayaalp ve Dalkara, 2009).
54 1.2.4. Alzheimer Hastalığı
Ülkelerin sanayileşmeleri sonucu insan yaşam sürelerindeki artış ile paralellik
gösteren demansiyel hastalıklar güncellik kazanmaktadır. Alzheimer hastalığı
(AH), en yaygın görülen bunama (demans) sebebidir. AH günlük yaşam
aktivitelerinde yetersizliğe yol açan hafıza ve zihinsel yetilerdeki bozuklukların
görüldüğü, ilerleyici klinik bir tablodur. Ekonomik ve sosyal boyutları ile
toplumda önemli bir sağlık problemi oluşturmaktadır. Bu nedenle AH'nın
oluşumunu ve ilerlemesini önlemeye yönelik çabalar hastalığın semptomatik
tedavisi kadar önem kazanmaktadır (Erdemoğlu ve Varlıbaş, 2001). Yaşam süresi
giderek uzayan toplumlarda bu hastalık da oldukça önemli bir halk sağlığı konusu
olarak ortaya çıkmaktadır. 65 yaş civarında % 15 olan Alzheimer’li hasta oranı,
75-85 yaş arasında % 20’ye, 85 yaş üzerinde % 47’ye (hatta bazı kaynaklara göre
% 50-60) varmaktadır. Alzheimer’li hastalar da dahil tüm demans olayları, genel
bir durum olduğundan hastalığın önceden anlaşılamaması nedeniyle öncül tedavi
uygulanması eksik kalmakta, 2025 yılına gelindiğinde tüm dünyada 22 milyon
Alzheimer hastası olacağı tahmin edilmektedir (Öber, 2008).
Alzheimer hastalığı, neokortikal atrofi, nöron ve sinaps kaybı ve hücre dışı
senil plaklar ile hücre içi mekik şeklinde nörofibriler yapıların oluşmasına bağlı
olarak gelişen, ilerleyici nitelikte beyin hasarı oluşturan çok faktörlü bir hastalıktır
(Çelik ve Uzbay, 2003). Alzheimer hastalığı, beyindeki nöronların zarar görmesi
ile aralarındaki iletişimin bozulması sonucunda ortaya çıkmaktadır. Alzheimer’in
beynin entorinal korteksinde başladığı, hafıza ile ilgili fonksiyonlarda önemli olan
hipokampusa ilerlediği belirtilmektedir. Diğer bölgelere, özellikle konuşma ve
fikir yürütme fonksiyonlarında önemli olan serebral kortekse daha sonra
sıçramaktadır. Tüm bu bölgelerde etkilenme, nöronların dejenerasyonu ile
başlayıp ölümleri ile sonuçlanmaktadır. Nöronlar arasında iletişimin ya da
sinapsların bozulması dejenerasyonun en belirgin tetikleyicisi olmaktadır. Burada
önemli olan kimyasal aracı asetilkolin’dir. Asetilkolin; hipokampus ve serebral
korteksteki nöronlar tarafından kullanılan, hafıza ve öğrenme açısından önemli
olan bir nörotransmitter (sinir ulak) bileşiktir. 1970’ten beri, ölen nöronların bir
55 kısmının kolinerjik olduğu araştırıcılar tarafından tespit edilmiştir. Nöronlarda
asetilkolin bulunuşu Alzheimer araştırmacılarını iki sebeple yakından
ilgilendirmektedir (Öber, 2008).
1-Asetilkolin, hücrelerin membranlarında yerleşmiş olan fosfolipidlere kimyasal
bağlarla bağlanmaktadır. Buradaki komşu nöronlar arasında doğru mesaj
iletilememesi gibi bir durum ortaya çıktığında bundan fosfolipidler de sorumlu
olmaktadırlar.
2-Araştırıcılar mesajın iletiminde asetilkolin için birkaç reseptör bulunduğunu ve
onların etkilerinin de Alzheimer’de önemli olabileceğini belirtmektedirler.
Bu araştırmalara göre hücreler arası iletişim sistemini harekete geçirenler zarlarda
yer alan reseptörlerdir. Nörotransmitter (sinir ulak) ile bağlanan reseptör, bir dizi
kimyasal olay sonucunda mesajı ya nöronun bazı genlerinin aktive edileceği
nukleusuna (çekirdeğine) veya diğer hücrelere geçirmek üzere akson son ucuna
iletmektedir. Mesajların iletimlerinde oluşan anomaliler, yanlış proteinin
üretilmesi ya da farklı üretim tarzı gibi durumların ortaya çıkmasına sebep
olurken, farklı genlerin devreye girmesi gibi bir durum da görülebilmektedir.
Diğer nörotransmitter (sinir ulak) bileşiklerden serotonin, somatostatin ve
noradrenalin de Alzheimer hastalığında üzerinde durulması gereken maddelerdir.
Ancak bunlar hastanın duygusal rahatsızlık ve saldırganlığa varabilecek
davranışları şeklinde çok daha sonra ortaya çıkan belirtiler esnasında önemli
olmaktadırlar (Öber, 2008).
İleri yaş, apolipoprotein E ε4 geninin varlığı, östrojen azlığı ve kafa travması
geçirilmesi hastalık olasılığını artırırken, A ve C vitamini kullanımı azaltmaktadır
(Diaz Brinton ve ark. 2000). Sigaranın hastalık oluşumunu azalttığı yönünde
bilgiler var ise de, geniş ölçekli çalışmalar sigaranın Alzheimer hastalığına
yakalanma riskini azaltıcı rolü olduğunu bilimsel olarak kanıtlayamamıştır
(Benett, 2000). Aksine bazı çalışmaların sonuçları sigaranın hastalık riskini
arttırdığını ileri sürmektedir. Hastalığın en belirgin özelliği konuşma dilinde
bozukluk ile seyreden hafıza kaybı, dikkat azlığı ve motor yeteneklerin
azalmasıdır. Hastalığın temel ayırdedici bulgusu hücre dışı amiloid birikimi olan
nörotik plaklar ile hücre içinde mikrotübüllerde fosforile TAU proteini çökmesi
56 ile oluşan mekik şeklindeki nörofibriler lezyonlardır. Bilişsel fonksiyonlar
bozulmasa bile bu lezyonların varlığı anlamlı miktarda nöron kaybını göstermekte
olup, hastalığın teşhisinde en temel bulgudur. Diğer spesifik bulgular ise amiloid
depozisyonu, apolipoprotein E oluşumu, inflamatuvar olayların artmış olması ve
santral kolinerjik sistem yetersizliğidir. Nörotik plakların temel bileşeni olan β-
amiloid (βA), amiloid prekürsör proteinden (APP) farklı aminoasit diziliminde
peptid kısımların enzimatik olarak koparılması ile oluşmaktadır. βA peptidler 38,
40 ve 42 amino asit dizilimli olabilmektedirler. Normal beyin hücrelerinde az
miktarda βA40 üretilirken, βA42 üretilmemektedir. Ancak bir takım mutasyonlar
sonucu çökme özelliği olan βA42 türlerinin oluşumu artmaktadır. Hücre içi
nörofibriler mekik şeklindeki lezyonlar ise aslında mikrotübüllerin yapısında
bulunan TAU proteinin aşırı fosforile olması sonucu çökme özelliği oluşmuş
bozuk mikrofibriler yapılardır. Hastalık bilinen herhangi bir genetik bağlantı
olmaksızın çeşitli kromozomlarda spontan mutasyon gelişmesi ile oluşmaktadır.
Örneğin, 14. kromozom üzerinde yer alan presenilin-1, 1. kromozom üzerinde yer
alan presenilin-2 ve 21. kromozom üzerinde bulunan APP genlerinin mutasyonu
sonucu enzimatik değişim olmakta ve bunların sonucu olarak βA42 üretimi
artmaktadır. Bu durum sonuçta Alzheimer hastalığının ortaya çıkmasına neden
olmaktadır. APP'nin β ve γ kopma bölgelerinden proteolitik olarak parçalanması
sonucu βA peptidi oluşmaktadır. Gen mutasyonları ile patolojik olarak çökme
özelliği gösteren βA42 yapımı artmaktadır .
Diğer taraftan kırk yaşından itibaren, 21. kromozom trizomisi (Down
Sendromu) olanlarda, bu kromozomun fazlalığına bağlı olarak A üretimi de
artmaya başlamakta ve bu hastalarda Alzheimer benzeri patolojik bir tablo ortaya
çıkmaktadır. Bu tablo erken başlayan ailevi Alzheimer hastalığı olarak
bilinmektedir. Diğer taraftan 19. kromozomda bulunan apolipoprotein E 4
geninin varlığı Alzheimer hastalığı riskini 2-3 kat arttırmaktadır (Çelik ve Uzbay,
2003).
APP, çeşitli proteazlar tarafından işlenen tip I membran proteinidir. Bu
protein ilk basamakta - veya -sekretaz enzimlerinden biri ile parçalanmaktadır.
57 -sekretaz APP'nin A bölgesini etkileyerek 83 amino asit dizilimli C83 ile alfa
sekretuvar amiloid prekürsör proteini (-APPs) oluşturmaktadır. -sekretaz
enzimi ise APP'nin amino terminalini etkileyerek 99 amino asit dizilimli C99 ile
beta amiloid prekürsör proteini (-APPs) oluşturmaktadır. İkinci basamakta, -
sekretaz enzimi devreye girerek hem C83'ü hem de C99'u etkileyerek C83'ten P3
isimli peptidi ve C99'dan A'i oluşturmaktadır. Sekretaz enzimi ile protein
parçalanması heterojendir. Çoğunlukla yüksek miktarda 40 amino asit dizilimli
A40 oluşurken, az miktarda A42 oluşmaktadır (Çelik ve Uzbay, 2003). A42,
A40'dan daha uzun ve fibril yapıya daha fazla nüfuz edebilen hidrofobik bir
peptiddir (Jarret ve ark. 1993). Bu özellikleri nedeniyle A42, amiloid plaklarda
tespit edilen ve çökme eğilimi olan amiloiddir. APP'de bulunan ve sekretaz ile
parçalanma bölgelerinde mutasyonlar oluşması sonucu A42 artmakta ve
Alzheimer hastalığı belirtileri ortaya çıkmaya başlamaktadır. Öyle ki, -sekretazla
gerçekleşen proteoliz ile A42-40 oluşurken APP'nin -sekretaz ile parçalanması
A42 yapımını artırmaktadır (Çelik ve Uzbay, 2003).
1.2.4.1. Klinik Özellikleri
Klinik olarak Alzheimer hastalığı tanısı aşağıdaki kriterlerle karşılaşılması halinde
konulabilmektedir:
1-Hastada klinik olarak demans tanısının konulmuş olması,
2-İlerleyici hafıza kaybının ve en az iki farklı bilişsel alanda fonksiyon
bozukluğunun olması,
3-Bilinç bozukluğunun olmaması,
4-Hastalığın başlangıcının 40 yaş ve üzerinde olması,
5-Demansa neden olabilecek herhangi bir sistemik hastalığın ya da nörolojik
hastalığın bulunmaması.
Bellek kaybı ya da amnezi hastalığın değişmez bulgusudur ve hastalık
çoğunlukla ilk olarak yakın bellek bozukluğu ile başlamaktadır. Hastalığın
58 ilerlemesi ile birlikte lisan, hesaplama, görsel-uzaysal fonksiyonlar, praksi
(beceri) ve içgörü gibi bilişsel işlev bozuklukları kliniğe eklenmektedir.
Depresyon, psikotik semptomlar, ajitasyon ve agresyon gibi davranış
değişiklikleri hastalığın seyri sırasında ortaya çıkabilmektedir. Konvülzüyonlar
hastaların % 10'unda gözlenmektedir ve daha çok myoklonik karakterdedir
(Topçuoğlu ve Selekler, 1998).
Alzheimer hastalarının çoğunda "snout", "glabellar", "grasp" refleksleri gibi
primitif refleksler gözlenmektedir. Ancak ekstrapiramidal bulgular, yürüme
bozukluğu, myoklonus gibi bulgular ağır ve ilerlemiş vakalar dışında nadiren
izlenmektedir (Geldmacher ve Whitehouse, 1996). Hastaların ortalama yaşam
süresi tanı konulduktan sonra 8.l yıldır. Hastalar bu süre içerisinde tüm bilişsel
işlevlerini kaybederek, yatağa bağımlı, inkontinan ve çevreye cevapsız hale
gelmektedir. En sık ölüm nedenleri bronkopnömonidir (Topçuoğlu ve Selekler,
1998).
Lewy cisimciklerinin eşlik ettiği ve Alzheimer tipi demansda görülen
kognitif eksikliğin ana nedeni kolinerjik kortikal nöronlarda ve sinaptik
esneklikde dejenerasyon oluşumudur. Bu da Parkinson hastalığında kullanılan
ilaçlar ile kolinesteraz inhibitörlerinin Alzheimer hastalığının tedavisinde de
terapötik etkinlik göstermesini açıklamaktadır (Youdim ve ark., 2006). AH'nda
bozulan kognitif fonksiyonların küratif tedavisi yoktur. Primer amaç kognitif
fonksiyonların iyileştirilmesi ve hastalığın ilerleyişinin durdurulmasıdır.
Kolinerjik ilaçlar, özellikle kolinesteraz inhibitörleri kognitif semptomların
tedavisinde kullanılmaktadır (Erdemoğlu ve Varlıbaş, 2001). MAO-B inhibitörleri
(selejilin ve rasajilin) ise beyinde H2O2 oluşumunu azaltıp in vivo ve in vitro
modellerin her ikisinde de oksidatif stresin sonuçlarını engelleyerek nöroprotektif
etki göstermektedir (Weinstock ve Groner, 2008).
59 1.2.4.2. Alzheimer Hastalığının İlaçla Tedavisi
1-Kolinerjik Yerine Koyma Tedavisi
Kolinerjik hipoteze göre, AH'da bilişsel işlevlerin ve özellikle bellek
bozukluğunun azalmış kolinerjik iletiden kaynaklandığı öngörülmektedir.
Antikolinerjik ilaçların bellek bozukluğuna neden olması, AH’da asetilkolin
transferaz enzim aktivitesinin düşük bulunması ve AH'da nöron kaybının en
belirgin olarak kolinerjik nöronlarda görülmesi bu hipotezi desteklemektedir.
Gerçekten de AH'da en fazla yararlı bulunan ve üzerinde çalışılan ilaçlar
kolinerjik ilaçlardır. Kolinerjik ilaçlardan günümüzde en fazla kullanılan ya da
denenen ilaçlar ise kolinesteraz inhibitörleridir. Takrin, donepezil, galantamin,
rivastigmin bu amaçla kullanılan ilaçlardır (Topçuoğlu ve Selekler, 1998) (Şema
1.17).
Rivastigmin (Exelon®) Galantamin (Razadyne®) Donepezil (Aricept®) Takrin (Cognex®) Şema 1.17. AH’nın tedavisinde kullanılan kolinesteraz inhibitörleri
2-N-Metil-D-Aspartat Reseptör Antagonistleri
Bir N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonisti olan memantin (Formül 1.5)
orta ve ileri derecedeki Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisi için
N
CH3
H3C O
O
N
CH3
CH3
CH3
HN CH3
O
OCH3
OH
H
OCH3
OCH3
O
N H
N
NH2
60 kullanılmaktadır. Alzheimer hastalığı da dahil sinir sisteminin pek çok patolojik
durumunda hücre dışı toksisite fonksiyonel ve yapısal hasara neden olmaktadır.
Bu durumlarda memantin koruyucu etki göstermektedir (Robles, 2009). Etkisini
postsinaptik NMDA reseptörlerini bloke ederek dolayısı ile aşırı glutamaterjik
aktiviteyi engelleyerek göstermektedir. Alzheimer hastalığında bilişsel durum,
fonksiyonel durum ve davranış bozukluklarının tedavisi üzerinde yararlı etkiler
göstermektedir (Mavioğlu, 2007).
Formül 1.5. Memantin (Namenda® , Demax®, Ebixa®, Alzant® )
3-Nörotoksik Maddelerin İnhibisyonu
Oksidatif metabolizma sırasında oluşan serbest radikallerin Alzheimer
hastalığındaki nörodejenerasyona neden olduğu ileri sürülmektedir. Bilindiği gibi
beyin oksidatif strese ileri derecede duyarlıdır. Böyle bir durumda DNA
bozulmaları, zarlarda hasar ve nöronal hücre ölümü oluşmaktadır. Alzheimer
hastalığında, oksidasyonda karmaşık işlevleri olan glutamin sentetaz aktivitesinde
bölgesel kayıplar olmaktadır. Aynı bulgu kontrol grubunda bulunmamaktadır.
Alzheimer hastalığında yaşa bağlı olarak beyinde oksidasyona duyarlılık, serbest
radikallerin ortaya çıkışı ve endojen antioksidanlarda bir yetersizlik olması
sözkonusu olabilmektedir. Nöron koruyucu etkisi olduğu düşünülen maddeler
arasında monoaminoksidaz inhibitörleri, E vitamini, askorbik asit, Koenzim A vb.
sayılabilmektedir (Yüksel, 2000).
NH2
CH3
H3C
61 Monoaminoksidaz İnhibitörleri Bilindiği gibi alzheimer hastalığında MAO-B aktivitesinde bir artış olmaktadır.
Bir görüşe göre bu artış monoaminlerin deaminasyonunu da arttırmaktadır. Artan
serbest radikaller hücreyi zedelenmeye karşı duyarlı hale getirmektedir (Yüksel,
2000).
Seçici MAO-B inhibitörü olan selejilinin parkinson hastalığındaki etkinliğinin
gözlenmesinden sonra Alzheimer hastalığında da tek başına ve E vitamini ile
birlikte kullanımı denenmiştir. İki bileşiğin de bellek üzerine olumlu etkisi olduğu
görülmüştür. Ancak Parkinson hastalığındaki etkisinin serbest radikaller
üzerinden olup olmadığı belirlenememiştir. Alzheimer hastalığındaki davranışsal
sorunlarda plaseboya kıyasla etkinliği gösterilememiştir. Bu ilacın düşük dozda
kullanımının serbest radikal ve diğer nörotoksin düzeylerini azalttığı görülmüştür.
Selejilin’in in vitro olarak dopamin katabolizmasına bağlı oksidatif stresi azalttığı
gösterilmiştir. Selejilinin Alzheimer hastalığında oksidasyon ve nörotoksinlere
bağlı dejenerasyondan olguları koruyacağı düşünülmüştür (Yüksel, 2000).
Rasajilinin nöroprotektif etkinliği in vitro, in vivo ve hücre kültürü çalışmalarında
incelenmiş ve bu maddenin, apoptozun neden olduğu hücre ölümünü engellediği
saptanmıştır. Nöron hücrelerinde nöronal koruyucu bileşik olarak rasajilinin
selejilinden % 15-20 daha etkili olduğu görülmüştür. Ayrıca rasajilin ile sürekli
tedavi sağlandığında, sıçanların beyin ve diğer dokularındaki katalaz ve süperoksit
dismutaz enzimlerinin, in vivo şartlarda arttığı gözlenmiştir. Yüksek seçiciliği
olan, geri dönüşlü ve kısa etkili bir MAO-B inhibitörü olan lazabemidin intrinsik
antioksidan etkinliği oksidatif stresin membran bazlı modelinde incelenmiştir.
Sonuçta fizyolojik koşullara benzer koşullarda yüksek konsantrasyonda lipid
peroksidasyonunu inhibe ettiği görülmüştür. Lazabemidin antioksidan etkinliği
vitamin E ve selejiline göre anlamlı bir şekilde yüksek bulunmuştur (Riederer ve
ark., 2004).
62 4-Diğerleri
Östrojen
AH'nda oluşan amiloid öncü protein oluşumunu engellediği, bu şekilde beta-
amiloid ve senil plak birikimini azaltarak koruyucu etki gösterdiği ileri
sürülmüştür. Bu etkisinin yanısıra östrojenin antiinflamatuvar ve antioksidan
etkilerinin de bulunduğu belirtilmiştir (Erdemoğlu ve Varlıbaş, 2001).
Nonsteroidal Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAID)
İbuprofenin β amiloid ve plak oluşumunu azaltarak Alzheimer üzerinde olumlu
etkiler oluşturduğu ileri sürülmüştür (Lim ve ark., 2000). Retrospektif çalışmalar,
steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaç kullananlarda, Alzheimer
hastalığının daha ileri yaşlarda başladığı ve daha hafif seyrettiğini göstermiştir.
Bununla beraber, steroid yapıda olmayan antiinflamatuar kullanımı ile Alzheimer
hastalığı arasında herhangi bir ilişki ortaya koyamayan çalışmalar da
yayınlanmıştır (Çelik ve Uzbay, 2003).
Kolesterol Sentez İnhibitörleri (Statinler)
Kolesterol yüksekliği ile Alzheimer hastalığı oluşması arasında pozitif bir ilişki
olduğu saptanmıştır (Kivipelto ve ark. 2001). Epidemiyolojik çalışmalar
kolesterolü düşük olanlarda, özellikle kolesterol düşürücü statin türü ilaç
kullananlarda Alzheimer hastalığına rastlanma oranının çok düşük olduğunu
göstermiştir (Wolozin ve ark., 2000). Kolesterolün βA sentezini artırarak
hastalığın oluşma ihtimaline katkıda bulunduğu görülmüştür (Simons ve ark.
1998).
63 β-Sekretaz İnhibitörleri
Alzheimer hastalığını tedavi etmek veya oluşumunu engellemek için, βA42'nin
neden olduğu amiloid plak oluşumunu inhibe etmek veya azaltmak en temel
yaklaşımdır. Çökmek suretiyle plak oluşumuna neden olan bu βA peptidi
sentezinde rol oynayan sekretaz (β ve γ) enzimlerini inhibe etmek, tedavi için
üzerinde en çok çalışılan temel farmakolojik yaklaşımlardan biridir (Wolfe,
2001). β-sekretaz enzimi membranda bulunan pepsin türü bir aspartil proteazdır
ve β-APP dönüştürücü enzim (BACE) olarak da isimlendirilmektedir (Vassar ve
ark. 1999).
Diğer taraftan gerek α-sekretaz gerekse β-sekretaz aynı substratı
kullandıkları için α-sekretaz aktivitesini arttırmak (α-Sekretaz Aktivatörleri ile)
veya β-sekretaz aktivitesini azaltmak (β-Sekretaz İnhibitörleri ile), β-sekretaz
enziminden kaynaklanan βA oluşumunu azaltabilmektedir (Çelik ve Uzbay,
2003).
-Sekretaz İnhibitörleri
γ-Sekretaz enzimi diğer sekretazlara göre daha karmaşık yapılı bir enzimdir. α- ve
β-sekretaz gibi tek bir protein yapısı göstermemektedir. Presenilin içeren karmaşık
bir membran proteini yapısındadır. Presenilin, nikastrin, APH1 ve PEN2 isimli
farklı proteinlerden oluşmaktadır (Wolfe, 2002). γ-sekretaz presenilin kısmı
olmadan C83 ve C99 substratlarında proteoliz oluşturmamaktadır (Herreman ve
ark., 2000; Zhang ve ark., 2000). Çünkü üzerinde aktiviteden sorumlu iki adet
aspartat bulunmaktadır (Wolfe ve ark., 1999). Kromozom 14 ve 1 üzerinde ailevi
Alzheimer hastalığından sorumlu genler bulunmakta olup bu genler βA yapımı ile
ilgili proteazlardan en az birini oluşturarak hastalık belirtilerinin ortaya çıkmasına
neden olmaktadır (Çelik ve Uzbay, 2003). Presenilinler mutasyona bağlı olarak
Alzheimer hastalığına yol açan γ- sekretaz bölgesidir (Hardy, 1997). Presenilin-1
eksikliği APP'nin dağılımını, gelişimini ve α- veya β-APP salıverilmesini
64 değiştirmezken (Herreman ve ark. 2000), C83 ve C99 substratlarını belirgin
şekilde yükseltmekte ve βA oluşumunu düşürmektedir (Zhang ve ark. 2000).
γ-sekretaz inhibitörleri iyi tolere edilebilen ilaçlar olup, daha yüksek dozlarının
toksisiteyi artırmadan βA konsantrasyonlarında daha fazla düşme sağlayıp
sağlamadığının belirlenmesi için daha fazla araştırmanın yapılması gerekmektedir
(Salloway ve ark., 2008).
Amiloid Agregasyon İnhibitörleri
Amiloid agregasyon inhibitörleri, mutasyona bağlı oluşan βA'lerin fibrillerde ve
oligomerlerde birikmesini veya toplanmasını durdurmakta, nörotik plakların
oluşmasını engellemektedir. βA fibriller ve βA oligomer yapılar, kültür
hücrelerinde toksik etki gösterirken βA monomerleri toksik etki göstermemektedir
(Pike ve ark. 1993).
Metal Şelatörleri
Alzheimer hastalığında Aβ42 artışına bağlı nörotik plak oluşumunda metal
iyonlarının başlatıcı rolü olabilmektedir (Lovell ve ark. 1998). İleri yaşlarda bakır,
alüminyum, demir ve çinko gibi metal iyonları beyinde daha fazla birikmektedir
(Çelik ve Uzbay, 2003). Bu metal iyonları, βA agregasyonunu indüklemekte ve
Alzheimer oluşumuna yol açmaktadır (Murayama ve ark. 1999). Alzheimer
hastalığında yüksek konsantrasyonlarda olduğu saptanan bu metal iyonlarının
azaltılması ile tedavide başarı elde edilebilmektedir (Flaten 2001).
65 1.2.5. Şalkonlar
Şalkonlar meyvelerde, sebzelerde, baharatlarda ve çayda yaygın olarak bulunan,
ilginç farmakolojik aktiviteleri nedeniyle dikkat çeken flavonoidlerdir. Doğal
şalkonların çoğunun aromatik halkaları hidroksillenmiş olarak bulunmaktadır.
Şalkonlar, dihidroşalkonlar ve auronlar, bazı Coreopsis ve Asteraceae taxa
türlerindeki sarıdan turuncuya kadar değişen renk pigmentlerini oluşturmaktadır.
Bu bileşikler, bitkilerin sadece çiçeklerinde değil aynı zamanda pek çok farklı
dokularında da bulunabilmektedir. Pek çok şalkonda bulunan fenolik grupların
serbest radikal yakalayıcı özellikleri, şalkonlarca zengin bitkilerin tüketimine
yönelik ilgiyi artırmaktadır. Şalkonlar antiinflamatuvar, antimikrobiyal,
antifungal, antioksidan, sitotoksik ve antikanser etkileri nedeniyle, gastrik ve
duedonal ülser, bronşiyal astım, addison hastalığı, besin ve ilaç zehirlenmelerinde,
ekzema ve ürtiker gibi cilt hastalıklarının tedavisinde, romatizma ve diğer tip
ağrılarda, kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde fosfodiesteraz III enzim
inhibitörü etkileri nedeniyle kullanılmaktadırlar (Nowakowska, 2007).
Şalkonlar, geniş oranda dimer, oligomer, Diels-Alder katımları ve çeşitli
türdeki konjugatları içermektedir. Aynı zamanda tüm diğer sınıf flavonoidlerin
prekürsörleri olarak da biyosentetik anlamda büyük önem taşımaktadırlar. Şalkon
ve dihidroşalkonları diğer flavonoidlerden ayıran temel özellik, flavonlardaki C
halkası yerine açık zincirli üç karbon yapısının A ve B halkasını bağlamasıdır
(Şema 1.18). Şalkonlar, bitkilerde şalkon izomeraz enziminin katalizlediği
stereospesifik (stereoseçici) bir reaksiyonla flavanonlara dönüşmektedir.
Şalkonlar ve flavanonlar arasındaki bu yakın yapısal ve biyogenetik ilişki, bu iki
bileşiğin, doğal ürünlerde neden sıkça bir arada bulunduğunu açıklamaktadır. Bu
durum şalkon, dihidroşalkon ve auronların, flavanon ve dihidroflavonollerle
birlikte tanımlanmasının nedeni olarak değerlendirilmektedir. Şalkonlar, minor
flavonoidler olarak adlandırılmaktadır. Ancak son yıllardaki çalışmalarda
flavonoidlerin her birinin yeni türlerinin sayılarındaki artış nedeniyle, şalkonlar
için ‘‘minor flavonoidler’’ ifadesinin kullanılmasının uygun olmayacağı
düşünülmektedir (Veitch ve Grayer, 2006).
66
Flavon İzoflavon Antosiyanidin
Şalkon (2S)-Flavanon Dihidroşalkon
Auron Auronol Şema 1.18. Bazı flavonoid türleri
Flavonoidler terimi ile büyük ölçüde benzo--piron içeren bitki pigmentleri
ifade edilmekte ve temel bileşiği olan flavon (Şema 1.18), benzo--piron (kromon)
halka sisteminin 2. konumunda bir fenil grubu içermektedir. Flavonoidler, flavon
halka sisteminde C halkası olarak nitelenen -piron halkasının büyüklüğü,
doymamışlık derecesi ve taşıdığı sübstitüentlere göre de farklılanmaktadır (Cody,
1988).
Flavonların C halkasında C2-C3 arasında bulunan çifte bağ (=), A ve B
halkaları arasında konjugasyonu sağlamaktadır. Böylece flavonlar, flavonoidler
içinde daha dayanıklı bir halka yapısı içermektedirler. Antosiyanidinler, C
halkasında karbonil grubunun kaybı ile farklılanmalarına rağmen biyolojik
özellikleri flavonoidlere benzemektedir. Şalkon türevleri flavanon yapısının halka
zincir izomeridir. Auron türevleri de benzofuranon yapısı ile bu grupta
incelenebilmektedir (Havsteen, 1983).
O
OHHO
OH
OH2'4'
6' 2
46 O
OOH
HO OH
A C
B
5
7
4
2'
4'6'
2
O
OHHO
OH
OH2'4'
6' 2
46A B A B
O
OOH
HO
CH
OH
OHA C B
4
6 3'
4'O
OOH
HO OHA C
B4
63'
4'
OH
OH2
O
O
O
O
OOH
+ A CB
2' 3'
4'
5'6'
35
6
7
8
5
6
7
82
2' 3'
4'
5'6'A C
B
2' 3'
5'6'
2
345
6
7
89
10
AB
67 1.2.5.1. Şalkonların Sentez Yöntemleri
1) Aromatik Aldehit ve Asetofenonlardan Hareketle Şalkon Sentez
Yöntemleri
Başlangıç maddesi olarak aromatik aldehit ve asetofenonlardan hareketle
gerçekleştirilen sentez yöntemleri aşağıda Şema 1.19 da özetlenmiştir:
Şema 1.19. Aromatik aldehit ve asetofenonlardan hareketle şalkon sentez yöntemleri
YÖNTEM A: Aromatik Aldehit ve Asetofenonların NaOH ile Etanollü
Ortamda Reaksiyonuyla Şalkon Sentezi
Şalkon bileşikleri; asetofenon ve aromatik aldehitlerin, NaOH ve etanol varlığında
geri çeviren soğutucu altında ısıtılmasıyla elde edilebilmektedir (Şema 1.19)
(Ertan, 1981b; Nielsen ve ark., 2004). Aynı reaksiyon, oda sıcaklığında (Weber ve
ark., 2005; Kubota ve ark., 2006; Cabrera ve ark., 2007), oda sıcaklığındaki etanol
yerine metanolün kullanılması ile (Ducki ve ark., 1998; Sivakumar ve ark.,,
2007), ortamda alkali özellik sağlamak için NaOH yerine KOH varlığı ile oda
HO
+
OO
R R'
Kil, 4 Saat, 130 C0
K2CO3, DMF
SiO2. H2SO4
Solvansiz ortam, 80 C0
Ba(OH)2 EtOH,
NaOH, EtOH
DIMKARB
R R'
Na Norit veya Cs NoritUltrasonik banyo
A
B
C
D
E
F
G
KF/DF H
68 sıcaklığında (Ram ve ark., 2000; Wu ve ark., 2002; Kamara ve ark., 2005; Zhao
ve ark., 2005; Romano ve Casillas, 2005; Ono ve ark., 2007), bir önceki reaksiyon
aynı koşullarda ancak 0 0C sıcaklıkta (Bhat ve ark., 2005; Nie ve ark., 2006), veya
5-10 0C sıcaklıkta (Robinson ve ark., 2005), 0 0C sıcaklıkta azot gazı altında,
çözücü olarak metanol varlığında 0 0C sıcaklıkta argon gazı altında (Jun ve ark.,
2007) da gerçekleştirilebilmektedir.
YÖNTEM B: Aromatik Aldehit ve Asetofenonların Killi Ortamda
Reaksiyonuyla Şalkon Sentezi
Kil olarak montmorillonit KSF tercih edilmektedir. Aynı deney bazik ve nötral
killerle de denenmiş olup en yüksek verim asidik bir kil olan montmorillonit KSF
ile elde edilmiştir (Ballini ve ark., 2001) (Şema 1.19).
YÖNTEM C: Aromatik Aldehit ve Asetofenonlardan Hareketle Potasyum
Karbonat/Dimetilformamid Varlığında Şalkon Sentezi
Aynı mol oranında asetofenon ve aromatik aldehit ve bunların 3 katı mol oranında
K2CO3 ‘ın kullanılmasıyla DMF içinde (Şema 1.19) oda sıcaklığında yürüyen
Claisen Shmidt kondensasyon reaksiyonu ile şalkonlar sentezlenebilmektedir
(Selvakumar ve ark., 2007).
YÖNTEM D: Aromatik Aldehit ve Asetofenonlardan Hareketle Na-/Cs-Norit
katalizörlüğünde Şalkon Sentezi
Na-Norit ya da Cs-Norit gibi aktive edilmiş karbonlar, genişletilmiş yüzey
alanları, mikroporlu yapıları ve yüksek derecedeki yüzey reaktiviteleri nedeniyle
kimyasal reaksiyonlarda katalizör olarak kullanılmaktadır (Şema 1.19). Böylece
69 bu tip materyaller organik sentezlerde geleneksel olarak kullanılan zeolit ve kil
gibi katalizör maddelerle yarışmaktadırlar. Ultrasonik titreşimin, homojen ve
heterojen sistemlerde reaksiyonları hızlandırıcı katalitik etkisi nedeniyle verim
artmaktadır. Sonokimyasal ses dalgalarının uygun alanları, kimyasal sistemleri
potansiyel olarak aktive etmektedir. Benzaldehit (5 mmol) ve asetofenon (5
mmol), çözücüsüz ortamda veya 5 ml etanol içinde 30, 40 ve 50 0C reaksiyon
sıcaklığında ultrasonik su banyosunda reaksiyona girmektedir (Calvino ve ark.,
2006; Dura’n-Valle ve ark., 2005). Aynı deneyde bazik katalizör olarak amino-
zeolit de kullanılabilmektedir (Perozo-Rondon ve ark., 2006).
Ultrasonik titreşimin kullanıldığı bir başka yöntemde ise asetofenon ve aril
aldehit türevi aseton içinde çözülmektedir. Sonra bu karışıma oda sıcaklığında
Al2O3 ilave edilmektedir (Denklem 1.2). Bir dakika karıştırıldıktan sonra
karışımın çözücüsü uçurulmaktadır. Daha sonra reaksiyon karışımına sonik
çalkalama uygulanmaktadır (Won ve ark., 2005).
iv: Al2O3, 40 °C, 12 saat, % 10.4 verim Denklem 1.2. Şalkonların ultrasonik titreşim ile Al2O3 varlığında sentezi
YÖNTEM E: Aromatik Aldehit ve Asetofenonlardan SiO2-H2SO4 ile Şalkon
Sentezi
Aril aldehit ve aril ketonlar, silisyumdioksit-sülfürik asitli ortamda cam bir tüpte
karıştırılıp ve 800C’lik bir fırında 2-3.5 saat kadar ısıtıldıklarında şalkonlar elde
edilmektedir (Şema 1.19) (Thirunarayanan ve Vanangamudi, 2007).
) ))
OH
OH
C CH3
O
+
OH
C
O
H
iv
O
OH
OH
OH
70 YÖNTEM F: Aromatik Aldehit ve Asetofenonlardan Hareketle Ba(OH)2
Varlığında Şalkon Sentezi
Aromatik aldehit ve asetofenonların, EtOH içerisinde Ba(OH)2 katalizörlüğünde
geriçeviren soğutucu altında Claisen-Schmidt reaksiyonu ile şalkon elde
edilmektedir (Şema 1.19) (Krohn ve ark., 2002). Aynı reaksiyon 40 0C sıcaklıkta
MeOH içinde yapılabileceği gibi (Severi ve ark., 1998), baryum hidroksit
oktahidrat varlığında 40 0C sıcaklıkta da yapılabilmektedir (Won ve ark., 2005).
YÖNTEM G: Aromatik Aldehit ve Asetofenonlardan Hareketle DIMKARB
Varlığında Şalkon Sentezi
Dimetilamonyum dimetil karbamat (DIMKARB) katalizörlüğünde aldehit ve
ketonların reaksiyonu ile şalkonlar elde edilebilmektedir (Formül 1.6).
Formül 1.6. Dimetilamonyum dimetil karbamat (DIMKARB)
DIMKARB, CO2 ve dimetilaminin (Me2NH) birleşiminden oluşan, 50 0C
sıcaklığa kadar stabil olan bir sıvıdır. Temelde iyonik bir karakteri vardır ve LiCl,
NaCl, NaBr, KCl ve KI gibi tuzları da %2 ile 5 (a/h) oranında çözebilmektedir.
Uçucu olmayan ürünlerin iyonik sıvılardan izolasyonu zor olduğu halde
DIMKARB, CO2 ve Me2NH’e ayrışabilmekte ve kondanse olup tekrar
birleşebilmektedir. Böylece DIMKARB reaksiyon sonunda tekrar dönüşebildiği
dimetil amin üzerinden distillenebilen, kendiliğinden birleşmiş iyonik ortam
olarak düşünülebilmektedir. DIMKARB’ın çözücü olarak kullanıldığı 50 0C’ye
kadarki sıcaklıklarda reaksiyon süresi 2 ile 32 saat arasında değişmektedir.
Reaksiyon verimleri genellikle % 60-80 arasındadır (Kreher ve ark., 2003).
NH3C
H3CC
O
O N
H
CH3
CH3
H
71 YÖNTEM H: Aromatik Aldehit ve Asetofenonlardan Hareketle Potasyum
Florür-Doğal Fosfat Katalizörlüğünde Şalkon Sentezi
Fosfokalsik apatit ailesinde yer alan doğal fosfat (DF), Fas’ın Khouribgra
bölgesinde bulunan doğal bir mineraldir. Reaksiyonlarda hem bazik hem asidik
aktivite göstermektedir.
Doğal fosfat destekli potasyum florürün (KF/DF) güçlü bazik etkisi ile 2-
hidroksi asetofenonlar, aromatik aldehitler ile Claisen-Schmidt reaksiyonuna
girmektedir (Şema 1.19). Doğal olarak bulunan bu minerallerin kullanımı ile
(örnek: KF/alumina, KF/ZnO, KF/AlPO4) pek çok sentez gerçekleştirilmektedir.
1-4 Saat süre ile 180 0C’ de yürüyen bu reaksiyon sonucunda % 88 ya da daha
yüksek verim elde edilmektedir (Macquarrie ve ark., 2002).
2) Mannich Bazları ve Palladyum Katalizörlüğünde Şalkon Sentezi (Heck
Reaksiyonu)
Mannich bazları ile iyodoarenler, palladyum katalizörlüğünde (Heck reaksiyonu)
şalkonları oluşturmaktadır (Denklem 1.3). Reaksiyon verimi %24-65 arasında
değişmektedir (Reichwald ve ark., 2008).
i: 5 mol % Pd(OAc)2, DMF, trietilamin, 140 0C, 30 dakika. Denklem 1.3. Heck reaksiyonu ile şalkon sentezi
Ar N
CH3
CH3
H
O
+Cl I Ar' Ar Ar'
O
i
72 3) Flavanondan Hareketle Şalkon Sentezi
Flavanonlar, sulu KOH çözeltisi ile 40 0C de 10 dakika ısıtıldığında şalkonlara
izomerize olmaktadırlar (Le Bail ve ark., 2001) (Denklem 1.4).
Denklem 1.4. Flavanondan hareketle şalkon sentezi
4) Trimetoksifenol’den Hareketle Şalkon Sentezi
Trimetoksifenol’un açillendikten sonra borontriflorür eterat (BF3-Et2O) varlığında
asetik asit içindeki reaksiyonunu, benzaldehitin KOH katalizörlüğünde Claisen-
Schmidt kondensasyonu takip etmektedir (a) (% 66 verim) (Denklem 1.5). Aynı
ürün alternatif olarak, daha iyi bir verim (%90 verim) ile, trimetoksifenol’ün
sinnamoil klorür ile BF3-Et2O varlığında doğrudan açilasyonu (b) sonucu da elde
edilebilmektedir (Huang ve ark., 2003).
(a) asetik asit, BF3-Et2O, 15 dakika; benzaldehit, EtOH, KOH, %66 verim
(b) sinnamoil klorür, BF3-Et2O, %90 verim
Denklem 1.5. Trimetoksifenol’den hareketle şalkon sentezi
OH
OMe
MeO
MeO
Trimetoksifenol
a veya b OH
OMe
MeO
MeO
O
O
O
KOH, MeOH
40 0C
OH
O
73 5) Diaril propinonlardan Hareketle Şalkon Sentezi
Diaril propinonlar aril iyodürlerle bis(dibenzilidenseton)palladyum (Pd(dba)2),
trifenilfosfin (PPh3), tributiltin hidrür (n-Bu3SnH), varlığında 2-arilşalkonları
vermektedir (Kerr ve ark., 2007) (Denklem 1.6).
(a): Pd(dba)2, PPh3, n-Bu3SnH, THF,
(Ar): (R=H veya OCH3)
Denklem 1.6. Diaril propinonlar’dan hareketle şalkon sentezi
6) 4-Hidroksi-3-metoksi sinnamaldehitten Hareketle Şalkon Sentezi
4-Hidroksi-3-metoksi sinnamaldehitin fenil magnezyum halojenürler ile grignard
reaksiyonu sonucu şalkonlar elde edilmektedir. Reaksiyonun gerçekleşmesi için
aromatik hidroksil grubu t-butildimetilsilil triflorometansülfonat (TBSOTf) ile
korunarak, reaksiyon sonunda da tetrabütil amonyum florür (TBAF) ile serbest
hale getirilmektedir (Jang ve ark., 2007) (Şema 1.20).
I
RR
OMe
OMeMeO
MeO
OMe
R
O
OMeMeO
MeO
O
OMe
R
a
Ar
74
(a)THF, -78 0C, 20 dakika; sonra -78 0C, 30 dakika (verim %82-90)
(b)MnO2, n-pentan, , 2 saat (%85-92)
(c)TBAF, THF, 10 dakika, (%86-95 verim)
Şema 1.20. 4-Hidroksi-3-metoksi sinnamaldehitten hareketle şalkon sentezi
1.2.5.2. Şalkonların Kimyasal Reaksiyonları (Tepkimeleri)
1- Şalkonların Oksidasyon Reaksiyonları (Tepkimeleri)
a) Asetaminoşalkonlar, selenyumdioksid ile 6-asetaminoflavonları, alkali hidrojen
peroksid ile Algar-Flynn oksidasyonu sonucu 6-asetaminoflavonolleri
vermektedirler (Şema 1.21). 2’-Hidroksi-5-asetaminoşalkonun kuru isoamilalkol
içinde selenyumdioksit varlığında 160-170 0C’de ısıtılmasıyla 6-
asetaminoflavonlar oluşmaktadır (Raval ve Shah, 1957).
H
O
OMe
TBSO
a
Ar MgBr
Ar
OMe
TBSO
OH
b
Ar
OMe
TBSO
O
cAr
OMe
OH
O
75
Ar:C6H5, p-C6H4OCH3, 3,4-C6H3(CH2O2), m-C6H4OH Şema 1.21. Şalkonların oksidasyonları
2’-Hidroksi şalkonlar, geri çeviren soğutucu altında glasiyal asetik asit
varlığında ısıtıldığında flavanon (Cabrera ve ark., 2007), I2/DMSO varlığında
ısıtıldığında ise flavon türevlerine dönüşmektedir (Huang ve ark., 2003; Cabrera
ve ark., 2007) (Şema 1.22).
Şema 1.22. Şalkonların oksidasyon reaksiyonları
b) Şalkonların Epoksidasyonları
Kromon, şalkon ve isoflavon gibi doğal bileşiklerin enonik gruplarının hidrojen
peroksit ile epoksidasyonu, 1-butil-3-metil imidazoliyum tetrafloroborat
Ar
O
OH
NHC
O
CH3
SeO2
NH
OC Ar
CHC
O
C
O
CH3
H2O2alkali
NH
OC Ar
CC
O
OHC
O
CH3
O
OH
R1
R2
R3
AcOH /
I2 / DMSO
O
O
R1
R2
R3
O
O
R1
R2
R3
76 ([bmim]BF4) içinde oldukça hızlı ve yüksek verimle gerçekleşmektedir (Bernini
ve ark., 2004) (Denklem 1.7).
Denklem 1.7. Şalkonların epoksidasyonları
2- Şalkonların Bromlanması
Çözücüsüz mikrodalga deneylerinin kolay uygulanabilir hale gelmesi, şalkonların
bromlu türevlerinin sentezinde de mikrodalga sentez yönteminden yararlanmayı
sağlamıştır (Denklem 1.8). Bu reaksiyonlar açık cam petri kapları içinde, temiz
başlangıç maddesi, reaktifler ve mikrodalga (2450 MHz) uygulamalarıyla
yapılabilmektedir. Moleküler brom kullanmanın zararlarından kaçınmak üzere
bromlama reaktifi olarak tetrabutilamonyum tribromür (TBATB) bileşiği
kullanılmaktadır.
Mikrodalga ışınlama
TBATB Denklem 1.8. Bromlama reaksiyonu
Çözücüsüz ortamda şalkonlara TBATB varlığında mikrodalga uygulanması
ile 50 saniyede % 87 verimle bromlama reaksiyonu gerçekleşmektedir (Alimenla
ve ark., 2006).
O
R1
R2 H2O2/NaOH
R1
R2
O
O[bmim]BF4
77 3-Şalkonların Diels Alder Reaksiyonu
Şalkonların kimyasal yapısının en karakteristik özelliklerinden biri, enzim
katalizli Diels-Alder reaksiyonlarında dienofiller gibi davranabilmeleridir (Şema
1.23). Diels-Alder katım reaksiyonlarına giren dienler, isopren ve monoterpen
bileşikleri gibi basit yapıda olabilecekleri gibi, kumarinler ve diğer sınıf
flavonoidler de olabilmektedir (Veitch ve Grayer, 2006).
Şema 1.23. Enzim katalizli Diels-Alder reaksiyonları
Halka açılmasının tersine dönmesi sonucu oluşan polimerizasyon ile
şalkonlar ve siklopentadien arasında Diels-Alder katımları gerçekleşmektedir.
Şalkonların büyük bir çoğunluğu, baskın bir şekilde, endo ve ekzo katım
ürünlerini, yüksek verimlerle, siklopentadien ile furfurilidenaseton ve N,N-
dietilaminobenziliden-(4-hidroksi)asetofenonun reaksiyonu ile vermektedirler.
Şalkonların reaksiyonları, oda sıcaklığında ve mikrodalga (MD) uygulama
koşullarının her ikisinde de gerçekleştirilebilmektedir (Denklem 1.9).
O
HO
OH
OH
HO
+
R
Dienofil Dien
Diels AlderReaksiyonu
OOH
HO
OH
HO
R
OH
O
R
O
OH
OHOH
O
O
OH
OR
HRH
OH
O
O
OH
O
=
OHO
O
O
OH
Sanggenon R
Salkon
78
Denklem1.9. Mikrodalga ışınlama ve klasik koşullarda Diels Alder reaksiyonu
Şalkon, toluen içinde çözülerek, katalitik miktarlarda alüminyum triklorür
varlığında, oda sıcaklığında, siklopentadienin eklenmesi ile 3 gün süresince
karıştırılmaktadır. Aynı işlem, şalkonun toluende çözüldükten sonra katalitik
miktarlarda alüminyum klorür ilavesi ile bir dakika bekletilmesinin ardından,
siklopentadienin ilavesi ile mikrodalga ışınlama altında 3 dakika da
gerçekleştirilmektedir (Kamakshi ve Reddy, 2008).
4- Şalkonların Sübstütisyon (Yerdeğiştirme) Reaksiyonları
S-Alkilleme, O-Alkilleme Reaksiyonları
S-Alkilleme Reaksiyonları
(E)-4-Merkaptoşalkonun, oda sıcaklığında N, N-dimetil formamid (DMF) içinde
trietilamin (TEA) varlığında dibromoalkanlarla muamele edilmesi ile S-alkilasyon
reaksiyonu gerçekleşmektedir (Nowakowska ve ark., 2008) (Denklem 1.10).
Denklem 1.10. Merkapto şalkonların S-alkilasyon reaksiyonu
Ar R
O
+
AlCl3, 25 0C
AlCl3, MD
COR
Ar
O
SHBr (CH2)n Br
TEA/DMF
O
S (CH2)n Br
79 O-Alkilleme Reaksiyonları
(E)-4-Hidroksi şalkonun, susuz aseton içinde, susuz potasyum karbonat varlığında
dibromoalkanlarla, ısıtılmasıyla O-alkilasyon ürünleri meydana gelmektedir
(Nowakowska ve ark., 2008) (Denklem 1.11).
Denklem 1.11. Hidroksi şalkonların dibromoalkanlarla O-alkilasyon reaksiyonu
5- Şalkonların Katım Reaksiyonları
1) Michael Katım Reaksiyonu
a) Enansiyoseçici Michael Katım Reaksiyonu
Sübstitüe şalkonlar, 2-nitropropan ile Kiral Azacrown Eter (KAE) türevleri
katalizörlüğünde enansiyoselektif Michael katım reaksiyonunu vermektedir
(Şema 1.24). Şalkonun üzerindeki sübstitüentin, hem kimyasal reaksiyonun
veriminde hem de reaksiyonun enansiyoselektivitesinde önemli etkisi vardır.
Michael katım ürününün absolu konfigürasyonu, kimyasal yöntemler ve X-ışını
kristalografisi ile saptanmıştır (Bako ve ark., 2002).
O
OHBr (CH2)n Br
O
O (CH2)n Br
K2CO3/susuz aseton
80
KAE:
R= H,-CH2CH2OCH3, -(CH2)4P(O)Ph2
Şema 1.24. Şalkonların 2-nitropropan ile reaksiyonu
b) Yüzey Katalizörü Kullanımıyla Gerçekleşen Michael Katım Reaksiyonu
Benzimidazol şalkonunun -karbonuna, nitrometanın, K2CO3 ve
tetrabutilamonyum bromür (TBAB) varlığında, basit fiziksel karıştırma
koşullarında, Michael katımı sonucunda 1-(1-alkil-benzimidazol-2-il)-4-nitro-3-
aril-bütan-1-on elde edilmektedir (Şema 1.25). Michael katımı genel olarak güçlü
bazik ortamlarda yapılmaktadır. Fakat güçlü bazik ortam kullanıldığında
dehidratasyon gibi yan reaksiyonlar da gerçekleşmekte ve pek çok yan ürün elde
edilmektedir. Oysa bu sentez K2CO3 ve TBAB varlığında, solvansız ortamda,
basit, etkili, hızlı bir yöntemle, bir havanda, havan eli ile karıştırarak da
gerçekleştirilebilmektedir (Dubey ve ark., 2007). Reaksiyon TBAB olmaksızın
aynı koşullarda yapıldığında, nitrometan katımının gerçekleşmediği
görülmektedir.
Şema 1.25. Şalkonların nitrometan ile reaksiyonu
O
N
OO
O
OO
OMe
O
R
Ar2
O
Ar1 + C
H3C
H
H3C
NO2
NaOtBu Toluen
O
Ar1 Ar2
CH3CH3
NO2
*KAE
N
N
R
C
O
C
H
C
H
ArCH3NO2 / K2CO3
5-6 Saat
CH3 NO2 / K2CO3/ Fiziksel ögütme
X
CH3 NO2 / K2CO3 / TBAB// Fiziksel ögütme/5 dak.
N
N
R
C
O
CH2 CH
CH2
NO2
Ar
Etanol/
Etanol / 250C
XX
81 c) Mikrodalga Işını Altında Şalkonlara Michael Katım Reaksiyonu:
Şalkonlara, aktif metilen grubu taşıyan bileşiklerin, potasyum karbonat ve su
varlığında Michael katımı için mikrodalga ışınlamadan yararlanılmıştır (Denklem
1.12). Bu yöntemde organik çözücü kullanılmamış, sonuçta ürün, temiz olarak ve
yüksek verimle elde edilmiştir (Paul ve ark., 2005).
Denklem 1.12. Şalkonların aktif metilen grubu taşıyan bileşiklerle reaksiyonu
d) Siklik Tiyoüre Bileşikleri ile Şalkonlara Michael Katım Reaksiyonu
Siklik tiyoüre bileşiklerinin şalkonlara konjuge katımı ve sonrasında onu takip
eden dehidratasyon reaksiyonu sonucu (Michael katımı), 1,3-tiyazin halkasının,
imidazol ile kondanse türevleri elde edilmektedir. Bu reaksiyon kil kullanılarak
mikrodalga ışını altında da yapılabilmektedir (Yadav ve Kapoor, 2007)
(Denklem 1.13).
Denklem 1.13. Siklik tiyoüre bileşiklerinin şalkonlara katım reaksiyonu
e) Şalkonların o-Aminotiyofenol ile Verdikleri Michael Katım Reaksiyonları
Şalkonların, hem asidik hem de bazik şartlar altında o-aminotiyofenol ile
reaksiyonu sonucu 1,5-benzotiazepinler elde edilmektedir. (Denklem 1.14)
O
R +
CH2(COOEt)2
veya
NCCH2COOEt veyaCH3COCH2COOEt
K2CO3/ H2O
Mikrodalga
OR' COOEt
R
N
N
SH
H
Ar1 Ar2
O6-10 Dakika
% 78-93
N
N
S
Ar2
Ar1
MD,
Kil
verim
82 Reaksiyon SH grubunun C-C bağı üzerinde 1,4-Michael katımı ile başlamaktadır
ve sonra NH2 grubunun karbonile kondensasyonu ile devam etmektedir (Prakash
ve ark., 2005).
Denklem 1.14. Şalkonların o-aminotiyofenol ile verdikleri addisyon reaksiyonları
f) Şalkonların o-Fenilen diamin ile Michael Katım Reaksiyonu
Şalkonlar, Asidik İyonik Sıvılar (AİS) içinde o-fenilendiamin ile muamele
edildiğinde 1,5-benzodiazepinleri vermektedirler (Şema 1.26). Bu yöntem kolay
hazırlanılabilen, düşük maliyetli bir yöntem olarak bilinmektedir (Du ve ark.,
2006).
Asidik iyonik sıvılar (AİS):
1-Butilpiridinyum hidrojen 1-Butil-izo-kinolinyum 1-Metil-3-hidro-imidazolyum
sülfat ([BPy]HSO4 ) hidrojen sülfat ([iso-BQu]HSO4) tetrafloroborat ([HMIm]BF4)
1-Metil-3-hidro-imidazolyum 1-Metil-3-hidro-imidazolyum 1-Metil-3-hidro-imidazolyum
benzen sülfonat([HMIm]PhSO3 ) perklorat( [HMIm]ClO4 ) trifloro asetat [HMIm]CF3CO2
Şema 1.26. Şalkonların asidik iyonik sıvılar içinde o-fenilendiamin ile reaksiyonu
O
R2
R1+
NH2
NH2
N
N
HR1
R2
AIS
SH
NH2
Ar
Ar'
HH
O +
..
..
S
N
Ar
Ar'
1 2
3
45
NHSO4 NN
CH3 H
BF4NHSO4
NNCH3 H
PhSO3NN
CH3 H
ClO4NN
CH3 H
CF3CO2
83 g) Şalkonların Hidrojen siyanür ile Michael Katım Reaksiyonu
Şalkona hidrojen siyanürün (HCN) konjuge katımı sonucu yüksek verimle -
siyanoketonlar (Denklem 1.15) elde edilmektedir (Nielsen ve ark., 1998).
(a) NaCN, NH4Cl, DMF, 100 0C
(b)NaH, toluen, ısı Denklem 1.15. Şalkonların hidrojensiyanür ile katım reaksiyonu
h) Şalkonların Tiyosiyanat ile Michael Katım Reaksiyonu
Şalkonların, iyonik sıvılardan 1-N-butil-3-metilimidazolyum tiyosiyanat
([bmim]SCN) ile hidrotiyosiyanasyonu sonucu -tiyosiyano ketonlar
oluşmaktadır (Denklem 1.16) (Yadav ve ark., 2007).
Denklem 1.16. Şalkonlara tiyosiyanat katım reaksiyonu
2) Şalkonlara Klorobenzen Katım Reaksiyonu
4,4’-Dikloroşalkon, klorobenzen ile alüminyumtriklorür varlığında oda
sıcaklığında karıştırıldığında konjuge katım ürünü elde edilmektedir (Singh ve
ark. 2002) (Denklem 1.17).
OCH3
OCH3O
OH2C
a
O
OOCH3
OCH3CN
H2C
b
Ar Ph
O
H2O
Ar Ph
OSC
NN
N SCN
+
84
Denklem 1.17. Şalkonların AlCl3 ve klorobenzen ile reaksiyonu
6-Şalkonların Redüksiyon (İndirgenme) Reaksiyonları
1)Hidrojenasyon (Hidrojenleme) Reaksiyonları
Şalkonların hidrojenleme yoluyla indirgenme reaksiyonları (Şema 1.27),
rutenyum katalizörleri [(Cp’Ru(PTA)(PR3)Cl (Cp’= Cp (siklopentadienil anyon
(5-C5H5-)), Ind (indenil anyon (5-C9H7
-)) ; PR3=PPh3 (trifenil fosfin) veya PTA
(1,3,5-triaza-7-fosfoadamantan)] varlığında formik asit, sodyum format veya
Na2CO3/izopropanol içinde (Mebi ve ark., 2007) veya Pd/C(%10) (Mori ve ark.,
2006) ile molekülün en on bölümünden sadece çifte bağın indirgenmesi, karbonil
grubunun indirgenmesi ya da her iki grubun birden indirgenmesine sebep
olabilmektedir. Tüm katalizörler molekülün çifte bağını indirgerken, katalizör
olarak CpRu(PTA)(PPh3)H kullanıldığında indirgenme sonucu I ve III nolu
bileşikler, bu katalizör dışındaki diğer tüm katalizörlerle bazik ortamda reaksiyon
yapıldığında ise I ve II nolu bileşikler elde edilmektedir.
Şema 1.27. Şalkonların indirgenme reaksiyonu ürünleri
O
ClCl Cl
O
Cl
Cl
PhCl / susuz AlCl3
R
O
H2 R
O
H2
R
OH
H2
R
OH
H2
I
IIIII
85 2) Trifloroasetik asit ve Trietil silan ile Redüksiyon
Şalkonların indirgenmesiyle dihidroşalkon türevleri elde edilmektedir (Denklem
1.18). Şalkon çift bağının redüksiyonu, proton kaynağı olarak trifloroasetik asit,
hidrür kaynağı olarak da trietilsilan kullanılarak gerçekleştirilmektedir. Şalkon ve
silanın ekivalan miktarlarda kullanımı karbonil grubunun indirgenmesini
engellemektedir. Yan zincir çifte bağının düşük polarizasyonu, bu bağı reaktif
bileşik karşısında dayanıklı kılmaktadır. (Nielsen ve ark., 1998).
a)CF3COOH, (CH3CH2)3SiH, CH2Cl2, 250C
Denklem 1.18. Dihidroşalkon türevlerinin oluşumu
7- Şalkonların Kondanzasyon (Kenetlenme) Reaksiyonları
Şalkonlara aminotriazolomerkaptan bileşiği ile p-toluensülfonik asit (p-TsOH)
varlığında mikrodalga uygulandığında, gerçekleşen kondensasyon reaksiyonu
sonucunda [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiyadiazepin türevi bileşikler elde
edilmektedir (Raghavendra ve ark., 2007) (Şema 1.28).
O
HO
OCH3
CH2
H3C
H3C
OH
O
HO
OCH3
CH2
H3C
H3C
OH a
86
Şema 1.28. Şalkonların kondanzasyon reaksiyonları
N
R1
R2 Cl
R3
O
R4
+
N
N
NSH
NH2 C6H5
p _ TsOH, mikrodalga, 10 dak.
N
R1
R2 Cl
R3
S
NH
R4
N
N
N
C6H5
N
N
N
C6H5
N
R1
R2 Cl
R3
S
N
R4
87 1.2.5.3. Şalkonların Spektral Özellikleri
IR Spektrumları
Şalkonların IR spektrumunda ‘enon (=C-C=O)’ yapısındaki karbonil gerilme
titreşimleri 1656-1675 cm-1 aralığında görülmektedir (Braun ve ark., 2006).
Konjugasyondaki keton grubuna ait pik 1640 cm-1 de, çifte bağa ait pik
1580 cm-1 de, aromatik bölgeler 1000 cm-1 civarında gözlenmektedir (Kamakshi
ve Reddy, 2008).
2’-Hidroksi şalkonlar metallerle kompleks yaptığında, karbonil gerilme
titreşimleri 1638 ve 1640 cm-1 de, C=C gerilme titreşimleri 1571, 1572,
1574 cm-1 de, C-O gerilme titreşimleri 1339, 1340, 1368, 1369 cm-1 de
kaydedilmektedir. 618 ve 621 cm-1 de titreşim olması M-O yani metal bağı
olduğunu göstermektedir (Devi ve ark., 2008) (Şema 1.29).
Şema 1.29. 2’-Hidroksi şalkonların metallerle komplekslerinin IR spektrumları (Devi ve ark., 2008)
88 NMR Spektrumları
Şalkonların NMR spektrumlarında çifte bağ protonları 5.4 ve 6.1 ppm’de,
aromatik protonlar 6.9-8.1 ppm arasındaki kimyasal kayma değerinde
görülmektedir (Kamakshi ve Reddy, 2008).
Karbonil grubuna komşu etilenik protonlar H, bu protonlara komşu olan
protonlar da H protonları olarak isimlendirilmektedir (Formül 1.7). Şalkonlarda
H protonları, H protonlarına göre daha yüksek alanda kimyasal kayma
göstermektedir. Bu durum karbonil grubundan dolayı, konumunun elektron
yoğunluğunun konumuna göre daha fazla olmasından kaynaklanmaktadır
(Thirunarayanan ve ark., 2007).
H
H
Formül 1.7. Enon yapısındaki şalkon protonlarının genel gösterimi
2’-Hidroksişalkonlarda hidroksil protonuna ait pik 10.41-13.23 ppm
arasında görülmektedir. Bu protonların düşük alanda gözlenmeleri, karbonil grubu
ile intramoleküler (molekül içi) hidrojen bağı oluşturmalarından
kaynaklanmaktadır. Vinilik protonlar H= 7.15-8.23 ppm’de, H= 7.45-8.07
ppm’de gözlenmektedir. H ve H’nın etkileşme sabitinin; JH-H= 15-16 Hz
olması vinilik sistemin trans (Barros ve ark., 2004), JH-H= 8 Hz olması ise cis
konfigürasyonda olduğunu göstermektedir (Jovanovic´ ve ark., 1999).
Kütle Spektrumları
Şalkonların temel parçalanmaları, A ve B halkalarından öncelikle B halkasının
daha sonra karbon monoksitin kaybıyla gerçekleşmektedir (Şema 1.30). [M+H]+
O
RR'
89 iyonundan su ve karbonmonoksitin ayrılması ile gerçekleşecek olan parçalanma,
çevrilme reaksiyonları ile olmaktadır. Protonlanmış şalkonlardan suyun ayrılması
ile stabil bir iyon oluşmaktadır, fakat bu türde parçalanmaya az rastlanmaktadır
(Şema 1.31). ‘-CO’grubunun ayrılması ise nitrosübstitüe şalkonlar dışındaki tüm
bileşiklerde gözlenmektedir (Şema 1.32). [M+H-CO]+ iyonu parçalandığında
sırasıyla önce metil radikali, daha sonra ise etilen grubu ayrılmaktadır (Şema
1.33). m/z 130 iyonu sadece nitro-sübstitüe şalkonlarda, elektron iyonizasyon
spektrumunda yaygın olarak görülmektedir (Tai ve ark., 2006) (Şema 1.34).
Şema 1.30. Protonlanmış şalkonların olası Mass parçalanma ürünleri (Tai ve ark., 2006)
Şema 1.31. Protonlanmış şalkonların su kaybıyla gösterebilecekleri Mass parçalanma ürünleri (Tai ve ark., 2006)
90 Şema 1.32. Protonlanmış şalkonların -CO kaybıyla gösterebilecekleri Mass parçalanma ürünleri (Tai ve ark., 2006)
Şema 1.33. [M+H-CO]+’dan hareketle olası Mass parçalanma yolakları (Tai ve ark., 2006)
Şema 1.34. Protonlanmış nitro-sübstitüe şalkonların muhtemel parçalanma mekanizması (Tai ve ark., 2006).
91 1.2.5.4. Şalkonların Biyolojik Etkileri
a) Enzimler Üzerine Etki
Yüksek biyokimyasal reaktiviteye sahip şalkonlar, siklooksijenaz-1
(Phrutivorapongkul ve ark., 2003), siklooksijenaz-2 (Phrutivorapongkul ve ark.,
2003; Araico ve ark., 2006) ve 5-lipoksijenaz (Babu ve ark., 2002; Araico ve
ark., 2006), aromataz ve 17-hidroksisteroid dehidrogenaz (Le Bail ve ark.,
2001), aldoz redüktaz (Severi ve ark., 1998), sitoplazmik redüktaz (Silvestrini
ve ark., 2006), sodyum glikoz ko-transporter 2 (SGLT2) (Dudash ve ark.,
2004), tirozinaz (Nerya ve ark., 2004; Jun ve ark., 2007; Ullah ve ark., 2007),
nitrik oksit sentaz (Alcaraz ve ark., 2004), kolinesteraz (Ullah ve ark., 2007)
hem oksijenaz-1 (Alcaraz ve ark., 2004), HIV-1 integraz (IN) (Deng ve ark.,
2007), H+-K+/ATP az (Reyes-Chilpa ve ark., 2006), glutatyon-S-transferaz
(GSTs) (Batovska ve ark., 2007), Monoamin oksidaz (Chimenti ve ark., 2009)
gibi bir çok enzimle etkileşebilmektedir.
b) Antineoplastik Etki
Şalkonların antineoplastik aktivitelerine ait birçok bulguya rastlanmakta ve bu
konu üzerinde çalışmalar yoğun bir şekilde devam etmektedir (Ducki ve ark.,
1998; Xia ve ark., 2000; Opletalova ve ark., 2000; Boumendjel ve ark., 2002;
Meric ve ark., 2002; Akihisa ve ark., 2003; Phrutivorapongkul ve ark., 2003;
Saydam ve ark., 2003; Climent ve ark., 2004; Nielsen ve ark., 2004; Lawrence ve
Mc Gown, 2005; Quintana-Espinoza ve ark., 2006; Ye ve ark., 2005a; Ye ve ark.,
2005b; Won ve ark., 2005; Campos-Buzzi ve ark., 2006; Hsu ve ark., 2006; Jung
ve ark., 2006; Kozlowski ve ark., 2007; Lee ve ark., 2007; Thirunarayanan ve
Vanangamudi, 2007; Ullah ve ark., 2007; Nowakowska ve ark., 2008).
92 c) Antioksidan Etki
Şalkonlar doğada pek çok bitkide, meyvelerde, çiçeklerde yaygın olarak
bulunmaktadır. Pek çok şalkonda bulunan fenolik grupların serbest radikal
yakalayıcı özellikleri vardır. Bu özellik antioksidan etkileri yüksek olan
(Mathiesen ve ark., 1997; Cuendet ve ark., 2000; Miranda ve ark., 2000; Herencia
ve ark., 2002; Bernini ve ark., 2004; Dinoiu ve ark., 2004; Weber ve ark., 2005;
Won ve ark., 2005; Quintana-Espinoza ve ark., 2006; Christov ve ark., 2006;
Jayasinghe ve ark., 2006; Kozlowski ve ark., 2007; Ullah ve ark., 2007)
şalkonlarca zengin bitkilere olan ilgiyi artırmaktadır (Nowakowska, 2007).
Şalkonların yukarıdaki etkilerine ilaveten antifungal (Lopez ve ark., 2001;
Zhao ve ark., 2005; Campos-Buzzi ve ark., 2006; Nowakowska, 2007; Batovska
ve ark., 2007; Ullah ve ark., 2007; Lahtchev ve ark., 2008; Nowakowska ve ark.,
2008), antibakteriyal (Nielsen ve ark., 1998; Opletalova ve ark., 2000; Nielsen
ve ark., 2004; Nowakowska, 2005; Zhao ve ark., 2005; Campos-Buzzi ve ark.,
2006; Nowakowska, 2007; Selvakumar ve ark., 2007; Kozlowski ve ark., 2007;
Ullah ve ark., 2007; Nowakowska ve ark., 2008), antimalaryal (Ram ve ark.,
2000; Xia ve ark., 2000; Kumar ve ark., 2003; Liu ve ark., 2001; Wu ve ark.,
2002; Climent ve ark., 2004; Domínguez ve ark., 2005; Zhao ve ark., 2005;
Quintana-Espinoza ve ark., 2006; Valla ve ark., 2006; Thirunarayanan ve
Vanangamudi, 2007; Ullah ve ark., 2007), antiinflamatuvar (Herencia ve ark.,
1998; Opletalova ve ark., 2000; Xia ve ark., 2000; Phrutivorapongkul ve ark.,
2003; Viana ve ark., 2003; Bernini ve ark., 2004; Climent ve ark., 2004; Nielsen
ve ark., 2004; Calvino ve ark., 2006; Lawrence ve McGown, 2005; Nowakowska,
2005; Won ve ark., 2005; Zhao ve ark., 2005; Anuradha ve ark., 2006; Campos-
Buzzi ve ark., 2006; Nowakowska, 2007; Hirai ve ark., 2007; Kim ve ark., 2007;
Lee ve ark., 2007; Liu ve ark., 2007; Thirunarayanan ve Vanangamudi, 2007;
Ullah ve ark., 2007; Nowakowska ve ark., 2008), antiplatelet (Zhao ve ark.,
2005), analjezik (Viana ve ark., 2003; Zhao ve ark., 2005; Anuradha ve ark.,
2006), antitüberküloz (Sivakumar ve ark., 2007; Ullah ve ark., 2007), antiviral
(Opletalova ve ark., 2000; Bernini ve ark., 2004; Nowakowska, 2005; Zhao ve
93 ark., 2005; Campos-Buzzi ve ark., 2006; Nowakowska, 2007; Kozlowski ve ark.,
2007), antiprotozoal (Nielsen ve ark., 1998; Opletalova ve ark., 2000; Nielsen ve
ark., 2004), antiplasmoidal (Go ve ark., 2004), antileişmanyal (Narender ve ark.,
2004; Boeck ve ark., 2006; Nowakowska, 2007; Pinero ve ark., 2006; Ullah ve
ark., 2007; Reichwald ve ark., 2008), antiastmatik (Ullah ve ark., 2007),
antiülser (Nielsen ve ark., 1998; Zhao ve ark., 2005; Ullah ve ark., 2007) ve
hepatoprotektif (Bernini ve ark., 2004; Ullah ve ark., 2007), kardiyoprotektif
(Bernini ve ark., 2004), antihelmentik (Nielsen ve ark., 1998),
immünomodülatör (Nielsen ve ark., 2004; Ullah ve ark., 2007), Anti-HIV
(Nakagawa-Goto ve Lee, 2006; Thirunarayanan ve Vanangamudi, 2007), diüretik
ve koleretik (Climent ve ark., 2004), antinosiseptif (Campos-Buzzi ve ark.,
2006), fitoöstrojen (Branham ve ark., 2002; Fang ve ark., 2003) gibi pek çok
etkisi mevcuttur. Bununla birlikte şalkonlar Herpes Simplex virüsüne (HSV)
karşı (Phrutivorapongkul ve ark., 2003), Alzheimer hastalığının tedavisinde
(Yeh ve ark., 2005; Ono ve ark., 2007) etkili olabileceği belirtilmekte ve pestisit
olarak, plastiklerde ve güneş kremlerinde fotoprotektör (Nowakowska ve ark.,
2008) olarak da kullanılmaktadırlar.
F.
CCcCc de Campos-Buzzi et al
94 1.2.6. Hidrazonlar
Aldehit ve ketonların, primer aminlerle reaksiyona girmesi ile elde edilen ürünler
‘imin’ler, hidrazin ile verdiği reaksiyon sonucu oluşan imin yapısındaki bileşikler
ise ‘hidrazon’ lar olarak adlandırılmaktadır (Solomon ve Fryhle, 2004).
Hidrazonlar genellikle karakteristik erime noktalarına sahip katı yapıda
bileşiklerdir. Bu nedenle hidrazonlar bilinmeyen aldehit ve ketonların teşhisi
amacıyla kullanılmaktadırlar (Solomon, 1992). Hidrazonlar, ‘C’ ve ‘N’ atomları
arasındaki çifte bağdan (C=N) dolayı E/Z izomeri şeklinde elde edilmektedirler.
İminler amin grubu ile karbonil grubu arasındaki etkileşim sonucu dipolar
tetrahedral ara ürün üzerinden 1 mol su çıkışıyla elde edilmektedir ve oluşum
mekanizması aşağıda gösterilmiştir (Solomon ve Fryhle, 2004) (Şema 1.35).
Şema 1.35. İminlerin oluşum mekanizması
1.2.6.1. Hidrazon Sentez Yöntemleri
1- Aldehitler /Ketonlar/ Tiyoketonlardan Hareketle;
1a- Hidrazinlerle Hidrazon Sentez Reaksiyonları
Aldehit ve ketonların hidrazin ile verdiği reaksiyonla hidrazonlar Denklem 1.19’
da görüldüğü gibi oluşmaktadır.
C O + H2N R C
NH R
OHC
O
NH2 R+
_H3O
+
CNH R
OH2+
H2OC N
H
R
+ OH2C N
R
H3O+
Aldehit veya keton 10
Amin Dipolar araürün Aminoalkol
Protonlanmis aminoalkol Iminyum iyonu Imin(E ve Z izomerler)
95
R, R’=H, alifatik, aromatik
Denklem.1.19. Aldehit ve ketonlardan hidrazin ile hidrazon oluşumu
Tiyokumarinlerin hidrazin hidrat ile eşdeğer moleküler reaksiyonu
hidrazonları verirken, başlangıç maddesinin fazla olması durumunda ise bis türev
oluşabilmektedir (El Sayed ve ark., 1999) (Şema 1.36).
Şema 1.36. Tiyokumarin türevlerinin hidrazin ile verdiği hidrazon türevleri
1b- Hidrazitlerle Hidrazon Sentez Reaksiyonları
Etanollü ortamda hidrazit ve aldehit’in geri çeviren soğutucu altında ısıtılması ile
hidrazon elde edilmektedir (Gupta ve ark., 2004) (Denklem 1.20).
Denklem 1.20. Aldehitlerin hidrazitlerle verdiği hidrazon oluşum reaksiyonu
O S
X
NH2NH2
1:1
2:1
O N
X
NH2
O N
X
N O
NHN
R
R1 N N R2
H
O
NHN
R
R1 N NH2
H
O
R2CHO
Etanol /
R C O
R
R' NHNH2 R C NNHR'
R
96
2- Arildiazonyum Tuzlarının -Diketon Bileşikleri ile Reaksiyonu Sonucu
Hidrazon Bileşiklerinin Sentezi
Aktif metilen grubu içeren bileşiklerin üzerine arildiazonyum tuzu ilave
edildiğinde hidrazon türevi bileşiklere ulaşılmaktadır. Öncelikle nitröz asit
varlığında aromatik aminden hareketle 0-50C’de aril diazonyum tuzları
oluşturulmaktadır. Daha sonra arildiazonyum tuzlarının diketon türevleri
(asetilaseton, 1-benzoilaseton, etil asetoasetat, 6-metilheptan-2,4-dion ve 4-
metoksi asetoasetat) ile sodyum asetat varlığında reaksiyona girmesiyle hidrazon
türevleri elde edilmektedir (Koçyiğit-Kaymakçıoğlu ve Rollas, 2002; Farghaly ve
Abdallah, 2008) (Şema 1.37).
Şema 1.37. Arildiazonyum tuzlarının diketon türevleriyle verdiği hidrazon oluşum reaksiyonu 1.2.6.2. Hidrazonların Kimyasal Reaksiyonları
a) Hidrazonların Sübstitüsyon Reaksiyonları
a1- İzotiyosiyanat ile Reaksiyonları
Kumarin hidrazon türevinin fenil(metil)izotiyosiyanat ile reaksiyonu sonucu
hidrazonun amin grubu tiyoaçil grubu ile sübstitüe edilmektedir (El Sayed ve ark.,
1999) (Denklem 1.21).
+ NaNO2 + 2HCl
0-5 C0
Ar N N+
] Cl + NaCl + 2H2O
+] Cl +
C R1
O
H2CC
O
R2
CH3COONa_
CH3COOH_ NaCl
Ar NH2
Ar N NAr NH N C
C R1
O
C
O
R2
97
Denklem 1.21. Hidrazon türevlerinin izotiyosiyanatlarla reaksiyonu
a2-Açilasyon Reaksiyonları
Kumarin türevi hidrazonlar, asetil klorür veya kloroasetilklorür ve trietilamin
varlığında ya da etil siyanoasetat ile etanol içinde muamele edildiğinde hidrazona
bağlı amin gubu açil grubu ile sübstitüe edilmektedir (El Sayed ve ark., 1999)
(Denklem 1.22).
R: H, Cl,CN
Denklem 1.22. Hidrazon türevlerinin açilasyon reaksiyonları b) Hidrazonların Siklizasyon (Halkalanma) Reaksiyonları
- Hidrazon türevlerinin tiyoglikolik asit ile halkalanma reaksiyonu sonucu
tiyazolidinon türevleri oluşmaktadır (Küçükgüzel ve ark., 2006) (Denklem 1.23).
Denklem 1.23. Hidrazon türevlerinin tiyoglikolik asit ile halkalanma reaksiyonu
O N NH2
XR N C S
O N N
X
H
C
S
NHR
F
F
OH
NN C
H H
RO
F
F
OH
NN
H
OS
R
O
HS CH2 COOH
O N NH2
X
O N N
X
H
O
CH2R
CH3COCl ClCH2COClveya
veyaCNCH2COOEt
98
- Hidrazon türevlerinin hidroksilamin veya sübstitüe hidrazinler ile halkalanma
reaksiyonuyla izoksazolon, 2-pirazolin-5-on ve pirazoller oluşmaktadır
(Hamzaçebi ve ark., 2008) (Şema 1.38).
Şema 1.38. Hidrazonların halkalanma reaksiyonları
Benzoil hidrazonların mikrodalga ışınları altında gerçekleşen CuI katalizli
halkalanma reaksiyonu sonucu 1-aril-1H-indazol yapısı oluşmaktadır. Reaksiyon,
ligand kullanılmadan yapıldığında verim %5’in altındayken ligand olarak N1,N2-
dimetiletan-1,2-diamin kullanıldığında verim % 82’ye, N1,N2-dimetilsiklohekzan-
1,2-diamin kullanıldığında ise %100’e çıkmaktadır (Pabba ve ark., 2005)
(Şema1.39).
Şema 1.39. Hidrazonların MD ışığı altında CuI katalizli halkalanma reaksiyonu
Br
N N
H
K2CO3, CuI, Ligand
160 Co , 10 dak
NNMD,
NHMe
NHMe
NHMe
NHMe
Ligand :,
99 c) Hidrazonların Redüksiyon Reaksiyonları
Hidrazon ‘C=N’ yapısı, sodyum borohidrür ile redüklenerek ‘–CH-NH-’ yapısına
dönüşmektedir (Demirbaş ve ark., 2002) (Şema 1.40).
Şema1.40. Hidrazonların sodyum borohidrür ile indirgenme reaksiyonu
1.2.6.3. Hidrazonların Metabolizması
İn vitro metabolizma çalışmalarında hidrazitlerden hareketle elde edilen
hidrazonların hidrolitik reaksiyonları ve aromatik hidroksilasyon reaksiyonlarını
verdikleri görülmüştür (Rollas ve Küçükgüzel, 2007) (Şema 1.41).
(a): Aromatik hidroksilasyon
Şema 1.41. Hidrazitlerden hareketle elde edilen hidrazonların metabolizma reaksiyonları
NHN
N O
NH2
R(Ar)
CH2 CO
HCHCHCHO
H
NHN
N OR(Ar)
NHN
N O
N
R(Ar)
CH CH CH N CH CH2
NaBH4NaBH4 NHN
N O
N
R(Ar)
CH2 CH2H
NHN
N OR(Ar)
NH (CH2)2 CH2
C
OR
NH N CHidroliz
C
OR
NH NH2 + CHO
R'R'
C
O
HO NH N C
C
O
NH N C OH
C
O
HO NH N C OH
R=NH2 R'=FR=H, R'=H
(a)
(a)
(a)
(4)(4)
100 Aynı çalışmada, 4-Fluoro benzoik asit (5-nitro-2-furil)-metilen hidrazitin,
S. aureus ATCC 29213 suşuna etkili bir hidrazit olduğu belirtilmiştir. Bileşiğin
4-fluoro benzoik asit metaboliti kanda saptanmıştır (Şema 1.42).
Şema 1.42. 4-Fluoro benzoik asit (5-nitro-2-furil)-metilen hidrazitin metabolizma ürünü
İzoniazid (INH) organizmada -ketoglutarik asit, vitamin B6 ve pirüvik asit
ile hidrazonlara dönüşmektedir. Bu durum INH ile tedavi edilen tüberküloz
hastaları açısından önemlidir. INH’nin vitamin B6 ile reaksiyona girerek
hidrazonları oluşturması, vitamin B6 eksikliğine yol açmaktadır ve bu nedenle
INH ile tedavi gören hastalara vitamin B6 takviyesi gerekmektedir (Rollas ve
Küçükgüzel, 2007) (Şema 1.43).
Şema 1.43. İzoniazid’in -ketoglutarik asit, vitamin B6 ve pirüvik asit ile reaksiyonları
N
CO NHNH2
vit B6
pirüvik asit
ketoglutarik asit
N
CO
NHN C COOHCH3N
CO
NHN C COOHCH2
CH2
CH3 N
CO
NH N CH
N
CH3
CH2 OH
HO
101
1.2.6.4. Spektral Özellikleri
IR Spektrumu
İzonikotinil hidrazon yapısındaki bileşiklerde azometin (C=N) piki 1640 cm-1 de
görülmektedir (Sriram ve ark., 2005).
2’,4’-Difluoro-4-hidroksibifenil-3-karboksilikasid [(5-nitro-2-furil/ sübstitüe
fenil)metilen] hidrazit türevlerinde azometin ve karbonil gruplarına ait bantlar
sırası ile 1625-1600 ve 1662-1639 cm-1 de kaydedilmektedir (Küçükgüzel ve ark.,
2003).
Steroid yapısındaki izonikotinil hidrazonlarda NH grubuna ait karakteristik
absorbsiyon bantları 3440-3400 cm-1 de, NHCO’ya ait karbonil grubu bantları
1700-1680 cm-1 de, C=N bağı 1650-1640 cm-1 de, izoniaziddeki piridin halkasının
C-C ve C-N bağları 1550-1450 cm-1 de gözlenmektedir (Merlani ve ark., 2004).
NMR Spektrumu
-Aroilasetofenon, N-(açil veya benzoil)hidrazon türevlerinde 5.47-5.00 ppm
kimyasal kayma değerinde NH protonuna ait yaygın bir pik oluşumu ve bir
kuartet varlığı, bir AB sistemi olduğunu göstermektedir (J=18 Hz) (Formül 1.8).
C=N- grubunun yaygın anizotropik etkisiyle ve azot iyon çifti veya aroil
karboniliyle NH grubu arasında oluşan zayıf hidrojen bağı molekülün
rotasyonunu kısıtladığı için metilen grupları AB sistemi gibi davranmaktadır.
Hidrazonların 1H NMR spektrumu döteryumlu kloroform (CDCl3) yerine
döteryumlu dimetilsülfoksit (CD3)2SO içinde alındığında NH’a ait kuartetler
birleşerek 3.57-3.38 ppm kimyasal kayma değerinde bir singlet vermektedirler.
102 Bu durum, polaritesi yüksek olan çözücülerde ‘NH ve CO grubu arasında zayıf
hidrojen bağı oluşumunu’ ve dolayısıyla AB sisteminin görülme nedenini
açıklamaktadır (Al-Farkh ve ark., 1978).
Formül 1.8. -Aroilasetofenon N-(açil veya benzoil)hidrazon türevi
N-Açilhidrazonlarda C=N yapısından dolayı ‘E/Z’ geometrik izomerleri
yanında amid yapısının cis-trans konformerleri, N-aroil hidrazonlarda ise sadece
‘E/Z’ geometrik izomerleri gözlenmektedir. N-aroilhidrazonların aril bölümünü
oluşturan aromatik yapı 2-piridil olduğunda molekül, ‘Z’ konfigürasyonunu, fenil
veya 2-tienil olduğunda, ‘E’ konfigürasyonunu tercih etmektedir (Palla ve ark.,
1986).
Piridin-2-karbaldehit-N-asetil hidrazonların CDCl3 içinde 1H NMR
spektrumu alındığında 4 farklı izomerin oluştuğu ve geometrik Z izomerlerin (III
ve IV) intramoleküler hidrojen bağları oluşturduğu gözlenmiştir. Buna bağlı
olarak Z izomerlerin E izomerlerden (I ve II) daha lipofilik olmalarının nedeninin
oluşan hidrojen bağlarından kaynaklandığı açıklanmıştır (Palla ve ark., 1986)
(Şema 1.44).
C
N
Ar'
N H
COAr
CH2C Ar
O
103
Şema 1.44. Piridin-2-karbaldehit-N-asetil hidrazonlarda izomerik değişim
Çözücü polaritesi E/Z geometrik izomerlerin oranını etkilemektedir. CDCl3
gibi az polar çözücülerde güçlü intramoleküler hidrojen bağı
[C(O)NH...N(Piridin)] oluşumu nedeniyle, NH protonunun düşük alana kaydığı
ve daha çok engellenmiş Z formun stabilize olduğu görülmektedir.
Dimetilsülfoksit gibi polar aprotik çözücülerde ise intermoleküler hidrojen
bağının etkisiyle E izomerine ait konformerlerin oluşumunun daha fazla olduğu
gözlenmiştir. E izomerin trans konformerinde -N=CH grubundaki CH protonu
8.23 ppm’de, cis konformerinde ise 8.07 ppm’de gözlenmektedir (Palla ve ark.,
1986) (Çizelge 1.4).
Çizelge 1.4. Oluşan izomerlerin farklı döteryumlu çözücülerdeki kimyasal kayma değerleri Bileşik Çözücü İzomer % =CH- Aromatik NH
I CDCl3 trans E 6 8.23 7.2-8.7 10.67
II CDCl3 cis E 34 8.07 7.2-8.7 10.43
III CDCl3 trans Z 15 ---- 7.2-8.7 14.40
IV CDCl3 cis Z 45 7.12 7.2-8.7 14.02
I DMSO-d6 trans E 24 8.23 7.1-8.7 11.61
II DMSO-d6 cis E 76 8.08 7.1-8.7 11.47
CH3C
O
N
H
NC
H
N Yavas CH3C
O
N
H
NC
H
N
Hizli
I trans, E
Hizli
CN
H
NC
H
NCH3
OYavas
CN
H
NC
H
N
CH3
O
IV cis, ZII cis, E
III trans, Z
104 Kütle Spektrumu
Etil 2-arilhidrazono-3-oksobütirat türevlerinin kütle spektrumuna ait parçalanma
ürünleri aşağıda görülmektedir (Küçükgüzel ve ark., 1999) (Şema 1.45).
Şema 1.45. Etil 2-arilhidrazono-3-oksobütirat türevlerinin kütle spektrumu
Etil 2-[(3,5-dimetilpirazol-4-il)hidrazono]-3-oksobütirat türevlerinin kütle
spektrumunda major parçalanma yolağının hidrazon grubunun
bağlarında gerçekleştiği görülmektedir (Koçyiğit-Kaymakçıoğlu ve Rollas, 2002)
(Şema 1.46).
NN
X
H
YNH N C C
O
CH3+
COOC2H5
NN
X
H
YNH N C C
O
CH3
C
O
OC2H5
m/z 337, 262
X=N; Y=O, S
X=O; Y=S
H2C=C=O
NN
X
H
YNH N C H
C
O
OC2H5
m/z 331, 367
NH
NN
X
H
Y
m/z 231, 268, 251, 192
H
NN
X
H
YNH2
m/z 232, 269, 252, 193
NH2CN
m/z 118
NH2CNH
m/z 119
H
N N
NH2
H
m/z 133
H
N N
NH2
m/z 132
N
m/z 92
NH N C
105
Şema 1.46. Etil 2-[(3,5-dimetilpirazol-4-il)hidrazono]-3-oksobütirat türevlerinin kütle spektrumu
1.2.6.5. Hidrazonların Biyolojik Etkileri
Çeşitli çalışmalarda bazı hidrazon türevlerinin, antimikobakteriyal (E1-Shaaer
ve ark., 1998; Mamolo ve ark., 2001; Koçyiğit-Kaymakçıoğlu ve Rollas, 2002;
Savini ve ark., 2002; Sriram ve ark., 2005; Rollas ve Küçükgüzel, 2007;
Kaplancıklı ve ark., 2008; Koçyiğit-Kaymakçıoğlu ve ark., 2009; Sonar ve
Crooks, 2009), antibakteriyal (Szarvasi, 1973; Küçükgüzel ve ark., 1999;
NN
R
CH3
H3CNH N C
C
O
R1
C
O
R2 NN
R
CH3
H3CNH
++
H
NN
R
CH3
H3CNH2
+
NN
R
CH3
H3CN N
NN
R
CH3
H3C +
N2NH2
m/z:95(R=H)
m/z:109(R=CH3)C5H6 H2N NH2
+
m/z:66 m/z:32
CH3
NN
R
H3C
m/z:80(R=H)
m/z:94(R=CH3)
CH3 C C
m/z: 39
R NN
C
H
R N CH
N
m/z:42(R=H)
m/z:56(R=CH3)
R1= CH3, CH2OCH3
R2=CH3, OC2H5, CH2CH(CH3)2, C6H5
106 Chornous ve ark., 2001; Rollas ve ark., 2002; Vicini ve ark., 2002; Rollas ve
Küçükgüzel, 2007; Gurkok ve ark., 2009; Revanasiddappa ve ark., 2009; Turan-
Zitouni ve ark., 2009), antifungal (Küçükgüzel ve ark., 1999; Loncle ve ark.,
2004; Revanasiddappa ve ark., 2009), analjezik ve antiinflamatuvar (Lima ve
ark., 2000; Murineddu ve ark., 2001; Silva ve ark., 2004; Sondhi va ark., 2006;
Rollas ve Küçükgüzel, 2007; Salgın-Gökşen ve ark., 2007), antitümoral
(Dilanyan ve ark., 1998; Demirbaş ve ark., 2002; Terzioğlu ve Gürsoy, 2003;
Vicini ve ark., 2006; Rollas ve Küçükgüzel, 2007; Farghaly ve Abdallah, 2008;
Iradyan ve ark., 2008; Horiuchi ve ark., 2009; Zheng ve ark., 2009),
antikonvülzan (Çakir ve ark., 1999; Dimmock ve ark., 2000; Ragavendran ve
ark., 2007), MAO inhibitör etki (Szmuszkovicz ve Greig, 1961; Chimenti ve
ark., 2008), antiplatelet (Fraga ve ark., 2000; Silva ve ark., 2004; Rollas ve
Küçükgüzel, 2007), HIV virüsüne karşı (Gürsoy ve Karalı, 2003), antidepresan
(Ergenç ve ark., 1998; Rollas ve Küçükgüzel, 2007), antimalaryal (Rollas ve
Küçükgüzel, 2007), vazodilatör (Silva ve ark., 2005; Rollas ve Küçükgüzel,
2007), antiviral (Rollas ve Küçükgüzel, 2007), antiparazital (Rollas ve
Küçükgüzel, 2007), antinosiseptif (Silva ve ark., 2004), antimalaryal (Walcourt
ve ark., 2004; Gemma ve ark., 2006), leişmanisidal (Bernardino ve ark., 2006)
etkiye sahip oldukları görülmektedir.
107 1.2.7. Pirazoller
Pirazoller, birbirine komşu iki azot ve üç karbon atomu içeren 5 üyeli aromatik
halkalardır. Bir numaralı konumda sübstitüent içermeyen pirazol türevlerinde, C3,
C4 ve C5 konumlarındaki hidrojen atomlarının sübstitüsyonu ile farklı totomerik
şekiller oluşmaktadır (Claramunt ve ark., 1997). Bir numaralı konumda
sübstitüent içermeyen pirazol türevlerinin 2 totomerik şekli vardır (Şekil 1.4).
NN
H
NN
1H 3H
Şekil.1.4. Pirazol türevlerinin totomerik şekilleri
Pirazol türevlerinin totomer şekillerini, metilasyon gibi indirekt yollar ya da
NMR teknikleri ile açıklamak mümkün olmaktadır (Wright ve ark., 1959;
Williams, 1964; Habraken ve Moore, 1965).
Pirazol halkasının elde edilmesinde yaygın olarak kullanılan yöntem;
ketonlar ve asit klorürlerinden in situ olarak sentezlenen 1,3-diketonların hidrazin
türevleri ile verdiği reaksiyona dayanmaktadır (Denklem 1.24) (Heller ve
Natarajan, 2006).
Denklem 1.24. -dikarbonil bileşiğinin hidrazin ile reaksiyonu
R R
O ON
N
R
R
H
H2NNH2
108 1.2.7.1. Pirazolinler
Pirazolin, pirazol halkasının kısmi redüklenmiş türevidir. Pirazolin halkasının
tamamen redüklenmiş türevi ise pirazolidin olarak adlandırılmaktadır.
Pirazolinlerin, üç totomeri mevcuttur (Auwers ve Cauer, 1929). Pirazolin
türevlerinde çifte bağın yeri, doymamışlığın başladığı atomun numarası ile
belirtilmektedir. En kararlı ve yaygın olan pirazolin türevi 2-pirazolinlerdir (Şekil
1.5).
Şekil.1.5. Pirazolin türevlerinin totomerik şekilleri
Pirazolin halkası genel olarak ‘2-pirazolin’ veya ‘2-pirazolin’ ve ‘4,5-
dihidro-(1H)-pirazol’ şeklinde adlandırılmaktadır.
2-Pirazolinler zayıf bazik yapıdadır. 3 numaralı konumda karbon-azot ikili
bağı ile konjugasyon yapan fenil halkası gibi sübstitüentlerin bulunması 2-
pirazolinlerin bazikliğini azaltmaktadır (Elguero ve ark., 1969).
1.2.7.2. Pirazolinlerin Sentez Yöntemleri
Pirazolin türevi bileşiklerin elde edilmesinde yaygın olarak kullanılan sentez
yöntemleri şu şekilde sınıflandırılmaktadır:
I-Pirazolinlerin yükseltgenme ve indirgenme yoluyla gerçekleştirilen sentez
yöntemleri
a- Yükseltgenme yoluyla gerçekleşen sentez yöntemleri
NN
NN
H
NN
H
H
1-Pirazolin 2-Pirazolin 3-Pirazolin
109
b- İndirgenme yoluyla gerçekleşen sentez yöntemleri
II- Pirazolinlerin hidrazin ve türevlerinden hareketle gerçekleştirilen sentez
reaksiyonları
Bu reaksiyonlar başlangıç maddelerine göre şöyle sınıflandırılabilir:
1) Sübstitüe olmamış hidrazinden hareketle
2) Sübstitüe hidrazinden hareketle
a- Alkil/aril hidrazinden hareketle
b- Semikarbazit/tiyosemikarbazitten hareketle
c- Hidrazit türevlerinden hareketle
d- Fenil hidrazondan hareketle
e- Hidrazindiyum ditiyosiyanattan hareketle gerçekleştirilen sentez
yöntemleri
III- Pirazolinlerin diğer sentez yöntemleri
a- Diazo bileşiklerinden hareketle
a1- Diazoalkan türevlerinden hareketle
a2- Diazonyum tuzlarından hareketle
b- Nitröz asitle
c- N,N-disiklohekzil karbodiimitle
d- Aziridinlerden hareketle gerçekleştirilen sentez yöntemleri
I- Pirazolinlerin Yükseltgenme ve İndirgenme Yoluyla Gerçekleştirilen
Sentez Yöntemleri
Ia) Yükseltgenme Yoluyla Gerçekleşen Sentez Yöntemleri
3-Hidroksi-1,3,5-trisübstitüepirazolidinlerin etanol içerisinde, geri çeviren
soğutucu altında ısıtılmasıyla 1,3,5-disübstitüe-2-pirazolin yapısındaki bileşikler
elde edilmektedir (Rezessy ve ark., 1999) (Denklem 1.25).
110
R1, R2, R3: aril Denklem 1.25. 3-Hidroksi-1,3,5-trisübstitüepirazolidinlerden 2-pirazolin türevlerinin sentezi Ib) İndirgenme Yoluyla Gerçekleşen Sentez Yöntemleri
Pirazoller, hidrojen gazı ile palladyum katalizörlüğünde pirazolinlere
redüklenmektedir. 4-Nitro ve 4-nitrozopirazollerin indirgenmesi ise lityum
alüminyum hidrür, sodyum borohidrür gibi kompleks metal hidrürler veya
organolityum ve grignard reaktifleri ile gerçekleştirilmekte, sonuç olarak
4-hidroksiimino ve 4-nitro-2-pirazolinlere ulaşılmaktadır (Cuadrado ve ark.,
1997) (Denklem 1.26). Redüksiyon yolu ile pirazolin elde edilmesinde, halka
parçalanması ve yan ürünlerin oluşması söz konusu olduğundan bu yöntem çok
tercih edilmemektedir (Thoms ve Schnupp, 1923).
R4: NO, NO2 Denklem 1.26. Pirazollerin indirgenmesiyle pirazolinlerin sentez reaksiyonu
NN
R1
R3
R2R4 LiAlH4/NaBH4
RLi/ RMgXN
N
R1
R3
R2NOH
NN
R1
R3
R2 NO2
+
NN
H
Ar3
OH
Ar2
Ar1
NN
Ar3
Ar2
Ar1
Etanol
111 II- Pirazolinlerin Hidrazin ve Türevlerinden Hareketle Gerçekleştirilen
Sentez Yöntemleri
II-1) Sübstitüe Olmamış Hidrazinden Hareketle Gerçekleştirilen Sentez
Yöntemleri
Pirazolinler, sübstitüe olmamış hidrazinden hareketle 2 farklı yöntemle elde
edilmektedir (Şema 1.47):
Şema 1.47. Sübstitüe olmamış hidrazinden hareketle 2-pirazolin sentez şeması
YÖNTEM A: , -Doymamış Ketonlardan Hareketle
, -Doymamış ketonlar, karboksilik asit çözeltileri içinde hidrazin hidrat ile
reaksiyona girdiğinde 1-açil-2-pirazolin türevleri elde edilmektedir (Denklem
1.27). Bu reaksiyonlarda karboksilik asit olarak butirik ve izobutirik asit (Sayed,
1980), asetik asit (Beech ve ark., 1952; El-Kerdawy ve ark., 1976; Sayed, 1980;
El-Rayyes ve ark., 1984; Thakare ve Wadodkar, 1986; Kabli ve ark., 1991;
Viyabaskar ve ark., 1999; Lorand ve ark., 1999; Bansal ve ark., 2001; Azarifar ve
Shaebanzadeh, 2002; Sharma ve ark., 2002; Berghot ve Moawad, 2003; Chimenti
ve ark., 2004; Rani ve ark., 2004), formik asit (Sayed, 1980; Singh ve ark., 2000)
kullanılmaktadır.
R1, R2: H, alkil, aril
R3: H, alkil
Denklem 1.27. , -Doymamış ketonlardan pirazolinlerin elde edilmesi
NH2NH2
YÖNTEM A
YÖNTEM BN
N
R
R1 C CH CH R2
O
+ H2N NH2. H2OR3 COOH N
NR2
R1
CO R3
R1 C
N
CH CH R2
NH C
O
R3
112 Hidrazin ve türevlerinin , -doymamış karbonil bileşikleriyle
reaksiyonuyla ara ürün olarak hidrazonlar, oluşmakta, ancak düşük stabiliteleri
nedeniyle çoğu zaman izole edilememekte ve halka kapanması sonucu
pirazolinleri vermektedirler (Raiford ve Davis, 1928; Shine ve ark., 1963; El
Rayyes ve ark., 1984; Rezessy ve ark., 1999; Kobrakov ve ark., 2003; Pimenov ve
ark., 2004). İzole edilebilen hidrazonlar, asetik asitli ortamda (Raiford ve Davis,
1928; Raiford ve Tanzer, 1941; Gladstone ve Norman, 1966; Pimenov ve ark.,
2004), hidroklorik asit içinde (Shine ve ark., 1963; Rezessy ve ark., 1999), kapalı
tüp içerisinde yüksek sıcaklıkta (Kallay ve ark., 1967) veya sodyum asetat
varlığında (Blythin ve Waight, 1967) reaksiyona sokularak pirazolinlere
dönüştürülebilmektedir.
YÖNTEM B: -Ketooksiran Türevlerinden Hareketle
-Ketooksiran türevlerinin hidrazin hidrat ile reaksiyona girmesi ile 4-hidroksi-2-
pirazolin türevleri oluşmaktadır. Ancak oluşan pirazolinler, dayanıksız yapıları
nedeniyle kolaylıkla su kaybederek pirazol türevlerine dönüşebilmektedirler
(Jörlander, 1916) (Denklem 1.28).
Denklem 1.28. Ketooksiran türevlerinin hidrazin hidrat ile reaksiyonu
R1 C
O
CH CH
O
R2 H2NNH2
NN
H
OH
HR1
R2 H2O-N
N R2
R1
H
H2O.
113
II-2) Sübstitüe Hidrazinden Hareketle Gerçekleştirilen Sentez Yöntemleri
a-Alkil/aril Hidrazinden Hareketle Gerçekleştirilen Sentez Yöntemleri
Alkil/aril hidrazinden hareketle 2-pirazolin türevlerine ulaşabilmek üzere bir çok
yöntem uygulanmakta olup aşağıda özetlenmiştir (Şema 1.48):
Şema 1.48. Alkil/aril hidrazinden hareketle 2-pirazolinlerin sentez şeması
YÖNTEM A: , -Doymamış Nitrillerden Hareketle
,-Doymamış nitrillerin, hidrazin türevleri ile bazik ortamda reaksiyona
girmesiyle 3-amino-2-pirazolinler oluşmaktadır (Denklem 1.29). Reaksiyonlarda
bazik ortamı sağlamak için alkoksit türevleri kullanılmaktadır. Reaksiyon, nitril
grubuna hidrojen katımı sonucu, imin yapısının oluşumuyla başlamaktadır
(Lyngso ve ark., 1998).
NHNH2R
YÖNTEM A
YÖNTEM B
YÖNTEM C
NN
R
YÖNTEM D
YÖNTEM E
YÖNTEM F
YÖNTEM L
YÖNTEM G
YÖNTEM H
YÖNTEM J
YÖNTEM K
YÖNTEM M
114
R1=H, Alkil, Aril
R2=H, Aril
Denklem 1.29. , -Doymamış nitrillerin, hidrazin türevleriyle reaksiyonu
YÖNTEM B: , -Doymamış Karbonil Bileşiklerinden Hareketle
,-Doymamış karbonil bileşiklerinin hidrazin ve türevleri ile kondensasyonu
esasına dayanan bu yöntem, pirazolin türevi bileşiklerin elde edilmesinde en sık
kullanılan yöntemdir. Reaksiyonda hidrazon yapısındaki ara ürün oluşumunu
takiben, karbon-karbon çifte bağına katım yoluyla halka oluşumu
tamamlanmaktadır (Blythin ve Waight, 1967; El-Rayyes ve ark., 1984; Holla ve
ark., 2000; Kobrakov ve ark., 2003; Pimenov ve ark., 2004) (Denklem 1.30).
Denklem 1.30. ,-Doymamış karbonil bileşiklerinin hidrazin türevleriyle kenetlenmesi
Hidrazin hidrat ve , -doymamış karbonil bileşiklerinin birlikte kullanıldığı
reaksiyonlarda çözücü olarak genellikle etanol kullanılırken (Beech ve ark., 1952;
Blytin ve Waight, 1967; Balaban ve ark., 1970; El-Kerdawy ve ark., 1976; van
Hes ve ark., 1978; El-Bayouki ve Abdel Hamid, 1979; Thakare ve Wadodkar,
1986; Kabli ve ark., 1991; Szöllösy ve ark., 1991; Holla ve ark., 2000; Palaska ve
ark., 2001; Fang ve ark., 2003; Bagheri ve ark., 2004; Jeong ve ark., 2004b)
reaksiyon metanol (Shine ve ark., 1963; Khalaf ve ark., 1982; Pinto ve ark.,
2003), propanol (Grosscurt ve ark., 1979) ve su içerisinde (El-Rayyes ve ark.,
R1 CH CH CN + H2N NH R2 NaOC2H5
NN
R2
R1
H2N
R1 C
O
CH CH R2 + H2NNH R3H2O-
R1 C CH CH R2
NNH R3
NN
R3
R2
R1
115 1984) ya da çözücü kullanılmadan da (Smith ve Showell, 1952)
gerçekleştirilebilmektedir.
Ayrıca ultrasonik banyodan yararlanarak şalkonlardan hareketle de 2-pirazolin
türevleri sentez edilebilmektedir. Örneğin: 1,3,5-Triaril pirazolinlerin sentezi,
şalkon ve fenilhidrazinlerin, sodyum asetat ve asetik asitin sulu çözeltisi içinde
ultrasonik banyo (u.s.)’da tutulmasıyla yüksek verimle sağlanmaktadır (Li ve ark.,
2007) (Denklem 1.31)
.
Denklem 1.31. Şalkonlardan hareketle 2-pirazolin türevlerinin elde edilmesi
YÖNTEM C: -Siyano-, -Doymamış Karbonil Bileşiklerinden Hareketle
-Siyano-,-doymamış karbonil bileşiklerinin piridin varlığında fenilhidrazin
hidroklorür ile reaksiyonu sonucu, 1-fenil-4-siyano-2-pirazolinler oluşmaktadır
(Berghot ve Moawad, 2003) (Denklem 1.32).
Denklem 1.32. -Siyano-,-doymamış karbonil bileşiklerinin fenilhidrazin hidroklorür ile reaksiyonu
PhNHNH2.HCl / piridinN
N
R1CN
R2
Ph
R1 C
O
C CN
CH R2
Ar1Ar2
O
+
NHNH2.HCl
CH3COONa
CH3COOHH2O/ u.s.
N
NAr1
Ar2
116 YÖNTEM D: -Konumunda Klor, Hidroksil veya Arilselenoketonlardan
Hareketle
-Konumunda, klor (Auwers ve Ludewig, 1936), hidroksil (Wear, 1951),
arilselenoketonların (Gilman ve Cason, 1951), hidrazin veya alkil/aril hidrazin
türevleri ile reaksiyonu sonucu 2-pirazolinler elde edilmektedir (Denklem 1.33).
X: OH, OR, Cl, Br, SeAril
Denklem 1.33. Bazı -sübstitüe ketonlardan hareketle 2-pirazolin türevlerinin sentez reaksiyonu
YÖNTEM E: -Dialkilaminoketonlardan Hareketle
Hidrazin türevleriyle -dialkilaminoketonlar reaksiyona girdiğinde yapıdan amin
grubu eliminasyonunu takiben önce aril vinil ketonlar, sonrasında da 2-pirazolin
türevlerinin oluşumu gerçekleşmektedir (Beech ve ark., 1952; Stamper ve
Aycock, 1954; Hinman ve ark., 1960; Wellinga ve ark., 1977; Thakare ve
Wadodkar, 1986) (Denklem 1.34).
R: H, alkil, aril, aroil
Denklem 1.34. -dialkilaminoketonlardan hareketle 2-pirazolin türevlerinin sentez reaksiyonu
Aril/alkil sübstitüe hidrazin türevleri ile yapılan reaksiyonlarda sübstitüe
olmayan hidrazin türevleri için kullanılan çözücülere ek olarak, asetik asit, formik
asit, sülfürik asit gibi (Raiford ve Davis, 1928; Raiford ve Manley, 1940;
C6H5 C
O
CH2 CH2 N CH3
CH3. HCl
R NH NH2N
N
R
C6H5N(CH3)2. HCl+
R1 C
O
CH2 CH2 XH2O-R2 NH NH2+ R1 C
N NH R2
CH2 CH2 X HX-
NN
R1
R2
117 Gladstone ve Norman, 1966; Singh ve ark., 1974; Bilgin ve ark., 1994;
Vijayabaskar ve ark., 1999; Holla ve ark., 2000; Singh ve ark., 2000; Bratenko ve
ark., 2001; Azarifar ve Shaebanzadeh, 2002; Fang ve ark., 2003; Kobrakov ve ark.,
2003; Jin ve ark., 2004; Pimenov ve ark., 2004; Levai, 2005) asitlerle; KOH,
NaOH, N,N-dimetilformamit, piridin, sodyum etilat gibi (Duffin ve Kendall,
1954; El-Rayyes ve ark., 1984; Levai ve ark., 1985; Powers ve ark., 1998;
Rezessy ve ark., 1999; Katritzky ve ark., 2001; Berghot ve Moawad, 2003; Kolos
ve ark., 2003; Pimenov ve ark., 2004) bazlar da kullanılmaktadır.
YÖNTEM F: 3-Sübstitüe-1,5-Difenil-1,5-Pentandion Türevlerinden
Hareketle
Fenil hidrazin ile 3-sübstitüe-1,5-difenil-1,5-pentandion türevlerinin reaksiyona
girmesiyle önce hidrazonlar oluşmakta sonra ise oluşan hidrazonların asidik
ortamda ısıtılmasıyla, 1,3-difenil-2-pirazolin türevleri elde edilmektedir
(Moskovkina, 2002) (Şema 1.49).
R: H, CH3, C6H5
Şema 1.49. 1,5-Difenil-1,5-pentandionun 3-sübstitüe türevlerinden hareketle 2-pirazolin türevlerinin sentez reaksiyonu
RC O
C6H5
C O
C6H5
+ C6H5 NH NH2 RC O
C6H5
C N
C6H5
NH C6H5
H
R CH CH C
C6H5
N NH C6H5NN
C6H5
R
C6H5
+
118 YÖNTEM G: 3-Benzensülfonil-1,3-diaril-propan-1-on Türevlerinden
Hareketle
Fenil hidrazin ile 3-benzensülfonil-1,3-diaril-propan-1-on’ların metanollü ortamda
KOH varlığında reaksiyona girmesiyle 2/3 oranında pirazol, 1/3 oranında ise 2-
pirazolin türevi elde edilmektedir (Denklem 1.35). Aynı reaksiyonun azot
atmosferinde yapılması sonucu 2-pirazolin türevleri 4/5 oranında elde
edilmektedir (Chen ve ark., 2003).
R1, R2: Aril
Denklem 1.35. Benzensülfonil-1,3-diaril-3-propan-1-on’lardan hareketle 2-pirazolin türevlerinin elde edilmesi
YÖNTEM H: 3,4-Difenil-1,2-ditiyolyum’dan Hareketle
Fenilhidrazin, 3,4-difenil-1,2-ditiyolyum ile reaksiyona girerek 5-merkapto-1,4,5-
trifenil-2-pirazolini oluşturmakta, bu maddenin yapısından hidrojen sülfürün
ayrılmasıyla 1,4,5-trifenilpirazol yapısına geçilmektedir (Bergeon ve ark., 1971)
(Denklem 1.36).
SS
C6H5
C6H5
NS
SH
C6H5
C6H5
H+
NN
C6H5
C6H5
SHAr
N N
C6H5
C6H5
ArH2S
NHNH2
NH
Ar
Ar
Denklem 1.36. 3,4-Difenil-1,2-ditiyolyumdan hareketle pirazol türevlerinin elde edilmesi
C6H5 SO2 CH
R1
CH2 C
O
R2C6H5 NH NH2
NN
R2
R1
C6H5
+ NN
R2
R1
C6H5
MeOH/ KOH
119 YÖNTEM J: N-Metil-N-metoksibenzamit ve Asetamit Türevlerinden
Hareketle
N-metil-N-metoksibenzamit ve asetamit türevi bileşiklerin 0 0C’de tetrahidrofuran
içinde önce vinil magnezyum bromürle daha sonra hidrazin türevleriyle
reaksiyona girmesiyle 1,3-disübstitüe-2-pirazolin türevleri elde edilmektedir
(Gomtsyan ve ark., 2001) (Denklem 1.37).
R1: Aril, alkil
R2: Alkil, aralkil
Denklem 1.37. N-Metil-N-Metoksi benzamit/asetamit türevlerinden hareketle 2-pirazolin türevlerinin sentez reaksiyonu
YÖNTEM K: Trifenil Pirilyum Tuzlarından Hareketle
Trifenil pirilyum tuzları, hidrazin veya fenil hidrazinle etanol içinde 2-
pirazolinleri vermektedir (Balaban ve Silhan, 1970) (Denklem 1.38).
O C6H5C6H5
C6H5
+
R NH NH2 NN C6H5
CH2COC6H5
C6H5
R
R: H, C6H5
Denklem 1.38. Trifenil pirilyum tuzlarından hareketle 2-pirazolin türevlerinin sentez reaksiyonu
R1 C
O
N CH3
O CH3
CH2 CH MgBr
R2 NHNH2N
N
R2
R11)
2)
120 YÖNTEM L: Fenil Selenyum Bromür’den Hareketle
Homoallil fenil hidrazin türevleri, fenil selenyum bromür ile asetonitril içinde,
alkali ortamda muamele edildiğinde, 1-fenil-3-sübstitüe-5-fenilselenilmetil-2-
pirazolin türevleri elde edilmiştir (Ternon ve ark., 2001) (Denklem 1.39).
R: Alkil, aril, aralkil
Denklem 1.39. Fenil selenyum bromür ile 2-pirazolin elde edilmesi
b- Semikarbazit/Tiyosemikarbazitten Hareketle Gerçekleştirilen Sentez
Yöntemleri
Semikarbazit/tiyosemikarbazitten hareketle yapılan pirazolin sentezleri 3 farklı
şekilde gerçekleştirilmektedir (Şema 1.50):
Şema 1.50. Semikarbazit/tiyosemikarbazitten hareketle 2-pirazolinlerin sentez şeması
YÖNTEM A: , -Doymamış Karbonil Bileşiklerinden Hareketle
Semikarbazit veya tiyosemikarbazit türevleri, ,-doymamış karbonil bileşikleri
ile çoğunlukla etanol içerisinde hidroklorik asit (Lorand ve ark., 1999; Szöllösy ve
ark., 1991; Toth ve ark., 1989) veya asetik asit (Pimenov ve ark., 2004) gibi asit
R CH
NH
CH2 CH CH2
NH C6H5
C6H5 SeBr
NN
C6H5
RCH2Se C6H5
MeCN, Na2CO3
YÖNTEM A
YÖNTEM B
YÖNTEM C
NN
CX NH R
H2N NH C
X
NH R
121 ya da potasyum hidroksit (Rezessy ve ark., 1999), sodyum hidroksit (Bilgin ve
ark., 1993; Nasr ve Said, 2003; Turan-Zitouni ve ark., 2000), potasyum tersiyer
butoksit (Klimova ve ark., 2002) gibi bazik katalizörler varlığında reaksiyona
girerek 1-karbamoil veya 1-tiyokarbamoil-2-pirazolinleri vermektedirler
(Denklem 1.40).
R1, R2, R3: H, alkil, aril
X: O, S Denklem 1.40. , -doymamış karbonil bileşiklerinden hareketle 2-pirazolin elde edilmesi
Reaksiyon asidik ortamda yapıldığında, ara ürün olarak oluşan
semikarbazon veya tiyosemikarbazonların, dayanıklı olmaları nedeniyle, bazen
pirazolin halkasının kapanmadığı görülmektedir (Buttkus ve Bose, 1971; Rezessy
ve ark., 1999; Pimenov ve ark., 2004). Bu nedenle, halkanın kapanması yani
1-karbamoil-2-pirazolin ve 1-tiyokarbamoil-2-pirazolin türevlerinin elde
edilebilmesi için, semikarbazon ve tiyosemikarbazonların etanol içerisinde
sodyum asetat veya sodyum hidroksit varlığında ısıtılmalarından
yararlanılmaktadır (Dimroth ve Lüderlitz, 1948; Avramovici ve ark., 1965; Kallay
ve ark., 1967; Balaban ve ark., 1970).
YÖNTEM B: Malondialdehitten Hareketle
Semikarbazit veya tiyosemikarbazitlerin malondialdehit ile reaksiyona girmesiyle,
5-semikarbazido/tiyosemikarbazido-1-karbamoil/tiyokarbamoil-2-pirazolinler
elde edilmektedir (Buttkus ve Bose, 1971) (Şema 1.51).
NN
R1
R2
CNH R3
X
R1 C
O
CH CH R2 + H2N NH C
X
NH R3
122
X: O, S Şema 1.51. Malondialdehitten hareketle 2-pirazolin türevlerinin elde edilmesi
YÖNTEM C: Trifenil Pirilyum Tuzlarından Hareketle
Trifenil pirilyum tuzları tiyosemikarbazit ile etanol içinde 2-pirazolinleri
vermektedir (Balaban ve Silhan, 1970) (Denklem 1.41).
Denklem 1.41. Trifenil pirilyum tuzlarından hareketle 2-pirazolin türevlerinin sentez reaksiyonu
c-Hidrazit Türevlerinden Hareketle Gerçekleştirilen Sentez Reaksiyonları
Hidrazit türevlerinden hareketle gerçekleştirilen sentez yöntemleri Şema 1.52’de
özetlenmiştir:
C
O
H
CH2
C H
O
H2N C
X
NH NH2
pH: 4,6-6.0 NN
C NH2X
NH NH C
X
NH2
NNH
N NH C
X
NH2
C
NH2
X
O C6H5C6H5
C6H5
+
NN C6H5
CH2COC6H5
C6H5
C NH2
S
H2NC
S
NH NH2
123
Şema 1.52. Hidrazitlerden hareketle 2-pirazolin türevlerinin sentez şeması
YÖNTEM A: Nitrofuril Sübstitüe ,-Asetilenik Ketonlardan Hareketle
Nitrofuril sübstitüe ,-asetilenik keton ile sübstitüe benzoilhidrazinin susuz
etanol içinde ısıtılmasıyla hidroksi pirazolinler elde edilmektedir (Holla ve ark.,
1989) (Denklem 1.42).
Ar’= Sübstitüe benzoil
Denklem 1.42. Nitrofuril sübstitüe ,-asetilenik ketondan hareketle 2-pirazolin sentez reaksiyonu YÖNTEM B: -Klorohidrazonlardan Hareketle
Fosfor pentaklorür ile aroilhidrazinlerin reaksiyona girmesi ile elde edilen -
klorohidrazonlar, sikloalkanlar ile trietilaminli ortamda reaksiyona girerek
bisiklik 2-pirazolin türevlerini vermektedirler (Sui ve ark., 2000) (Denklem 1.43).
C C C
O
ArO
O2N + Ar' C
O
NHNH2 EtOH
NN
ArOH
C O
Ar'
OO2N
YÖNTEM A
YÖNTEM B
YÖNTEM C
NN
CO Ar
Ar C
O
NHNH2
124
Denklem 1.43. -Klorohidrazonlardan hareketle bisiklik 2-pirazolin türevlerinin elde edilmesi
YÖNTEM C: 1,3-Diketonlardan Hareketle
Yapısında açil, tiyoaçil, karbamoil ve tiyokarbamoil gibi elektron çekici grupları
içeren sübstitüe hidrazinler ile 1,3-diketonların reaksiyonu sonucu 5-hidroksi-2-
pirazolin türevleri, bu bileşiklerin su kaybetmesi ile de pirazol türevleri
oluşmaktadır (Denklem 1.44). Ancak, 1-aril veya aralkil, 5-perfluoroalkil
sübstitüe-2-pirazolinlerde stabilite yüksek olduğu için su kaybı ve böylece
pirazollere dönüşüm gerçekleşmemektedir (Zelenin ve ark., 2002).
R1: aril, alkil, R2: perfluoroalkil
R3: H, CH3, R4: aril, aralkil, X:O, S
Denklem 1.44. 1,3-Diketonlardan 2-pirazolin türevlerinin sentez reaksiyonu
d- Fenil Hidrazondan Hareketle Gerçekleştirilen Sentezler
Pirazolinler, fenilhidrazonlardan hareketle 2 farklı yöntemle elde edilmektedir
(Şema 1.53):
Ar C
O
NH NH R2 PCl5
Ar C
Cl
N NH R2
(CH2)n
TEA(H2C)n
N
N
Ar
R2
R1 C
O
CH
R3
C
O
R2 +N
N
R3R1
R4
OHR2
R4 C
X
NH NH2
125
Şema 1.53. Fenil hidrazonlardan hareketle 2-pirazolin türevlerinin sentez reaksiyonu
YÖNTEM A: Benzaldehitten Hareketle
Benzaldehitle dilityumasetofenonfenilhidrazonun reaksiyonu ile 1,3,5-trifenil-2-
pirazolin elde edilmiştir (Reames ve ark., 1975) (Denklem 1.45).
Denklem 1.45. Dilityumasetofenonfenilhidrazondan hareketle 2-pirazolin türevlerinin sentez reaksiyonu YÖNTEM B: ,-Doymamış Bileşiklerden Hareketle
Aldehit fenil hidrazonları, , -doymamış keton (Padmavathi ve ark., 2002a;
Padmavathi ve ark., 2002b; Padmavathi ve ark., 2003), ester (Syassi ve ark.,
1998) ve sülfonlar (Padmavathi ve ark., 2002a) gibi konjuge çift bağ içeren
bileşikler ile reaksiyona girerek 2-pirazolin yapısındaki bileşikleri vermektedir
(Denklem 1.46).
CH2 Li
C
N N Li
C6H5
C6H5C6H5 CHO
CH2 CH
C
N N
C6H5
C6H5
H
C6H5
OH
NN
C6H5
C6H5
C6H5
YÖNTEM A
YÖNTEM BN
N
R1
C6H5
R1 CH N NH C6H5
126
R1, R2: Alkil, aril
R3: Aroil, nitril, alkenil, sülfonil, alkiloksikarbonil
Denklem 1.46. Aldehit fenil hidrazonlarından hareketle 2-pirazolin türevlerinin elde edilmesi
e- Hidrazindiyum Ditiyosiyanattan Hareketle Gerçekleştirilen Sentezler
,-Doymamış ketonların, N,N-dimetilformamit içinde hidrazindiyum
ditiyosiyanat ile ısıtılmasıyla 2-pirazolinler elde edilmektedir (Seebacher ve ark.,
2003) (Denklem 1.47).
Denklem 1.47. Hidrazindiyum ditiyosiyanattan hareketle 2-pirazolin türevlerinin sentez reaksiyonu
III- Pirazolinlerin Diğer Sentez Yöntemleri
a- Diazo Bileşiklerinden Hareketle Gerçekleştirilen Sentezler
a1- Diazoalkan Türevlerinden Hareketle
,-Doymamış keton, ester veya amid bileşiklerinin diazometan türevleriyle
reaksiyona girmesi ile 2-pirazolin yapısındaki bileşikler stereoseçici olarak elde
edilmektedir (Smith ve Howard, 1943a; Smith ve Howard, 1943b; Jones, 1959;
Tökes ve ark., 1983; Toth ve ark., 1986) (Denklem 1.48).
R1 CH N NH C6H5 + R2 CH CH R3 NN
R1 R2
R3
C6H5
R1 CH CH C
O
CH3 + H3N NH3
22SCN
O+ _O
NN
CSNH2
R1
CH3
R1: aril
127
R1: Alkiloksi, aril
R2: Alkiloksikarbonil, karboksamido, aralkenil, aril
R3: H, alkil, aril, alkiloksikarbonil
Denklem 1.48. Diazometan bileşiklerinden hareketle 2-pirazolin türevlerinin elde edilmesi
Ayrıca lakton (Spencer ve Wright, 1941), sülfon (Smith ve Davis, 1950),
kinon (Fieser ve Hartwell, 1935) anhidrit (van Alphen, 1943) ve imit (Molchanov
ve ark., 2002) yapısındaki bileşiklerin diazoalkanlarla reaksiyona girmesiyle de 2-
pirazolinler elde edilmektedir.
a2- Diazonyum Tuzlarından Hareketle
Benzen diazonyum tuzunun derişik alkali ortamda, -aseto--butirolakton ile
reaksiyonu sonucu 1-fenil-3-fenilazo-2-pirazolin elde edilmektedir (Duffin ve
Kendall, 1955) (Şema1.54).
Şema 1.54. -Aseto--butirolaktondan hareketle 2-pirazolin türevlerinin elde edilmesi
b- Nitröz Asit ile Gerçekleştirilen Sentezler
Fenil -metilaminoetil keton, nitröz asit ile N-nitrozo türevini oluşturmaktadır. N-
Nitrozo grubu, çinko/asetik asit ile amin grubuna redüklendikten sonra, HCl ile
R1 C
O
CH CH R2 + R3 CH N N NN
R2
R3
H
C
OR1
O O
COCH3 C6H5 N N Cl CH2
CH2
OH
C
COCH3
N N C6H5
N N C6H5
OH NN
C6H5
NNC6H5
128 muamele edilirse pirazolin yapısı elde edilebilmektedir (Mannich ve Heilner,
1922) (Şema 1.55).
Şema 1.55. Fenil -metilaminoetil ketondan hareketle 2-pirazolin sentez reaksiyonu
c- N,N-Disiklohekzil Karbodiimit ile Gerçekleştirilen Sentezler
-aminooksimlerin, tetrahidrofuran ya da asetonitril içinde N,N-disiklohekzil
karbodiimit (DCC) ile ısıtılması ile halka kapanması gerçekleşerek 2-pirazolin
türevlerine ulaşılabilmektedir (Hassner ve Michelson, 1962) (Denklem 1.49).
Denklem 1.49. -aminooksimlerden hareketle 2-pirazolin türevlerinin sentezi
d- Aziridinlerden Hareketle Gerçekleştirilen Sentezler
Aziridinler hidrazin hidrat ile reaksiyona girdiklerinde 2-pirazolin türevleri
oluşmaktadır (Cromwell ve Graff, 1952). Aziridin bileşiğinin izomer şekli, oluşan
ürünün yapısını belirlemektedir. Başlangıç maddesi trans ketoaziridin olduğunda,
4-amino-2-pirazolin türevleri elde edilirken, cis-ketoaziridin olduğunda amonyak
çıkışı sonucu pirazol türevleri elde edilmektedir (Jörlander, 1916) (Şema 1.56).
N OH
CH
C6H5
NH C6H5DCC
NN C6H5
C6H5
C
O
CH2 CH2 NH CH3 HONO
C
O
CH2 CH2 NNO
CH3
H2
C
O
CH2 CH2 NNH2
CH3
HCl
N N
CH3
129
Şema 1.56. Aziridinlerden pirazolin türevlerinin sentezi
1.2.7.3. Pirazolinlerin Kimyasal Reaksiyonları
1) Pirazolinlerin Oksidasyon (Yükseltgenme) Reaksiyonları
2-Pirazolinler, yükseltgenme reaksiyonu ile pirazol türevlerine dönüşmektedirler
(Denklem 1.50).
Denklem 1.50. 2-Pirazolinlerin oksidasyonu
1,3,5-Trisübstitüe pirazolinler katalitik miktardaki Pd/C ile asetik asit içinde
pirazollere dönüşmektedir (Nakamichi ve ark., 2002).
Oksidasyon, potasyum tersiyer bütilat veya sodyum etilat ile (Katritzky ve
ark., 2001), sülfürik asit (Holla ve ark., 1989; Bonacorso ve ark., 2003) veya
hidroklorik asit (Buttkus ve Bose, 1971) ile de yapılabilmektedir.
Pirazolin halkasını oksitlemek için ayrıca N-bromosüksinimit (Ghorbani-
Vaghei ve ark., 2004), kurşun tetraasetat (Duffin ve Kendall, 1954; Gladstone ve
Norman, 1966), mangan dioksit (El-Bayouki ve Abdel Hamid, 1979; Jeong ve
ark., 2004b), perasetik asit, kurşun tetraasetat-bortrifluorür (Gladstone ve
Norman, 1966), potasyum permanganat (Raiford ve Manley, 1940; Smith ve
Howard, 1943a), trikloroizosiyanürik asit (Zolfigol ve ark., 2004), brom (Smith ve
NN
H
H2 NN
H
NN
R3
NH2R2
R1H N
N R1
R2
R3
R1 CH CH
N
H
C
R2
N NH R3
- NH3
130 Howard, 1943a; Parham ve Hasek, 1954; Sayed, 1980), zirkonyum nitrat
(Ghorbani-Vaghei ve ark., 2004), iyodobenzen diasetat (Ghorbani-Vaghei ve ark.,
2004), kloranil (tetrakloro-o-benzokinon) (El-Bayouki ve Abdel Hamid, 1979; Sui
ve ark., 2000; Padmavathi ve ark., 2002a; Padmavathi ve ark., 2002b, Padmavathi
ve ark., 2003; Pinto ve ark., 2003) ve 2,3-dikloro-5,6-disiyanobenzokinon (DDQ)
(Levai ve ark., 2004) da kullanılabilmektedir.
2) Pirazolinlerin Redüksiyon (İndirgenme) Reaksiyonları
2-Pirazolinlerin redüksiyonu ile pirazolidinler elde edilmektedir (Denklem 1.51).
Redüksiyon, raney nikeli veya palladyum-karbon katalizörlüğünde, hidrojen gazı
varlığında gerçekleştirilebilmektedir (Carion ve ark., 2004). 2-Pirazolinlerin
redüksiyonu lityum alüminyum hidrür (Hinman ve ark., 1960) ile
gerçekleştirilebileceği gibi sodyum etilatlı ortamda da yapılabilmektedir (Thoms
ve Schnupp, 1923; Kost ve Golubeva, 1960). Bu tür redüksiyonlar sırasında
2-pirazolin halkası parçalanabilmektedir (Kost ve Golubeva, 1960).
Denklem 1.51. 2-Pirazolinlerin redüksiyonu
NN
H
H2N
N
H
H
131 3) Pirazolinlerin Sübstitüsyon Reaksiyonları
a) Pirazolin Halkasının 1-Numaralı Konumundan Sübstitüsyon
Reaksiyonları
1-Numaralı konumda sübstitüent içermeyen 2-pirazolinler, kloroformatlar (El-
Kerdawy ve ark., 1976; Bauer ve ark., 2000), asit klorürler (Bauer ve ark., 2000;
Cetin ve ark., 2003; Carion ve ark., 2004), karboksilli asitler (Thakare ve
Wadodkar, 1986), anhidritler (El-Rayyes ve ark., 1984; Holla ve ark., 2000),
izosiyanatlar (Bauer ve ark., 2000) veya sülfonil klorürler (Szöllösy ve ark., 1991;
Bauer ve ark., 2000) gibi elektrofiller ile sübstitüsyon reaksiyonları vermektedir.
Potasyum siyanatla 1-karbamoil, amonyum tiyosiyanatla 1-tiyokarbamoil-
2-pirazolinler, (Blythin ve Waight, 1967) (Şema 1.57), izotiyosiyanat veya
alkil/aril izosiyanatlarla, N-sübstitüe karbamoil veya tiyokarbamoil bileşiklerini
oluşturmaktadırlar (El-Kerdawy ve ark., 1976; Wellinga ve ark., 1977; van Hes ve
ark., 1978; El-Bayouki ve Abdel Hamid, 1979).
R1: Alkil, aril
R2: H, alkil
Şema 1.57. 2-Pirazolinlerin potasyum siyanat ve amonyum tiyosiyanatla sübstitüsyonu
NN
R1
R2
CNH2
O
NN
H
R2
R1KOCN
NH4SCN
NN
R1
R2
CNH2
S
132 1-Numaralı konumda sübstitüent taşımayan 2-pirazolinlerin aril veya alkil
izosiyanatlarla trietilamin (TEA) varlığında reaksiyona sokulmasıyla 1-aril/alkil
sübstitüe karbamoil- ve tiyokarbamoil-2-pirazolin türevleri elde edilmektedir
(Smith ve Howard, 1943a; Smith ve Showell, 1952; Kerdawy ve ark., 1976;
Wellinga ve ark., 1977; van Hes ve ark., 1978; Bayouki ve Abdel Hamid, 1979;
Groscurt ve ark., 1979; Sayed, 1980; El- Bilgin ve ark., 1992; El- Yeşilada ve
ark., 1996) (Denklem 1.52).
R1, R2, R3: H, alkil, aril
R4: alkil, aril
X: O, S Denklem 1.52. 2-Pirazolinlerin aril/alkil izosiyanatlarla sübstitüsyonu
Dayanıksız pirazolin türevleri, bir baz olan ‘polimer bağlı diizopropil etil
amin’ (PS-DIEA) varlığında karbonil klorürler (asit klorürler, kloroformatlar),
izosiyanatlar veya sülfonil klorürler gibi elektrofillerle 600C sıcaklıkta
ısıtıldığında, N-1 konumundan sübstitüe olmaktadırlar (Bauer ve ark., 2000)
(Şema 1.58).
NN
H
R1 R2
R3
+ R4 NCX TEAN
N
C
R1 R2
R3
X NH R4
133
R1: Aril, aralkenil, R2: Aril, karbalkiloksi, R3: H, alkil, aril
Şema 1.58. 2-Pirazolinlerin polimer bağlı diizopropil etil amin varlığında sübstitüsyon reaksiyonları
2-Pirazolinler, benzensülfonilüre türevleriyle N-1 konumundan
benzensülfonil-karbamoil grubu ile sübstitüe edilmektedir (Gajewski ve ark.,
1977) (Denklem 1.53).
Rı, R2, R3: Aril, aralkenil Denklem 1.53. 2-Pirazolinlerin, benzensülfonilüre türevleriyle sübstitüsyon reaksiyonu
2-Pirazolinler, asetik asit veya hidroklorik asit varlığında, sodyum nitritli
ortamda nitrozo grubu ile sübstitüe edilmektedir (Sayed, 1980) (Denklem 1.54).
NN
R1
H
R3
R2
NN
R1
C
R3
R2
O NH SO2 R4
R4 SO2 NH C
O
NH2
NN
H
R1
R2
R3COCl
NN R1
R2
R3
O
NN R1
R2
NO
H
R3
R3NCO
THF
R3SO2Cl NN
S
R1
R2
OR3
O
R3OCOCl NN
C
R1
R2
O OR3
PS DIEA
134
Rı, R2: Aril, aralkenil
Denklem 1.54. 2-Pirazolinlerin nitröz asit varlığında sübstitüsyonu
2-Pirazolin türevleri N-1 konumundan bromlama reaksiyonu vermektedir.
N-Bromo türevleri, N-bromosüksinimit (Khalaf ve ark., 1982) ile ya da karbon
tetraklorür içinde Br2 (El-Rayyes ve Bahtiti, 1989) (Şema 1.59) ile elde
edilmektedir.
R1: H, OCH3, NO2
Şema 1.59. 2-Pirazolin türevlerinin bromlanması
1-Nonsübstitüe-2-pirazolinler, alkil ve aril halojenürlerle sodyum veya
potasyum karbonat varlığında 1-alkil- veya 1-aril sübstitüe türevlerini vermektedir
(El-Kerdawy ve ark., 1976; Sayed, 1980) (Denklem 1.55).
R1, R2, R3: Alkil, aril
Denklem 1.55. 1-Nonsübstitüe-2-pirazolin türevlerinin alkil ve aril halojenürlerle sübstitüsyonu
NN
R1
H
R2
NN
R1
NO
R2
NaNO2/HCl
NN
H
R2
R1
NN R2
R1
R3
R3 X
R1 CH
N
N
C6H5
H
N Br
O
O
R1 CH
N
N
C6H5
Br
Br2/CCl4
135 3-(o-Hidroksifenil)-5-tiyenil-2-pirazolinin mutlak etanol içerisinde %37' lik
formaldehid ile geri çeviren soğutucu altında ısıtılmasıyla N-metil sübstitüsyonu
gerçekleşmektedir (El-Kerdawy ve ark., 1976) (Denklem 1.56).
Denklem 1.56. 3-(o-Hidroksifenil)-5-tiyenil-2-pirazolinin formaldehitle reaksiyonu
Benzer reaksiyon metanol içerisinde 7-benziliden-3-fenil-3,3a,4,5,6,7-
heksahidro-2H-indazol ile oda sıcaklığında %40' lık formaldehit kullanılarak
yapıldığında N-1 konumundan hidroksimetil, formaldehitin aşırısıyla ısıtılarak
yapıldığında ise formil grupları ile sübstitüsyonu gerçekleşmektedir (Khalaf ve
ark., 1982) (Şema 1.60).
R1: H, OCH3, NO2
Şema 1.60. 7-Benziliden-3-fenil-3,3a,4,5,6,7-heksahidro-2H-indazol’ün formaldehit ile sübstitüsyon reaksiyonu
2-Pirazolinlerin, akrilonitril veya -dimetilaminopropiyonitril ile reaksiyonu
sonucu 1-numaralı konumdan 2-siyanoetil sübstitüsyonu gerçekleşmektedir (Kost
ve Golubeva, 1960) (Denklem 1.57).
R1 CH
N
N
C6H5
H
HCHO
HCHO
NN
CH2OH
C6H5
NN
CHO
C6H5
NN
H
OH
S CH2O N
N
OH
S
CH3
136
Denklem 1.57. 2-Pirazolin türevlerinin akrilonitrille sübstitüsyon reaksiyonu
2-Pirazolinler, morfolin veya piperidin gibi sekonder aminlerle metanol
içinde formaldehit varlığında geri çeviren soğutucuda ısıtıldığında Mannich
reaksiyonu sonucu 1-numaralı konumdan aminometil grubu ile sübstitüe
edilebilmektedir (Sammour ve ark., 1971) (Denklem 1.58).
R1, R2: Aril
Denklem 1.58. 2-Pirazolin türevlerinin Mannich reaksiyonu
2-Pirazolinler, soğukta karbon disülfür ile reaksiyona sokulduğunda N-1
konumundan karboditiyoik asit grubu ile sübstitüe edilebilmektedir (Khalaf ve
ark., 1982) (Denklem 1.59).
Rı: H, OCH3, N02
Denklem 1.59. 2-Pirazolin türevlerinin N-1 konumundan karboditiyoik asit ile
sübstitüsyonu
NN
R1
R2
H
CH2O NN
R1
R2+ + NH
CH2 N
R1 CH
N
N
C6H5
H
NN C6H5
CS SH
CS2
NN
R1
R2
H
NN
R1
R2
CH2CH2CN
CH2 CH CN
137
N-Bromo pirazolinler, hidrazin hidrat ile ısıtıldığında N-hidrazino sübstitüe
türevlerini vermektedirler (Khalaf ve ark., 1982) (Denklem 1.60).
Rı: H,OCH3, NO2
Denklem 1.60. N-Bromo pirazolin türevlerinin hidrazin hidrat ile sübstitüsyon reaksiyonu
3,4,5-(Trimetoksikarbonil)-2-pirazolin, rodyum tetraasetat katalizörlüğünde
diklorometan içinde 20 0C sıcaklıkta metil diazoasetat ile reaksiyona
sokulduğunda N-1 konumundan metoksikarbonilmetil grubu ile sübstitüe
edilebilmektedir (Tomilov ve ark., 2003) (Denklem 1.61).
Denklem 1.61. 3,4,5-(Trimetoksikarbonil)-2-pirazolinin metil diazoasetat ile sübstitüsyon reaksiyonu
l-Tiyokarbamoil-2-pirazolin türevlerinin, etanollü ortamda fenasetil bromür
ile reaksiyonu sonucu N-1 konumundan 4-sübstitüe-2-tiyazolil sübstitüsyonu
gerçekleşmektedir (Kost ve Golubeva, 1960; Rezessy ve ark., 1999; Turan-
Zitouni ve ark., 2000; Nasr ve Said, 2003) (Denklem 1.62).
Rı, R2: Aril, R3: Aril
Denklem 1.62. l-Tiyokarbamoil-2-pirazolinin fenasetil bromür ile sübstitüsyon reaksiyonu
R1 CH
N
N
C6H5
NN C6H5
NHNH2
Br
H2NNH2.H2O
NN
C
R2
NH2
R1
S
NN
R2
R1R3 COCH2Br
S N
R3
NN
CH3OOC
COOCH3
H
COOCH3 N2CH2COOCH3
Rh2(CH3COO)4
NN
CH3OOC
COOCH3
CH2COOCH3
COOCH3
138 l-Fenilkarbamoil-2-pirazolinlerin DMF içinde, potasyum karbonat veya
KOH varlığında alkil halojenürlerle reaksiyonu ile karbamoil azotuna alkil
sübstitüsyonu gerçekleşmektedir (Wellinga ve ark., 1977; van Hes ve ark., 1978)
(Denklem 1.63).
Rı, R2, R3: H, aril, R4: Alkil
Denklem 1.63. l-N-Fenilkarbamoil-2-pirazolin türevlerinin alkil halojenürlerle sübstitüsyon reaksiyonu
l-Tiyokarbamoil-2-pirazolinlerin, alkil halojenürlerle reaksiyonu sonucu
tiyokarbamoil kükürtüne S-alkil sübstitüsyonu gerçekleşmektedir (Lorand ve ark.,
1999) (Denklem 1.64).
R3: CH3, C3H5, X: CI, I
Denklem 1.64. l-Tiyokarbamoil-2-pirazolin türevlerinin alkil halojenürlerle sübstitüsyon reaksiyonu
b) 2-Pirazolin Halkasının 3-Numaralı Konumdan Sübstitüsyon Reaksiyonları
l-Fenil-2-pirazolin, benzen diazonyum klorür ile 3-fenilazo sübstitüe
türevlerini vermektedir. Bu bileşiğin redüksiyonu ile, 3-amino-l-fenil-2-pirazolin
elde edilmektedir (Duffin ve Kendall, 1954) (Şema 1.61).
NN
C
R3
O NH C6H5
R1 R2 R4 X
KOH NN
C
R3
O N C6H5
R1 R2
R4
NN
C
R2
NH2
R1
S
R3 X
NN
C
R2
NH2
R1
SR3 X
+
139
R: H, aril Şema 1.61. l-Fenil-2-pirazolin türevlerinin, benzen diazonyum klorür ile sübstitüsyon reaksiyonu
Söz konusu reaksiyonda pirazolin halkasının 3 numaralı konumunda alkil
grubu, 1 numaralı konumunda ise fenil halkası varsa, fenilazo grubu, 1-numaralı
konumdaki fenil halkasının para konumuna sübstitüe olmaktadır (Duffin ve
Kendall, 1954) (Denklem 1.65).
R:Alkil
Denklem 1.65. 3-Metil-l-fenil-2-pirazolin’in benzen diazonyum klorür ile sübstitüsyon reaksiyonu
N-Sübstitüe-2-pirazolinler brom ile reaksiyona girdiklerinde 3-bromo-2-
pirazolinleri vermektedirler (Bouchet ve ark., 1967) (Denklem 1.66).
Denklem 1.66. N-Sübstitüe-2-pirazolinlerin brom ile sübstitüsyon reaksiyonu
N-Sübstitüe-2-pirazolinler, kloroform içinde sülfüril klorür ile 3 numaralı
konumdan klor ile sübstitüe edilmektedir (Bouchet ve ark., 1967) (Denklem 1.67).
NN R
C6H5
C6H5 N N + ClN
N R
C6H5
NNC6H5 Zn/SnCl2
HN
N R
C6H5
H2N
NN
R2
R1
Br2
NN
R2
R1Br
NN
R C6H5 N N + ClN
N
R
N N C6H5
140
Denklem 1.67. 3-Nonsübstitüe-2-pirazolinlerin sülfüril klorür ile sübstitüsyon reaksiyonu
c) 2-Pirazolin Halkasının 4-Numaralı Konumundan Sübstitüsyon
Reaksiyonları
4-Numaralı konumunda sübstitüent taşımayan l-sübstitüe-2-pirazolinlerin
elektrofilik sübstitüsyon reaksiyonları, 4-numaralı konumdan yürümektedir
(Duffin ve Kendall, 1954). l-Asetil-3,5-diaril-2-pirazolin türevleri, aril diazonyum
klorür tuzları ile 4-numaralı konumdan sübstitüe edilebilmektedir (Rani ve ark.,
2004) (Denklem 1.68).
Rı, R2: Aril
Denklem 1.68. l-Asetil-3,5-diaril-2-pirazolinin aril diazonyum klorür tuzları ile sübstitüsyon reaksiyonu
l,3,4,5-Tetrasübstitüe-2-pirazolinler, alkil iyodürlerle n-butillityum
varlığında 4-numaralı konumdan sübstitüsyon reaksiyonu vermektedir (Katritzky
ve ark., 2001) (Denklem 1.69).
NN
R2
R1SO2Cl2
NN
R2
R1Cl
C6H5 N N + ClN
N R2
R1 N N C6H5
CO CH3
NN
C
R1
O CH3
R2
141
Rı: Alkil, aril, R2: Aril
R3:Aril, R4: Alkil, aralkil
Denklem 1.69. l,3,4,5-Tetrasübstitüe-2-pirazolin türevlerinin alkil iyodürlerle sübstitüsyon reaksiyonu
4) Pirazolinlerin Piroliz Reaksiyonları
2-Pirazolinlerin önemli reaksiyonlarından biri halkanın parçalanması ile
sonuçlanan piroliz reaksiyonlarıdır. Pirazolinler yüksek sıcaklıklarda termal
dekompozisyona uğramaktadırlar. Bu reaksiyonlarda başlangıçta öncelikle 1-
pirazolinler oluşmakta, daha sonra yapıdan azot kaybıyla siklopropan ve olefinik
bileşikler elde edilmektedir (Beech ve ark., 1952; Smith ve Howard, 1943b;
Jones, 1959) (Denklem 1.70).
Denklem 1.70. 2-Pirazolinlerin piroliz reaksiyonu ürünleri
Piroliz reaksiyonları, platin (Smith ve Howard, 1943a), düşük basınç (Smith
ve Howard, 1943a, Smith ve Howard, 1943b), potasyum hidroksit (Beech ve ark.,
1952), alüminyum oksit veya ultraviyole (Kocsis ve ark., 1960) varlığında
gerçekleşmektedir.
Piroliz reaksiyonlarında, 2-pirazolinlerin 1 numaralı konumda sübstitüent
taşımayan türevlerinde, iki azot atomunun eliminasyonunun daha kolay
gerçekleştiği belirtilmektedir. 2-Pirazolinler, oda sıcaklığında ve güneş ışığında
NN
R1
R2
R3
C6H5
NN
R1
R2C6H5
R3
R4R4 I
n BuLi
NN1
2
3 4
5 NN1
2
3 4
5 N2
3
4
5 + C CC 345+ C C C
345
142 kısa süre içinde dekompoze olmaktadırlar (van Hes ve ark., 1978; Smith ve
Showell, 1952; Sayed, 1980).
2-Pirazolinlerin pirolizi ile, kendisini oluşturan ,-doymamış karbonil
bileşiğine de ulaşılmaktadır. 3,4,5-Trisübstitüe-2-pirazolinler, benzen selenik
anhidrit katalizörlüğünde piroliz edildiğinde, ,-doymamış karbonil yapısında ve
ketonik yapıda bileşikler izole edilmiştir (Smith ve Howard, 1943a; Tuloup ve
ark.,1988) (Denklem 1.71).
R1, R2, R3, R4: H, alkil, aril
Denklem 1.71. 3,4,5-Trisübstitüe-2-pirazolinlerin benzen selenik anhidrit katalizörlüğünde piroliz reaksiyonu
1.2.7.4. Spektral Özellikleri
IR Spektrumları
2-Pirazolinlerde, C=N gerilme ve CH grubuna ait asimetrik deformasyon
titreşimleri, belirgin bantlar şeklinde gözlenir (El-Rayyes ve ark., 1984). C=N
gerilim titreşimlerine ait bantlar 1687-1483 cm-1 de (El-Bayouki ve Abdel Hamid,
1979; Thakare ve Wadodkar, 1986; Şafak ve ark., 1990; Kabli ve ark., 1991;
Bilgin ve ark., 1992; Bansal ve ark., 2001; Azarifar ve Shaebanzadeh, 2002;
Sharma ve ark., 2002; Levai ve Jeko, 2007), N-H gerilim bantları 3320-2950
cm-1(Kabli ve ark., 1991) de, halkanın 4-numaralı konumunda yer alan metilen
grubu C-H deformasyon bantları 1395-1360 cm-1 de (El-Rayyes ve ark., 1984;
Bilgin ve ark., 1993), pirazolin halkasının 5 numaralı konumunda yer alan
karbonla düzlem dışı proton arasındaki kuvvetli C-H deformasyon bantları ise
NN
R1 R2
R3
R4
H
C6H5 Se
O
O Se
O
C6H5R1 C
O
C
R2
C
R3
R4 + R1 C
O
CH
R2
CH R4
R3
143 710-685 cm-1 de gözlenmektedir (Bilgin ve ark., 1993). C5-N1 gerilim titreşimleri
1160-1090 cm-1 aralığında görülmektedir (El-Rayyes ve ark., 1984; Bilgin ve ark.,
1993).
NMR Spektrumları
1,3,5-Trisübstitüe-2-pirazolinlerde, 4- ve 5- numaralı konumlarda yer alan üç
proton birbirleriyle ABX sistemi ile etkileşmektedirler. HA, HB ve HX protonlarının
(Formül 1.9) herbiri çift dubletler halinde görülmektedir (El-Rayyes ve ark.,
1984). 3,5-Disübstitüe ve l,3,5-trisübstitüe-2-pirazolinlerin 1H-NMR spektrumları
incelendiğinde, HA protonunun 2.60-3.90 ppm, HB protonunun 3.32-4.67 ppm, HX
protonunun ise 4.07-6.32 ppm aralığında görüldüğü belirlenmiştir. Etkileşim
sabitlerinin (J değeri) JAX: 2.9-8.0 Hz, JBX: 11.0-12.0 Hz, JAB- 16.0-18.0 Hz,
arasında olduğu saptanmıştır (El-Rayyes ve ark., 1984; Şafak ve ark., 1990; Bilgin
ve ark., 1994; Turan-Zitouni ve ark., 2000; Azarifar ve Shaebanzadeh, 2002;
Budakoti ve ark., 2009).
Formül 1.9. 1,3,5-Trisübstitüe-2-pirazolinlerde gözlenebilen NMR protonları
1,3-Difenil-5-aril-2-pirazolinlerde, 5 numaralı konumda bulunan aril grubu
üzerinde elektron çekici grupların varlığı, halkanın elektron yoğunluğunu
azalttığından, HA ve HX protonlarının kimyasal kayma değerlerini artırmaktadır.
Bu etkinin, aril grubuna bağlı sübstitüentin para konumda olmasıyla en az, orto
konumda olmasıyla ise en fazla olduğu gözlenmektedir (Laude ve Khanh, 1975).
NN
H
HA
H B
X
144 Kütle Spektrumları
3-(4-Klorofenil)-5-fenil-1-karbamoil-2-pirazolin bileşiğinin elektron impakt
tekniği ile elde edilen kütle spektrumunda bileşikten -NH ve –COCl radikallerinin
ayrılması ile oluşan difenilpirazolin iyonu temel piki oluşturmaktadır. Fenil
grubunun ayrılması ile oluşan azirinyum iyonunun (m/e: 119, 118) parçalanması
ile tropilyum (m/e: 91), tropilyumun parçalanması ile m/e: 77 ve 65 pikleri
oluşmaktadır. l-tiyokarbamoil-2-pirazolin yapısından –SH, –CN ve -Cl
radikallerinin ayrılması ile 1-karbamoil türevi ile benzer parçalanmalar
görülmektedir (Saad ve ark., 1998) (Şema 1.62).
Şema 1.62. 1-Karbamoil-2-pirazolin yapısındaki bileşiğin EI tekniğiyle alınan kütle spektrumunda gözlenen parçalanmalar
145 1.2.7.5. Biyolojik Aktiviteleri
2-Pirazolin yapısındaki bileşikler, antibakteriyal (El-Bayouki ve Abdel Hamid;
1979; Şafak ve ark., 1990; Holla ve ark., 2000; Azarifar ve Shaebanzadeh, 2002;
Cetin ve ark., 2003; Kobrakov ve ark., 2003; Langer ve ark., 2007; Berghot ve
Moawad, 2003; Carrion ve ark., 2004; Levai, 2005; Turan-Zitouni ve ark., 2005;
Karthikeyan ve ark., 2007), antifungal (Şafak ve ark., 1990; Vijayabaskar ve ark.,
1999; Holla ve ark., 2000; Carrion ve ark., 2004; Turan-Zitouni ve ark., 2005;
Levai ve Jeko, 2007), monoamin oksidaz (MAO) enzim inhibitör (Gökhan ve
ark., 2003; Chimenti ve ark., 2004), antidepresan (Bilgin ve ark., 1994; Palaska
ve ark., 1996; Vijayabaskar ve ark., 1999; Kobrakov ve ark., 2003; Carrion ve
ark., 2004), antikonvülzan (Parmar ve ark., 1974; Archana ve ark., 2002; Manna
ve ark., 2002; Kobrakov ve ark., 2003; Carrion ve ark., 2004; Özdemir ve ark.,
2007), anksiyolitik (Shimada ve ark., 1999; Li ve ark., 2004), antikanser
(Karthikeyan ve ark., 2007) antikolinerjik (Turan-Zitouni ve ark., 2005),
antinosiseptif (Godoy ve ark., 2004), antipiretik (Souza ve ark., 2002),
antitümör (Brzozowski ve ark., 2000), antihipertansif (Turan-Zitouni ve ark.,
2000; Bagheri ve ark., 2004; Carrion ve ark., 2004), kolesterol düşürücü (Jeong
ve ark., 2004a, Jeong ve ark., 2004b), insektisidal (Wellinga ve ark., 1977; van
Hes ve ark., 1978; Grosscurt ve ark., 1979; Vijayabaskar ve ark., 1999; Kobrakov
ve ark., 2003), antiamibik (Budakoti ve ark., 2007; Bhat ve ark., 2009),
antienflamatuar (Vijayabaskar ve ark., 1999; Bansal ve ark., 2001; Sharma ve
ark., 2002; Kobrakov ve ark., 2003; Nasr ve Said, 2003; Sharma ve ark., 2003;
Rani ve ark., 2004; Carrion ve ark., 2004, Karthikeyan ve ark., 2007), antipiretik
(Souza ve ark., 2002), ateroskleroz’a karşı (Jeong ve ark., 2004a; Jeong ve ark.,
2004b) ve antidiyabetik etki (Kobrakov ve ark., 2003; Ahn ve ark., 2004;
Karthikeyan ve ark., 2007) gibi pek çok etki göstermektedirler.
Tüm bu literatür bilgilerine dayanarak, sayfa 9, Çizelge 1.1’de topluca
formüllerini verdiğimiz bileşikleri sentez ederek kimyasal yapılarını kanıtladıktan
sonra MAO enzimi üzerindeki etkilerini incelemeyi ve farklı MAO izoform-
146 substra ilişkilerinde temel yapısal etkenleri açıklamaya yardımcı olabilecek
bilgilere ulaşabilmeyi amaçlıyoruz.
147
2. GEREÇ VE YÖNTEM 2.1. Gereç 2.1.1 Sentez Edilen Maddelerin Analitik İncelemelerinde Uygulanan Yöntemler 2.1.1.1. Kromatografik Analizler Sentez çalışmaları sırasında reaksiyonlardaki gelişmeyi izlemek ve elde edilen
maddelerin saflık derecelerini belirlemek amacıyla ince tabaka
kromatografisinden yararlanılmıştır. Bu amaçla adsorban olarak (Kieselgel-60
F254, Merck) ile kaplanmış alüminyum plaklar ve aşağıda verilen çözücü
sistemleri kullanılmıştır.
Şalkon türevleri için kullanılan çözücü sistemleri:
A) Hekzan-Aseton (7:3) (Sistem 1)
B) Diklorometan: Hekzan (10:2) (Sistem 2)
C) Diklorometan: Hekzan (1:1) (Sistem 3)
Hidrazon ve pirazolin türevleri için kullanılan çözücü sistemleri:
D) n-Hekzan-Etilasetat (1:1) (Sistem 4)
E) n-Hekzan-Etilasetat (1:2) (Sistem 5)
Uygun çözücü sistemi ile sürüklenme işlemi tamamlandıktan sonra açık
havada kurutulan plaklardaki lekeler, UV lambası altında, 254 nm dalga boyunda
incelenmiştir. Çözücü sistemleri ilgili bölümlerde ayrı ayrı verilmiştir.
2.1.1.2. Ergime Noktası Tayinleri
Electrothermal 9100 (Eng. Ltd., Essex, UK) aletinde, kapiller yöntemle yapılmış
ve sonuçlar düzeltilmeden verilmiştir.
148 2.1.1.3. Elementel Analizler
C, H, N ve S tayinleri, Leco CHNS 932 analyzer (Leco-932, St. Joseph, MI, USA)
cihazı ile yapılmıştır.
2.1.2 Spektral Analizler
2.1.2.1. IR Spektrumları Jasco FT/IR 420 Spektrofotometresinde (Easton, USA) (4000-400 cm-1)
KBr (Merck) diski hazırlanarak yapılmıştır.
2.1.2.2. 1H NMR Spektrumları İnternal standart TMS sıfır sinyaline göre CDCl3 veya DMSO-d6 içinde Varian
Mercury-400 MHz FT-NMR Spektrometresinde (Varian Inc., Palo Alto, CA,
USA) gerçekleştirilmiştir.
2.1.2.3. Mass Spektrumları
Waters ZQ micromass LC-MS spektrometresinde (Waters Corporation, Milford,
MA, USA), elektrospray iyonizasyon (ESI) yöntemi uygulanarak yapılmıştır.
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Merkez Laboratuarlarında gerçekleştirilmiştir.
Prof. Dr. Hakan Göker ve Dr. Mehmet Alp’e sonsuz teşekkürlerimizi sunarız.
149 2.1.3. Sentez İşlemleri Sırasında Kullanılan Kimyasal Maddeler:
2’-Hidroksi-5’-kloro asetofenon (Acros), 2’-hidroksi-3’,5’-dikloro asetofenon
(Aldrich), 2’-hidroksi-5’-bromo asetofenon (Aldrich), 2’-hidroksi-4’-metoksi
asetofenon (Aldrich), 2’,4’-dimetoksi asetofenon (Acros), 4’-kloroasetofenon
(Fluka), 4’-fluoroasetofenon (Aldrich), 4’-bromoasetofenon (Fluka), 4’-hidroksi
asetofenon (Fluka), 4’-metoksi asetofenon (Fluka), p-metil benzaldehit (Aldrich),
m-metil benzaldehit (Aldrich), o-anisaldehyde (Aldrich) p-metoksi benzaldehit
(Aldrich), 2-furoikhidrazit (Aldrich), izoniazid(Merck), benzoik hidrazit
(Aldrich), 2-tiofenkarboksilikasit hidrazit (Sigma), 4-metoksibenzoik hidrazit
(Aldrich), 4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karboksilik asit hidrazit (Aldrich), KOH
(Merck), metanol (Merck), susuz etanol (Riedel).
2.1.4. Moleküler Modelleme Çalışmaları
Moleküler modelleme çalışmaları, Mac OS X sistemli 2 GHz “core duo” işlemcili
bilgisayarda “AutoDock 4.2’’, “AutoDockTools (ADT) ”, “Gromacs”, Spartan
(Wavefunction Inc.), Visual Molecular Dynamics (VMD) programları
kullanılarak Kadir Has Universitesi Fen Edebiyat Fakültesinde
gerçekleştirilmiştir.
2.1.5. Biyolojik Deneyler
Sentezi gerçekleştirilen bileşiklerin, MAO enzimi üzerindeki etki incelemeleri
Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı’nda
gerçekleştirilmiştir. Spektrofotometrik ölçümler için Shimatzu UV-1800
spektrofotometresi kullanılmıştır.
Kadir Has Üniversitesi, Fen-Edebiyat Fakültesi, Hesapsal Biyoloji ve Biyoinformatik bölümü Öğretim Üyelerinden Prof. Dr. Kemal Yelekçi ve ekibi tarafından gerçekleştirilmiştir. Katkıları için Prof. Dr. Kemal Yelekçi ve ekibine sonsuz teşekkürlerimizi sunarız.
Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Biyokimya Anabilimdalı Öğretim Üyelerinden Prof. Dr. Gülberk Uçar ve ekibi tarafından gerçekleştirilmiştir. Katkıları için Prof. Dr. Gülberk Uçar ve ekibine sonsuz teşekkürlerimizi sunarız.
150 2.2. Yöntem
2.2.1. Sentez Yöntemleri
Tasarladığımız şalkon, hidrazon ve 2-pirazolin türevi bileşiklerin sentezi
aşağıdaki reaksiyon basamakları ile elde edilmiştir:
R=Cl, OH, Br, OCH3, F
R’=4-Piridil, 2-furil, fenil, 4-metoksifenil, 4-metil-1,2,3-tiyadiazolil, 2-tiyenil
R’’=CH3, OCH3
Şema 2.1. Tasarlanan bileşiklerin genel sentez şeması
Asetofenon (Ia-j) türevleri ile m-metil (IIa)/p-metil (IIb)benzaldehit, o-
metoksi (IIc) /p-metoksi (IId) benzaldehitin KOH varlığında metanol içinde
reaksiyona girmesi ile şalkon türevleri (IIIa-u) elde edilmiştir (Sato ve ark.,
2006).
Hidrazon (Va-s) ve 2-pirazolin (VIa-u) türevleri ise elde edilen şalkon
türevlerinin mutlak etanollü ortamda hidrazit türevleri (IVa-f) ile reaksiyona
girmesiyle sentez edilmiştir.
COCH3R +
C OH
R''
KOH
CH3OH
R''
O
R
NH2 NH C
O
R'
EtOH
N NH C R'
O
RR
N N
R'O
R'' R''
Ia- IIa-
IVa-
IIIa-
j du
fGeriçeviren
sogutucu
Va-sVIa-u
151
3. BULGULAR
3.1. Başlangıç Maddelerinin Sentezi
3.1.1. Şalkonların Sentezi
4.99 mmol asetofenon’un 20 ml etanoldeki çözeltisine % 50 (a/h) KOH çözeltisi
(5ml) damla damla buz banyosunda eklendi ve karışım oda sıcaklığında yarım
saat karıştırıldı. Sonra üzerine 6.018 mmol (0.723g, 0.71ml) p/m-tolualdehit veya
4.99 mmol (0.679g, 0.56ml) o/p-metoksi benzaldehit ilave edildi (Li ve ark.,
2006; Sato ve ark., 2006). Bir gece boyunca magnetik karıştırıcıda karıştırılan
reaksiyon ortamı buza döküldü, 1N HCl çözeltisi ile asitlendirildi (Kamara ve
ark., 2005), süzülerek etanolden kristallendirildi. Sentez edilen şalkonlar Çizelge
3.1.’de verilmiştir:
Çizelge 3.1. Elde edilen şalkonlar
Formül Kod Verim EN (0C) Çözücü
sistemi
Görünüş
IIIa 76
134 (Lit.126-128. Lim ve ark., 2000)
Sistem 1
Sarı renkli ürün
IIIb 57.5 138 (Lit. 115. Tiwar ve Sing, 1961)
Sistem 2
Turuncu renkli ürün
IIIc 73.8 103
Sistem 3
Sarı- turuncu renkli ürün
OH
CH3
Cl
O
Cl
OH
CH3
Cl
O
AB
OH
Cl
O
ClCH3
152
Çizelge 3.1’in devamı
IIId 38 122
Sistem 2
Sarı renkli ürün
IIIe 90.75 113 (Lit. 104. Mahanthy ve ark. 1965)
Sistem 2
Turuncu renkli ürün
IIIf 76 90.1 (Lit. 106-108. Maiti ve ark., 2007)
Sistem 1
Açık sarı renkli ürün
IIIg 94.63 95.4 (Lit. 92. Simpson ve Whalley, 1955)
Sistem 1
Sarı renkli ürün
IIIh 84.2 106.5 (Lit. 104. Pawar ve Doshi, 2005)
Sistem 2
Sarı renkli ürün
IIIi 55.6 118 (Lit. 117. Dhar, 1960)
Sistem 2
Açık sarı renkli ürün
IIIj 97.7 107.2 (Lit. 98. Harrison ve ark., 2006)
Sistem 2
Beyaz renkli ürün
IIIk 98 142.4 (Lit. 135-137. Montes-Avila ve ark., 2009)
Sistem 2
Beyaz renkli ürün
IIIl
88.1 86 Sistem 2
Beyaz renkli ürün
IIIm 94.7 167.6 (Lit. 163-164. Palleros, 2004)
Sistem 3
Açık sarı renkli ürün
IIIn 97.95 147.4 (Lit. 142-143. Barnes ve ark., 1947; Lit.145-146. Palleros, 2004)
Sistem 3
Beyaz renkli ürün
OH
CH3
Br
O
OH
O
H3CO
H3CO
OH
OCH3
Br
O
OH
OCH3
Cl
O
OH
OCH3
O
H3CO
OCH3
CH3
O
H3CO
OCH3
O
F
CH3
O
F
O
F
CH3
O
BrCH3
O
BrOCH3
153
Orijinal olarak elde edilen türevler
3.1.2. Bazı Şalkon Türevlerinin Spektral Verileri
Formül 3.1. Şalkon molekülünün numaralandırılması
Çizelge 3.1’in devamı
IIIo 97.9 129.5
Sistem 3
Krem renkli ürün
IIIp 81.7 162 (Lit.165. Kanthi ve Nargund, 1957)
Sistem 3
Beyaz renkli ürün
IIIr 94.23 122 (Lit.106. Lutz ve ark., 1949)
Sistem 3
Açık sarı renkli ürün
IIIs 82 121 (Lit. 124-125. Kozlov ve Kozlov, 1962)
Sistem 3
Beyaz renkli ürün
IIIt 91.2 163 (Lit. 193. Dimmock ve ark., 1998)
Sistem 1
Sarımsı-kahverengi renkli ürün
IIIu 83.4 128.2 (Lit. 126. Shenoi ve ark., 1940)
Sistem 1
Beyaz renkli ürün
O
2'
3'
4'
5'
6'
2 3
4
56
O
Br
CH3
O
ClOCH3
O
Cl
CH3
O
HOCH3
O
H3COCH3
O
ClCH3
154 (E)-1-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-3-m-tolilprop-2-en-1-on; (E)-3’,5’-Dikloro-
2’-hidroksi-3-metil şalkon (IIIc):
Elementel Analiz (C16H12Cl2O2)
% C % H
Hesaplanan 62.56 3.94
Bulunan 62.20 3.93
IR Spektrumu cm-1 : 3430 (OH gerilim bandı), 1711 (C=O gerilim bandı)
1H NMR Spektrumu ppm (CDCl3) : 2.42 (s, 3H,-CH3), 7.26-7.50 (4H,
aromatik-H), 7.52 (d, 1H, α-etilenik-H, J=15.2Hz), 7.58 (d, 1H, J=2Hz, 4’-H),
7.82 (d, 1H, J=2 Hz, 6’-H), 7.96 (d, 1H, β-etilenik-H, J=15.2 Hz), 13.4 (s,1H,-
OH)
Kütle Spektrumu, ESI (+) m/e : 307 (M+H+, 100 %), 309 (M+H++2, 66
%), 311 (M+H++4, 12 %).
(E)-1-(5-Bromo-2-hidroksifenil)-3-p-tolilprop-2-en-1-on (IIId):
1H NMR Spektrumu ppm (CDCl3) : 2.42 (s, 3H,-CH3), 6.93-7.60 (7H,
aromatik- H, α-etilenik-H), 7.94 (d, 1H, β-etilenik-H, J=15.2 Hz), 8.01 (d, 1H,
6’-H)
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 317 (M+H+, 100 %), 319 (M+H++2, 97 %).
(E)-1-(4-Fluorofenil)-3-m-tolilprop-2-en-1-on (IIIl):
1H NMR Spektrumu ppm (CDCl3) : 2.41 (s, 3H,-CH3), 7.16-7.34 (m, 4H,
2,4,5,6-H), 7.44-7.51 (3H, 3’,5’-H; α-etilenik-H, J=15.6 Hz), 7.80 (d, 1H, β-
etilenik-H, J=16 Hz), 8.06 (t, 2H, 2’,6’-H)
Kütle Spektrumu, ESI (+) m/e : 241 (M+H+, 100 %).
155
(E)-1-(4-Bromofenil)-3-m-tolilprop-2-en-1-on; (E)-4’-Bromo-3-metilşalkon
(IIIo):
Elementel Analiz (C16H13BrO)
% C % H
Hesaplanan 63.81 4.35
Bulunan 63.68 4.35
IR Spektrumu cm-1 : 1712 ( C=O gerilim bandı)
1H NMR Spektrumu ppm (CDCl3): 2.40 (s, 3H,-CH3), 7.23-7.48 (5H,
2,4,5,6-H; -etilenik-H, J=15.6 Hz), 7.64 (d, 2H, A2X2, 3’,5’-H), 7.79 (d, 1H, β-
etilenik-H, J=16Hz), 7.90 (d, 2H, A2X2, 2’,6’-H).
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 301 (M+H+, 97 %), 303 (M+H++2, 100 %).
156 3.2. Şalkon Türevlerinden Hareketle Hidrazon Türevlerinin Sentezi (Şema
2.1, sayfa 149)
3.2.1. (E)-N'-((E)-1-(2,4-dimetoksifenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid (Va) 2’,4’-Dimetoksi-4-metil şalkon (IIIh) (400 mg; 1.42 mmol), tiyofen-2-
karbohidrazid (IVf) (197 mg; 1.42 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 43 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanol’den kristallendirildi. Sarı renkli 133
mg ürün elde edildi. Verim % 23. EN.: 178.2 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,76
Elementel Analiz (C23H22N2O3S . 0.25 H2O)
%C %H % N %S
Hesaplanan 67.24 5.48 6.82 7.79
Bulunan 67.12 5.38 7.03 7.74
IR Spektrumu cm-1: 3420 (NH gerilim bandı), 1631 (Amid C=O gerilim
bandı), 1505 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.30 (s, 3H, -CH3), 3.77 (s, 3H,-
OCH3), 3.87 (s, 3H,-OCH3), 6.36 (d, 1H, -etilenik-H, J=16 Hz), 6.73 (d, 1H, d-
H), 6.78 (s, 1H, e-H), 7.10-7.43 (7H, a-H, b-H, c-H, -etilenik-H, C halkası-H),
7.93 (s, 2H, C halkası-H), 9.51 (s, 1H, -NH)
a
ab
bc
d
e
N NH C
OS
CH3
OCH3H3CO
A B
C
157
Spektrum 3.1. (E)-N'-((E)-1-(2,4-dimetoksifenil)-3-p-tolilalliliden) tiyofen-2-karbohidrazit bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 407 (M+H+, 100 %)
Spektrum 3.2. (E)-N'-((E)-1-(2,4-dimetoksifenil)-3-p-tolilalliliden) tiyofen-2-karbohidrazit bileşiğinin Mass spektrumu
158 3.2.2. (E)-N'-((E)-1-(2,4-dimetoksifenil)-3-p-tolilalliliden)furan-2-karbohidrazid (Vb) 2’,4’-Dimetoksi-4-metil şalkon (IIIh) (400 mg; 1.42 mmol), 2-furoik hidrazit
(IVb) (176 mg; 1.42 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 40 saat ısıtıldı. Katı
halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Beyaz renkli 287 mg ürün elde
edildi. Verim % 51.85. EN.: 188.5 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,64
Elementel Analiz (C23H22N2O4)
%C %H % N
Hesaplanan 70.75 5.68 7.17
Bulunan 70.74 5.27 7.21
IR Spektrumu cm-1: 3348 (NH gerilim bandı), 1694 (Amid C=O gerilim
bandı), 1607 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.28 (s, 3H,-CH3), 3.77 (s, 3H, -
OCH3), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 6.34 (d, 1H, -etilenik-H, J=16 Hz), 6.65 (s, 1H, a-
H), 6.76 (d, 1H, b-H), 6.82 (1H, C halkası-H), 7.14-7.22 (5H, d-H, -etilenik-H,
c-H, C halkası-H), 7.41 (d, 2H, e-H), 7.83 (1H, C halkası-H), 9.25 (s, 1H, -NH)
CH3
N
H3CO
NH C
O O
OCH3a
b
c
d
d
e
e
AB
C
159
Spektrum 3.3. (E)-N'-((E)-1-(2,4-dimetoksifenil)-3-p-tolilalliliden)furan-2-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 391 (M+H+, 30%), 413 (M+Na+, 100%) 3.2.3.(E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)tiyofen-2-karbohidrazid (Vc)
4’-Floro-4-metoksi şalkon (IIIi) (400 mg; 1.56 mmol), tiyofen-2-karbohidrazid
(IVf) (218 mg; 1.56 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 50 saat ısıtıldı. Katı
halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Sarı renkli 125 mg ürün elde
edildi. Verim % 21. EN.: 197.2 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,88
a
ab
b
N NH C
OS
OCH3
F
c
c
d
d
A B
C
160 Elementel Analiz (C21H17FN2O2S)
%C %H % N %S
Hesaplanan 66.30 4.50 7.36 8.43
Bulunan 66.42 4.43 7.59 8.28
IR Spektrumu cm-1: 1633 (Amid C=O gerilim bandı), 1602 (C=N gerilim
bandı).
NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 3.80 (s, 3H, -OCH3), 6.76 (d, 1H, -
etilenik-H, J=16 Hz), 6.98 (d, 2H, a-H), 7.18 (yaygın t, 1H, C halkası-H), 7.34 (t,
2H, c-H), 7.69 (t, 5H, d-H, b-H, -etilenik-H), 7.88 (d, 1H, C halkası-H), 8.04 (d,
1H, C halkası -H), 11.60 (s, 1H, -NH)
Spektrum 3.4. (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)tiyofen-2-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 381 (M+H+, 100%)
161 3.2.4. (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid (Vd)
4’-Floro-4-metoksi şalkon (IIIi) (400 mg; 1.56 mmol), 4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-
karbohidrazid (IVe) (240 mg; 1.56 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 43 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Sarı renkli 324 mg
ürün elde edildi. Verim % 52.31. EN.: 206.4 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,84
Elementel Analiz (C20H17FN4O2S . 0.25 H2O)
%C %H % N %S
Hesaplanan 59.93 4.37 13.98 7.99
Bulunan 60.09 4.31 14.16 8.14
IR Spektrumu cm-1: 1677 (Amid C=O gerilim bandı), 1597 (C=N gerilim
bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.99 (s. 3H, -CH3), 3.81 (s, 3H, -
OCH3), 6.81 (d, 1H, -etilenik-H, J=16 Hz), 7.00 (d, 2H, a-H), 7.41 (t, 2H, c-H),
7.62-7.72 (m, 5H, b-H, d-H, -etilenik-H), 12.25 (s, 1H, -NH)
N
F
NH C
OS
N
N
CH3
OCH3
a
a
b
b
c
c
d
d
162
Spektrum 3.5. (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu
Kütle Spektrumu ESI (-) m/e: 395 (M-H+, 100 %) 3.2.5. (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid (Ve)
4’-Floro-4-metil şalkon (IIIi) (400 mg; 1.67 mmol), tiyofen-2-karbohidrazid (IVf)
(232 mg; 1.67 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 44 saat ısıtıldı. Katı halde
ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Sarı renkli 175 mg ürün elde edildi.
Verim % 28.81. EN.: 198.3 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,88
a
ab
bc
CH3
N
F
NH C
OS
c
d
d
AB
C
163 Elementel Analiz (C21H17FN2OS)
%C %H % N %S
Hesaplanan 69.21 4.70 7.69 8.80
Bulunan 68.97 4.74 7.80 8.73
IR Spektrumu cm-1: 1652 (Amid C=O gerilim bandı), 1558 (C=N gerilim
bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 3.32 (s, 3H, -CH3), 6.78 (d, 1H,
-etilenik-H, J=16 Hz), 7.18 (t, 1H, C halkası-H), 7.23 (d, 2H, a-H), 7.34 (t, 2H,
c-H), 7.62-7.69 (m, 5H, b-H, -etilenik-H, d-H), 7.89 (d, 1H, C halkası-H), 8.04
(d, 1H, C halkası-H), 11.6 (s, 1H, -NH)
Spektrum 3.6. (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 365 (M+H+, 100%)
164 3.2.6. (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-m-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid (Vf)
4’-Floro-3-metil şalkon (IIIj) (400 mg; 1.67 mmol), tiyofen-2-karbohidrazid (IVf)
(232 mg; 1.67 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 45 saat ısıtıldı. Katı halde
ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Sarı renkli 201 mg ürün elde edildi.
Verim % 33.17. EN.: 176.2 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,92
Elementel Analiz (C21H17FN2OS)
%C %H % N %S
Hesaplanan 69.21 4.70 7.69 8.80
Bulunan 69.12 4.58 7.76 8.80
IR Spektrumu cm-1: 1630 (Amid C=O gerilim bandı), 1558 (C=N gerilim
bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.34 (s, 3H,-CH3), 6.78 (d, 1H,
-etilenik-H, J=16 Hz), 7.19-7.8 (m, 10H, aromatik ve -etilenik-H), 7.90 (dd,
1H, C halkası-H), 8.05 (dd, 1H, C halkası-H), 11.69 (s, 1H, -NH).
N
F
NH C
OS
CH3
a
a
b
b
AB
C
165
Spektrum 3.7. (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 364 (M+H+, 50 %), 387 (M+Na+, 100 %) 3.2.7. (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid (Vg)
4’-Bromo-4-metil şalkon (IIIk) (400 mg; 1.33 mmol), tiyofen-2-karbohidrazid
(IVf) (185 mg; 1.33 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 46 saat ısıtıldı. Katı
halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Sarı renkli 185 mg ürün elde
edildi. Verim % 32.75. EN.: 207.6 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,86
CH3
N
Br
NH C
OS
a
a
b
b
AB
C
166 Elementel Analiz (C21H17BrN2OS)
%C %H % N %S
Hesaplanan 59.30 4.03 6.59 7.54
Bulunan 59.11 3.70 6.73 7.59
IR Spektrumu cm-1: 1628 (Amid C=O gerilim bandı), 1575 (C=N gerilim
bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.33 (s, 3H,-CH3), 6.79 (d, 1H,
-etilenik-H, J=16 Hz), 7.18 (t, 1H, C halkası-H), 7.23 (d, 2H, a-H, A2X2, J=7.6
Hz), 7.56-7.71 ( 7H, a-H, J=7.6 Hz, A2X2, b-H, -etilenik-H, A-H), 7.88 (d, 1H,
C halkası-H), 8.03 (d, 1H, C halkası -H), 11.70 (s, 1H, -NH)
Spektrum 3.8. (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 447 (M+Na+ , 100 %), 449 (M+Na++2, 97 %).
167 3.2.8. (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid (Vh) 4’-Bromo-4-metil şalkon (IIIk) (400 mg; 1.33 mmol), 4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-
karbohidrazid (IVe) (204 mg; 1.33 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 45 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Sarı renkli 116 mg
ürün elde edildi. Verim % 19.9. EN.: 209.4 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,94
Elementel Analiz (C20H17BrN4OS)
%C %H % N %S
Hesaplanan 54.43 3.88 12.69 7.26
Bulunan 54.83 3.96 12.43 7.19
IR Spektrumu cm-1: 1675 (Amid C=O gerilim bandı), 1575 (C=N gerilim
bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.33 (s, 3H,B halkası-CH3), 2.99
(s, 3H, C halkası-CH3), 6.84 (d, 1H, -etilenik-H, J=16 Hz), 7.25 (d, 2H, a-H,
J=8.4 Hz, A2X2), 7.57-7.79 (m, 7H, b-H, J=8.4 Hz, A2X2, -etilenik-H, J=20 Hz;
A halkası-H), 12.25 (s, 1H, -NH)
CH3
N
Br
NH C
OS
N
N
CH3
a
a
b
bA
B
C
168
Spektrum 3.9. (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu
Kütle Spektrumu ES (+) m/e : 441 (M+H+, 50 %), 443 (M+H++2, 45 %),
463 (M+Na+, 90 %), 465 (M+Na++2, 100 %).
3.2.9.(E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metoksibenzohidrazid (Vi)
4’-Bromo-4-metoksi şalkon (IIIl) (400 mg; 1.26 mmol), 4-metoksi benzoik
hidrazid (IVd) (203 mg; 1.26 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 40 saat ısıtıldı.
Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Açık sarı renkli 135 mg
ürün elde edildi. Verim % 23. EN.: 191.2 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,74
OCH3
N
Br
NH C
O
OCH3
a
ab
b
c
c
d
d
A
B
C
169 Elementel Analiz (C24H21BrN2O3)
%C %H % N
Hesaplanan 61.95 4.55 6.02
Bulunan 61.85 4.63 6.17
IR Spektrumu cm-1: 1637 (Amid C=O gerilim bandı), 1602 (C=N gerilim
bandı)
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 3.79 (s, 3H, -OCH3), 3.83 (s, 3H,
-OCH3), 6.75 (d, 1H, -etilenik-H, J=16 Hz), 6.98 (d, 2H, a-H, J=8.8 Hz, A2X2),
7.05 (d, 2H, c-H, J=8.8 Hz, A2X2), 7.53 (d ve yaygın singlet, 3H, -etilenik-H, b-
H), 7.67 (d, 4H, A halkası-H), 7.89 (d, 2H, d-H), 11.23 (s, 1H, -NH)
Spektrum 3.10 (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metoksibenzohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 465 (M+H+, 100%), 467 (M+H++2, 97%)
170 3.2.10. (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-m-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid (Vj) 4’-Bromo-3-metil şalkon (IIIm) (400 mg; 1.33 mmol), 4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-
karbohidrazid (IVe) (204 mg; 1.33 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 42 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Açık sarı renkli
125 mg ürün elde edildi. Verim % 21.3. EN.: 177.6 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,90
Elementel Analiz (C20H17BrN4OS)
%C %H %N %S
Hesaplanan 54.43 3.88 12.69 %7.26
Bulunan 54.22 3.88 12.65 %7.27
IR Spektrumu cm-1: 1640 (Amid C=O gerilim bandı), 1558 (C=N gerilim
bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.34 (s, 3H, B halkası-CH3), 2.99
(s, 3H, C halkası-CH3), 6.83 (d, 1H, -etilenik-H, J=16 Hz), 7.21-7.79 (9H,
aromatik-H, -etilenik-H), 12.33 (s, 1H, -NH)
N
Br
NH C
OS
N
N
CH3
CH3
AB
C
171
Spektrum 3.11. (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-m-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu
Kütle Spektrumu ESI (-) m/e : 439 (M-H+, 100 %), 441 (M-H++2, 97 %) 3.2.11.(E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)furan-2-karbohidrazid (Vk)
4’-Bromo-4-metoksi şalkon (IIIl) (400 mg; 1.27 mmol), 2-furoik hidrazit (IVb)
(156 mg; 1.27 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 44 saat ısıtıldı. Katı halde
ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Sarı renkli 101 mg ürün elde edildi.
Verim % 19. EN.: 210.3 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,70
OCH3
N
Br
NH C
O O
a
a
b
bA
B
C
172 Elementel Analiz (C21H17BrN2O3)
%C %H %N
Hesaplanan 59.31 4.03 6.59
Bulunan 59.35 3.60 6.85
IR Spektrumu cm-1: 1645 (Amid C=O gerilim bandı), 1604 (C=N gerilim
bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 3.80 (s, 3H, -OCH3), 6.68 (s, 1H,
C halkası-H), 6.78 (d, 1H, -etilenik-H, J=16 Hz), 6.98 (d, 2H, a-H, J=8.4 Hz,
A2X2), 7.38 (d, 1H, C halkası-H), 7.52 (d, 3H, -etilenik-H, b-H, J=8.4 Hz,
A2X2), 7.66-7.70 (m, 4H, A halkası-H), 7.95 (s, 1H, C halkası-H), 11.20 (s, 1H, -
NH).
Spektrum 3.12. (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)furan-2-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 425 (M+H+, 100 %), 427 (M+H++2, 97 %)
173 3.2.12. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid (Vl)
4’-Kloro-4-metil şalkon (IIIn) (400 mg; 1.56 mmol), tiyofen-2-karbohidrazid
(IVf) (217 mg; 1.56 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 45 saat ısıtıldı. Katı
halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Sarı renkli 102 mg ürün elde
edildi. Verim % 17.2. EN.: 207.4 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,92
Elementel Analiz (C21H17ClN2OS)
%C %H %N %S
Hesaplanan 66.22 4.50 7.35 8.42
Bulunan 65.94 4.46 7.47 8.40
IR Spektrumu cm-1: 1652 (Amid C=O gerilim bandı), 1558 (C=N gerilim
bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.33 (s, 3H, -CH3), 6.78 (d, 1H,
-etilenik-H, J=16 Hz), 7.17 (t, 1H, C halkası-H), 7.23 (d, 2H, a-H, J=7.6 Hz,
A2X2), 7.56-7.70 (m, 7H, b-H, -etilenik-H, A halkası-H), 7.88 (d, 1H, C halkası-
H), 8.03 (d, 1H, C halkası-H), 11.63 (s, 1H, -NH)
CH3
N
Cl
NH C
OS
a
a
b
bA
B
C
174
Spektrum 3.13. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 403 (M+H+, 99 %), 405 (M+H++2, 33 %)
3.2.13. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid (Vm)
4’-Kloro-4-metil şalkon (IIIn) (400 mg; 1.56 mmol), 4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-
karbohidrazid (IVe) (239 mg; 1.56 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 47 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Sarı renkli 158 mg
ürün elde edildi. Verim % 25.7 EN. 219.8 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,94
N
Cl
NH C
OS
N
N
CH3
CH3
a
a
b
b
AB
C
175 Elementel Analiz (C20H17ClN4OS)
%C %H %N %S
Hesaplanan 60.52 4.32 14.12 8.08
Bulunan 60.17 4.34 14.23 8.16
IR Spektrumu cm-1: 1659 (Amid C=O gerilim bandı), 1602 (C=N gerilim
bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.34 (s, 3H, B halkası-CH3), 2.99
(s, 3H, C halkası-CH3), 6.83 (d, 1H, -etilenik-H, J=16 Hz), 7.24 (d, 2H, J=7.6
Hz, a-H, A2X2), 7.63-7.74 (m, 7H, b-H, -etilenik-H, J=16 Hz; A halkası-H),
12.23 (s, 1H, -NH)
Spektrum 3.14. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazole-5-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 395 (M-H+, 99 %), 397 (M-H++2, 33 %)
176 3.2.14. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-m-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazole-5-karbohidrazid (Vn) 4’-Kloro-3-metil şalkon (IIIo) (400 mg; 1.56 mmol), 4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-
karbohidrazid (IVe) (239 mg; 1.56 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 50 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Sarı renkli 128 mg
ürün elde edildi. Verim % 20.8. EN.: 182 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,94
Elementel Analiz (C20H17ClN4OS)
%C %H %N %S
Hesaplanan 60.52 4.32 14.12 8.08
Bulunan 60.27 4.33 13.98 8.05
IR Spektrumu cm-1: 1653 (Amid C=O gerilim bandı), 1576 (C=N gerilim
bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.34 (s, 3H, B halkası-CH3), 2.99
(s, 3H, C halkası-CH3), 6.83 (d, 1H, -etilenik-H, J=16 Hz), 7.22 (d, 1H, c-H),
7.31 (t, 1H, b-H), 7.53 (d, 1H, a-H), 7.58 (s, 1H, d-H), 7.65 (s, 4H, A halkası-H),
7.76 (d, 1H, -etilenik-H, J=16 Hz), 12.38 (s, 1H, -NH)
N
Cl
NH C
OS
N
N
CH3
CH3
a b
c
d
AB
C
177
Spektrum 3.15. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-m-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu
Kütle Spektrumu ESI (-) m/e : 395 (M-H+, 99 %), 397 (M-H+ +2, 33 %) 3.2.15. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid (Vo)
4’-Kloro-4-metoksi şalkon (IIIp) (400 mg; 1.47 mmol), 4-metil-1,2,3-tiyadiazol-
5-karbohidrazid (IVe) (225 mg; 1.47 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 43 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Sarı renkli 109 mg
ürün elde edildi. Verim % 17.9. EN.: 198.9 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,90
N
Cl
NH C
OS
N
N
CH3
OCH3
a
a
b
bA
B
C
178 Elementel Analiz (C20H17ClN4O2S)
%C %H %N %S
Hesaplanan 58.18 4.15 13.57 7.76
Bulunan 57.97 4.05 13.57 7.78
IR Spektrumu cm-1: 1661 (Amid C=O gerilim bandı), 1603 (C=N gerilim
bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.99 (s, 3H,-CH3), 3.80 (s, 3H,
-OCH3), 6.82 (d, 1H, -etilenik-H, J=16 Hz), 7.00 (d, 2H, a-H, J=8.8 Hz, A2X2),
7.62-7.71 (m, 7H, A halkası-H; b-H, J=8.8 Hz, A2X2, -etilenik-H), 12.25 (s, 1H,-
NH)
Spektrum 3.16. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid bileşiğinin NMRspektrumu
Kütle Spektrumu ESI (-) m/e : 411 (M-H+, 99 %), 413 (M-H++2, 33 %)
179 3.2.16. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metoksibenzohidrazid (Vp) 4’-Kloro-4-metoksi şalkon (IIIp) (400 mg; 1.47 mmol), 4-metoksi benzoik
hidrazid (IVd) (236 mg; 1.47 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 40 saat ısıtıldı.
Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Sarı renkli 142 mg ürün
elde edildi. Verim % 23. EN.: 181 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,72
Elementel Analiz (C24H21ClN2O3)
%C %H %N
Hesaplanan 68.49 5.03 6.66
Bulunan 68.45 4.84 6.84
IR Spektrumu cm-1: 1636 (Amid C=O gerilim bandı), 1602 (C=N gerilim
bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 3.79 (s, 3H, B halkası-OCH3),
3.83 (s, 3H, C halkası-OCH3), 6.75 (d, 1H, -etilenik-H, J=16.4 Hz), 6.98 (d, 2H,
a-H, J=8.8 Hz, A2X2), 7.05 (d, 2H, b-H, J=8.4 Hz, A2X2), 7.53-7.90 (m, 9H, c-H,
d-H, A halkası-H, -etilenik-H), 11.23 (s, 1H, -NH)
N NH C
O
OCH3
ClOCH3
a
ac
cb
bd
d
AB
C
180
Spektrum 3.17. (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metoksibenzohidrazid bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 421 (M+H+, 99 %), 423 (M+H++2, 33 %)
3.2.17.(E)-N'-((E)-1-(4-hidroksifenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid (Vr)
4’-Hidroksi-4-metil şalkon (IIIr) (400 mg; 1.68 mmol), 4-metil-1,2,3-tiyadiazol-
5-karbohidrazid (IVe) (258 mg; 1.68 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 41 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Sarı renkli 93 mg
ürün elde edildi. Verim % 15. EN.: 218.8 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,74
N
HO
NH C
OS
N
N
CH3
CH3
a
a
b
b
c
c
d
d
AB
C
181 Elementel Analiz (C20H18N4O2S)
%C %H %N %S
Hesaplanan 63.47 4.79 14.80 8.47
Bulunan 63.33 4.66 14.87 8.50
IR Spektrumu cm-1: 3178 (OH gerilim bandı), 1653 (Amid C=O gerilim
bandı), 1586 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.32 (s, 3H, B halkası-CH3), 2.95
(s, 3H, C halkası-CH3), 6.51 (d, 1H, -etilenik-H, J=16 Hz), 6.95 (d, 2H, a-H,
J=8.4 Hz, A2X2), 7.15 (d, 2H, b-H, J=8.4 Hz, A2X2), 7.20 (d, 2H, c-H, J=7.6 Hz,
A2X2), 7.32 (d, 1H, -etilenik-H, J=16 Hz), 7.52 (d, 2H, d-H, J=7.6 Hz, A2X2),
9.90 (s, 1H, -OH), 10.68 (s, 1H, -NH)
Spektrum 3.18. (E)-N'-((E)-1-(4-hidroksifenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu ESI (-) m/e : 377 (M-H+, 100%).
182 3.2.18.(E)-N'-((E)-1-(4-metoksifenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid (Vs)
4’-Metoksi-4-metil şalkon (IIIs) (400 mg; 1.59 mmol), 4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-
karbohidrazid (IVe) (243 mg; 1.59 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 40 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Sarı renkli 158 mg
ürün elde edildi. Verim % 25.23. EN.: 178.5 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,92
Elementel Analiz (C21H20N4O2S)
%C %H %N %S
Hesaplanan 64.27 5.14 14.28 8.17
Bulunan 64.47 5.06 14.29 8.28
IR Spektrumu cm-1: 1646 (Amid C=O gerilim bandı), 1605 (C=N gerilim bandı). 1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.34 (s, 3H, B halkası-CH3), 2.99
(s, 3H, C halkası-CH3), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 6.85 (d, 1H, -etilenik-H, J=16 Hz),
7.12 (d, 2H, a-H, J=9.2 Hz, A2X2), 7.24 (d, 2H, c-H, J=7.6 Hz, A2X2), 7.57 (d,
2H, b-H, J=8.4 Hz), 7.62-7.69 (3H, -etilenik-H, J= 8.8 Hz; d-H), 12.20 (s, 1H, -
NH)
N NH C
OS
N
N
CH3
CH3
H3CO
a
a
b
b
c
c
d
d
AB
C
183
Spektrum 3.19. (E)-N'-((E)-1-(4-metoksifenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 393 (M+H+, 25%), 415 (M+Na+, 100%)
3.3. Şalkon Türevlerinden Hareketle 2-Pirazolin Türevlerinin Sentezi (Şema
2.1, sayfa 149)
3.3.1.(3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(piridin-4-il) metanon (VIa)
5’-Kloro-2’-hidroksi-4-metil şalkon (IIIa) (688 mg; 2.53 mmol), izoniazid (IVa)
(347 mg; 2.53 mmol) 20 ml etanol içinde 78oC’ de 60 saat ısıtıldı. Süzülerek
N N
NO
CH3OH
Cl
H H
Hx
AB
C
A B
184 ayrılan ham ürün etil asetat’tan kristallendirildi. Krem renkli 685 mg ürün elde
edildi. Verim % 68.9. EN.: 247.3 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,4
Elementel Analiz (C22H18ClN3O2)
%C %H % N
Hesaplanan 67.43 4.63 10.72
Bulunan 67.51 4.76 10.41
IR Spektrumu cm-1: 3400 (OH gerilim bandı), 1665 (Amid C=O gerilim
bandı), 1546 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.33 (s, 3H, -CH3), 2.91 (dd, 1H,
HA , JAB=16.8 Hz, JAX=11.6 Hz), 3.48 (dd, 1H, HB, JAB=17.2 Hz, JBX=2.8 Hz),
5.26 (dd, 1H, HX , JAX=12 Hz, JBX=2.4 Hz), 7.05-8.75 (11H, aromatik-H), 11.2 (s,
1H,-OH).
Spektrum 3.20. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il) (piridin-4-il) metanon bileşiğinin NMR spektrumu
185 Kütle Spektrumu, ES (+) m/e: 392 (M+H+, 99 %), 394 (M+H+ +2, 33 %)
Spektrum 3.21.(3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(piridin-4-il) metanon bileşiğinin Kütle spektrumu
3.3.2. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(furan-2- il)metanon (VIb)
5’-Kloro-2’-hidroksi-4-metil şalkon (IIIa) (500 mg; 1.834 mmol), 2-furoik
hidrazit (IVb) (231.41 mg; 1.834 mmol) 20 ml etanol içinde 78oC’ de 32 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanol’den kristallendirildi. Açık sarı renkli
325 mg ürün elde edildi. Verim % 46.5. EN.: 245 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,82
N N
O
OH
Cl
CH3
O
186 Elementel Analiz (C21H17ClN2O3)
%C %H % N
Hesaplanan 66.23 4.50 7.36
Bulunan 65.90 4.46 7.45
IR Spektrumu cm-1: 3430 (OH gerilim bandı), 1644 (Amid C=O gerilim
bandı), 1560 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.33 (s, 3H,-CH3), 2.91 (dd, 1H,
HA , JAB=16.8 Hz, JAX=12 Hz,), 3.43 (dd, 1H, HB), 5.25 (dd, 1H, HX , JAX=12 Hz,
JBX=2.4 Hz), 6.71-7.94 (10H, aromatik-H), 10.84 (s, 1H, -OH)
Spektrum3.22. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(furan-2-il)metanon bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu, ES (+) m/e: 381 (M+H+, 40 %), 403 (M+Na+, 99 %),
405 (M+Na++2, 33 %)
187 3.3.3. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil)
metanon (VIc)
5’-Kloro-2’-hidroksi-4-metil şalkon (IIIa) (500 mg; 1.834 mmol), benzoik
hidrazit (IVc) (249.7 mg; 1.834 mmol) 20 ml etanol içinde 78oC’ de 48 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etilasetat’tan kristallendirildi. Beyaz renkli
342 mg ürün elde edildi. Verim % 47.7. EN.: 250.2 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,88
Elementel Analiz (C23H19ClN2O2)
%C %H % N
Hesaplanan 70.68 4.90 7.17
Bulunan 70.99 5.10 7.36 IR Spektrumu cm-1: 3440 (OH gerilim bandı), 1647 (Amid C=O gerilim
bandı), 1575 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.33 (s, 3H, -CH3), 2.90 (dd, 1H,
HA , JAB=16.8 Hz, JAX=12.4 Hz), 3.48 (dd, 1H, HB , JAB=17.2 Hz, JBX=2.4 Hz),
5.25 (dd, 1H, HX, JAX=12 Hz, JBX=2.8 Hz), 7.04-7.99 (m, 12H, aromatik-H),
10.97 (s, 1H, -OH)
N N
O
CH3OH
Cl
188
Spektrum 3.23. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil) metanon bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu, ES (+) m/e: 391 (M+H+, 99 %), 393 (M+H++2, 33 %).
3.3.4.(3-(5-kloro-2-hidroksifenill)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon (VId)
5’-Kloro-2’-hidroksi-4-metil şalkon (IIIa) (400 mg; 1.471 mmol), 4-metoksi
benzoik hidrazit (IVd) (273.1 mg; 1.471 mmol) 20 ml etanol içinde 78oC’ de 40
saat ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Sarı renkli
460 mg ürün elde edildi. Verim % 74.48. EN.: 259.6 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,82
N N
O
CH3OH
Cl
OCH3
189 Elementel Analiz (C24H21ClN2O3)
%C %H %N
Hesaplanan 68.49 5.03 6.66
Bulunan 68.39 5.00 6.86 IR Spektrumu cm-1: 3360 (OH gerilim bandı), 1626 (Amid C=O gerilim
bandı), 1599 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.33 (s, 3H,-CH3), 2.89 (dd, 1H,
HA, JAB=16.8 Hz, JAX=12 Hz), 3.47 (dd, 1H, HB, JAB=17.2 Hz, JBX=2.8 Hz), 3.82
(s, 3H, -OCH3 ) 5.24 (dd, 1H, HX, JAX=12.4 Hz, JBX=2.8 Hz), 7.01-7.97 (m, 11H,
aromatik-H), 10.83 (s, 1H, -OH)
Spektrum 3.24. (3-(5-kloro-2-hidroksifenill)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu, ES (+) m/e: 421 (M+H+, 55 %), 443 (M+Na+, 99 %),
445 (M+Na++2, 33 %)
190 3.3.5. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il)metanon (VIe)
5’-Kloro-2’-hidroksi-4-metil şalkon (IIIa) (400 mg; 1.471 mmol), 4-metil-1,2,3-
tiyadiazol-5-karbohidrazid (IVe) (225.64 mg; 1.471 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 50 saat ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi.
Beyaz renkli 165.2 mg ürün elde edildi. Verim % 27.33. EN.: 254.8 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,90
Elementel Analiz (C20H17ClN4O2S)
%C %H % N %S
Hesaplanan 58.18 4.15 13.57 7.76
Bulunan 57.76 4.01 13.53 7.77
IR Spektrumu cm-1: 3420 (OH gerilim bandı), 1652 (Amid C=O gerilim
bandı), 1558 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.33 (s, 3H,-CH3), 2.92 (dd, 1H,
HA), 2.98 (s, 3H, 1,2,3-tiyadiazol CH3), 3.52 (dd, 1H, HB, JAB=17.2 Hz, JBX=3.2
Hz), 5.30 (dd, 1H, HX, JAX=12 Hz, JBX=2.4 Hz), 7.09-8.02 ( 7H, aromatik-H),
11.71 (s, 1H, -OH)
N N
O
OH
Cl
SN
N
CH3
CH3
191
Spektrum 3.25. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il)metanon bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu, ES (-) m/e: 411 (M-H+, 99 %), 413 (M-H++2, 33 %).
3.3.6. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon (VIf)
3’,5’-Dikloro-2’-hidroksi-4-metil şalkon (IIIb) (400 mg; 1.30 mmol), 4-metoksi
benzoik hidrazid (IVd) (210 mg; 1.30 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 50
saat ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Açık sarı
renkli 398 mg ürün elde edildi. Verim % 67. EN.: 238.9 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,86
NN
C O
OH
Cl
CH3
OCH3
Cl
a
b
cc
dd
e
e
f
f
192
Elementel Analiz (C24H20Cl2N2O3 . 0.25 H2O)
%C %H % N
Hesaplanan 62.81 4.47 6.11
Bulunan 62.79 4.25 6.33
IR Spektrumu cm-1: 3440 (OH gerilim bandı), 1636 (Amid C=O gerilim
bandı), 1600 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.34 (s, 3H, -CH3), 2.98 (dd, 1H,
HA, JAB=17.2 Hz, JAX=11.6 Hz), 3.55 (dd, 1H, HB, JAB=16.8 Hz, JBX=2.8 Hz), 3.82
(s, 3H, -OCH3), 5.37 (dd, 1H, HX, JAX=11.6 Hz, JBX=2.8 Hz), 7.03 (d, 2H, c-H,
J=8.8 Hz, A2X2), 7.27 (d, 2H, f-H, J=7.6 Hz, A2X2), 7.45 (d, 2H, e-H), 7.69 (s,
1H, b-H), 7.87 (d, 2H, d-H, J=8.4 Hz, A2X2), 7.93 (s, 1H, a-H), 10.92 (s, 1H, -
OH)
Spektrum 3.26. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu, ESI (+) m/e : 455 (M+H+, 20%), 477 (M+Na+, 100%),
479 (M+Na++2, 66%), 481 (M+Na++4, 12%).
193 3.3.7. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(piridin-4-il)metanon (VIg)
3’,5’-Dikloro-2’-hidroksi-3-metil şalkon (IIIc) (500 mg; 1.63 mmol),
izonikotinikasit hidrazid (IVa) (230 mg; 1.63 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de
46 saat ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanol’den kristallendirildi. Beyaz
renkli 267.7 mg ürün elde edildi. Verim % 38.6. EN.: 219.1 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,34
Elementel Analiz (C22H17Cl2N3O2
. 0.25 H2O)
%C %H % N
Hesaplanan 61.47 4.07 9.78
Bulunan 61.53 4.22 9.90
IR Spektrumu cm-1: 3446 (OH gerilim bandı), 1652 (Amid C=O gerilim
bandı), 1558 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.35 (s, 3H,-CH3), 2.96 (dd, 1H,
HA, JAB=16.8 Hz, JAX=12.4 Hz), 3.57 (dd, 1H, HB, JAB=17.2 Hz, JBX=2.8 Hz), 5.37
(dd, 1H, HX, JAX=12 Hz, JBX=2.8 Hz), 7.22-7.96 (8H, aromatik-H), 8.75 (d, 2H, a-
H), 11.24 (s, 1H,-OH)
N N
NO
OH
Cl
Cl H3C
a
a
194
Spektrum 3.27. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(piridin-4-il) metanon bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu, ESI (+) m/e : 426 (M+H+, 100%), 428 (M+H++2, 66 %), 430
(M+H++4, 12 %)
3.3.8.(3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(furan-2-il) metanon (VIh)
3’,5’-Dikloro-2’-hidroksi-3-metil şalkon (IIIc) (500mg; 1.63mmol), 2-furoik
hidrazid (IVb) (205 mg; 1.63 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 42 saat ısıtıldı.
Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Beyaz renkli 248 mg ürün
elde edildi. Verim % 36.74. EN.: 235.2 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,80
N N
O
OH
Cl
O
ClCH3
195 Elementel Analiz (C21H16Cl2N2O3)
%C %H % N
Hesaplanan 60.74 3.88 6.75
Bulunan 60.70 3.63 6.98
IR Spektrumu cm-1: 3420 (OH gerilim bandı), 1646 (Amid C=O gerilim
bandı), 1558 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.36 (s, 3H,-CH3), 2.95 (dd, 1H,
HA, JAB=16.8 Hz, JAX=12.8 Hz), 3.53 (dd, 1H, HB), 5.37 (dd, 1H, HX, JAX=12 Hz,
JBX=2.8 Hz), 6.71-7.95 ( 9H, aromatik-H), 10.97 (s, 1H,-OH)
Spektrum 3.28. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(furan-2-il) metanon bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu, ESI (+) m/e : 415 (M+H+, 100%), 417 (M+H++2, 66
%), 419 (M+H++4, 12 %)
196 3.3.9. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil) metanon (VIi)
3’,5’-Dikloro-2’-hidroksi-3-metil şalkon (IIIc) (400 mg; 1.30 mmol), benzoik
hidrazid (IVc) (177.4 mg; 1.30 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 53 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanol’den kristallendirildi. Açık sarı renkli
144 mg ürün elde edildi. Verim % 26. EN.: 250.2 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,96
Elementel Analiz (C23H18Cl2N2O2 . 0.25 H20)
%C %H % N
Hesaplanan 64.41 4.32 6.53
Bulunan 64.34 4.37 6.78
IR Spektrumu cm-1: 3424 (OH gerilim bandı), 1642 (Amid C=O gerilim
bandı), 1574 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.33 (s, 3H,-CH3), 2.93 (dd, 1H,
HA, JAB=16.8 Hz, JAX=11.6 Hz), 3.55 (dd, 1H, HB, JAB=17.2 Hz, JBX= 2.4 Hz),
5.34 (dd, 1H, HX, JAX=12.4 Hz, JBX=2.8 Hz), 7.19-7.94 (11H, aromatik-H), 11.00
(s, 1H, -OH)
N N
O
OH
Cl
ClCH3
197
Spektrum 3.29. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil) metanon bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu, ESI (+) m/e : 447 (M+Na+, 100 %), 449 (M+Na++2, 66
%), 451 (M+Na++4, 12 %)
3.3.10. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon (VIj)
3’,5’-Dikloro-2’-hidroksi-3-metil şalkon (IIIc) (400 mg; 1.30 mmol), 4-metoksi
benzoik hidrazid (IVd) (210 mg; 1.30 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 45
saat ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Açık sarı
renkli 225 mg ürün elde edildi. Verim % 37.95. EN.: 220 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,96
N N
O
OH
Cl
OCH3
ClCH3
b
a
c
cd
d
BA
C
198 Elementel Analiz (C24H20Cl2N2O3)
%C %H % N
Hesaplanan 63.31 4.43 6.15
Bulunan 63.20 4.47 6.41
IR Spektrumu cm-1: 3420 (OH gerilim bandı), 1637 (Amid C=O gerilim
bandı), 1567 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.36 (s, 3H, -CH3), 2.95 (dd, 1H,
HA, JAB=16.8 Hz, JAX=12 Hz), 3.57 (dd, 1H, HB, JAB=17.2 Hz, JBX= 2.4 Hz), 3.82
(s, 3H, -OCH3), 5.36 (dd, 1H, HX, JAX=12.4 Hz, JBX=2.8 Hz), 7.03 (d, 2H, c-H,
J=8.8 Hz, A2X2), 7.23 (s, 1H, b-H) 7.34-7.39 (3H, B halkası-H), 7.70 (s, 1H, a-H,
J=2.4 Hz), 7.87 (d, 2H, d-H, J=8.8 Hz, A2X2), 7.90 (s, 1H, B halkası-H), 10.91 (s,
1H, -OH)
Spektrum 3.30. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu, ESI (+) m/e : 455 (M+H+, 30%), 477 (M+Na+, 100%),
479 (M+Na++2, 66%), 481 (M+Na++4, 12%)
199 3.3.11. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il)metanon (VIk)
3’,5’-Dikloro-2’-hidroksi-3-metil şalkon (IIIc) (400 mg; 1.30 mmol), 4-metil-
1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid (IVe) (200 mg; 1.30 mmol) 20 ml etanol içinde
78 oC’ de 44 saat ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanol’den kristallendirildi.
Açık sarı renkli 261.4 mg ürün elde edildi. Verim % 45.1. EN.: 250 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,92
Elementel Analiz (C20H16Cl2N4O2S) %C %H % N % S
Hesaplanan 53.70 3.61 12.52 7.17
Bulunan 53.51 3.38 12.63 7.21
IR Spektrumu cm-1: 3410 (OH gerilim bandı), 1652 (Amid C=O gerilim
bandı), 1576 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.36 (s, 3H, -CH3), 2.95-3.02
(4H, C-halkası-CH3 ve HA), 3.62 (dd, 1H, HB, JAB=17.2 Hz, JBX= 3.2 Hz), 5.42
(dd, 1H, HX, JAX=11.6 Hz, JBX=2.4 Hz), 7.22-7.36 (4H, B halkası-H), 7.77 (d, 2H,
A halkası-H), 11.78 (s, 1H, -OH)
N N
O
OH
Cl
SN
N
ClH3C
CH3
B
C
A
200
Spektrum 3.31. (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il)metanon bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu, ESI (+) m/e : 445 (M-H+, 99 %), 447 (M-H++2, 66 %),
449 (M-H++4, 12 %)
3.3.12. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(piridin-4-il)metanon (VIl)
5’-Bromo-2’-hidroksi-4-metil şalkon (IIId) (500 mg; 1.58 mmol), izonikotinik
asit hidrazid (IVa) (217 mg; 1.58 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 60 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Beyaz renkli 293.7
mg ürün elde edildi. Verim % 42.5. EN.: 237.6 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,40
NN
C O
N
OH
Br
CH3
ab
c d
d
e
e
f f
gg
201 Elementel Analiz (C22H18BrN3O2)
%C %H % N
Hesaplanan 60.56 4.16 9.63
Bulunan 60.75 4.15 9.79
IR Spektrumu cm-1: 3446 (OH gerilim bandı), 1652 (Amid C=O gerilim
bandı)
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.33 (s, 3H,-CH3), 2.90 (dd, 1H,
HA), 3.47 (dd, 1H, HB, JAB=17.2 Hz, JBX= 3.2 Hz), 5.25 (dd, 1H, HX, JAX=12 Hz,
JBX=2.8 Hz), 6.99 (d, 1H, a-H), 7.25 (d, 2H, d-H, J=8 Hz, A2X2), 7.42 (d, 2H,
e-H, J=8 Hz, A2X2), 7,52 (d, 1H, b-H) 7.76 (s, 2H, f-H), 8.13 (s, 1H, c-H), 8.74
(dd, 2H, g-H), 11.14 (s, 1H,-OH)
Spektrum 3.32. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(piridin-4-il)metanon bileşiğinin NMR spektrumu Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 436 (M+H+,100 %), 438 (M+H+2, 97%).
202 3.3.13. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(furan-2-il) metanon (VIm)
5’-Bromo-2’-hidroksi-4-metil şalkon (IIId) (500 mg; 1.58 mmol), 2-furoik
hidrazid (IVb) (199 mg; 1.58 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 45 saat ısıtıldı.
Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Beyaz renkli 480 mg ürün
elde edildi. Verim % 69.69. EN.: 259 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,84
Elementel Analiz (C21H17BrN2O3)
%C %H % N
Hesaplanan 59.31 4.03 6.59
Bulunan 59.15 4.16 6.77
IR Spektrumu cm-1: 3440 (OH gerilim bandı), 1644 (Amid C=O gerilim
bandı), 1560 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.33 (s, 3H,-CH3), 2.91 (dd, 1H,
HA, JAB=16.8 Hz, JAX= 12 Hz), 3.43 (dd, 1H, HB), 5.25 (dd, 1H, HX, JAX=12 Hz,
JBX=2.8 Hz), 6.70-8.07 ( 10H, aromatik-H), 10.81 (s, 1H, -OH)
N N
O
OH
Br
CH3
O
203
Spektrum 3.33. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(furan-2-il) metanon bileşiğinin NMR spektrumu Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 425 (M+H+, 50 %), 447 (M+Na+, 100 %), 449 (M+Na++2, 97 %).
3.3.14. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil)metanon (VIn) 5’-Bromo-2’-hidroksi-4-metil şalkon (IIId) (500 mg; 1.58 mmol), benzoik
hidrazid (IVc) (215 mg; 1.58 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 48 saat ısıtıldı.
NN
C O
CH3
OH
Br
ab
c d
d
e
e
f f
ggh
204 Katı halde ayrılan ham ürün etanol’den kristallendirildi. Açık sarı renkli 390.8 mg
ürün elde edildi. Verim % 56.74. EN.: 258 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,88
Elementel Analiz (C23H19BrN2O2 . 0.25 H2O)
%C %H % N
Hesaplanan 62.94 4.45 6.39
Bulunan 62.86 4.57 6.56
IR Spektrumu cm-1: 1646 (Amid C=O gerilim bandı), 1575 (C=N gerilim
bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.33 (s, 3H,-CH3), 2.90 (dd, 1H,
HA, JAB=17.2 Hz, JAX= 12.8 Hz), 3.49 (dd, 1H, HB, JAB=16.8 Hz, JBX= 2.4 Hz),
5.25 (dd, 1H, HX, JAX=12 Hz, JBX=2.8 Hz), 6.99 (d, 1H, a-H), 7.25 (d, 2H, d-H),
7.41-8.13 ( 9H, e, b,c, f, g, h-H), 10.98 (s, 1H,-OH)
Spektrum 3.34. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil)metanon bileşiğinin NMR spektrumu
205 Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 435 (M+H+, 50 %), 457 (M+Na+ , 100 %), 459 (M+Na++2, 97 %).
3.3.15. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon (VIo)
5’-Bromo-2’-hidroksi-4-metil şalkon (IIId) (400 mg; 1.26 mmol), 4-metoksi
benzoik hidrazid (IVd) (210 mg; 1.26 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 42
saat ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanol’den kristallendirildi. Açık sarı
renkli 347 mg ürün elde edildi. Verim % 59.13. EN.: 258.4 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,92
Elementel Analiz (C24H21BrN2O3)
%C %H % N
Hesaplanan 61.95 4.55 6.02
Bulunan 62.06 4.71 6.23
IR Spektrumu cm-1: 3440 (OH gerilim bandı), 1627 (Amid C=O gerilim
bandı), 1598 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.33 (s, 3H, -CH3), 2.88 (dd, 1H,
HA, JAB=16.8 Hz, JAX= 12 Hz), 3.47 (dd, 1H, HB, JAB=17.2 Hz, JBX= 2.8 Hz), 3.82
(s, 3H, -OCH3), 5.24 (dd, 1H, HX, JAX=12 Hz, JBX=2.8 Hz), 6.98-7.03 (m, 3H, b-
H, d-H), 7.25 (d, 2H, f-H), 7.43 (d, 2H, e-H), 7.50 (d, 1H, a-H), 7.86 (d, 2H, g-
H), 8.11 (s, 1H, c-H), 10.83 (s, 1H, -OH).
NN
C O
OH
Br
CH3
OCH3
ab
c
d d
e e
f
f
g
g
206
Spektrum 3.35. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 465 (M+H+, 50 %), 487 (M+Na+ , 97 %),
489 (M+Na++2, 100 %).
3.3.16. (3-(5-Bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(tiyofen-2-il) metanon (VIp)
5’-Bromo-2’-hidroksi-4-metil şalkon (IIId) (400 mg; 1.26 mmol), tiyofen-2-
karbohidrazid (IVf) (176 mg; 1.26 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 44 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Beyaz renkli 116.8
mg ürün elde edildi. Verim % 20.98. EN.: 279.9 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,90
NN
C O
S
CH3
OHBr
a b
c
A
B
C
207 Elementel Analiz (C21H17BrN2O2S)
%C %H % N % S
Hesaplanan 57.15 3.88 6.35 7.27
Bulunan 56.89 4.00 6.60 7.17
IR Spektrumu cm-1: 3440 (OH gerilim bandı), 1626 (Amid C=O gerilim
bandı), 1512 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.33 (s, 3H, -CH3), 2.89 (dd, 1H,
HA, JAB=17.2 Hz, JAX= 12 Hz), 3.49 (dd, 1H, HB), 5.28 (dd, 1H, HX), 7.01 (d, 1H,
b-H), 7.25 (3H, d, B halkası-H, J=8 Hz, A2X2; C halkası-H), 7.42 (d, 2H, B
halkası-H, J=8 Hz, A2X2), 7.52 (dd, 1H, a-H, J1= 2.4 Hz, J2=8.8 Hz), 8.02 (s, 2H,
C halkası-H), 8.24 (s, 1H, c-H), 11.10 (s, 1H, -OH)
Spektrum 3.36. (3-(5-Bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(tiyofen-2-il) metanon bileşiğinin NMR spektrumu Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 463 (M+Na+, 98 %), 465 (M+Na+ +2, 100 %).
208 3.3.17. (3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-5-(2-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil) metanon (VIr)
2’-Hidroksi-2,4’-dimetoksi şalkon (IIIe) (400 mg; 1.41 mmol), benzoik hidrazit
(IVc) (192 mg; 1.41 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 36 saat ısıtıldı. Katı
halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Beyaz renkli 101 mg ürün elde
edildi. Verim % 18. EN.: 220 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,72
Elementel Analiz (C24H22N2O4)
%C %H % N
Hesaplanan 71.63 5.51 6.96
Bulunan 71.28 5.31 7.14
IR Spektrumu cm-1: 3450 (OH gerilim bandı), 1663 (Amid C=O gerilim
bandı), 1599 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.83 (dd, 1H, HA), 3.32 (dd, 1H,
HB), 3.78 (d, 3H,-OCH3), 3.82 (s, 3H,-OCH3), 5.43 (dd, 1H, HX, JAX=12.8 Hz,
JBX=2.4 Hz), 6.56-7.98 (12H, aromatik-H), 10.81 (s, 1H, -OH)
N N
O
OH
H3COH3CO
209
Spektrum 3.37. (3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-5-(2-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil) metanon bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 403 (M+H+, 100 %) 3.3.18. (3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil)metanon (VIs)
2’-Hidroksi-4,4’-dimetoksi şalkon (IIIf) (400 mg; 1.41 mmol), 4-metoksi benzoik
hidrazit (IVd) (227 mg; 1.41 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 80 saat ısıtıldı.
Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Beyaz renkli 128 mg ürün
elde edildi. Verim % 21. EN.: 207.6 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,66
N N
O
OH
H3CO
OCH3
OCH3
AB
C
210
Elementel Analiz (C25H24N2O5 . 0.25 H2O)
%C %H % N
Hesaplanan 68.73 5.61 6.41
Bulunan 68.41 5.76 6.38
IR Spektrumu cm-1: 3439 (OH gerilim bandı), 1630 (Amid C=O gerilim
bandı), 1604 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.85 (dd, 1H, HA, JAB=16.8 Hz,
JAX= 12 Hz,), 3.32 (dd, 1H, HB), 3.77 (s, 6H, A ve B halkası-OCH3), 3.81 (s, 3H,
C halkası -OCH3), 5.18 (dd, 1H, HX, JAX=12.4 Hz, JBX=2.4 Hz), 6.55-7.93 (11H,
aromatik-H), 10.66 (s, 1H, -OH)
Spektrum 3.38. (3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil)metanon bileşiğinin NMR spektrumu Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 433 (M+H+, 100 %), 455 (M+Na+ , 100%)
211 3.3.19. (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil)metanon (VIt)
2’-Hidroksi-5’-bromo-4-metoksi şalkon (IIIf) (400 mg; 1.20 mmol), 4-metoksi
benzoikhidrazit (IVd) (194 mg; 1.20 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 38 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Beyaz renkli 140
mg ürün elde edildi. Verim % 24.19. EN.: 258.6 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 4; 0,78
Elementel Analiz (C24H21BrN2O4 . 0.5 H2O)
%C %H % N
Hesaplanan 58.89 4.49 5.72
Bulunan 58.71 4.18 5.96
IR Spektrumu cm-1: 3410 (OH gerilim bandı), 1626 (Amid C=O gerilim
bandı), 1515 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6): 2.92 (dd, 1H, HA), 3.46 (dd, 1H,
HB, JAB=17.2 Hz, JBX= 2.8 Hz), 3.78 (s, 3H, B halkası-OCH3), 3.82 (s, 3H, C
halkası-OCH3), 5.22 (dd, 1H, HX, JAX=12 Hz, JBX=2.4 Hz), 6.97-7.03 (m, 5H, a-
H, d-H, f-H), 7.49 (d, 2H, e-H, s, 1H,b-H), 7.86 (d, 2H,g-H), 8.11 (s, 1H,c-H),
10.83 (s, 1H, -OH)
N N
O
OH
Br
OCH3
OCH3
a
b
c
d
d
e
e
f
f
g
g
AB
C
212
Spektrum 3.39. 3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil)metanon bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 481 (M+H+, 20 %), 483 (M+H++2, 30 %),
503 (M+Na+, 95 %), 505 (M+Na++2, 100 %).
3.3.20.(3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il) (tiyofen-2-il) metanon (VIu)
5’-Kloro-2’-hidroksi-4-metoksi şalkon (IIIg) (400 mg; 1.39 mmol), tiyofen-2-
karbohidrazid (IVf) (194 mg; 1.38 mmol) 20 ml etanol içinde 78 oC’ de 55 saat
ısıtıldı. Katı halde ayrılan ham ürün etanolden kristallendirildi. Açık sarı renkli
427.5 mg ürün elde edildi. Verim % 74.74. EN.: 279.8 0C.
Çözücü Sistemi ve Rf değeri: Sistem 5; 0,84
N N
O
OH
Cl
OCH3
S
a
b
c
d
d
e
e
f
gh
213 Elementel Analiz (C21H17ClN2O3S)
%C %H % N %S
Hesaplanan 61.09 4.15 6.78 7.76
Bulunan 61.10 4.12 6.86 7.74
IR Spektrumu cm-1: 3445 (OH gerilim bandı), 1617 (Amid C=O gerilim
bandı), 1558 (C=N gerilim bandı).
1H NMR Spektrumu ppm (DMSO-d6):
1H NMR Spektrumu ppm
(DMSO-d6): 2.92 (dd, 1H, HA, JAB=17.2 Hz, JAX=12.4 Hz), 3.62 (dd, 1H, HB),
3.80(s, 3H, -OCH3), 5.26 (dd, 1H, HX), 7.00 (d, 1H, a-H), 7.06 (d, 2H, d-H), 7.24
(s, 1H,g-H), 7.40 (dd, 1H, b-H, J1=2.8 Hz, J2=8.4 Hz), 7.47 (d, 2H, e-H), 8.04 (s,
3H, c-H, h-H, f-H), 11.20 (s, 1H, -OH)
Spektrum 3.40. (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il)(tiyofen-2-il) metanon bileşiğinin NMR spektrumu
Kütle Spektrumu ESI (+) m/e : 413 (M+H+, 20 %), 435 (M+Na+, 100 %),
437 (M+Na++2, 33 %)
214 3.4. Moleküler Modelleme Çalışmaları
3.4.1. Proteinin Hazırlanması
İnsan monoamin oksidaz-A enzimininin kristal yapısı (PDB giriş kodu: 2BXS,
klorjilin inhibitörü ile birlikte kristalize edilmiş) ve insan monoamin oksidaz–B
enziminin kristal yapısı için (PDB giriş kodu:1S3E 6-hydroxy-N-propargyl-1(R)-
aminoindan inhibitörü ile birlikte kristalize edilmiş) Protein Data Bankası’ndan
yararlanılmıştır (http://www.rcsb.org) (Binda ve ark., 2004a; Binda ve ark.,
2004b).
Çalışmalar enzimin sadece bir alt ünitesi üzerinde yapılmıştır. PDB dizinleri
düzenlenmiş ve tersinmez inhibitörleri ile birlikte ß-zincirleri çıkartılmıştır.
Kristal yapıdaki gerilimleri ortadan kaldırmak ve proteini “AutoDock”
simulasyon programında kullanılabilir hale getirmek için bütün polar hidrojenler
“GROMACS” programı ile eklenmiştir (Berendsen ve ark., 1995; Lindahl ve ark.,
2001).
Elde edilen yapı 400 basamaklı “conjugate gradient” yöntemiyle GROMOS-
87 kuvvet alanı ile minimize edilmiştir. AutoDockTools (ADT) (Sanner ve
Python, 1999) grafik arayüz programı kullanılarak enzimlerin Gasteiger
(Gasteiger ve Marsili, 1980) kısmi yükleri eklenmiştir. Non-polar hidrojenlerin
yükleri bağlı oldukları karbonlara eklenmiştir. Üretilen dosyalar "pdbqt" uzantılı
dosyalar şeklinde kayıt edilmiştir.
3.4.2. Ligandlar
Ligantların üç boyutlu (3D) yapıları Spartan’02 for Windows (Wavefunction Inc.,
2002) programı ile çizilmiş, Parameterized Model Number 3 (PM3) seviyesinde
optimize edilmiş ve mol2 formatında kaydedilmiştir. Bu mol2 dosyaları ADT paket
programı (version 1.4.6) kullanılarak yükleri eklenmiş ve “pdbqt” formatında kayıt
edilmiştir.
215 3.4.3. Moleküler Yerleştirme (Docking)
Docking hesaplamaları için AutoDock 4.2, docking veri girişi dosyalarını
oluşturmak için AutoDockTools 1.5.4 programı kullanılmıştır. Tüm dockinglerde
x, y, z yönlerinde 100x100x100 nokta boyutlarında karelere ayrılmış bir küp
oluşturulmuş ve komplekste inhibörün yeri bilindigi için eşlemelerde proteinin
katalitik bölgesindeki flavinin (FAD) N5 atomu merkez olarak alınmıştır.
Noktalar arasında 0.375 Å’luk boşluklar (karbon-karbon kovalent bağının
yaklaşık dörtte biri uzunluğunda) ve dielektrik sabitinin mesafe bağımlı bir
fonksiyonu hesaplanmasında kullanılmıştır. Lamarckian genetik algoritma
mantığı kullanılarak her bir simülasyon için 10 sonuç üretilmiştir. Başlangıç
popülasyonu 50 olan rastgele yerleştirilmiş parçalar, maksimum 2.5 x 106 enerji
değerleri ve maksimum 2.7 x 104 oluşumla varsayılan ayarlar kullanılmıştır. 0.02
Mutasyon oranı ve 0.8 genetik değişim oranı seçilmiştir. Root mean square
deviation (RMSD) ‘da 0.5 Å’ dan daha az farklılık gösteren sonuçlar bir araya
toplanmış ve bağlanmanın en uygun serbest enerjisinin sonuçları, sonuç kompleks
yapılar olarak seçilmiştir. Tüm hesaplamalar IntelliStation Z Pro iş istasyonunda
2 dual core Intel Xeon 5160 yürütülmüştür. Sonuç örüntüleri Accelrys Dicovery
studio ve Visualization paketi kullanılarak üretilmiştir. Bu çalışmalarda Kadir Has
Üniversitesi’nin bilgisayar ortamı ve program olanakları kullanılmıştır. VIf
molekülünün R ve S izomerlerinin MAO-A ve MAO-B enzimleriyle bilgisayar
ortamında etkileşim incelemeleriyle elde edilen görüntüleri Şekil 3.1-3.8’de
verilmiştir.
216
B7R(2D) MAO-B
B7S(2D)(MAO-B)
Şekil 3.1. VIf molekülünün R izomerinin MAO-A enzimi ile etkileşiminin iki boyutlu (2D) görüntüsü
217
Şekil 3.2. VIf molekülünün R izomerinin MAO-A enzimi ile etkileşiminin üç boyutlu (3D) görüntüsü
218
Şekil 3.3. VIf molekülünün S izomerinin MAO-A enzimi ile etkileşiminin iki boyutlu (2D) görüntüsü
219
Şekil 3.4. VIf molekülünün S izomerinin MAO-A enzimi ile etkileşiminin üç boyutlu (3D) görüntüsü
220
B7S(2D) MAO-B
Şekil 3.5. VIf molekülünün R izomerinin MAO-B enzimi ile etkileşiminin iki boyutlu (2D) görüntüsü
221
Şekil 3.6. VIf molekülünün R izomerinin MAO-B enzimi ile etkileşiminin üç boyutlu (3D) görüntüsü
222
Şekil 3.7. VIf molekülünün S izomerinin MAO-B enzimi ile etkileşiminin iki boyutlu (2D) görüntüsü
223
Şekil 3.8. VIf molekülünün S izomerinin MAO-B enzimi ile etkileşiminin üç boyutlu (3D) görüntüsü
224
3.5. Biyolojik Etki Çalışmaları
3.5.1. Sıçan Karaciğer Dokusundan MAO Enziminin İzolasyonu ve
Saflaştırılması
3.5.1.1. Materyal
Biyokimyasal çalışmalarda kullanılan kimyasal bileşiklerden H2SO4, EtOH, HCl
Merck (USA) firmasından, diğer tüm kimyasallar ise Sigma-Aldrich (Almanya)
firmasından temin edilmiştir. Spektrofotometrik ölçümler Shimatzu UV-1800
Spektrofotometresinde gerçekleştirilmiştir.
3.5.1.2. Mitokondrial Pellet Eldesi
Sıçan karaciğeri, HÜ Kapsamlı Bilimsel Araştırma projesi (Proje no: HÜBAB
04-01-301-005) çerçevesinde edinilen etik kurul izni (No: 1082, 2004) uyarınca
sağlanan sıçanlardan elde edilmiştir.
Mitokondrial MAO, sıçan karaciğer homojenatının mitokondrial
pelletinden elde edilmiştir (Holt ve ark., 1997). Sıçan karaciğer dokusu (3-5 g)
1:40 (w/v) oranında 0.3 M sükroz içinde homojenize edilmiş, 1,000xg de 10 dk
santrüfüjlenmiş; süpernatant (üstte kalan bölüm) alınıp 10,000xg de 30 dk
santrifüjlenerek kaba mitokondrial pellet elde edilmiştir.
225 Pellet, 3-[(3-kolamidopropil)dimetilamonyum]-1-propansulfonat (CHAPS)
(%1) ile 370C’de 60 dk inkübe edilip, 1,000 xg de 15 dk santrifüjlenmiştir.
Pellet, 0.3 M sükroz içinde resüspande edilerek 1.2 M sükroz üstünde
tabakalandırılıp 53,000 xg de 2 saat santrüfüjlenmiştir. Pellet, potasyum fosfat
(KP) tamponu, pH 7.4 de resüspande edilip -70 0C’de saklanmıştır.
3.5.1.3. Total MAO, MAO-A ve MAO-B Aktivitelerinin Tayini:
1 mM Vanillik asit, 500 μM 4-aminoantipirin ve 4 U.ml-1 peroksidaz (Tip II)
(0.2 M KP tamponu, pH 7.6 içinde hazırlanmış) içeren kromojenik (renkli)
çözelti hazırlanmıştır. Deney karışımı 167 μl kromojenik çözelti, 667 μl substrat
çözeltisi (500 μM p-tiramin) ve 133 μl KP tamponu (pH 7.0) den oluşmuştur.
Karışım, enzim eklenmeden önce 370C’de 10 dk preinkübe edilmiş; reaksiyon
100 μl enzim eklenerek başlatılmış ve absorbans artışı 498 nm’de 60 dk takip
edilmiştir. Reaksiyonun ilk hızı, molar soğurma katsayısı olan 4654 M-1.cm-1
kullanılarak hesaplanmıştır. Sonuçlar nmol.saat-1.mg-1 olarak ifade edilmiştir
(Holt ve ark., 1997).
MAO-A ve MAO-B aktivitelerinin ölçümünde homojenat ikiye ayrılmıştır.
Substrat olarak p-tiramin (MAO-A için 500 μM; MAO-B için 2.5 mM)
kullanılmış ve bir izoform ölçülürken diğeri inhibe edilerek izoformların
aktiviteleri tayin edilmiştir. Tayinden önce enzim, özgül MAO-A inhibitörü
klorjilin veya özgül MAO-B inhibitörü parjilin (her ikisi de 50 μM) ile 1:100
oranında 370C’de 60 dk muamele edilmiştir (son inhibitör derişimleri 0.50 μM
olacak şekilde ayarlanmış). Daha sonra total MAO aktivitesi tayin edilmiştir.
226 3.5.1.4. MAO İçeren Homojenatların Yeni İnhibitörlerle Etkileşimi ve
Kinetiğinin Tayini
Sentezlenen bileşiklerin MAO ile etkileşiminin incelenmesinde, aktivite
tayininden önce homojenatlar bileşiklerle 370C’de 0, 10, 20 ,30, 45 ve 60 dakika
ön inkübasyona tabi tutulmuşlardır. Bileşiklerin MAO izoformlarıyla etkileşim
kinetikleri Lineweaver-Burk ikincil resiprokal grafiği, farklı substrat
derişimlerinde 1/v nin 1/s’ye karşı grafiklenmesi ile hesaplanmıştır. İnhibisyon
sabitleri ve diğer kinetik veriler, non-regresyon analizi ve excel paket programı
kullanılarak hesaplanmış; IC50 değerleri (enzim aktivitesini %50 azaltan inhibitör
derişimi) ön inkübasyon yapılmaksızın veya yapılarak ve doz-cevap eğrilerinin
nonlineer regresyonu yardımıyla hesaplanmıştır. İnhibisyonların tersinirliği (geri
dönebilirliği) dilüsyon tekniğiyle incelenmiştir. Son derişimin 10 katı derişimde
hazırlanan enzim örnekleri 370C’de farklı derişimdeki inhibitörlerle 60 dakika
inkübe edilmiştir. Paralel bir deneyde inhibitör yerine distile su girilmiş;
örneklerin tümü daha sonra 10 kez dilüe olacak şekilde ölçüm karışımına
eklenmiştir. Tüm setlerde MAO aktivitesi tayin edilmiştir.
3.5.1.5. Protein tayini
Örneklerin protein içerikleri Bradford (1976) yöntemiyle standart olarak sığır
serum albumini kullanılarak belirlenmiştir.
3.5.1.6. Biyokimyasal Aktiviteye İlişkin Sonuçlar
MAO, sıçan karaciğerinden kısmi saflaştırma ile elde edilmiştir. Sıçan
karaciğer dokusu homojenize edilirken her aşamada aktivite ve protein tayini
yapılmıştır. Çizelge 3.2’de kısmi saflaştırma sonuçları görülmektedir.
227 Çizelge 3.2. Sıçan karaciğerinden elde edilen MAO enziminin kısmi saflaştırma çizelgesi.
Saflaştırma basamağı
Protein miktarı
(mg/ml)
Total enzim aktivitesi
(nmol/saat)
Spesifik aktivite
(nmol/saat.mg
protein)
Saflaştırma
(kez)
Verim
%
Kaba Homojenat
1250.00 120.0
0
0.096 1.00 100.00
Santrüfüjleme (1,000 x g)
sonrası
30.00 65.00 0.166 1.73 54.16
CHAPS ile muamele sonrası
5.20 40.00 7.69 80.10 33.33
53,000 xg santrüfüjleme
sonrası
3.00 30.00 10.00 104.16 25.00
İlk aşamada elde edilen kaba homojenat hacmi yaklaşık 480 ml ve spesifik
aktivitesi 0.096±0.001 nmol/saat.mg protein olarak hesaplanmıştır. 1000 xg deki
santrifüjleme sonrası ve CHAPS ile muamele sonrası aşamalarında homojenat
miktarı sırasıyla 450 ml ve 10 ml olarak elde edilmiş, bu aşamalarda spesifik
aktivite 0.166±0.01 ve 7.69±0.53 nmol/saat.mg protein olarak hesaplanmıştır.
Spesifik aktivite, 1 mg proteinde bulunan enzim ünite sayısıdır (U/mg protein).
Deneylerimizde MAO enzim kaynağı olarak kullanılan 53,000xg sonrası ürün,
yaklaşık 22 ml’dir ve substrat olarak p-tiramin kullanıldığında enzimin spesifik
aktivitesi 10.00±0.91 nmol/saat.mg protein olarak tayin edilmiştir. Son aşamada
MAO, spesifik aktivitesi temel alındığında 25.00 kez saflaştırılmış olmaktadır.
228
Total MAO, MAO-A ve MAO-B enzimlerinin aktiviteleri yöntemlerde
belirtildiği şekilde ölçülmüş ve hesaplanmıştır. Substrat olarak p-tiramin
kullanılmış, elde edilen Km ve Vmax değerleri Çizelge 3.3’de gösterilmiştir. p-
Tiramin derişimleri total MAO için 50-500 μM, MAO-A için 10-100 μM, MAO-
B için 50-500 μM’dir.
Çizelge 3.3. Sıçan karaciğeri MAO enziminin kinetik özellikleri
İzoform Km
(μM)
Vmax
(nmol/saat.mg protein)
Total MAO 42.70 73.00
MAO-A 22.00 33.00
MAO-B 205.00 50.00
Bir bileşiğin veya inhibitörün IC50 değeri, ilgili enzimin biyokimyasal
aktivitesinin %50 sini inhibe etmesi için gereken bileşik ya da inhibitör
derişimidir. IC50 değeri, bir bileşiğin bir enzime olan afinitesinin doğrudan
belirteci kabul edilmez. Ki değeri ile IC50 değeri arasındaki ilişkiyi aşağıdaki
denklemle göstermek mümkündür (Cheng ve Prusoff, 1973).
Burada Ki, inhibitörün enzime olan afinitesinin göstergesidir; IC50
inhibitörün fonksiyonel aktivitesini göstermektedir; [S], substrat derişidir; Km ise
enzimin substratına olan ilgisinin göstergesidir. IC50 değeri, inhibitör derişimine
ve deneysel şartlara bağlı olarak değişebildiği için Ki, yani inhibisyon sabiti,
inhibitörün enzime afinitesini gösteren en önemli kinetik belirleyici kabul edilir.
Ki= IC50
1 +[S]
Km
229 Sentezlenen türevlerin sıçan karaciğer kaynaklı MAO izoformları ile
etkileşimine ilişkin deneysel IC50 değerleri Çizelge 3.4’de; deneysel Ki değerleri
ise Çizelge 3.5’de; insan kaynaklı MAO izoformlarının yeni sentezlenen hidrazon
ve 2-pirazolin türevleri ile inhibisyonuna ilişkin hesapsal Ki değerleri Çizelge
3.6’da; MAO izoformlarının yeni sentezlenen hidrazon ve 2-pirazolin türevleriyle
inhibisyonuna ilişkin hesapsal ve deneysel Ki değerleri Çizelge 3.7’de
özetlenmiştir.
Çizelge 3.4. Sıçan karaciğer MAO izoformlarının yeni sentezlenen hidrazon ve 2-pirazolin türevleri ile inhibisyonuna ilişkin deneysel IC50 değerleri
Bileşik MAO-A için IC50 değeri*
MAO-B içinIC50 değeri*
SI** MAO-A/MAO-B
MAO inhibisyonunun seçiciliği
Va 56.50±3.00 nM 501.60±19.50 nM 0.082 MAO-A için seçici
Vd 58.00±3.55 nM 550.00±24.66 nM 0.105 MAO-A için seçici
Ve 120.40±9.00 nM 899.10±38.50 nM 0.134 MAO-A için seçici
Vf 130.01±8.20 nM 501.20±23.50 nM 0.259 MAO-A için seçici
Vg 321.00±18.00 nM 530.00±25.69 nM 0.605 MAO-Aiçin seçici
Vh 1.20±0.09 μM 120.55±7.60 nM 9.954 MAO-B için seçici
Vi 1.55±0,11 μM 305.00±18.44 nM 5.081 MAO-B için seçici
Vj 55.00±3.00 nM 120.22±7.45 nM 0.457 MAO-A için seçici
Vk 88.20±5.15 nM 240.00±11.60 nM 0.367 MAO-A için seçici
Vl 250.11±12.00 nM 901.00±55.40 nM 0.277 MAO-A için seçici
Vm 121.00±9.60 nM 165.20±8.00 nM 0.732 MAO-A için seçici
Vn 8.00±0.50 μM 160.26±42.00 nM 49.92 MAO-A için seçici
Vo 126.80±7.00 nM 308.55±11.00 nM 0.411 MAO-A için seçici
Vp 880.00±41.75 nM 265.00±9.98 nM 3.321 MAO-B için seçici
Vr 47.00±2.31 nM 600.00±32.45 nM 0.078 MAO-A için seçici
Vs 48.00±2.61 nM 250.00±16.34 nM 0.192 MAO-A için seçici
VIa 50.00±3.11 nM 3.00±0.20 μM 0.016 MAO-A için seçici
VIb 311.60±18.30 nM 860.00±41.90 nM 0.362 MAO-A için seçici
230 Çizelge 3.4’ün devamı
VIc 122.33±8.03 nM 6.00±0.20 μM 0.020 MAO-A için seçici
VId 1.10±0.10 μM 19.90±1.15 μM 0.055 MAO-A için seçici
VIe 90.00±0.10 nM 500.62±30.37 μM 0.179 MAO-A için seçici
VIf 18.50±1.25 nM 1.28±0.10 μM 0.014 MAO-A için seçici
VIg 825.44±30.34 nM 6.00±0.49 μM 0.137 MAO-A için seçici
VIh 458.60±10.05 nM 740.00±0.39 nM 0.619 MAO-A için seçici
VIi 130.93±7.56 nM 900.00±0.54 nM 0.145 MAO-A için seçici
VIj 68.88±3.00 nM 750.00±0.31 nM 0.091 MAO-A için seçici
VIk 320.00±20.10 nM 3.20±0.32 μM 0.100 MAO-A için seçici
VIl 12.00±1.10 nM 650.00±40.22 nM 0.019 MAO-A için seçici
VIm 2.60±0.11 μM 2.59±0.11 μM 1.003 Seçici Değil
VIn 1.20±0.11 nM 22.52±2.22 μM 0.053 MAO-A için seçici
VIo 800.00±40.12 nM 15.53±0.28 μM 0.051 MAO-A için seçici
VIp 1.20±0.11 μM 9.00±0.71 μM 0.133 MAO-A için seçici
VIr 6.20±0.40 nM 130.20±934 nM 0.047 MAO-A için seçici
VIs 4.80±0.25 μM 15.22±1.00 μM 0.315 MAO-A için seçici
VIt 81.90±5.30 μM 16.50±1.10 μM 4.963 MAO-B için seçici
VIu 1.52±0.11 μM 5.69±0.32 μM 0.267 MAO-A için seçici
Selejilin 8.22±0.41μM 120.00±0.10 nM 68.5 MAO-B için seçici
Moklobemid 33.00±2.27 nM 4.19±0.02 μM 0.008 MAO-A için seçici
*Substrat p-tiramin, MAO-A ölçülürken 500 μM, MAO-B ölçülürken 2.5 mM derişimde kullanıldı. İzozimlerin tayininde klorjilin (MAO-A inhibitörü) veya parjilin (MAO-B inhibitörü) 0.50 μM derişimde kullanıldı. Yeni sentezlenen inhibitörler ve bilinen inhibitörler (selejilin ve moklobemid) homojenatla aktivite tayininden önce 37 oC de 60 dakika inkübe edildi. Her değer 3 bağımsız deneyin ortalama standart hata (ort±SH) değeri olarak ifade edilmiştir. **Selektivite (seçicilik) indeksi. IC50 (MAO-A)/IC50 (MAO-B) olarak ifade edilmiştir.
231 Çizelge 3.5. Sıçan karaciğer MAO izoformlarının yeni sentezlenen şalkon, hidrazon ve 2-pirazolin türevleri ile inhibisyonuna ilişkin deneysel Ki değerleri***
Bileşik MAO-A için Ki değeri*
MAO-B için Ki değeri*
SI** MAO-
A/ MAO-
B
İnhibisyon türü
Tersinirlik
MAO inhibisyonunun
seçiciliği
IIIa 290.50±11.20 nM
980.00±42.10 nM
0.296 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIb 90.80±3.95 nM
480.00±38.60 nM
0.189 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIc 399.00±16.21 nM
900.55±39.00 nM
0.443 Yarışmalı Tersinir Seçici değil
IIId 220.00±9.05 nM
840.00±30.77 nM
0.262 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIe 300.00±15.02 μM
105.00±7.27 μM
2.86 Yarışmalı Tersinir MAO-B için seçici
IIIf 10.00±0.99 μM
20.00±2.00 μM
0.500 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIg 59.00±3.00 nM
220.45±9.00 nM
0.267 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIh 400.20±40.00 nM
990±51.00 nM
0.404 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIi 232.00±13.00 nM
755.20±29.00 nM
0.307 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIj 310.00±12.80 nM
890.00±41.00 nM
0.348 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIk 200.33±11.25 nM
900.00±42.80 nM
0.222 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIl 300.05±17.00 nM
850.00±39.00 nM
0.353 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIm 490.00±29.64 nM
990.00±43.00 nM
0.494 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIn 195.00±10.00 nM
600.00±18.90 nM
0.325 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIo 304.00±16.88 nM
700.00±40.05 nM
0.434 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIp 250.00±10.25 nM
8.00±0.55 μM
0.031 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIr 550.00±25.11 nM
700.00±40.05 nM
0.785 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIs 800.42±52.33 nM
806.00±54.00 nM
0.993 Yarışmalı Tersinir Seçici değil
IIIt 120.20±10.00 nM
500.70±21.00 nM
0.240 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
IIIu 240.00±10.11 nM
580.00±25.86 nM
0.413 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
Va 13.80±1.05 nM 180.00±10.07 nM
0.076 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
Vb 55.00±2.87 nM 200.00±13.27 nM
0.275 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
232 Çizelge 3.5’in devamı
Vc 90.82±35.00 nM 385.30±20.05 nM
0.236 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
Vd 14.00±1.10 nM 180.00±11.90 nM
0.077 Yarışmalı Tersinir MAO-Aiçin seçici
Ve 29.50±1.98 nM 255.00±18.60 nM
0.116 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
Vf 33.24±2.18 nM 123.40±8.55 nM 0.269 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
Vg 79.00±5.03 nM 180.05±12.00 nM
0.438 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
Vh 305.00±9.15 nM 27.90±1.66 nM 10.93 Yarışmalı Tersinir MAO-B için seçici
Vi 299.11±12.00 nM
71.55±3.98 nM 4.180 Yarışmalı Tersinir MAO-B için seçici
Vj 10.31±1.00 nM 26.60±1.88 nM 0.387 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
Vk 25.80±2.03 nM 56.90±0.27 nM 0.453 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
Vl 60.00±4.57 nM 230.77±11.00 nM
0.260 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
Vm 29.00±1.51 nM 40.22±2.01 nM 0.721 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
Vn 12.80±1.01 nM 27.80±1.65 nM 0.460 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
Vo 30.56±2.00 nM 77.01±4.82 nM 0.396 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
Vp 201.00±7.25 nM 66.00±3.11 nM 3.045 Yarışmalı Tersinir MAO-B için seçici
Vr 11.77±1.05 nM 153.66±6.70 nM 0.076 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
Vs 17.00±1.20 nM 66.33±3.90 nM 0.256 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIa 24.00±1.90 nM 1.48±0.10 μM 0.016 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIb 50.22±3.05 nM 2.00±11.90 nM 0.251 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIc 16.52±1.00 nM 970.22±40.55 nM
0.017 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VId 300.70±16.00 nM
5.40±0.22μM 0.056 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIe 25.90±1.60 nM 170.22±10.08 nM
0.152 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIf 4.32±0.25 nM 303.50±19.34 nM
0.014 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIg 80.25±5.36 nM 1.30±0.66 µM 0.061 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIh 140.00±8.55 nM 166.00±10.05 nM
0.843 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIi 55.00±2.17 nM 290.00±10.80 nM
0.190 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIj 3.00±0.14 nM 38.00±205 nM 0.079 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIk 155.02±9.60 2.15±0.17 µM 0.072 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIl 20.00±8.71 nM 1.01±0.11 µM 0.019 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
233
*Substrat p-tiramin, MAO-A ölçülürken 500 μM, MAO-B ölçülürken 2.5 mM derişimde kullanıldı. İzozimlerin tayininde klorjilin (MAO-A inhibitörü) veya parjilin (MAO-B inhibitörü) 0.50 μM derişimde kullanıldı. Yeni sentezlenen inhibitörler ve bilinen inhibitörler (selejilin ve moklobemid) homojenatla aktivite tayininden önce 37 0C’de 60 dakika inkübe edildi. Her değer 3 bağımsız deneyin ortalama standart hata (ort±SH) değeri olarak ifade edilmiştir. **Selektivite (seçicilik) indeksi. Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) olarak ifade edilmiştir. ***Deneysel çalışmalarda rasemik bileşikler kullanılmıştır. Çizelge 3.6. İnsan kaynaklı MAO izoformlarının yeni sentezlenen hidrazon ve 2-pirazolin türevleri ile inhibisyonuna ilişkin hesapsal Ki değerleri
Çizelge 3.5’in devamı
VIm 689.33±35.80 nM
689.30±30.20 nM
1.000 Yarışmalı Tersinir Seçici değil
VIn 403.00±25.88 nM
5.02±0.20 µM 0.080 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIo 205.00±12.36 nM
4.30±0.25 µM 0.048 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIp 350.02±15.90 nM
2.90±0.11 µM 0.120 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIr 1.88±0.12 nM 34.55±1.16 nM 0.054 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIs 1.33±0.09 µM 4.07±0.23 µM 0.327 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
VIt 20.22±0.19 µM 4.00±0.25 µM 5.05 Yarışmalı Tersinir MAO-B için seçici
VIu 355.80±20.00 nM
1.80±0.10 µM 0.198 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
Selejilin 2.06±0.21 μM 30.35±0.12 nM 67.88 Yarışmalı Tersinir MAO-B için seçici
Moklobemid 8.90±0.27 nM 1.08±3.00 μM 0.008 Yarışmalı Tersinir MAO-A için seçici
Bileşik
MAO-A için
hesaplanan enerji değeri
kcal/mol
MAO-A için
hesaplanan Ki değeri
MAO-B için
hesaplanan enerji değeri
kcal/mol
MAO-B için
hesaplanan Ki değeri
SI* Ki (MAO-A/MAO-B)
MAO
inhibisyonunun seçiciliği
Va(R) -11.10 7.34 nM -9.58 94.84 nM 0.077 MAO-A için seçici
Vb(R) -9.93 52.91 nM -9.57 96.06 nM 0.551 MAO-A için seçici
Vc(R) -10.41 23.41 nM -9.12 207.41 nM
0.113 MAO-A için seçici
Vd(R) -11.19 6.24 nM -9.65 84.00 nM 0.074 MAO-A için seçici
Ve(R) -10.77 12.76 nM -9.33 144.54 nM
0.088 MAO-A için seçici
Vf (R) -10.80 12.20 nM -9.88 56.94 nM 0.214 MAO-A için seçici
234 Çizelge 3.6’nın devamı
Vg(R) -10.02 45.49 nM -9.60 92.28 nM 0.493 MAO-A için
seçici Vh(R) -10.10 39.67 nM -10.34 26.40 nM 1.503 MAO-B için
seçici Vi (R) -9.20 181.80
nM -9.68 80.63 nM 2.255 MAO-B için
seçici Vj(R) -11.20 5.83 nM -10.72 13.76 nM 0.424 MAO-Aiçin
seçici Vk(R) -10.39 24.25 nM -9.91 54.08 nM 0.448 MAO-A için
seçici Vl(R) -10.11 38.61 nM -9.50 109.39
nM 0.353 MAO-A için
seçici Vm(R) -10.49 20.60 nM -10.19 33.91 nM 0.607 MAO-A için
seçici Vn(R) -11.29 5.32 nM -10.97 9.10 nM 0.584 MAO-A için
seçici Vo(R) -10.36 25.41 nM -9.90 55.68 nM 0.456 MAO-A için
seçici Vp(R) -9.56 97.80 nM -9.82 63.48 nM 1.541 MAO-B için
seçici Vr (R) -11.61 3.07 nM -9.66 83.52 nM 0.037 MAO-A için
seçici Vs (R) -11.00 8.69 nM -10.25 30.77 nM 0.282 MAO-A için
seçici VIa (R) -10.57 17.93 nM -7.95 1.49 μM 0.012 MAO-A için
seçici VIa (S) -7.85 1.77 μM -6.67 12.84 μM 0.138 MAO-A için
seçici VIb(R) -10.17 34.96 nM -9.31 149.42
nM 0.234 MAO-A için
seçici VIb(S) -7.08 6.48 μM -6.27 25.47 µM 0.254 MAO-A için
seçici VIc(R) -10.95 9.44 nM -8.46 633.72
nM 0.015 MAO-A için
seçici VIc(S) -6.55 15.80 μM -5.43 105.39
µM 0.150 MAO-A için
seçici VId(R) -9.02 246.32
nM -7.19 5.34 µM 0.046 MAO-A için
seçici VId(S) -6.38 21.07 μM -4.58 441.84
µM 0.048 MAO-A için
seçici VIe(R) -10.81 11.97 nM -9.64 85.94 nM 0.139 MAO-A için
seçici VIe(S) -8.47 615.35
nM -5.42 107.00
µM 0.006 MAO-A için
seçici VIf(R) -11.72 2.58 nM -9.28 157.25
nM 0.016 MAO-A için
seçici VIf (S) 11.20 6.20 nM -6.50 33.09 nM 1.187 MAO-A için
seçici VIg(R) -9.76 69.99 nM -8.05 1.26 µM 0.056 MAO-A için
seçici VIg(S) -8.57 520.45
nM -6.50 17.18 µM 0.030 MAO-A için
seçici
235
*Selektivite (seçicilik) indeksi. Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) olarak ifade edilmiştir.
Çizelge 3.6’nın devamı
VIh(R) -9.47 114.76 nM
-9.40 129.78 nM
0.884 MAO-A için seçici
VIh(S) -8.16 1.05 μM -2.00 34.30 mM 3.06x10-5 MAO-A için seçici
VIi(R) -10.09 39.95 nM -8.99 256.82 nM
0.156 MAO-A için seçici
VIi (S) -8.78 364.11 nM
-5.33 123.52 nM
2.948 MAO-B için seçici
VIj(R) -12.22 1.11 nM -10.58 17.44 nM 0.064 MAO-A için seçici
VIj (S) 10.94 9.63 nM -9.76 70.24 nM 0.137 MAO-A için seçici
VIk(R) -9.68 80.65 nM -8.06 1.23 µM 0.066 MAO-A için seçici
VIk(S) -8.31 811.70 nM
-8.20 968.01 nM
0.838 MAO-A için seçici
VIl(R) -11.42 4.28 nM -9.05 232.41 nM
0.0184 MAO-A için seçici
VIl (S) -8.57 523.63 nM
-7.28 4.63 µM 0.113 MAO-A için seçici
VIm(R) -8.97 265.58 nM
-8.98 260.34 nM
1.020 MAO-B için seçici
VIm(S) -8.23 934.95 nM
-6.15 30.89 µM 0.030 MAO-A için seçici
VIn (R) -9.13 204.39 nM
-6.92 8.46 µM 0.024 MAO-A için seçici
VIn (S) -10.76 12.94 nM -5.56 84.37 µM 1.53x10-4 MAO-A için seçici
VIo (R) -9.53 102.74 nM
-7.64 2.53 µM 0.042 MAO-A için seçici
VIo (S) -5.19 157.80 μM
-5.70 66.63 µM 2.370 MAO-B için seçici
VIp (R) -9.21 178.12 nM
-7.74 2.11 µM 0.084 MAO-A için seçici
VIp (S) -10.26 29.97 nM -3.67 2.05 mM 1.46x10-5 MAO-A için seçici
VIr(R) -11.94 1.78 nM -10.20 33.12 nM 0.054 MAO-A için seçici
VIr(S) -11.17 6.45 nM -9.99 47.96 nM 0.13 MAO-A için seçici
VIs (R) -7.75 2.08 μM -7.03 7.00 µM 0.298 MAO-A için seçici
VIs (S) -6.52 16.61 μM -1.83 45.39 mM 3.66x10-4 MAO-Aiçin seçici
VIt (R) -6.54 16.15 μM -7.46 3.41 µM 4.707 MAO-B için seçici
VIt (S) -6.48 17.70 μM -3.13 5.05 mM 0.003 MAO-A için seçici
VIu (R) -8.83 337.45 nM
-7.77 2.03 µM 0.166 MAO-A için seçici
VIu (S) -8.80 353.42 nM
-4.79 308.14 µM
0.001 MAO-B için seçici
236 Çizelge 3.7. MAO izoformlarının yeni sentezlenen hidrazon ve 2-pirazolin türevleri ile inhibisyonuna ilişkin hesapsal ve deneysel Ki değerleri
Bileşik
MAO-A için
hesaplanan
Ki değeri*
MAO-B için
hesaplanan Ki
değeri*
SI**
MAO-A için bulunan deneysel
Ki değeri***
MAO-B için
bulunan deneysel
Ki değeri***
SI**
MAO
inhibisyonunun seçiciliğ
i Va(R) 7.34 nM 94.84
nM 0.077 13.80±1.05 nM 180.00±10
.07 nM 0.076 MAO-A
için seçici
Vb(R) 52.91 nM 96.06 nM
0.551 55.00±2.87 nM 200.00±13.27 nM
0.275 MAO-A için
seçici Vc(R) 23.41 nM 207.41
nM 0.113 90.82±35.00
nM 385.30±20
.05 nM 0.236 MAO-A
için seçici
Vd(R) 6.24 nM 84.00 nM
0.074 14.00±1.10 nM 180.00±11.90 nM
0.077 MAO-A için
seçici Ve(R) 12.76 nM 144.54
nM 0.088 29.50±1.98 nM 255.00±18
.60 nM 0.116 MAO-A
için seçici
Vf (R) 12.20 nM 56.94 nM
0.214 33.24±2.18 nM 123.40±8.55 nM
0.269 MAO-A için
seçici Vg(R) 45.49 nM 92.28
nM 0.493 79.00±5.03 nM 180.05±12
.00 nM 0.438 MAO-A
için seçici
Vh(R) 39.67 nM 26.40 nM
1.503 305.00±9.15 nM
27.90±1.66 nM
10.93 MAO-B için
seçici Vi(R) 181.80
nM 80.63 nM
2.255 299.11±12.00 nM
71.55±3.98 nM
4.180 MAO-B için
seçici Vj(R) 5.83 nM 13.76
nM 0.424 10.31±1.00 nM 26.60±1.8
8 nM 0.387 MAO-A
için seçici
Vk(R) 24.25 nM 54.08 nM
0.448 25.80±2.03 nM 99.00±0.70 nM
0.260 MAO-A için
seçici Vl(R) 38.61 nM 109.39
nM 0.353 60.00±4.57 nM 230.77±11
.00 nM 0.260 MAO-A
için seçici
Vm(R) 20.60 nM 33.91 nM
0.607 29.00±1.51 nM 40.22±2.01 nM
0.721 MAO-A için
seçici Vn(R) 5.32 nM 9.10
nM 0.584 12.80±1.01 nM 27.80±1.6
5 nM 0.460 MAO-B
için seçici
Vo(R) 25.41 nM 55.68 nM
0.456 30.56±2.00 nM 77.01±4.82 nM
0.396 MAO-A için
seçici
237 Çizelge 3.7’nin devamı
Vp (R) 97.80 nM 63.48
nM 1.541 201.00±7.25
nM 66.00±3.1
1 nM 3.045 MAO-B
için seçici
Vr (R) 3.07 nM 83.52 nM
0.037 11.77±1.05 nM 153.66±6.70 nM
0.076 MAO-A için
seçici Vs (R) 8.69 nM 30.77
nM 0.282 17.00±1.20 nM 66.33±3.9
0 nM 0.256 MAO-A
için seçici
VIa (R) 17.93 nM 1.49 μM
0.012 24.00±1.90 nM 1.48±0.10 µM
0.016 MAO-A için
seçici VIa (S) 1.77 μM 12.84
μM 0.138 MAO-A
için seçici
VIb(R) 34.96 nM 149.42 nM
0.234 50.22±3.05 nM 200.00±11.90 nM
0.251 MAO-A için
seçici VIb (S) 6.48 µM 25.47
µM 0.254 MAO-A
için seçici
VIc (R) 9.44 nM 633.72 nM
0.015 16.52±1.00 nM 970.22±40.55 nM
0.017 MAO-A için
seçici VIc (S) 15.80 µM 105.39
µM 0.150 MAO-A
için seçici
VId (R) 246.32 nM
5.34 µM
0.046 300.70±16.00 nM
5.40±0.22 µM
0.056 MAO-A için
seçici VId (S) 21.07 µM 441.84
µM 0.048 MAO-A
için seçici
VIe (R) 11.97 nM 85.94 nM
0.139 25.90±1.60 nM 170.22±10.08 nM
0.152 MAO-A için
seçici VIe (S) 615.35
nM 107.00
µM 0.006 MAO-A
için seçici
VIf (R) 2.58 nM 157.25 nM
0.016 4.32±0.25 nM 303.50±19.34 nM
0.014 MAO-A için
seçici VIf (S) 6.20 nM 33.09
nM 1.187 MAO-A
için seçici
VIg (R) 69.99 nM 1.26 µM
0.056 80.25±5.36 nM 1.30±0.66 µM
0.061 MAO-A için
seçici VIg (S) 520.45
nM 17.18 µM
0.030 MAO-A için
seçici VIh (R) 114.76
nM 129.78
nM 0.884 140.00±8.55
nM 166.00±
10.05 nM 0.843 MAO-A
için seçici
238 Çizelge 3.7’nin devamı
VIh(S) 1.05 µM 34.30
mM 3.06x 10-5
MAO-A için
seçici VIi (R) 39.95 nM 256.82
nM 0.156 55.00±2.17 nM 290.00±
10.80 nM 0.190 MAO-A
için seçici
VIi (S) 364.11 nM
123.52 nM
2.948 MAO-B için
seçici VIj(R) 1.11 nM 17.44
nM 0.064 3.00±0.14 nM 38.00±205
nM 0.079 MAO-A
için seçici
VIj (S) 9.63 nM 70.24 nM
0.137 MAO-A için
seçici VIk (R) 80.65 nM 1.23
µM 0.066 155.02±9.60 2.15±0.17
µM 0.072 MAO-A
için seçici
VIk (S) 811.70 nM
968.01 nM
0.838 MAO-A için
seçici VIl (R) 4.28 nM 232.41
nM 0.018 20.00±8.71 nM 1.01±0.11
µM 0.019 MAO-A
için seçici
VIl (S) 523.63 nM
4.63 µM
0.113 MAO-A için
seçici VIm
(R) 265.58
nM 260.34
nM 1.020 689.33±35.80
nM 689.30±30
.20 nM 1.000 Seçici
değil VIm (S)
934.95 nM
30.89 µM
0.030 MAO-A için
seçici VIn (R) 204.39
nM 8.46 µM
0.024 403.00±25.88 nM
5.02±0.20 µM
0.080 MAO-A için
seçici VIn (S) 12.94 nM 84.37
µM 1.53x 10-4
MAO-A için
seçici VIo (R) 102.74
nM 2.53 µM
0.042 205.00±12.36 nM
4.30±0.25 µM
0.048 MAO-A için
seçici VIo (S) 157.80
µM 66.63 µM
2.370 MAO-B için
seçici VIp (R) 178.12
nM 2.11 µM
0.084 350.02±15.90 nM
2.90±0.11 µM
0.120 MAO-A için
seçici VIp (S) 29.97 nM 2.05
mM 1.46x 10-5
MAO-A için
seçici VIr(R) 1.78 nM 33.12
nM 0.054 1.88±0.12 nM 34.55±1.1
6 nM 0.054 MAO-A
için seçici
239
*Substrat p-Tiramin, MAO-A ölçülürken 500 μM, MAO-B ölçülürken 2.5 mM derişimde kullanıldı. İzozimlerin tayininde klorjilin (MAO-A inhibitörü) veya parjilin (MAO-B inhibitörü) 0.50 μM derişimde kullanıldı. Yeni sentezlenen inhibitörler ve bilinen inhibitörler (selejilin ve moklobemid) homojenatla aktivite tayininden önce 37 0C de 60 dakika inkübe edildi. Her değer 3 bağımsız deneyin ortalama standart hata (ort±SH) değeri olarak ifade edilmiştir. **Selektivite (seçicilik) indeksi. Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) olarak ifade edilmiştir. ***Deneysel çalışmalarda rasemik bileşikler kullanılmıştır.
Çizelge 3.7’nin devamı
VIr(S) 6.45 nM 47.96 nM
0.13 MAO-A için
seçici VIs (R) 2.08 µM 7.00
µM 0.298 1.33±0.09 µM 4.07±0.23
µM 0.327 MAO-A
için seçici
VIs (S) 16.61 µM
45.39 mM
3.66x 10-4
MAO-A için
seçici VIt (R) 16.05
µM 3.41 µM
4.707 20.22±0.19 µM
4.00±0.25 µM
5.05 MAO-B için
seçici VIt (S) 17.70
µM 5.05 mM
0.003 MAO-A için
seçici VIu (R) 337.45
nM 2.03 µM
0.166 355.80±20.00 nM
1.80±0.10 µM
0.198 MAO-A için
seçici VIu (S) 353.42
nM 308.14
µM 0.001 MAO-A
için seçici
Selejilin 2.06±0.21 μM 30.35±0.12 nM
67.88 MAO-B için
seçici Moklobemid 8.90±0.27 nM 1.08±3.00
μM 0.008 MAO-A
için seçici
240
4. TARTIŞMA
Bu çalışmada MAO enzim inhibitörü aktivite göstermesi beklenilen 1,3-diaril-2-
propen-1-on yapısındaki şalkon bileşikleri ve bunlardan hareketle hidrazon ve 2-
pirazolin yapısında yeni bileşikler sentez edilerek, sağlık sorunları içinde önemli
bir yer tutan depresyon, Alzheimer ve Parkinson hastalıklarının tedavisinde umut
ışığı olabilecek yeni birtakım moleküllere ulaşılması amaçlanmıştır.
1,3-Diaril-2-propen-1-on (IIIa-u) (Çizelge 3.1, sayfa 150) grubu bileşiklere
asetofenon (Ia-j) ve benzaldehit (IIa-d) türevlerinin Claisen-Schmidt
kondensasyon reaksiyonuyla ulaşılmıştır.
Şalkon sentezleri, koşullarımızda uygulayabildiğimiz metotlardan en iyi
sonuç veren Sato ve arkadaşlarının (2006) (sayfa 149) benzer türevlerin sentezi
için uyguladığı yöntemle gerçekleştirilmiştir. Elde edilen şalkon türevlerinin
(IIIa-u) (Çizelge 3.1, sayfa 150) saflık kontrolleri tamamlandıktan sonra kimyasal
yapıları aydınlatılmış ve bu bileşiklerin çeşitli açil hidrazinlerle (hidrazitlerle)
(IVa-f) (Şema 2.1, sayfa 149) muamelesiyle tekabül eden hidrazonlarına (Va-s)
(Çizelge 4.1) veya bunların halka zincir izomeri olan 2-pirazolin (VIa-u) (Çizelge
4.2) bileşiklerine ulaşılmıştır.
241 Çizelge 4.1 Sentezi gerçekleştirilen hidrazon türevlerinin genel formülleri
Kod R1 (C halkası) R2 R3 R4 R5 R6
Va Tiyofen-2-il CH3 H OCH3 OCH3 H Vb Furan-2-il CH3 H OCH3 OCH3 H Vc Tiyofen-2-il OCH3 H H F H Vd 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-
5-il OCH3 H H F H
Ve Tiyofen-2-il CH3 H H F H Vf Tiyofen-2-il H CH3 H F H Vg Tiyofen-2-il CH3 H H Br H Vh 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-
5-il CH3 H H Br H
Vi 4-Metoksifenil OCH3 H H Br H Vj 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-
5-il H CH3 H Br H
Vk Furan-2-il OCH3 H H Br H Vl Tiyofen-2-il CH3 H H Cl H Vm 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-
5-il CH3 H H Cl H
Vn 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il
H CH3 H Cl H
Vo 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il
OCH3 H H Cl H
Vp 4-Metoksifenil OCH3 H H Cl H Vr 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-
5-il CH3 H H OH H
Vs 4-Metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il
CH3 H H OCH3 H
N NH C
O
R1
R2
R4R5
R3
R6
A B
(C halkasi)
1
2
3
4
56
1
2 3
4
56
242 Çizelge 4.2. Sentezi gerçekleştirilen 2-pirazolin türevlerinin genel formülleri Kod R1(C Halkası) R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
VIa Piridin-4-il CH3 H H OH H H Cl VIb Furan-2-il CH3 H H OH H H Cl VIc Fenil CH3 H H OH H H Cl VId 4-Metoksi fenil CH3 H H OH H H Cl VIe 4-Metil-1,2,3-
tiyadiazol-5-il CH3 H H OH H H Cl
VIf 4-Metoksi fenil CH3 H H OH Cl H Cl VIg Piridin-4-il H CH3 H OH Cl H Cl VIh Furan-2-il H CH3 H OH Cl H Cl VIi Fenil H CH3 H OH Cl H Cl VIj 4-Metoksi fenil H CH3 H OH Cl H Cl VIk 4-Metil-1,2,3-
tiyadiazol-5-il H CH3 H OH Cl H Cl
VIl Piridin-4-il CH3 H H OH H H Br VIm Furan-2-il CH3 H H OH H H Br VIn Fenil CH3 H H OH H H Br VIo 4-Metoksi fenil CH3 H H OH H H Br VIp Tiyofen-2-il CH3 H H OH H H Br VIr Fenil OCH3 H OCH3 OH H OCH3 H VIs 4-Metoksi fenil OCH3 H H OH H OCH3 H VIt 4-Metoksi fenil OCH3 H H OH H H Br VIu Tiyofen-2-il OCH3 H H OH H H Cl
N N
R1 (C Halkasi)O
R2R5
R8
R3R6
R7R4
A B
1
23
4
56
1
2
3
4
5
6
HA HB
HX
243
Şalkon hidrazon türevinin elde edilmesi Schiff bazlarının oluşum
reaksiyonuna dayandığı için ortam PH değerinin optimizasyonu oluşacak ürünün
verimi yönünden öneme sahiptir. Ayrıca 2-pirazoline dönüşme şansı olan şalkon
hidrazon türevlerinin 2-pirazolin ürünleri ile birlikte oluştuğu görülmektedir.
Nitekim Chimenti ve arkadaşları (2004) şalkon türevlerinin çeşitli hidrazinlerle
glasiyal asetik asitli ortamda 120 0C’de 24 saat süre ile reaksiyonu sonucunda
%70-93 verimle 2-pirazolin ürünlerine ulaşmışlardır. Doğrudan glasiyal asetik
asitli ortamda veya asit katalizli alkollü ortamda; metanol (Shine ve ark., 1963;
Khalaf ve ark., 1982; Pinto ve ark., 2003), 1-propanol (Grosscurt ve ark., 1979),
etanol (Beech ve ark., 1952; Blytin ve Waight, 1967; Balaban ve ark., 1970; El-
Kerdawy ve ark., 1976; Thakare ve Wadodkar, 1986; Kabli ve ark., 1991;
Szöllösy ve ark., 1991; Holla ve ark., 2000; Palaska ve ark., 2001; Fang ve ark.,
2003; Bagheri ve ark., 2004), izopropanol, aseton, yada baz (NaOH) katalizli
etanollü ortamda hidrazon sentezleri ile beklenen hidrazon ve 2-pirazolin ürünleri
elde edilemedi. Ancak sadece etanollü ortamda şalkonlarla açil hidrazinlerin 78 0C’de 40-50 saat arasında ısıtılmasıyla %17.2-52.31 verimle hidrazon türevleri
elde edilebildi. Uygulanan reaksiyonlarda başlangıç maddesi olarak kullanılan
şalkonların 2’-OH grubu taşıyan türevleriyle sadece 2-pirazolinler elde
edilebilirken, 2’-OH taşımayan şalkonlarla da sadece hidrazonlar elde edilebildi.
Genel olarak 2-pirazolin türevleri, hidrazonlarına oranla daha yüksek verimle
(%20.98-74.74) elde edildi. Özellikle 2’-hidroksi-5’-kloro şalkon türevleriyle
%74.74 değeri ile en iyi verim sağlanmıştır.
Elde edilen türevlerin saflık kontrolleri, EN ve İTK incelemeleri ile
yapıldıktan sonra gerçekleştirilen IR, 1H NMR, Mass spektral verileri ve
elementel analiz verileri beklenen yapılarını kanıtlar nitelikte bulunmuştur.
Cabrera ve arkadaşları (2007)’nın sonuçlarına benzer olarak, orijinal
şalkonlardan IIIc bileşiğinde 3430 cm-1 de OH gerilme bandı, 1711 cm-1 de C=O
gerilme bandı gözlenirken, IIIo bileşiğinde ise 1712 cm-1 de C=O gerilme bandı
gözlenmektedir.
244 Sentez edilen hidrazon türevi bileşiklerde, 3348-3420 cm-1 de NH gerilme
bandı (Merlani ve ark., 2004), 1628-1694 cm-1 de amid yapısının karbonil
grubuna ait gerilme bandı, 1505-1607 cm-1 de C=N gerilme bandı (Küçükgüzel ve
ark., 2003; Revanasiddappa ve ark., 2009) literatür verilerine uygun olarak
gözlenmiştir.
Literatür verilerine uygun olarak pirazolin türevi bileşiklerde ise 3360-3450
cm-1 de OH gerilme bandı, 1617-1665 de amid gurubunun C=O gerilme bandı ve
1512-1604 cm-1 de C=N gerilme bandı saptanmıştır (Palaska ve ark., 2001;
Karthikeyan ve ark., 2007)
Hazırlanan şalkon, hidrazon ve 2-pirazolin türevi bileşiklerin 1H NMR
spektrumları incelendiğinde;
Literatürde benzer yapılar için verilen değerlerle uyumlu olarak şalkon
yapısındaki bileşiklerin NMR spektrumlarında çifte bağ protonları 6.93-7.97
ppm’de, aromatik protonlar 6.49-8.06 ppm arasındaki kimyasal kayma değerinde
görülmektedir. Etilenik protonlara ait JH-H= 15.2-16 Hz değerindedir. Etilenik
protonlara ait H ve H’nın etkileşme sabitinin; JH-H= 15-16 Hz olması vinilik
sistemin trans (Barros ve ark., 2004), JH-H=8 Hz olması ise cis konfigürasyonda
olduğunu göstermektedir (Jovanovic´ ve ark., 1999). Sentezlediğimiz tüm
şalkonlarda JH-H= 15.2-16 Hz olduğundan trans formunda oldukları
söylenebilmektedir. 2’-Hidroksişalkonlarda hidroksil protonuna ait pik 13.4-13.46
ppm değerleri arasında görülmektedir. Bu protonların düşük alanda gözlenmeleri,
karbonil grubu ile intramoleküler (molekül içi) hidrojen bağı oluşturmalarından
kaynaklanmaktadır (Jovanovic´ ve ark., 1999; Barros ve ark., 2004;
Thirunarayanan ve ark., 2007; Kamakshi ve Reddy, 2008). .
Hidrazon yapısındaki bileşiklerin NMR spektrumlarında çifte bağ protonları
6.65-7.90 ppm’de aromatik protonlar 6.49-8.05 ppm arasındaki kimyasal kayma
değerinde görülmektedir. Al-Farkh, ve arkadaşları’nın (1978) bulduğu 1H NMR
sonuçlaryla uyumlu olarak hidrazona ait NH protonları 9.25-12.38 ppm’de
görülmektedir. A halkasının 4. konumunda bulunan OH grubuna ait proton 9.90
245 ppm kimyasal kayma değerinde görülmektedir. NH ve OH protonlarında beklenen
alandan daha düşük alanda kimyasal kayma gözlenmesi hidrojen bağı
oluşturmalarından kaynaklanmaktadır.
Tez kapsamında sentezini yaptığımız 2-pirazolin türevi bileşiklerin 1H NMR
spektrumları incelendiğinde, bulguların literatür verileri ile uyum içinde olduğu
görülmektedir (Palaska ve ark., 2001; Azarifar ve ark., 2002; Bagheri ve ark.,
2004). Halkaya ait HA protonu 2.83-3.02 ( JAB=16.8-17.2Hz, JAX= 11.6-12.8 Hz),
HB protonu 3.32-3.62 (JAB=16.8-17.2 Hz, JBX= 2.4-3.2 Hz,) ve HX protonu 5.18-
5.43 (JAX=11.6-12.8 Hz, JBX=2.4-2.8 Hz) ppm’de çift dubletler halinde
gözlenmektedir.
Elde edilen her bir bileşiğin Mass spektrumlarında beklenen M+H veya
M-H iyon pikleri gözlenmiştir.
Bu çalışmada MAO enzim inhibitörü aktivite göstermesi beklenilen iki
tanesi orijinal 20 adet şalkon (Çizelge 3.1, sayfa, 150) ve hepsi orijinal 18 adet
hidrazon (Çizelge 4.1, sayfa 240) ile 20 adet 2-pirazolin (Çizelge 4.2, sayfa 241)
olmak üzere toplam 58 bileşik sentezlenerek kimyasal yapıları aydınlatılmıştır.
Yapısı aydınlatılan bileşiklerin MAO inhibitör aktiviteleri ve selektiviteleri
(seçicilikleri), sıçan karaciğer kaynaklı MAO izoformları ile etkileşimlerinin
kinetiği incelenerek tayin edilmiştir. Ayrıca tasarlanan yeni bileşikler, MAO-A/-B
izoformlarının aktif bölgelerine bilgisayar ortamında yerleştirilerek; bağlanmanın
nasıl olduğu anlaşılmaya çalışılmış, serbest enerji değişimleri (G) ve kinetik
sabitleri (Ki) hesaplanmış ve hesaplanan Ki değerleri ile biyokimyasal deneylerden
elde edilen Ki değerleri karşılaştırılmıştır. Sentezlenen bileşikler rasemiktir.
Modellemede bu bileşiklerden 2- pirazolin türevlerinin (VIa-VIu) R ve S formları
bilgisayar ortamında enzimin aktif bölgesine ayrı ayrı yüklenerek etkileşimler
incelenmiş; hidrazonların (Va-Vs) ise yalnızca R formları ile çalışılmıştır.
246 Sentezlenen tüm bileşiklerin, sıçan kaynaklı karaciğer MAO izoformları ile
etkileşimleri incelendiğinde (Çizelge 3.5, sayfa 231) MAO-A ve/veya -B
izoformlarını kompetitif (yarışmalı) ve tersinir (dönüşümlü) olarak inhibe
ettikleri tespit edilmiştir. Bu durumda sentezlenen bileşikler, büyük bir olasılıkla
MAO-A ve/veya -B izoformunun aktif bölgeleri ile etkileşime girmektedirler.
Yeni sentezlenen 2-pirazolin türevlerinin (VIa-VIu) IC50 değerleri gözönüne
alındığında şalkonlardan IIIc ve IIIs, 2-pirazolinlerden VIm bileşiği hariç tüm
türevlerin selektif (seçici) MAO inhibitörü oldukları gözlenmektedir (Çizelge 3.4,
sayfa 229).
Elde edilen deneysel verilere göre; şalkonlardan IIIe hidrazonlardan Vh, Vi
ve Vp, 2-pirazolinlerden VIt MAO-B seçici olup diğerlerinin tümü MAO-A
izoformuna seçici etki göstermektedirler (Çizelge 3.5, sayfa 231). En etkili
bulunan MAO-A inhibitörleri VIa, VIc, VIf ve VIl bileşikleridir. Bu bileşiklerin
SI değerleri sırasıyla 0.016, 0.017, 0.014 ve 0.019 olarak hesaplanmıştır (Çizelge
3.5). 2-Pirazolin yapısı taşıyan bileşiklerin içinde A halkasının 5. konumunda
brom içeren VIt bileşiğinin MAO-B izoformunu seçici olarak inhibe ettiği
gözlenmiş; bu bileşiğin SI değeri (Ki MAO-A/-B) 4.963 olarak hesaplanmıştır. Bu
değer, bilinen seçici MAO-B inhibitörü selejilin’in SI değerinden (67.88) daha
düşüktür ve VIt bileşiği, selejilin’den daha az etkin görünmektedir.
Deneysel elde edilen inhibisyon verileri ile kuramsal sonuçlar birlikte ele
alındığında (Çizelge 3.7., sayfa 236):
2-Pirazolin türevlerinden VIf bileşiğinin seçici ve kuvvetli bir MAO-A inhibitörü
olduğu görülmüştür. Bu bileşiğin MAO-A izoformuna ilişkin IC50 değeri
18.50±1.25 nM olup SI değeri (Ki MAO-A/-B) 0.014 olarak hesaplanmıştır
(Çizelge 3.4, sayfa 230). Bu değer, bilinen seçici ve etkin MAO-A inhibitörü
moklobemid’in SI değerinden (0.008) büyük olmakla birlikte VIf bileşiğinin iyi
bir MAO-A inhibitör adayı olduğu düşünülebilir. VIf bileşiğinin MAO-A için Ki
değeri 4.32±0.25 nM, SI değeri de (Ki MAO-A/-B) 0.014 olarak bulunmuştur
247 (Çizelge 3.5, sayfa 230). Moleküler modelleme çalışması, VIf bileşiğinin R
izomerinin (VIf-R) MAO-A’ya iyi bağlandığını göstermiş; Ki değeri 2.58 nM
olarak hesaplanmıştır (Çizelge 3.6, sayfa 232). 4-Metoksi benzoil grubu (C
halkası) hidrofobik kafeste ve Tyr 444 ve Tyr 407 amino asitleri arasına
konumlanmaktadır (Şekil 3.1, sayfa 215 ve Şekil 3.2, sayfa 216 ). Bu halka Tyr
444, Tyr 407 ve Tyr 197 ile Pi-Pi etkileşmesi içindedir. 2-hidroksi-3,5-
diklorofenil halkası da Phe 208, Tyr 407 ve Gln 215 amino asitleri ile üç önemli
girişimde bulunarak etkileşimi desteklemektedir. VIf-R bileşiği ile MAO-B
etkileşimi incelendiğinde VIf-R bileşiğinin MAO-B deki Tyr 326 ile Pi-Pi bağı,
Ser 200 ile Pi-sigma bağı, ayrıca –OH grubu ile de hidrojen bağı yaptığı
gözlemlenmiştir (Şekil 3.5, sayfa 219 ve Şekil 3.6, sayfa 220). Ancak bileşiğin
MAO-B’nin aktif bölgesindeki FAD’nın re yüzüne kadar yanaşamayıp giriş
bölgesine konumlandığı, bu nedenle etkileşimin kuvvetinin azaldığı
düşünülmüştür. Ki değeri 157.25 nM; SI değeri 0.016 olarak hesaplanmıştır
(Çizelge 3.6). Modelleme çalışması VIf-R bileşiğinin seçici olarak MAO-A
inhibitörü olduğunu göstermiştir.
VIf bileşiğinin S izomerinin (VIf-S) MAO-A ile etkileşimi moleküler
modelleme ile incelendiğinde yapıdaki 4-metil fenil halkasının MAO-A
izoformunun FAD grubunun re yüzünden yanaşarak Tyr 407 ve Tyr 444 amino
asitleri arasına girdiği; iki tane Pi-Pi bağı yaptığı görülmüştür. –OH grubu Ile 180
ile, bağlı olduğu halka Leu 337 ile girişimde bulunmaktadır (Şekil 3.3, sayfa 217
ve Şekil 3.4, sayfa 218). Bu bileşiğe ait inhibisyon sabiti Ki ise 6.20 nM olarak
bulunmuştur (Çizelge 3.6). VIf-S izomerinin MAO-B izoformuna ilişkin Ki değeri
33.09 nM olarak hesaplanmıştır. VIf-S bileşiği ile MAO-B nin etkileşimi
incelendiğinde VIf-S molekülündeki karbonil grubunun enzimdeki Cys 312 ile
hidrojen bağı yaptığı görülmüştür. Fenil halkasındaki 3,5-diklor atomları Tyr 326
ve Gln 206 ile dipolar girişimde bulunurken fenil halkası Tyr 326 ile Pi-Pi bağı
yapmaktadır (Şekil 3.7 ve Şekil 3.8). Modelleme çalışması VIf-S bileşiğinin de
seçici olarak MAO-A inhibitörü olduğunu göstermiştir.
248 Kuramsal (Teorik hesaplama) ve deneysel veriler birarada
değerlendirildiğinde deneylerde kullanılan rasemik VIf bileşiği için elde edilen Ki
ve SI değerlerinin hesaplanan Ki ve SI değerleri ile benzer olduğu görülmüş
(Çizelge 3.7); inhibisyon deneylerinde kullanılan rasemik VIf bileşiğinin
içeriğindeki VIf-R formunun enzimle etkileşmede dominant olabileceği fikrine
varılmıştır. VIf bileşiğinin sentezindeki başlangıç maddesi olan şalkon IIIb
bileşiğinin de seçici bir MAO-A inhibitörü olduğu görülmüş; ancak bu şalkonun
MAO-A izoformuna ilişkin Ki değeri 90.80±3.95 nM; SI değeri 0.189 olarak
bulunmuştur (Çizelge 3.5). Kimyasal yapılar dikkate alındığında IIIb’ deki
2-hidroksi-3,5-dikloro benzen halkasının MAO-A aktif bölgesi ile etkileşimde
önemli olduğu; ancak 4-metoksibenzoik asit hidraziti halka kapanması sonucu
2-pirazolin türevinin oluşumu ile MAO-A izoformuna karşı seçiciliğin ve
inhibisyon gücünün arttığı kanısına varılmıştır.
2-Pirazolin grubunda yer alan VIa bileşiği de etkin ve seçici bir MAO-A
inhibitörü olarak dikkat çekmiştir. Bu bileşiğin MAO-A için IC50 değeri
50.00±3.11 nM’dır (Çizelge 3.4). VIa bileşiğinin MAO-A için Ki değeri
24.00±1.90 nM, SI değeri de (Ki MAO-A/-B) 0.016 dır (Çizelge 3.5). VIa
bileşiğinin sentezindeki başlangıç maddesi olan şalkon IIIa bileşiğinin de seçici
bir MAO-A inhibitörü olduğu görülmüş; ancak bu şalkonun MAO-A izoformuna
ilişkin Ki değeri 290.50±11.20 nM; SI değeri 0.296 olarak bulunmuştur (Çizelge
3.5). Kimyasal yapılar dikkate alındığında IIIa bileşiğindeki 2-hidroksi-5-kloro
benzen halkasının MAO-A aktif bölgesi ile etkileşimde önemli olduğu; ancak
halka içi N atomu taşıyan piridin halkasının (C halkası) yapıya eklenmesinin
inhibisyonu artırdığı kanısına varılmıştır.
2-Pirazolin grubunda yer alan VIc bileşiği, VIa bileşiğinden moleküldeki C
halkasının piridin yerine benzen içermesiyle ayrılmaktadır. Bu bileşik de etkin ve
seçici bir MAO-A inhibitörü olarak dikkat çekmiştir. Bu bileşiğin MAO-A için
IC50 değeri 122.33±8.03 nM olup SI değeri (Ki MAO-A/-B) 0.020 olarak
hesaplanmıştır (Çizelge 3.4). VIc bileşiğinin MAO-A için Ki değeri
16.52±1.00 nM, SI değeri de (Ki MAO-A/-B) 0.017 dir (Çizelge 3.5). VIc
249 bileşiğinin kimyasal yapısı dikkate alındığında IIIa daki 2-hidroksi-5-kloro
benzen halkasının MAO-A aktif bölgesi ile etkileşimde temel teşkil ettiği; ancak
benzoik asit hidrazitiyle halka kapanması sonucu yapıya C halkası eklenerek 2-
pirazolin türevinin oluşumunun, MAO-A izoformuna karşı seçiciliği ve
inhibisyon gücünü arttırdığı gözlenmiştir. Halka içi N atomu taşıyan C halkasının,
inhibisyon açısından daha iyi bir sübstitüent olduğu düşünülmektedir.
Şalkon IIIa’dan hareketle sentezlenen diğer türevlerden VIb bileşiğinde
furan halkası bulunmaktadır. Bu bileşik de seçici bir MAO-A inhibitörü olmakla
birlikte yapıya furan halkasının girmesiyle MAO-A için bulunan deneysel Ki
değeri 50.22±3.05 nM’a yükselmiştir. SI değeri de (Ki MAO-A/-B) 0.251 olarak
hesaplanmıştır (Çizelge 3.5). Kimyasal yapılar dikkate alındığında şalkon ve ilgili
türevde bulunan 2-hidroksi-5-kloro benzen halkasının MAO-A aktif bölgesi ile
etkileşimde temel teşkil ettiği; VIb bileşiğinde furan halkasının (C halkası) yapıya
eklenmesinin inhibisyonun kuvvetini fazla değiştirmediği kanısına varılmıştır.
Şalkon IIIa’dan hareketle sentezlenen türevlerden VId ve VIc
bileşiklerinden VId’nin daha etkili olduğu görülmektedir. Birbirleri ile
kıyaslandıklarında VId’nin C halkasında ilave metoksi grubu taşıdığı bunun da
etkiyi artırdığı böylece MAO-A için bulunan deneysel Ki değerinin 300.70±16.00
nM’a yükseldiği söylenebilir. SI değeri de (Ki MAO-A/-B) 0.056 olarak
hesaplanmıştır (Çizelge 3.5). Kimyasal yapılar dikkate alındığında şalkon ve ilgili
türevde bulunan 2-hidroksi-5-kloro benzen halkasının MAO-A aktif bölgesi ile
etkileşimde temel teşkil ettiği; VId bileşiğinde 4-metoksi benzen halkasının
yapıya eklenmesinin inhibisyonun kuvvetini değiştirmemekle birlikte seçiciliğini
bir miktar artırdığı düşünülmüştür.
Şalkon IIIa’dan hareketle sentezlenen diğer türevlerden VIe bileşiği
kimyasal yapı olarak VIb bileşiğine benzemekte; ancak C halkasındaki 4-metil-
1,2,3-tiyadiazol yapısı ile VIb bileşiğinden ayrılmaktadır. Bu bileşik de seçici bir
MAO-A inhibitörüdür ve yapıya 4-metil-1,2,3-tiyadiazol halkasının eklenmesi ile
MAO-A için bulunan deneysel Ki değeri 25.90±1.60 nM’a düşmektedir. SI değeri
250 de (Ki MAO-A/-B) 0.152 olarak hesaplanmıştır (Çizelge 3.5). Kimyasal yapılar
dikkate alındığında şalkon ve ilgili türevde bulunan 2-hidroksi-5-kloro benzen
halkasının MAO-A aktif bölgesi ile etkileşimde temel teşkil ettiği; VIe bileşiğinde
4-metil-1,2,3-tiyadiazol halkasının (C halkası) yapıya eklenmesinin inhibisyonun
kuvvetini artırdığı, ancak seçiciliğini azalttığı fikrine varılmıştır.
IIIc şalkonundan hareketle sentezlenen VIg, VIh, VIi, VIj ve VIk
bileşikleri de deneysel IC50 ve Ki değerleri gözönüne alındığında seçici ve iyi birer
MAO-A inhibitörü olarak dikkat çekmektedirler (Çizelge 3.4 ve Çizelge 3.5).
Şalkon IIIc bileşiğinin Ki değeri 399.00±16.21 nM, SI değeri 0.443 dür (Çizelge
3.5). Yeni sentezlenen bileşikler, şalkon IIIc’ye oranla daha iyi MAO-A inhibitör
etki göstermişlerdir. Bu açıdan VIg-VIk bileşik serisinde türevlerin yapısına
eklenen grupların inhibisyonda seçiciliği ve inhibisyon gücünü artırdığı
varsayılabilir.
2-Pirazolin yapısındaki bileşiklerde A halkasında 5. konumda brom
bulunduran türevlerden (VIl-VIp) VIm bileşiği hariç hepsi deneysel IC50
verilerine göre seçici olarak MAO-A izoformunu inhibe etmişlerdir (Çizelge 3.4).
VIm bileşiği seçici olmayıp her iki izoformu da inhibe etmektedir. Bu grupta en
etkin bileşik, C halkasında piridin grubu taşıyan VIl bileşiğidir. VIl bileşiğinin
MAO-A izoformunun inhibisyonuna ilişkin deneysel Ki değeri 20.00±8.71 nM; SI
değeri 0.019 olarak olarak bulunmuştur (Çizelge 3.5). Kuramsal veriler gözönüne
alındığında VIl-R bileşiğinin deneysel verilerle uyumlu olarak etkin bir MAO-A
inhibitörü olarak davrandığı görülmektedir (Çizelge 3.6). VIl-R bileşiğinin MAO-
A izoformunun inhibisyonuna ilişkin kuramsal Ki değeri 4.28 nM; SI değeri 0.018
olarak bulunmuştur. Ancak bu grupta yer alan ve C halkası olarak benzen grubu
içeren VIn-S bileşiğinin kuramsal verileri gözönüne alındığında en etkin MAO-A
inhibitörü olacağı görülmektedir (Çizelge 3.6). VIn-S bileşiğinin SI değeri
1.53x10-4 olarak hesaplanmıştır. İleride yapılacak kiral ayırım çalışmaları sonucu
sentezlenecek VIn-S bileşiği ile yapılacak deneysel çalışmalar da bu sonucu
desteklerse, son derece seçici ve etkin bir MAO-A inhibitörü elde edilmiş
olacaktır. VIl-VIp serisi, 2’-hidroksi-5’-bromo-4-metil şalkondan (IIId) hareketle
251 sentezlenmiştir bu şalkon da seçici bir MAO-A inhibitörüdür. Bu bileşik, deneysel
olarak MAO-A izoformunu 220.00±9.05 nM Ki değeri ile inhibe etmektedir ve SI
değeri de 0.262 dir (Çizelge 3.5). İnhibitör etkide şalkon bileşiğinin A halkasının
etkin rolü olduğunu; ana yapıya eklenen brom atomunun MAO inhibitor etkiyi
artırdığını söyleyebiliriz. Brom atomu taşıyan şalkonların genel olarak Cl atomu
taşıyan türevlere oranla daha zayıf inhibisyon göstermesi, Br atomunun Cl
atomuna oranla büyük atom çapı olmasına ve bu nedenle Br taşıyan türevlerin
MAO-A aktif bölgesi ile yeterince etkileşememesine bağlanabilir.
2,4’-Dimetoksi-2’-hidroksi şalkondan (IIIg) hareketle sentezlenen VIr
bileşiği de deneysel ve kuramsal veriler gözönüne alındığında seçici ve iyi bir
MAO-A inhibitörü olarak değerlendirilebilir (Çizelge 3.7). IIIg şalkonunun
MAO-A inhibisyonuna ilişkin deneysel Ki değeri 59.00±3.00 nM, SI değeri 0.267
olarak bulunmuştur (Çizelge 3.5). VIr bileşiğinin deneysel Ki değeri 1.88±0.12
nM, SI değeri ise 0.054 dür. VIr bileşiğinde C halkasında bulunan benzen
grubunun MAO-A izoformuna olan seçiciliği ve inhibisyon gücünü artırdığını
söylemek mümkündür. Kuramsal veriler dikkate alındığında VIr-R izomerinin
MAO-A’ya (Ki=1.78 nM) MAO-B’den (Ki=33.12 nM) daha iyi bağlandığı
bulunmuştur. VIr-S izomerinin de MAO-A’ya (Ki=6.45 nM) MAO-B’den
(Ki=47.96 nM) daha iyi bağlandığı görülmektedir. Her iki izomer de deneysel
verilerle uyumlu olarak MAO-A’ya daha iyi bağlanmaktadır.
4,4’-Dimetoksi-2’-hidroksi şalkondan (IIIf) hareketle sentezlenen VIs
bileşiği de deneysel ve kuramsal veriler gözönüne alındığında seçici bir MAO-A
inhibitörü olarak değerlendirilebilir (Çizelge 3.7); ancak VIr bileşiğine oranla
daha az seçici ve etkindir. IIIf şalkonunun MAO-A inhibisyonuna ilişkin deneysel
Ki değeri 10.00±0.99 μM, SI değeri 0.500 olarak bulunmuştur (Çizelge 3.5). VIs
bileşiğinin deneysel Ki değeri 1.33±0.09 µM, SI değeri ise 0.327 dir. VIs
bileşiğinin yapısına eklenen 4-metoksi benzenin, C halkasının MAO-A
izoformuna olan seçiciliğini ve inhibisyon gücünü göreceli olarak artırdığını
söylemek mümkündür. Kuramsal veriler göz önüne alındığında (Çizelge 3.6).
252 VIs-S bileşiğininin MAO-A izoformuna daha seçici olarak bağlandığı (SI değeri
3.66x10-4) görülmektedir.
5’-Bromo-2’-hidroksi-4-metoksi şalkondan (IIIe) hareketle sentezlenen VIt
bileşiği seçici bir MAO-B inhibitörü olarak davranmaktadır (Çizelge 3.7, sayfa
236). IIIe şalkonunun MAO-B inhibisyonuna ilişkin deneysel Ki değeri
105.00±7.27 μM, SI değeri 2.86 olarak bulunmuştur (Çizelge 3.5). Bu şalkon,
seçici bir MAO-B inhibitörü olmakla birlikte çok etkin olarak düşünülmemiştir.
VIt bileşiğinin deneysel Ki değeri 4.00±0.25 µM, SI değeri ise 5.05 tir. VIt
bileşiğinin yapısına eklenen 4-metoksibenzen C halkasının MAO-B izoformuna
olan seçiciliği ve inhibisyon gücünü göreceli olarak artırdığını söylemek
mümkündür. Kuramsal veriler göz önüne alındığında (Çizelge 3.6) ise VIt-S
bileşiğininin MAO-A izoformuna daha seçici olarak bağlandığı (SI değeri 0.03)
görülmektedir.
2’-Hidroksi-5’-kloro-4-metoksişalkondan (IIIh) hareketle sentezlenen VIu
bileşiği seçici bir MAO-A inhibitörü olarak davranmaktadır (Çizelge 3.7). IIIh
şalkonunun MAO-A inhibisyonuna ilişkin deneysel Ki değeri 400.20±40.00 nM,
SI değeri 0.404 olarak bulunmuştur (Çizelge 3.5). Bu şalkon, seçici bir MAO-A
inhibitörü olmakla birlikte çok etkin değildir. VIu bileşiğinin MAO-A izoformuna
ilişkin deneysel Ki değeri 355.80±20.00 nM, SI değeri ise 0.198 olarak
bulunmuştur. VIu bileşiğinin yapısına eklenen tiyofen grubunun (C halkası)
MAO-A izoformuna olan seçiciliği ve inhibisyon gücünü göreceli olarak
artırdığını söylemek mümkündür. VIu-S bileşiğinin kuramsal SI değeri daha
düşük olup (0.001) (Çizelge 3.6), kiral ayırım sonucu sentezlenecek VIu-S
bileşiği ile yapılacak deneysel çalışmalar ışığında seçici ve etkin bir MAO-A
inhibitörü elde edilmesi olası görünmektedir.
2’4’-Dimetoksi-4-metil şalkondan (IIIi) hareketle sentezlenen Va bileşiği,
kuramsal ve deneysel verilere göre seçici bir MAO-A inhibitörü olarak
davranmaktadır (Çizelge 3.7). Bu şalkonun MAO-A izoformuna ilişkin deneysel
Ki değeri 232.00±13.00 nM, SI değeri ise 0.307 olarak bulunmuştur. Va
253 bileşiğinin MAO-A izoformuna ilişkin deneysel Ki değeri ise 13.80±1.05 nM nM,
SI değeri ise 0.076 dır. Va bileşiğinin yapısına eklenen tiyofen grubunun (C
halkası) MAO-A izoformuna olan seçiciliği ve inhibisyon gücünü göreceli olarak
artırdığını söylemek mümkündür. Va bileşiğinde sterojenik merkez olmadığından
optik izomeri yoktur ancak E ve Z izomerliği vardır. Burada sadece E izomeri
(trans) modellenmiştir. Kuramsal olarak Va, MAO-A’ya daha iyi bağlanmaktadır.
4’-Bromo-3-metil şalkondan (IIIo) hareketle sentezlenen Vj bileşiği
kuramsal ve deneysel verilere göre seçici bir MAO-A inhibitörü olarak
davranmaktadır (Çizelge 3.7). IIIo şalkonunun MAO-A inhibisyonuna ilişkin
deneysel Ki değeri 304.00±16.88 nM, SI değeri 0.434 olarak bulunmuştur
(Çizelge 3.5). Bu şalkon, seçici bir MAO-A inhibitörü olmakla birlikte çok etkin
değildir. Vj bileşiğinin MAO-A izoformuna ilişkin deneysel Ki değeri 10.31±1.00
nM, SI değeri ise 0.387 olarak bulunmuştur. Vj bileşiğinin yapısına eklenen 4-
metil-1,2,3-tiyadiazol grubunun (C halkası) MAO-A izoformuna olan seçiciliği ve
inhibisyon gücünü göreceli olarak artırdığını söylemek mümkündür. Vj
bileşiğinin de VIa’da olduğu gibi sadece E izomeri (trans) modellenmiştir.
Modelleme sonucunda bu bileşiğin MAO-A için hesaplanan Ki değeri 5.83 nM,
MAO-B için hesaplanan Ki değeri 13.76 nM olarak bulunmuştur (Çizelge 3.6).
4’-Bromo-4-metoksi şalkondan (IIIn) hareketle sentezlenen Vk bileşiği de
Vj bileşiği gibi kuramsal ve deneysel verilere göre seçici bir MAO-A inhibitörü
olarak dikkat çekmektedir (Çizelge 3.7). IIIn şalkonunun MAO-A inhibisyonuna
ilişkin deneysel Ki değeri 195.00±10.00 nM, SI değeri 0.325 olarak bulunmuştur
(Çizelge 3.5). Bu şalkon, seçici bir MAO-A inhibitörüdür. Vk bileşiğinin MAO-A
izoformuna ilişkin deneysel Ki değeri 25.80±2.03 nM, SI değeri ise 0.453 olarak
bulunmuştur. Vk bileşiğinin yapısına eklenen furan grubunun (C halkası) MAO-A
izoformuna olan seçiciliği ve inhibisyon gücünü artırdığını söylemek mümkündür.
Vk bileşiğinin de sadece E izomeri (trans) modellenmiştir. Vj’de olduğu gibi bu
inhibitör de MAO-A’ya biraz daha iyi bağlanmaktadır (Kuramsal Ki MAO-A
için=24.25 nM, MAO-B için, 54.08 nM dır) (Çizelge 3.6).
254 Çalışmada kullanılan bileşiklerin inhibitör etkileri, enzim-inhibitör
karışımının 37ºC de 1 saat inkübasyonu ile artmaktadır. Burada verilen sonuçlar,
1 saatlik inkübasyon sonunda elde edilen sonuçlardır. İnhibitörlerin, enzimin
aktif bölgesine ulaşmaları, gerekli bağların oluşarak etkileşmeleri ve substratla
yer değiştirebilmeleri için bu inkübasyon gerekli görünmektedir.
Sentezlenen bileşiklerin tamamının sıçan karaciğeri kaynaklı MAO enzimi
ile etkileştiği; bileşiklerin MAO-A/-B nin aktif merkezi ile etkileşime girdiği;
inhibisyonların seçici, kompetitif ve tersinir olduğu bulunmuştur. Bu türevlerden
özellikle VIf bileşiğinin MAO-A izoformunu kuvvetli ve seçici olarak inhibe
ettiği görülmüştür. Bu türevlerin antidepresan ve/veya anti-parkinson etkilerinin
invivo (farmakolojik) çalışmalarla da desteklenmesi gerekmektedir.
MAO-A ve MAO-B’ye seçici etkili yeni inhibitör moleküllerin izoformlarla
nasıl etkileştiğinin ya da enzimle nasıl kompleks yaptığının anlaşılabilmesi için
proje çalışmamız içinde docking çalışması da yapılmıştır. Böylece MAO
enziminin farklı izoformlarının enzim-substrat ilişkilerine temel olan ve henüz
tam olarak bilinmeyen mekanizmalarının aydınlatılmasına katkıda bulunacağı
düşünülmüştür. Modelleme çalışmalarında etkin olduğu saptanan türevlerin R ve
S izomerlerini kiral ayırım yöntemleriyle elde etmek ve bu izomerler üzerinde ayrı
ayrı biyolojik aktivitelerin incelenmesiyle ulaşılacak en aktif formun model ilaç
olarak değerlendirilmesi planlanmaktadır.
255
5. SONUÇ VE ÖNERİLER
Çeşitli şalkon ve hidrazitlerden hareketle sentezi gerçekleştirilen bileşiklerden
2-pirazolin yapısı taşıyan türevlerin hidrazon türevlerinden daha yüksek verimle
elde edildikleri gözlenmiştir. 2’-Hidroksi şalkonlardan hareketle gerçekleştirilen
reaksiyonlarda hidrazon moleküllerinin yerine sadece 2-pirazolin türevleri izole
edilebilmiştir. Bazı şalkonlar ve bunlardan türevlenen yeni hidrazon ve 2-pirazolin
bileşiklerinin MAO enzimi izoformlarına olan etkileri incelendiğinde çoğunlukla
MAO-A enzimi üzerine yarışmalı, tersinir ve seçici bir etki gösterdikleri
görülmüştür. Adı geçen 3 seri türevden 2-pirazolin molekülleri daha yüksek etkili
olarak gözlenmiştir.
A halkasında 2’-hidroksi-3’5’-dikloro benzen taşıyan türevlerin diğer
türevlere göre daha etkili bulunduğu, 2’ numaralı konumunda –OH grubunun
bulunması gerektiği, C halkasının ise bileşiklerin aktivitesi üzerinde etkili olduğu
düşünülmektedir.
Moleküler yerleştirme (Docking) çalışmalarıyla, VIf molekülünün R ve S
formları üzerinde gerçekleştirilen incelemelerden görüldüğü gibi bileşiklerin MAO
enzimiyle etkileşimi, içerdikleri aromatik halkalar ve özellikle A halkası üzerindeki
serbest hidroksil grubu ve 5 numaralı konumdaki Cl atomu üzerinden sağlanan
bağlarla ortaya çıkmaktadır. MAO-B enzimi ile etkileşimde yine aynı molekülün R
ve S formları incelenmiş ve MAO-A enzimi ile kıyaslandığında enzim
topografyasına uyum ve etkileşim noktalarının MAO-A enziminde daha fazla
olduğu görülmüştür. Biyolojik deneyler, rasemik türevlerle gerçekleştirilmesine
rağmen, elde edilen veriler genel olarak Moleküler Yerleştirme (Docking)
sonuçlarıyla uyumlu bulunmuştur. Moleküler Yerleştirme sonuçlarına göre bazı
maddelerin S enansiyomerlerinin R enansiyomerlerine göre daha aktif bulunduğu,
ancak biyolojik etki çalışmalarından elde edilen sonuçların çoğunlukla R
enansiyomeri ile benzerlik gösterdiği belirlenmiştir. Bu durumda sentez edilen
bileşiklerin R ve S izomerlerine ayrılması ve bu enansiyomerlerin MAO enzimi
üzerindeki etkilerinin deneysel olarak incelenmesinin gerekliliği görülmüştür.
256
Ayrıca gerekli toksisite testlerinden sonra, in vitro deneylerin yanısıra in
vivo deneylerin de yapılması sentezi sağlanan bileşiklerin biyolojik ortamdaki
davranışı ile ilgili olarak destekleyici bilgilere ulaşılmasını sağlayacaktır.
257
ÖZET
Yeni Bazı Flavonoid Türevlerinin Sentezi, Kimyasal Yapılarının Aydınlatılması ve Monoamin Oksidaz Enzimleri Üzerine Etkilerinin Araştırılması
Bu çalışmada, asetofenon (Ia-j) ve benzaldehit (IIa-d) türevlerinin metanol içinde KOH varlığında reaksiyonu ile şalkon türevleri (IIIa-u) elde edilmiş, elde edilen şalkonların etanol içinde hidrazit türevleriyle (IVa-f) ısıtılmasıyla hidrazon (Va-s) ve 2-pirazolin (VIa-u) yapısında bazı yeni moleküllerin sentezleri gerçekleştirilmiştir. Böylece şalkon (2), hidrazon (18) ve 2-pirazolin (20) türevleri olan toplam 40 orijinal kimyasal madde elde edilmiş ve bunların yapı tayinlerinde Elementel Analiz, IR, 1H-NMR ve Mass spektral yöntemlerinden yararlanılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin, MAO enzimi üzerindeki inhibisyon yapıcı etkileri incelenmiş ve sonuçta VIa, VIc, VIf ve VIl bileşiklerinin referans bileşik moklobemide yakın düzeyde MAO-A enzimi üzerinde inhibisyon yapıcı etki gösterdikleri saptanmıştır. Sentezlenen orijinal bileşiklerin kimyasal okunuşları aşağıda bir arada verilmiştir; IIIc (E)-1-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-3-m-tolilprop-2-en-1-on IIIo (E)-1-(4-bromofenil)-3-m-tolilprop-2-en-1-on Va (E)-N'-((E)-1-(2,4-dimetoksifenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid Vb (E)-N'-((E)-1-(2,4-dimetoksifenil)-3-p-tolilalliliden)furan-2-karbohidrazid Vc (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)tiyofen-2-karbohidrazid Vd (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5- karbohidrazid Ve (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid Vf (E)-N'-((E)-1-(4-florofenil)-3-m-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid Vg (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid Vh (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid Vi (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metoksibenzohidrazid Vj (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-m-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid Vk (E)-N'-((E)-1-(4-bromofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)furan-2-karbohidrazid Vl (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-p-tolilalliliden)tiyofen-2-karbohidrazid Vm (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazole-5-karbohidrazid Vn (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-m-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazole-5-karbohidrazid Vo (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid Vp (E)-N'-((E)-1-(4-klorofenil)-3-(4-metoksifenil)alliliden)-4-metoksibenzohidrazid Vr (E)-N'-((E)-1-(4-hidroksifenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5- karbohidrazid Vs (E)-N'-((E)-1-(4-metoksifenil)-3-p-tolilalliliden)-4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-karbohidrazid VIa (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(piridin-4-il) metanon VIb (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(furan-2- il)metanon VIc (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil) metanon VId (3-(5-kloro-2-hidroksifenill)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon VIe (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il)metanon VIf (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon VIg (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(piridin-4-il) metanon VIh (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(furan-2-il) metanon VIi (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil) metanon VIj (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon VIk (3-(3,5-dikloro-2-hidroksifenil)-5-m-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metil-1,2,3-tiyadiazol-5-il)metanon VIl (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(piridin-4-il)metanon VIm (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(furan-2-il) metanon VIn (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil)metanon VIo (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil) metanon VIp (3-(5-Bromo-2-hidroksifenil)-5-p-tolil-4,5-dihidropirazol-1-il)(tiyofen-2-il) metanon
258 VIr (3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-5-(2-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il)(fenil) metanon VIs (3-(2-hidroksi-4-metoksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil)metanon VIt (3-(5-bromo-2-hidroksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il)(4-metoksifenil)metanon VIu (3-(5-kloro-2-hidroksifenil)-5-(4-metoksifenil)-4,5-dihidropirazol-1-il)(tiyofen-2-il) metanon
Anahtar kelimeler: Docking, Hidrazon, MAO enzim inhibisyonu, 2-Pirazolin, Sentez ve yapı aydınlatma, Şalkon (prop-2-en-1-on) türevleri
259
SUMMARY
Investigations on Synthesis, Chemical Structure Elucidation and Effects on Monoamine Oxidase Enzyme of Some New Flavonoid Compounds
In this study, chalcone derivatives (IIIa-u) were prepared with the reaction of some acetophenone (Ia-j) and benzaldehyde derivatives (IIa-d) in KOH/MeOH. The ensuing chalcone derivatives (IIIa-u) are then reacted with some hydrazide compounds to furnish hydrazone (Va-s) and 2-pyrazoline (VIa-u) derivatives. The structure of synthesized original chalcone (2), hydrazone (18) and 2-pyrazoline (20) derivatives was elucidated by IR, 1H NMR, Mass spectral data and elementary analysis findings. The synthesized compounds were tested for their MAO inhibitor activities and it is found that compounds VIa, VIc, VIf and VIl have similar activities as moclobemide. Chemical names of synthesized compounds are given below; IIIc (E)-1-(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-3-m-tolylprop-2-en-1-one IIIo (E)-1-(4-Bromophenyl)-3-m-tolylprop-2-en-1-on Va (E)-N'-((E)-1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-3-p-tolylallylidene)thiophene-2-carbohydrazide Vb (E)-N'-((E)-1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-3-p-tolylallylidene)furan-2-carbohydrazide Vc (E)-N'-((E)-1-(4-Fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)allylidene)thiophene-2-carbohydrazide Vd (E)-N'-((E)-1-(4-Fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)allylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carbohydrazide Ve (E)-N'-((E)-1-(4-Fluorophenyl)-3-p-tolylallylidene)thiophene-2-carbohydrazide Vf (E)-N'-((E)-1-(4-Fluorophenyl)-3-m-tolylallylidene)thiophene-2-carbohydrazide Vg (E)-N'-((E)-1-(4-Bromophenyl)-3-p-tolylallylidene)thiophene-2-carbohydrazide Vh (E)-N'-((E)-1-(4-Bromophenyl)-3-p- tolylallylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carbohidrazide Vi (E)-N'-((E)-1-(4-Bromophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)allylidene)-4-methoxy benzohydrazide Vj (E)-N'-((E)-1-(4-Bromophenyl)-3-m-tolylallylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carbohidrazide Vk (E)-N'-((E)-1-(4-Bromophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)allylidene)furan-2-carbohydrazide Vl (E)-N'-((E)-1-(4-Chlorophenyl)-3-p-tolylallylidene)thiophene-2-carbohydrazide Vm (E)-N'-((E)-1-(4-Chlorophenyl)-3-p-tolylallylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carbohidrazide Vn (E)-N'-((E)-1-(4-Chlorophenyl)-3-m-tolylallylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carbohidrazide Vo (E)-N'-((E)-1-(4-Chlorophenyl)-3-(4-metoxyphenyl)allylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carbohidrazide Vp (E)-N'-((E)-1-(4-Chlorophenyl)-3-(4-metoxypheny)allylidene)-4-metoxybenzohidrazide Vr (E)-N'-((E)-1-(4-Hydroxyphenyl)-3-p-tolylallylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5- carbohidrazide Vs (E)-N'-((E)-1-(4-Metoxyphenyl)-3-p-tolylallylidene)-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carbohidrazide VIa (3-(5-Chloro-2-hidroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(pyridine-4-yl) methanone VIb (3-(5-Chloro-2-hidroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(furan-2- yl)methanone VIc (3-(5-Chloro-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(phenyl) methanone VId (3-(5-Chloro-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(4-metoxyphenyl) methanone VIe (3-(5-Chloro-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihidropyrazole-1-yl)(4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-yl)methanone VIf (3-(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(4-metoxyphenyl) methanone VIg (3-(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-5-m-tolyl-4,5-dihidropyrazole-1-il)(pyridine-4-il) metanone
260 VIh (3-(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-5-m-tolyl-4,5-dihidropyrazole-1-yl)(furan-2-yl) methanone VIi (3-(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-5-m-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(phenyl) methanone VIj (3-(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-5-m-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(4-metoxyphenyl) methanone VIk (3-(3,5-Dichloro-2-hydroxyphenyl)-5-m-tolyl-4,5-dihydropyrazole-1-yl)(4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-yl)methanone VIl (3-(5-Bromo-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(pyridine-4-yl)methanone VIm (3-(5-Bromo-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(furan-2-yl) methanone VIn (3-(5-Bromo-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(phenyl)methanone VIo (3-(5-Bromo-2-hydroxyphenyl)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(4-metoxyphenyl) methanone VIp (3-(5-Bromo-2-hydroxypheny)-5-p-tolyl-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(thiophene-2-yl) methanone VIr (3-(2-Hydroxy-4-metoxyphenyl)-5-(2-metoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(phenyl) methanone VIs (3-(2-Hydroxy-4-metoxyphenyl)-5-(4-metoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(4-metoxyphenyl)methanone VIt (3-(5-Bromo-2-hydroxyphenyl)-5-(4-metoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(4-metoxyphenyl)methanone VIu (3-(5-Chloro-2-hydroxyphenyl)-5-(4-metoxyphenyl)-4,5-dihydropyrazol-1-yl)(thiophen-2-yl) methanone
Keywords: Chalcone (prop-2-en-1-one) derivatives, Docking, Hydrazone, MAO enzyme inhibition, 2-Pyrazoline, Synthesis and structure elucidation
261
KAYNAKLAR
ABU-RAYA, S., TABAKMAN, R., BLAUGRUND, E., TREMBOVLER, V., LAZAROVİCİ, P.
(2002). Neuroprotective and neurotoxic effects of monoamine oxidase-B inhibitors and derived metabolites under ischemia in PC12 cells. European Journal of Pharmacology, 434: 109–116.
AHN, J.H., KİM, H.M., JUNG, S.H., KANG, S.K., KİM, K.R., RHEE, S.D., YANG, S.D., CHEON, H.G., KİM, S.S.(2004). Synthesis and DP-IV inhibition of cyano-pyrazoline derivatives as potent anti-diabetic agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14: 4461–4465.
AKDEMiR, A., ÖRSEL, S., KARAOĞLAN, A. (2002). Depresyon etiyolojisinde nöropeptidler. Klinik Psikiyatri, 4: 24-29.
AKİHİSA, T., TOKUDA, H., UKİYA, M., LİZUKA, M., SCHNEİDER, S., OGASAWARA, K., MUKAİNAKA, T., IWATSUKİ, K., SUZUKİ, T., NİSHİNO, H.(2003). Chalcones, coumarins, and flavanones from the exudate of Angelica keiskei and their chemopreventive effects. Cancer Letters, 201: 133-137.
AKKAYA, C.(2005). Depresyon etiyolojisinde serotonin ve noradrenalin. Yeni Symposium, 43(3): 91-96.
ALCARAZ, M. J., VİCENTE, A. M., ARAİCO, A., DOMİNGUEZ, J.N., TERENCİO, M. C., FERRANDİZ, M.L.(2004). Role of nuclear factor-�B and heme oxygenase-1 in the mechanism of action of an anti-inflammatory chalcone derivative in RAW 264.7 cells. British Journal of Pharmacology, 142: 1191-1199.
AI-FARKH, Y.A., AI-HAJJAR, F.H., HAMOUD, H.S.(1978). Synthesis and spectral properties of o-aroylacetophenone, benzaldehyde, and acetophenone hydrazone derivatives. Journal of Chemical and Engineering Data, 23(4): 345-349.
ALIMENLA, B. , KUMAR, A. , JAMIR, L. , SINHA, D., SINHA, U. B.(2006). Microwave-induced reactions: an alternative route for chemical synthesis. Radiation Effects & Defects in Solids, 161(12): 687–693.
ANAD, A., CHARNEY, D.S. (2000). Norepinefrin dysfunction in depression. J. Clin. Psychiatry, 61(10): 16-24.
ANURADHA, V., SRİNİVAS, P.V., RAO, R., MANJULATHA, K., PUROHİT, M.G., RAO, J.M.(2006) Isolation and synthesis of analgesic and anti-inflammatory compounds from Ochna squarrosa L. Bioorganic & Medicinal Chemistry 14: 6820–6826.
ARAİCO, A., TERENCİO, M.C., ALCARAZ, M.J., DOMINGUEZ, J.N., LEON, C., FERRANDIZ, M.L.(2006). Phenylsulphonyl urenyl chalcone derivatives as dual inhibitors of cyclo-oxygenase-2 and 5-lipoxygenase. Life Sciences 78: 2911-2918.
262 ARCHANA, SRİVASTAVA V.K., KUMAR, A.(2002). Synthesis and anticonvulsant activity of
1-acetyl-5-arylidenyl-3-(2'-oxo/thiobarbiturinyl)-2-pyrazolines. Arzneimittel-Forschung, 52(11): 787-91.
AUWERS, K., CAUER, E.(1929). 1-and 2-pyrazolines. Justus Liebigs Annalen der Chemie, 470: 284-312.
AUWERS, K., LUDEWİG, H.(1936). Rearrengement of acylated pyrazolines. Berichte der Deutschen Chemischen Gessellschaft[Abteilung] B: Abhandlungen, 69B: 2347-2351.
AVRAMOVİCİ, S., GABE, I., ZUGRAVESCU, I.(1965). Über die struktur der benzalacetophenon semicarbazone und thiosemicarbazone. Revue Roumaine de Chimie, 10(5): 471-80.
AYHAN-KILCIGİL, G., ERTAN, R., ÖZBEY, S., KENDİ, E. (1998). Studies on the synthesis of some dihydropyridine derivatives possessing calcium antagonistic activity. J. Heterocyclic Chem., 35: 1485-1492. C
AYHAN-KILCIGİL, G., BOZDAĞ, O., TUNÇBİLEK, M., ALTANLAR, N., ERTAN, R.(1999). Synthesis and antimicrobial activity of flavone-6-carboxaldehyde oxime ether derivatives. Pharmazie, 54(3): 228-229.
AZARİFAR, D., SHAEBANZADEH, M.(2002). Synthesis and characterization of new 3,5-dinaphthyl substituted 2-pyrazolines and study of their antimicrobial activity. Molecules, 7: 885-895.
BABU, M.A., SHAKYA, N., PRATHİPATİ, P., KASKHEDİKAR, S.G., SAXENA, A.K.(2002). Development of 3D-QSAR Models for 5-Lipoxygenase Antagonists: Chalcones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10: 4035–4041.
BAGHERİ, M., SHEKARCHİA, M., JORJANİB, M., GHAHREMANİC, M. H., VOSOOGHİA, M., SHAFİEEA, A.(2004). Synthesis and antihypertensive activity of 1-(2-thiazolyl)-3,5-disubstituted -2-pyrazolines. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2004, 337: 25–34.
BAKO, T., BAKO, P., SZÖLLOSY, A., CZUGLER, M., KEGLEVİCH, G., TOKE, L.(2002) Enantioselective Michael reaction of 2-nitropropane with substituted chalcones catalysed by chiral azacrown ethers derived from -D-glucose. Tetrahedron: Asymmetry, 13: 203–209.
BALABAN, A.T., SİLHAN, W.(1970). NMR spectra of 5-substituted 1,3,5-triphenyl-2,4-pentadien-1-ones. Magnetic non-equivalence of phenacyl methylene protons in 3,5-diphenyl-5-phenacyl-2-pyrazolines. Tetrahedron, 26(3): 743-9.
BALABAN, A.T., ZUGRAVESCU, I., AVRAMOVİCİ, S., SİLHAN, W.(1970). NMR-spektren von trans-chalcon-oxim, -semicarbazon und -thiosemicarbazon und ihren cyclischen isomeren (3,5-diphenyl-2-isoxazolin und 1-substituierte 3,5-diphenyl-2-pyrazoline). Monatsh. Chem., 101(3): 704-708.
BALDWİN, D.S., BİRTWİSTLE, J.(2002). An Atlas of Depression. The Parthenon Publishing Group. USA, U.K. p: 11-23.
263 BALLİNİ, R., BOSİCA, G., MAGGİ, R., RİCCİUTELLİ, M., RİGHİ, P., SARTORİ, G.,
SARTORİO, R. (2001). Clay-catalysed solventless synthesis of trans-chalcones. Green Chemistry, 3: 178–180.
BANSAL, E., SRİVASTAVA, V.K., KUMAR, A. (2001). Synthesis and anti-inflammatory activity of 1-acetyl-5-substitute daryl-3-(-aminonaphthyl)-2-pyrazolines and -(substituted aminoethyl) amidonaphthalenes. Eur. J. Med. Chem., 36: 81–92.
BAR AM, O., AMIT, T., YOUDIM, M.B.H.(2004). Contrasting neuroprotective and neurotoxic
actions of respective metabolites of anti-Parkinson drugs rasagiline and selegiline. Neuroscience Letters, 355: 169–172.
BARNES, R.P., GOODWIN, T.C., COTTEN, T.W.(1947). A study of the direction of enolization of p-methoxy-p'-bromodibenzoylmethane and p-methoxy-p-ethoxy dibenzoyl methane. Journal of the American Chemical Society, 69: 3135-3138.
BARROS, A. I. R. N. A., SİLVA, A. M. S., B, ALKORTA, I., ELGUERO, J. (2004). Synthesis, experimental and theoretical NMR study of 2’-hydroxychalcones bearing a nitro substituent on their B ring. Tetrahedron, 60: 6513–6521.
BATOVSKA, D., PARUSHEV, ST., SLAVOVA, A., BANKOVA, V., TSVETKOVA, I., NİNOVA, M., NAJDENSKİ, H. (2007). Study on the substituents’ effects of a series of synthetic chalcones against the yeast Candida albicans. European Journal of Medicinal Chemistry, 42: 87-92.
BAUER, U., EGNER, B.J., NİLSSON, I., BERGHULT, M.(2000). Parallel solution phase synthesis of N-substituted 2-pyrazoline libraries. Tetrahedron Letters, 41: 2713–2717.
BEECH, S.G., TURNBULL, J.H., WILSON, W.(1952). Alicyclic compounds. Part I. The formation of cyclo propanes in the Kishner-Wolff reduction of ,-unsaturated carbonyl compounds. J. Chem. Soc., 4686-4690.
BENNETT, D.A.(2000). Part II. Clinical diagnosis and course of Alzheimer's disease. Disease-a-month, 46(10): 666-686.
BERENDSEN, H. J. C., VAN DER SPOEL, D., VAN DRUNEN, R. (1995). GROMACS: A Message-passing parallel molecular dynamics ımplementation. Comp. Phys. Commun., 91: 43-56.
BERGEON, M.T., METAYER, CLAİRE., QUİNİOU, H.(1971). Recherches sur les composes sulfures organiques. Action de la phenylhydrazine sur les hydrogenosulfates d’aryl-3 dithiole-1,2 ylium et les perchlorates de diaryl-3,5 dithiole-1,2 ylium: aryl-3 phenyl-1 pyrazoles, aryl-5 phenyl-1 pyrazoles et diaryl-3,5 phenyl-1 pyrazoles. Bulletin de la Societe Chimique de France, 3: 917-24.
BERGHOT, M.A., MOAWAD, E.B.(2003). Convergent synthesis and antibacterial activity of pyrazole and pyrazoline derivatives of diazepam. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 20: 173–179.
BERNARDİNO, A.M.R., GOMES, A.O., CHARRET, K.S., FREİTAS, A.C.C., MACHADO, G.M.C., CANTO-CAVALHEİRO, M.M., LEON, L.L., AMARAL, V.F.(2006). Synthesis
264
and leishmanicidal activities of 1-(4-X-phenyl)-N′-[(4-Y-phenyl)methylene]-1H-pyrazole-4-carbohydrazides. European Journal of Medicinal Chemistry, 41: 80–87.
BERNİNİ, R., MİNCİONE, E., CORATTİ, A., FABRİZİ, G., BATTİSTUZZİ, G.(2004).
Epoxidation of chromones and flavonoids in ionic liquids. Tetrahedron, 60: 967–971. BHAT, A.R., ATHAR, F., AZAM, A. (2009). Bis-pyrazolines: Synthesis, characterization and
antiamoebic activity as inhibitors of growth of Entamoeba histolytica. European Journal of Medicinal Chemistry, 44(1): 426-431.
BHAT, B. A., DHAR, K. L., PURİ, S. C., SAXENA, A. K., SHANMUGAVEL, M., QAZİ G. N.
(2005). Synthesis and biological evaluation of chalcones and their derived pyrazoles as potential cytotoxic agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15: 3177–3180.
BİLGİN, A.A., YESİLADA, A., PALASKA, E., SUNAL, R. (1992). Synthesis and antidepressant activity of some new 8-thiocarbamoyl-7,8-diazabicyclo[4.3.0]non-6-ene derivatives. Arzneimittel-Forschung, 42(11): 1271-1273.
BİLGİN, A.A., PALASKA, E., SUNAL, R.(1993). Studies on the synthesis and antidepressant activity of some 1-thiocarbamoyl-3,5-diphenyl-2-pyrazolines. Arzneimittel-Forschung, 43(10): 1041-1044.
BİLGİN, A.A., PALASKA, E., SUNAL, R., GÜMÜŞEL, B.(1994). Some 1,3,5-triphenyl-2-pyrazolines with antidepressant activities. Pharmazie, 49(1): 67-69.
BİNDA, C., NEWTON-VINSON, P., HUBALEK, F., EDMONDSON, D.E., MATTEVİ, A. (2002). Structure of human Monoamine Oxidase B, a drug target for the treatment of neurological disorders. Nature Structural Biology, 9(1): 22-26.
BİNDA, C., HUBALEK, F., Lİ, M., EDMONDSON, D.E., MATTEVİ, A.(2004a). Crystal structure of human monoamine oxidase B, a drug target enzyme monotopically inserted into the mitochondrial outer membrane. FEBS Letters, 564(3): 225-228.
BİNDA, C., HUBALEK, F., Lİ, M., HERZİG, Y., STERLİNG, J., EDMONDSON, D. E., MATTEVİ, A. (2004b). Crystal Structure of Monoamine Oxidase B in Complex with Four Inhibitors of the N-Propargylaminoindane Class. J. Med.Chem. 47: 1767-1774.
BLYTHİN, D. J., WAİGHT, E.S.(1967). Mass spectrometry of semicarbazones of , -unsaturated aldehydes and ketones, and of some related compounds. Journal of the Chemical Society [Section] B: Physical Organic, 6: 583-589.
BOECK, P., FALCAO, C. A. B., LEAL, P. C., YUNES, R. A., FİLHO, V. C., TORRES-SANTOS, E. C., ROSSİ-BERGMANN, B.(2006). Synthesis of chalcone analogues with increased antileishmanial activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14: 1538–1545.
BONACORSO, H.G., MUNİZ, M.N., WASTOWSKİ, A.D., ZANATTA, N., MARTİNS, M.A.P.(2003). Efficient synthesis and dehydration reaction of trichloromethylated 2-(3-phenyl-5-hydroxy-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-4-aryl-5-alkylthiazoles. Heteroatom Chemistry, 14(2): 132-137.
BOUCHET, P., ELGUERO, J., JACQUIER, R.(1967). Comportement ‘enamine’des pyrazolines. Bull. Soc. Chim.France, 4716-4727.
265 BOUMENDJEL, A., PİETRO, A. D., DUMONTET, C., BARRON, D.(2002). Recent advances in
the discovery of Flavonoids and analogs with high-affinity binding to P-Glycoprotein responsible for cancer cell multidrug resistance. Medicinal Research Reviews, 22(5): 512-529.
BOZDAĞ, O., VERSPOHL, E. J., ERTAN, R. (1999). Synthesis and hypoglycemic activity of some new flavone derivatives I. (Flavonylsulphonylurea derivatives). Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 332: 435-438.
BOZDAĞ-DÜNDAR, O., CEYLAN-ÜNLÜSOY, M., VERSPOHL, E.J., ERTAN, R. (2007). Synthesis and antidiabetic activity of some new chromonyl-2,4-thiazolidinediones. Arzneim.-Forsch./Drug Res., 57(8): 532-536.
BOZDAĞ-DÜNDAR, O., VERSPOHL, E.J., DAŞ-EVCİMEN, N., KAUP, R.M., BAUER, K., SARIKAYA, M., EVRANOS, B., ERTAN, R. (2008). Synthesis and biological activity of some new flavonyl-2,4-thiazolidinediones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(14): 6747-6751.
BRADFORD, M.M.(1976). A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Analytical Biochemistry, 72: 248-254.
BRANHAM, W. S., DİAL, S. L., MOLAND, C. L., HASS, B. S., BLAİR, R. M., FANG, H., SHİ, L., TONG, W., PERKİNS, R. G., SHEEHAN, D. M.(2002). Phytoestrogens and mycoestrogens bind to the rat uterine estrogen receptor. J. Nutr., 132: 658-664.
BRATENKO, M.K., CHORNOUS, V.A., VOVK, M.V.(2001). 4-Functionally substituted 3-heterylpyrazoles: IV. Benzylamino[3-aryl(heteryl)-4-pyrazolyl]methylphosphonic acids. Russian Journal of Organic Chemistry, 37(4): 560-563.
BRAUN, R.U., ANSORGE, M., MÜLLER, T.J.J.(2006). Coupling–ısomerization synthesis of chalcones. Chem. Eur. J., 12: 9081 – 9094.
BRZOZOWSKİ, Z., SACZEWSKİ, F., GDANİEC, M.(2000). Synthesis, structural characterization and antitumor activity of novel 2,4-diamino-1,3,5-triazine derivatives. Eur. J. Med. Chem., 35: 1053–1064.
BUDAKOTİ, A., ABİD, M., AZAM, A.(2007). Syntheses, characterization and in vitro
antiamoebic activity of new Pd(II) complexes with 1-N-substituted thiocarbamoyl-3,5-diphenyl-2-pyrazoline derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 42(4): 544-551.
BUDAKOTİ, A., BHAT, A.R., AZAM, A.(2009). Synthesis of new 2-(5-substituted-3-phenyl-2-
pyrazolinyl)-1,3-thiazolino[5,4-b]quinoxaline derivatives and evaluation of their antiamoebic activity. European Journal of Medicinal Chemistry,44(3): 1317-1325.
BUTTKUS, H., BOSE, R.J.(1971). Contribution to the cyclization of hydrazones of ,-unsaturated carbonyl compounds. The biscarbamyl- and bisthiocarbamylhydrazones of malondialdehyde. J . Org. Chem., 36(65): 3895-3898.
266 CABRERA, M., SİMOENS, M., FALCHİ, G., LAVAGGİ, M. L., PİRO, O. E., CASTELLANO,
E. E., VİDAL, A., AZQUETA, A., MONGE,A., LO´PEZ DE CERA´İN, A., SAGRERA, G., SEOANE, G., CERECETTO, H., GONZA´LEZ, M.(2007). Synthetic chalcones, flavanones, and flavones as antitumoral agents: Biological evaluation and structure–activity relationships. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15: 3356–3367.
CALVİNO, V., PİCALLO, M., LO´PEZ-PEİNADO, A. J., MARTI´N-ARANDA, R.M., DURA´N-VALLE, C.J. (2006). Ultrasound accelerated Claisen–Schmidt condensation: A green route to chalcones. Applied Surface Science, 252(17): 6071-6074.
CAMPOS-BUZZİ, F.,CAMPOS, J. P.,TONİNİ, P.P., CORREA, R., YUNES, R. A., BOECK, P., VALDİR CECHİNEL-FİLHO, V.(2006). Antinociceptive effects of synthetic chalcones obtained from Xanthoxyline. Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 339: 361 – 365.
CARREİRAS, M. C., MARCO, J. L. (2004). Recent approaches to novel anti-Alzheimer therapy. Curr. Pharm. Des., 10: 3167-3175.
CARRİON, M.D., CAMACHO, M.E., LEON, J., ESCAMES, G., TAPİAS, V., ACUNA-CASTROVİEJO, D., GALLO, M.A., ESPİNOSA, A. (2004). Synthesis and iNOS/nNOS inhibitory activities of new benzoylpyrazoline derivatives. Tetrahedron, 60: 4051–4069.
CEDARBAUM, J.M., GANCHER, S.T(1992). Parkinson Hastalığı .Çeviren: G. Bakaç. Bilimsel ve Teknik Yayınları Çeviri Vakfı, İstanbul. S:107-108.
CETİN, A., CANSİZ, A., DİGRAK, M.(2003). 3-Aryl-5-furylpyrazolines and their biological activities. Heteroatom Chemistry, 14(4): 345-347.
CHEN, Y., LAM, Y., LAİ, Y.H.(2003). Solid-phase synthesis of pyrazolines and ısoxazolines with sodium benzenesulfinate as a traceless linker. Organic Letters, 5(7): 1067-1069.
CHEN, J.J., SWOPE, D.M.(2005). Clinical pharmacology of rasagiline: A novel, second-generation propargylamine for the treatment of parkinson disease. Journal of Clinical Pharmacology, 45: 878-894.
CHENG, Y., PRUSOFF, W.H.(1973). Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem Pharmacol, 22(23): 3099–3108.
CHİMENTİ, F., BOLASCO, A., MANNA, F., SECCİ, D., CHİMENTİ, P., BEFANİ, O., TURİNİ, P., GİOVANNİNİ, V., MONDOVI, B., CİRİLLİ, R., LA TORRE, F.(2004). Synthesis and selective inhibitory activity of 1-acetyl-3,5-diphenyl-4,5-dihydro-(H)-pyrazole derivatives against monoamine oxidase. J. Med. Chem., 47: 2071-2074.
CHİMENTİ, F., MACCİONİ, F., SECCİ, D., BOLASCO, A., CHİMENTİ, P., GRANESE, A., BEFANİ, O., TURİNİ, P., ALCARO, S., ORTUSO, F., CARDİA, M.C., SİMONA, D.(2007). Selective inhibitory activity against MAO and molecular modeling studies of 2-thiazolylhydrazone derivatives. J. Med. Chem., 50, 707-712.
267 CHİMENTİ, F., MACCİONİ, E., SECCİ, D., BOLASCO, A., CHİMENTİ, P., GRANESE, A.,
CARRADORİ, S., ALCARO, S., ORTUSO, F., YANEZ, M., ORALLO, F., CİRİLLİ, R., FERRETTİ, R., LA TORRE, F.(2008). Synthesis, stereochemical identification, and selective inhibitory activity against human monoamine oxidase-B of 2-methylcyclohexylidene-(4-arylthiazol-2-yl)hydrazones. J. Med. Chem., 51: 4874–4880.
CHİMENTİ, F., FİORAVANTİ, R., BOLASCO, A., CHİMENTİ, P., SECCİ, D., ROSSİ, F., YANEZ, M., ORALLO, F., ORTUSO, F., ALCARO, S. (2009). Chalcones: A valid scaffold for monoamine oxidases inhibitors. J. Med. Chem., 52: 2818–2824.
CHORNOUS, V.A., BRATENKO, M.K., VOVK, M.V., SİDORCHUK, I.I.(2001). Synthesis and antimicrobial activity of pyrazole-4-carboxylic acid hydrazides and n-(4-pyrazoyl)hydrazones of aromatic and heteroaromatic aldehydes. Pharmaceutical Chemistry Journal., 35(4): 203-205.
CHRISTOV, R., BORYANA TRUSHEVA,B., POPOVA, M., BANKOVA, V., BERTRAND,
M.(2006). Chemical composition of propolis from Canada, its antiradical activity and plant origin. Natural Product Research, 20(6): 531–536.
CLARAMUNT, R.M., MARÍA, M.D.S., FORFAR, I., AGUİLAR-PARRİLLA, F., MİNGUET-BONVEHÍ, M., KLEİN, O., LİMBACH, H.H., FOCES-FOCES, C., LLAMAS-SAİZ, A.L., ELGUERO, J.(1997). Molecular structure and dynamics of C-1-adamantyl substituted N-unsubstituted pyrazoles studied by solid state NMR spectroscopy and X-ray crystallography. J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2: 1867-1875.
CLİMENT, M.J., CORMA, A., IBORRA, S., VELTY, A.(2004). Activated hydrotalcites as catalysts for the synthesis of chalcones of pharmaceutical interest. Journal of Catalysis, 221: 474–482.
CODY, V.(1988). Crystal and Molecular Structures of Flavonoids. In: V. Cody, E.Middleton, J.B. Harborne, A. Beretz: Progress in clinical and biological research plant flavonoids in biology and medicine II: Biochemical, cellular and medicinal properties, Alan R. Liss, Inc., 280: 29-44.
CRAİG, C.R.(1997). Modern Pharmacology with Clinical Applications. Ed.:C.R.Craig, R.E. Stitzel. Fifth edition. p:281-290.
CROMWELL, N.H., GRAFF, M.A.(1952). Three-ring carbonyl hyperconjugation in cis and trans aryl-aroyl ethyleneimines and related compounds. Journal of Organic Chemistry, 17: 414-25.
CUADRADO, P., GONZGDEZ-NOGAL, A.M., MARTİNEZ, S.(1997). Reactions of pyrazoles and pyrazolium salts with complex metal hydrides and organometallic reagents. Synthesis of pyrazolines and pyrazolidines. Tetrahedron, 53(25): 8585-8598.
CUENDET, M., POTTERAT,O., SALVİ,A., TESTA, B., HOSTETTMANN, K.(2000). A stilbene and dihydrochalcones with radical scavenging activities from Loiseleuria procumbens. Phytochemistry, 54: 871-874.
ÇAKİR, B., YİLDİRİM, E., ERCANLİ, T., EROL, K., ŞAHİN, M.F. (1999). Synthesis and anticonvulsant activity of some (2:4-substituted)benzaldehyde (2-oxobenzothiazolin-3-yl)acetohydrazones. Il Farmaco, 54: 842–845.
268 ÇELİK, T., UZBAY, T.(2003). Alzheimer hastalığının farmakolojik tedavisinde yeni gelişmeler.
Demans Dergisi, 3: 48-58.
DAŞ-EVCİMEN, N., BOZDAĞ-DÜNDAR, O., SARIKAYA, M., ERTAN, R. (2008). In vitro aldose reductase ınhibitory activity of some flavonyl-2,4-thiazolidinediones. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 23(3): 297-301.
DE COLİBUS, L., LI, M., BINDA, C., LUSTIG, A., EDMONDSON, D.E., MATTEVI, A. (2005). Three-dimensional structure of human monoamine oxidase A (MAO A): Relation to the structures of rat MAO A and human MAO B. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102 (36): 12684-12689.
DELGADO, P.L., MORENO, F.A.(2000). Role of norepinephrine in depression. J. Clin. Psychiatry, 61(1): 5-12.
DEMİRBAS，N., UGURLUOGLU, R., DEMİRBAS, A.(2002). Synthesis of 3-Alkyl(Aryl)-4-
alkylidenamino-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-ones and 3-Alkyl-4-alkylamino-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-5-ones as Antitumor Agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10: 3717-3723.
DENG, J., SANCHEZ, T., AL-MAWSAWİ, L.Q., DAYAM,R., YUNES, R.A., AROFALO, A., MİCHAEL B. BOLGER, M., B., NEAMATİ, N.(2007). Discovery of structurally diverse HIV-1 integrase inhibitors based on a chalcone pharmacophore. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15: 4985–5002.
DEVİ, J.M., THARMARAJ, P., RAMAKRİSHNAN, S. K., RAMACHANDRAN, K.(2008). On the thermal properties of metal (II) complexes of chalcone. Materials Letters, 62: 852–856.
DHAR, D.N.(1960). Chalcones. III. Synthesis of methylchalcones. Journal of the Indian Chemical Society, 37: 363-364.
DİAZ BRİNTON, R., CHEN, S., MONTOYA, M., HSİEH, D., MİNAYA, J., KİM, J., CHU, H.P.(2000). The women’s health initiative estrogen replacement therapy is neurotrophic and neuroprotective. Neurobiology of Aging, 21: 475–496.
DİLANYAN, E.R., OVSEPYAN, T.R., ARSENYAN, F.G., STEPANYAN, G.M.(1998). Synthesis and antitumor activity of new 4-substituted thiosemicarbazones of some aldehydes. Pharmaceutical Chemistry Journal, 32(7): 356-357.
DİMMOCK, J.R., KANDEPU, N. M., HETHERİNGTON, M., QUAİL, J. W., PUGAZHENTHİ, U., SUDOM, A.M., CHAMANKHAH, M., ROSE, P., PASS, E., ALLEN, T.M., HALLERAN, S., SZYDLOWSKİ, J., MUTUS, B., TANNOUS, M., MANAVATHU, E.K., MYERS, T.G., DE CLERCQ, E., BALZARİNİ, J.(1998). Cytotoxic activities of mannich bases of chalcones and related compounds. Journal of Medicinal Chemistry, 41(7): 1014-1026.
DİMMOCK, J.R., VASHİSHTHA, S.C., STABLES, J.P.(2000). Anticonvulsant properties of various acetylhydrazones, oxamoylhydrazones and semicarbazones derived from aromatic and unsaturated carbonyl compounds. Eur. J. Med. Chem., 35: 241−248.
DİMROTH, K., LUDERİTZ, O.(1948). The ultraviolet absorption of ,-unsaturated ketones and their semicarbazones. Chemische Berichte, 81: 242-247.
269 DİNOİU, V., GORGHİU, L.M., JİPA, S., ZAHARESCU, T., SETNESCU, R., DUMİTRESCU,
C.(2004). Kinetic study on thermal degradation of low-density polyethylene stabilized with chalcone derivatives. Polymer Degradation and Stability, 85: 615-622.
DOMÍNGUEZ, J. N., LEÓN, C., RODRİGUES, J., DOMÍNGUEZ, N.G., GUT, J., ROSENTHAL, P.J.(2005). Synthesis and antimalarial activity of sulfonamide chalcone derivatives. Il Farmaco, 60: 307–311.
DOSTERT, P., BENEDETTİ, M.S. (1991). Structure-modulated recognition of substrates and inhibitors by monoamine oxidase-A and oxidase-B. Biochemical Society Transactions, 19 (1): 207-211.
DU, Y., TİAN, F., ZHAO, W. (2006). [BPy]HSO4 Acidic ionic liquid as a novel, efficient, and environmentally benign catalyst for synthesis of 1,5-benzodiazepines under mild conditions. Synthetic Communications, 36: 1661–1669.
DUBEY, P.K., PRASADA REDDY, P.V.V., SRİNİVAS, K. (2007). An expeditious “green” Michael addition of nitro methane to benzimidazole chalcones in the presence of TBAB as surface catalyst. Letters in Organic Chemistry, 4: 445-447.
DUCKİ, S., FORREST, R., HADFİELD, J.A., KENDALL, A., LAWRENCE, N.J., MCGOWN, A. T., RENNİSON, D.(1998). Potent antimitotic and cell growth inhibitory properties of substituted chalcones. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8: 1051-1056.
DUDASH, J.JR., ZHANG, X., ZECK, R.E., JOHNSON, S.G., COX, G.G., CONWAY, B.R., RYBCZYNSKİ, P.J., DEMAREST, K.T.(2004). Glycosylated dihydrochalcones as potent and selective sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14: 5121–5125.
DUFFİN, G. F., KENDALL, J. D. (1954). The reaction of diazonium salts with 1-aryl-2-
pyrazolines. Journal of the Chemical Society, 408-415.
DUFFİN, G. F., KENDALL, J. D. (1955). The reaction of diazonium salts with -aceto- -lactones. Journal of the Chemical Society, 3470-3474.
DURA´N-VALLE, C.J., FONSECA, I. M., CALVİNO-CASİLDA, V., PİCALLO, M., LO´PEZ-PEİNADO, A.J., ROSA MARI´A MARTI´N-ARANDA, R. M.(2005). Sonocatalysis and alkaline-doped carbons: An efficient method for the synthesis of chalcones in heterogeneous media. Catalysis Today, 107–108: 500–506.
EDMONDSON, D.E., BINDA, C., MATTEVI, A. (2004). The FAD binding sites of human monoamine oxidases A and B. Neurotoxicology, 25 (1-2): 63-72.
EDMONDSON, D.E., DECOLİBUS, L., BİNDA, C., Lİ, M., MATTEVİ, A.(2007a). New insights into the structures and functions of human monoamine oxidases A and B. J. Neural Transm., 114: 703–705.
EDMONDSON, D.E., BİNDA, C., MATTEVİ, A. (2007b). Structural insights into the mechanism of amine oxidation by monoamine oxidases A and B. Archives of Biochemistry and Biophysics, 464: 269–276.
270 EL-BAYOUKİ, K.A.H.M., ABDEL HAMID, M.M.(1979). Synthesis and biological screening of
some new naphtyl-pyrazolines, pyrazoles and their carbanilide derivatives. Egypt. J. Chem., 22(1): 37-48.
ELGUERO, J., GONZALEZ, E., JACQUIER,R.(1969). Recherches dans la se’rie des azoles.
Relations basicite-structure dans la serie des pyrazolines-2. 1re partie: Pyrazolines non N-substituees et N-me’thyle’es. Bulletin de la Societe Chimique de France, 6: 2054-2061.
EL-KERDAWY, M.M., TOLBA, M.N., EL-AGAMEY, A.A.(1976). Synthesis and characterisation of 1,3,5-tri substituted 2-pyrazolines.Egypt. J. Pharm. Sci., 17(1):7-14.
EL-RAYYES, N. R., HOVAKEEMİAN, G.H., HMOUD, H.S. (1984).Heterocycles. 3. Synthesis and Spectral Data of Some 2-Pyrazolines. Journal of Chemical and Engineering Data, 29(2): 225-229.
EL-RAYYES, N.R., BAHTİTİ, N.H.(1989). Heterocycles. Part XVII. Synthesis of new substituted 2,3,3a,4,5,6-hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyrazoles and related compounds. Journal of Heterocyclic Chemistry, 26(1): 209-214.
EL-SAYED, A.M., GHATTAS, A.B.A.G., EL-WASSİMY, M.T., ALLAH, O.A.A. (1999). Synthesis of some new biologically-active coumarin derivatives. Il Farmaco, 54: 56–63.
E1-SHAAER, H.M., FOLTFNOVFİ, P., LACAVA, M., CHOVANCOVA, J., STANKOVİCOVA, H. (1998). Synthesis, antimicrobial activity and bleaching effect of some reaction products of 4-oxo-4H-benzopyran-3-carboxaldehydes with aminobenzothiazoles and hydrazides. I1 Farmaco, 53: 224-232.
ERDEMOĞLU, K., VARLIBAŞ, A.(2001). Alzheimer hastalığında hormon replasman tedavisi ve diğer potansiyel tedavi yöntemleri. Demans Dergisi,1: 105-109.
ERER, S., ZARİFOĞLU, M.(2008). Parkinson hastalığında güncel medikal tedavi yaklaşımları. Parkinson Hastalığı ve Hareket Bozuklukları Dergisi, 11(1): 45-56.
ERGENÇ, N., GİİNAYA, N.S., DEMİRDAMAR, R. (1998). Synthesis and antidepressant evaluation of new 3-phenyl-5sulfonamidoindole derivatives. Eur. J. Med. Chem., 33: 143-148.
EROL, D. (2004). Antiparkinson ilaçlar. Redaksiyon: A. Bilgin, C. Şafak. Farmasötik Kimya, 2.
Baskı, Hacettepe Üniversitesi Yayınları, Ankara. S:526-540. ERTAN, R. (1981a). Synthetic studies on some flavanon ether derivatives possesing spasmolytic
activity. III., Stud. Org. Chem., 11: 177-184.
ERTAN, R.(1981b).Spazmolitik etki gösteren bazı flavanon eter türevleri üzerinde sentez
çalışmaları II. Essais de synthése sur quelques dérivés de l’ether de flavanone ayant l’activite spasmolytique II. Ankara Ecz. Fak. Derg., 11(2): 160-171.
ERTAN, R., GÖKER, H., ERTAN, M., PINDUR, U.(1989). Synthesis of new annulated flavonoid
derivatives possessing spasmolytic activity. VII. Arch. Pharm.(Weinheim), 322: 237-239.
ERTAN, R., GÖKER, H., ERTAN, M., BERETZ, A., CAZENAVE, J.P., HAGG, M., ANTON, R. (1991). Synthesis of some new flavone derivates: potent inhibitors of human platelet aggregation. Eur. J. Med. Chem., 26: 735-738.
271 EŞKAZAN, E., KAYAALP, O.(2009). Duygudurum bozukluklarında kullanılan ilaçlar
(Antidepresanlar). Ed:O. Kayaalp. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 12. Baskı, Pelikan Yayıncılık, Ankara.S:770-796.
FANG, J., JİN, Z., Lİ, Z., LİU, W.(2003). Synthesis, structure and antibacterial activities of novel
ferrocenylcontaining 1-phenyl-3-ferrocenyl-4-triazolyl-5-aryl-dihydropyrazole derivatives. Journal of Organometallic Chemistry, 674: 1-9.
FANG, H., TONG, W., BRANHAM, W.S., MOLAND, C.L., DİAL, S.L., HONG, H., XİE, Q., PERKİNS, R., OWENS, W., SHEEHAN, D.M.(2003). Study of 202 natural, synthetic, and environmental chemicals for binding to the Androgen receptor. Chem. Res. Toxicol., 16: 1338-1358.
FARGHALY, T.A., ABDALLAH, Z.A.(2008). Synthesis, azo-hydrazone tautomerism and antitumor screening of N-(3-ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thien-2-yl)-2-arylhydrazono-3-oxobutanamide derivatives. ARKIVOC, xvii: 295-305.
FIESER, L.F., HARTWELL, J. L.(1935). The action of diazomethane derivatives and of azides on
alpha and beta naphthoquinones. J. Am. Chem. Soc., 57(8): 1479–1482.
FLATEN, T.P.(2001). Aluminium as a risk factor in Alzheimer’s disease, with emphasis on drinking water. Brain Research Bulletin, 55(2): 187–196.
FRAGA, A.G.M., RODRİGUES, C.R., MİRANDA, A.L.P., BARREİRO, E.J., FRAGA, C.A.M.(2000). Synthesis and pharmacological evaluation of novel heterotricyclic acylhydrazone derivatives, designed as PAF antagonists. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 11: 285–290.
GAJEWSKİ, F., BRZOZOWSKİ, Z., KOZAKİEWICS, I. (1977). New compounds and reactions
of sulfonamides with amines. XVII. Syntheses of certain N-[4-[2-[pyrazine carboxamido)ethyl]benzensulphonyl]alkyl-2-pyrazoline 1-carboxamides. Acta Polon. Pharm., 34(1): 39-44. Ref.: C.A. (1978), 88: 32330h.
GASTEİGER, J., MARSİLİ, M.(1980). Iterative partial equalization of orbital electronegativity-a
rapid access to atomic charges. Tetrahedron, 36: 3219-3228.
GELDMACHER, D.S., WHİTEHOUSE, P.J.(1996). Evaluation of dementia. The New England Journal of Medicine, 335(5): 330-339.
GEMMA,S., KUKREJA,G., FATTORUSSO,C., PERSİCO,M., ROMANO, M.P., ALTARELLİ, M., SAVİNİ, L., CAMPİANİ,G., FATTORUSSO, E., BASİLİCO,N., TARAMELLİ, D., YARDLEY, V., BUTİNİ, S. (2006). Synthesis of N1-arylidene-N2-quinolyl- and N2-acrydinylhydrazones as potent antimalarial agents active against CQ-resistant P. falciparum strains. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 5384–5388.
GHORBANİ-VAGHEİ, R., AZARİFAR, D., KHAZAEİ, A., MALEKİ, B.(2004). N, N’, N, N’-tetrabromo-benzene-1,3-disulfonylamide as a novel reagent for oxidative aromatization of 1,3,5-trisubstituted pyrazolines under heterogeneous and solvent-free conditions. Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 179: 1877–1881.
GILMAN, H., CASON, L.F.(1951). Some addition reactions of chalcones. 11. The preparation of some 7-ketoselenides. Journal of the American Chemical Society, 73(3): 1074-1076.
272 GLADSTONE, W.A.F., NORMAN, R. O. C.(1966). Reactions of lead tetraacetate. VII. Some
reactions leading to pyrazoles. Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic, 17: 1536-1540.
GO, M.L., LİU, M.,WİLAİRAT, P., ROSENTHAL, P.J., SALİBA, K. J., KİRK, K.(2004). Antiplasmodial chalcones inhibit sorbitol-ınduced hemolysis of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 48(9): 3241–3245.
GODOY, M.C.M., FİGHERA, M.R., SOUZA, F.R., FLORES, A.E., RUBİN, M.A., MARLI´ R. OLİVEİRA, M.R., ZANATTA, N., MARTİNS, M.A.P., BONACORSO, H.G., MELLO, C.F.(2004). 2-Adrenoceptors and 5-HT receptors mediate the antinociceptive effect of new pyrazolines, but not of dipyrone. European Journal of Pharmacology, 496: 93– 97.
GOMTSYAN, A., KOENİG, R.J., LEE, C.H.(2001). Novel sequential process from N-methoxyamides and vinyl grignard reagents: new synthesis of --aminoketones. J. Org. Chem., 66: 3613-3616.
GROSSCURT, A.C., HES, R.V., WELLİNGA, K.(1979). l-Phenylcarbamoyl-2-pyrazolines, new class of insecticides. 3. Synthesis and insecticidal properties of 3,4-Diphenyl-l-phenylcarbamoyl-2-pyrazolines. J. Agric. Food Chem.,27(2): 406-409.
GÖKER, H., ERTAN, R. (1990). Studies on the synthesis of some biologically active flavanoid derivatives. Die Pharmazie, 45: 734-736.
GÖKER, H., AYHAN, G., TUNÇBİLEK, M., ERTAN, R., LEONCINI, G., GARZOGLIO, R., MAZZEI, M. (1995). Synthesis and antiaggregator activity of some new derivatives of 4H-1- benzopyran-4-one. Eur. J. Med. Chem., 30: 561-567.
GUPTA, P., HAMEED, S., JAİN, R. (2004). Ring-substituted imidazoles as a new class of anti-
tuberculosis agents. European Journal of Medicinal Chemistry, 39: 805–814. GURKOK, G., NURTEN ALTANLAR, N., SUZEN, S.(2009). Investigation of antimicrobial
activities of ındole-3-aldehyde hydrazide/hydrazone derivatives. Chemotherapy, 55: 15-19.
GÜRSOY, A., KARALI, N.(2003). Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of 3-[[(3-phenyl-4(3H)-quinazolinone-2-yl)mercaptoacetyl]hydrazono]-1H-2-indolinones. European Journal of Medicinal Chemistry, 38: 633-643.
HABRAKEN, C., MOORE, J.(1965). Heterocyclic studies. XVI. The assignment of isomeric and tautomeric structures of pyrazoles by nuclear magnetic resonance. J. Org. Chem., 30(6): 1892–1896.
HAMZAÇEBİ, M.Ç., ROLLAS, S., KÜÇÜKGÜZEL, Ş.G., KOÇYİĞİT- KAYMAKÇIOĞLU, B.(2008). Synthesis and structure elucidation of hydrazones derived from N-(2,4-dimethylphenyl)-3-oxobutanamide. Arkıvoc, xii: 188-194.
HARDY, J.(1997). Amyloid, the presenilins and Alzheimer’s disease. Trends Neurosci., 20: 154–159.
273 HARRİSON, W.T.A., YATHİRAJAN, H. S., ANİLKUMAR, H. G., SAROJİNİC, B. K.,
NARAYANA, B.(2006). 1-(4-Fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-prop-2-en-1-one. Acta Cryst., E62: o3251–o3253.
HASSNER, A., MICHELSON, M. J.(1962). The formation of the N-N nond in pyrazolines. J. Org. Chem., 27: 298-301.
HAVSTEEN, B.(1983). Flavonoids, a class of natural products of high pharmacological potency.
Biochem. Pharm., 32(7): 1141-1148.
HELLER, S.T., NATARAJAN, S.R.(2006).1,3-Diketones from acid chlorides and ketones: A rapid and general one-pot synthesis of pyrazoles. Org. Lett., 8(13): 2675-2678.
HİNMAN, R.L., ELLEFSON, R.D., CAMPBEL, R.D.(1960). Alkylhydrazines in the Mannich Reaction, a convenient synthesis of 3 –Pyrazolines. J. Am. Chem. Soc., 82(15): 3988–3992.
HERENCİA, F., FERRFİNDİZ, M.L., UBEDA, A., DOMİNGUEZ, J. N., CHARRİS, J.E., LOBO, G.M., ALCARAZ, M.J. (1998). Synthesis and anti-inflammatory activity of chalcone derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8: 1169-1174.
HERENCİA, F., LO´PEZ-GARCI´A, M.P., UBEDA, A., FERRA´NDİZ, M. L. (2002). Nitric Oxide-scavenging properties of some Chalcone derivatives. NITRIC OXIDE: Biology and Chemistry, 6(2): 242–246.
HERREMAN, A., SERNEELS, L., ANNAERT, W., COLLEN, D., SCHOONJANS, L., DE STROOPER, B.(2000). Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells. Nature Cell Biology, 2(7): 461-462.
HİRAİ, S., KİM, Y., GOTO, T., KANG, M.S., YOSHİMURA, M., OBATA, A., YU, R., KAWADA, T.(2007). Inhibitory effect of naringenin chalcone on inflammatory changes in the interaction between adipocytes and macrophages. Life Sciences, 81: 1272–1279.
HOLLA, B.S., UDUPA, K.V., SRIDHAR, K.R.(1989). The reaction of ,-Acetylenic ketones with aroylhydrazines. Bull. Chem. Soc. Jpn., 62: 3409-3411.
HOLLA, B. S., AKBERALİ, P.M., SHİVANANDA, M.K.(2000). Studies on arylfuran derivatives Part X. Synthesis and antibacterial properties of arylfuryl-2-pyrazolines. Il Farmaco, 55: 256–263. HOLT, A., SHARMAN, D.F., BAKER, G.B., PALCİC, M.M. (1997). A continuous
spectrophotometric assay for monoamine oxidase and related enzymes in tissue homogenates. Analytical Biochemistry, 244(2): 384-92.
HOLTZ, W.A., O’MALLEY, K.L.(2003). Parkinsonian mimetics induce aspects of unfolded protein. Response in death of dopaminergic neurons. The Journal of Biological Chemistry, 278(21): 19367–19377.
HORİUCHİ, T., CHİBA, J., UOTO, K., SOGA, T.(2009). Discovery of novel thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl hydrazone-based inhibitors of Cyclin D1-CDK4: Synthesis, biological evaluation, and structure–activity relationships. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19: 305-308.
274 HSU, Y.L., KUO, P.L., TZENG, W.S., LİN, C.C. (2006). Chalcone inhibits the proliferation of
human breast cancer cell by blocking cell cycle progression and inducing apoptosis. Food and Chemical Toxicology, 44: 704–713.
HUANG, W. H., CHIEN, P.Y., YANG, C.H., LEE, A. R.(2003). Novel synthesis of flavonoids of scutellaria baicalensis GEORGI. Chem. Pharm. Bull., 51(3): 339-340.
HUBALEK, F., BINDA, C., KHALIL, A., LI, M., MATTEVI, A., CASTAGNOLI, N.,
EDMONDSON, D.E. (2005). Demonstration of isoleucine 199 as a structural determinant for the selective inhibition of human monoamine oxidase B by specific reversible inhibitors. Journal of Biological Chemistry, 280 (16): 15761-15766.
HUEY, R., MORRİS, G. M., OLSON, A. J., GOODSELL, D. S. (2007). A semiempirical free energy force field with charge-based desolvation. J. Computational Chemistry, 28: 1145-1152.
IMAİ, Y., SODA, M., INOUE, H., HATTORİ, N., MİZUNO, Y., TAKAHASHİ, R. (2001). An unfolded putative transmembrane polypeptide, which can lead to endoplasmic reticulum stress, is a substrate of parkin. Cell, 105: 891–902.
IRADYAN, M.A., AROYAN, R.A., STEPANYAN, G.M., ARSENYAN, F.G., GARİBDZHANYAN, B.T.(2008). Imidazole derivatives. XXX. Synthesis and antitumor activity of 4-amyloxy-3-nitroacetophenone 2-imidazolinyl-2-hydrazone and related compounds. Pharmaceutical Chemistry Journal, 42(7): 384-386.
İSMAİLOV, N.V., ÖZAKKAŞ, T.(1998). Azerbeycan Tıp Eğitiminde Psikiyatri. 1. Baskı. 1.Cilt. Özak Yayınevi. İstanbul. s:162-175.
JANG, S., JUNG, J.C., OH, S. (2007). Synthesis of 1,3-diphenyl-2-propen-1-one derivatives and evaluation of their biological activities. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15: 4098–4105.
JARRETT, J.T., BERGER, E.P., LANSBURY, P.T.JR.(1993). The carboxy terminus of the amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease. Biochemistry, 32(18): 4693-4697.
JAYAPRAKASH, V., SİNHA, B.N., UCAR, G., ERCAN, A.(2008). Pyrazoline-based mycobactin analogues as MAO-inhibitors, Bioorg Med Chem Lett., 18: 6362-6368.
JAYASİNGHE, L., RUPASİNGHE, G.K., HARA, N., FUJİMOTO, Y.(2006). Geranylated phenolic constituents from the fruits of Artocarpus nobilis. Phytochemistry, 67: 1353–1358.
JEONG, T.S., KİM, K.S., AN,S.J., CHO, K.H., LEE, S., LEE, W.S. (2004a). Novel 3,5-diaryl pyrazolines as human acyl-CoA: cholesterol acyltransferase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14: 2715–2717.
JEONG, T.S., KİM, K.S., KİM, J.R., CHO, K.H., LEE, S., LEE, W.S.(2004b). Novel 3,5-diaryl pyrazolines and pyrazole as low-density lipoprotein (LDL) oxidation inhibitor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14: 2719–2723.
JİN, M., LİANG, Y.J., LU, R., CHUAİ, X.H., Yİ, Z.H., ZHAO, Y.Y., ZHANG, H.J.(2004). Synthesis and properties of photoluminescence and electroluminescence of pyrazoline derivatives. Synthetic Metals, 140: 37–41.
275 JONES, W. M. (1959). Pyrazolines. III. The stereochemistry of the decomposition of 2-
pyrazolines. Journal of the American Chemical Society, 81: 5153-5156.
JORLANDER, H.(1916). Anisoylphenylethylene oxide. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 49: 2782-95.
JOVANOVİC´, B.Z., MİSˇİC´-VUKOVİC´, M., MARİNKOVİC´, A.D., CSANADİ, J.(1999). 13C NMR spectra of pyridine chalcone analogs. Journal of Molecular Structure, 482–483: 371–374.
JUN, N., HONG, G., JUN, K. (2007). Synthesis and evaluation of 2’,4’,6’-trihydroxychalcones as a new class of tyrosinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15(6): 2396-2402.
JUNG, J.I., LİM, S.S., HYUN JU CHOİ, H.J., CHO, H.J., SHİN, H.K., KİM, E. J., CHUNG, W.Y., PARK, K.K., PARK, J.H.Y.(2006). Isoliquiritigenin induces apoptosis by depolarizing mitochondrial membranes in prostate cancer cells. Journal of Nutritional Biochemistry, 17: 689–696.
KABLİ, R.A., KHALAF, A.A., ZİMAİTY, M. T., KHALİL, A. M., KADDAH, A. M.., AL-RİFAİE, H. A.(1991). Synthesis of a new series of furyl and thienyl substituted pyrazolines starting with furyl and thienyl chalcones. Journal of the Indian Chemical Society, 68(1): 47-51.
KALGUTKAR, A.S., DALVİE, D.K., CASTAGNOLİ, N.JR., TAYLOR, T.J.(2001). İnteractions of nitrogen-containing xenobiotics with Monoamine Oxidase (MAO) isozymes A and B: SAR studies on MAO substrates and inhibitors. Chem. Res. Toxicol., 14(9): 1139-1162.
KALLAY, F., JANZSO, G., KOCZOR, I. (1967). Reactions of flavanone with substituted
hydrazines. Tetrahedron, 23(11): 4317-4321.
KAMAKSHI, R., REDDY, B. S. R.(2008). Synthesis of chalcone-based fluorescent polymers: Diels-Alder reaction of chalcones and their polymerization through ROMP. Journal of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry, 46: 1521–1531.
KAMARA, B.I., MANONG, D.T.L., BRANDT, E. V.(2005). Isolation and synthesis of a dimeric dihydrochalcone from Agapanthus africanus. Phytochemistry, 66: 1126–1132.
KANTHİ, R. B., NARGUND, K. S. (1957). Chalcones and their bromine addition products. Journal of the Karnatak University, 2(1): 8-13.
KAPLANCİKLİ, Z.A., TURAN-ZİTOUNİ, G., OZDEMİR, A., TEULADE, J.C. (2008). Synthesis and antituberculosis activity of new hydrazide derivatives. Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 341: 721-724.
KARTHİKEYAN, M.S., HOLLA, B.S., KUMARİ, N.S. (2007). Synthesis and antimicrobial studies on novel chloro-fluorine containing hydroxy pyrazolines. European Journal of Medicinal Chemistry, 42: 30-36.
KATRİTZKY, A.R., WANG, M., ZHANG, S., VORONKOV, M.V.(2001). Regioselective synthesis of polysubstituted pyrazoles and isoxazoles. J. Org. Chem., 66: 6787-6791.
276 KAYAALP, O., DALKARA, T.(2009). Parkinson hastalığının ve diğer hareket bozuklukları ile
Alzheimer hastalığının tedavisinde kullanılan İlaçlar. Ed:O. Kayaalp. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 12. Baskı, Pelikan Yayıncılık, Ankara. S:902-916.
KERR, D. J., HAMEL, E., JUNG, M.K., FLYNN, B.L.(2007). The concise synthesis of chalcone, indanone and indenone analogues of combretastatin A4. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15: 3290–3298.
KHALAF, A.A., EL-SHAFEİ, A.K., EL-SAYED, A.M. (1982). Synthesis of some new bicyclic pyrazoline derivatives. Journal of Heterocyclic Chemistry, 19(3): 609-612.
KIM, Y.H., KIM, J., PARK, H., KIM, H.P.(2007). Anti-inflammatory activity of the synthetic chalcone derivatives: Inhibition of inducible Nitric Oxide Synthase-catalyzed nitric oxide production from lipopolysaccharide-treated RAW 264.7 cells. Biol. Pharm. Bull., 30(8): 1450-1455.
KİTADA, T., ASAKAWA, S., HATTORİ, N., MATSUMİNE, H., YAMAMURA, Y., MİNOSHİMA, S., YOKOCHİ, M., MİZUNO, Y., SHİMİZU, N. (1998). Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature, 392: 605-608.
KİVİPELTO, M., HELKALA, E.L., MİKKO P LAAKSO, M.P., HÄNNİNEN, T., HALLİKAİNEN, M., ALHAİNEN, K., SOİNİNEN, H., JAAKKO TUOMİLEHTO, J., NİSSİEN, A.(2001). Midlife vascular risk factors and Alzheimer's disease in later life: longitudinal, population based study. BMJ, 322: 1447-1451.
KLİMOVA, E.I., KLİMOVA, T., MARTİNEZ GARCİA, M., VÁZQUEZ LÓPEZ, E. A., MÉNDEZ STİVALET, J. M., RUİZ RAMİREZ, L.(2002). 1-Thiocarbamoyl(ferrocenyl)-4,5-dihydropyrazoles. Russian Chemical Bulletin, International Edition, 51(2): 342-345.
KOBRAKOV, K.I., RYBİNA, I.I., KELAREV, V.I., KOROLEV, V.K.(2003). Halogen-containing pyridines. 8. Synthesis of 3,5-dichloropyridines containing pyrazole and pyrazoline residues in position 2. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 39(6): 749-755.
KOCSİS, K., FERRİNİ, P. G., ARİGONİ, D., JEGER, O.(1960). Photochemische reaktionen. Notiz zur lichtkatalysierten zersetzung von 1-pyrazolinen. Helvetica Chimica Acta, 43: 2178-2181.
KOÇYİĞİT-KAYMAKÇIOĞLU, B., ROLLAS, S.(2002). Synthesis, characterization and evaluation of antituberculosis activity of some hydrazones. Il Farmaco, 57: 595–599.
KOÇYİĞİT-KAYMAKCÇIOĞLU, B., ORUÇ-EMRE, E.E., SEDA UNSALAN, S., ROLLAS, S.(2009). Antituberculosis activity of hydrazones derived from 4-fluorobenzoic acid hydrazide. Med Chem Res., 18: 277–286.
KOLOS, N.N., PAPONOV, B.V., ORLOV, V.D.(2003). Formation of 2-pyrazoline derivatives in the reaction of 1,5-diaminotetrazole with chalcones. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 39(2): 280-281.
KOST, A.N., GOLUBEVA, G.A.(1960). Reactions of hydrazine derivatives. XXVII. Reduction and alkylation of pyrazolines. Zhurnal Obshchei Khimii, 30: 494-497.
277 KOZLOV, N. S.; KOZLOV, G. N.(1962). Action of piperidine on -arylamino ketones. Zhurnal
Obshchei Khimii, 32: 2428-2431.
KOZLOWSKİ, D., TROUİLLAS, P., CALLİSTE, C., MARSAL, P., LAZZARONİ, R., DUROUX, J.L.(2007). Density functional theory study of the conformational, electronic, and antioxidant properties of natural chalcones. J. Phys. Chem. A , 111: 1138-1145.
KREHER, U.P., ROSAMİLİA, A.E., RASTON, C. L., SCOTT, J. L., STRAUSS, C.R.(2003).
Direct preparation of monoarylidene derivatives of aldehydes and enolizable ketones with DIMCARB. Org. Lett., 5(17): 3107-3110.
KROHN, K., STEİNGROVER, K., RAO, M.S.(2002). Isolation and synthesis of chalcones with
different degrees of saturation. Phytochemistry, 61: 931–936.
KRUK, I., BOZDAĞ-DÜNDAR, O., ERTAN, R., ABOUL-ENEIN, H. Y., MICHALSKA, T. (2009). Hydroxyl and superoxide radical scavenging abilities of chromonyl-thiazolidine-2,4-dione compounds. Luminescence, 24(2): 96-101.
KRUK, I., KLADNA, A., LICHSZTELD, K., MICHALSKA, T., ABOUL-ENEIN, Y. H., TUNÇBİLEK, M., ERTAN, R. (2001). Antioxidant activity of 4-flavonyl-1,4-dihydropyridine derivatives. Biopolimers (Biospectroscopy), 62: 163-167.
KUBOTA, Y., IKEYA, H., SUGİ, Y., YAMADA, T., TATSUMİ, T.(2006). Organic-inorganic hybrid catalysts based on ordered porous structures for Michael reaction. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 249: 181–190.
KUMAR, A., KATİYAR, S.B., AGARWAL, A., CHAUHAN, P.M.S. (2003). Perspective in antimalarial chemotherapy. Current Medicinal Chemistry, 10: 1137-1150.
KÜÇÜKGÜZEL, G., KOCATEPE, A., CLERCQ, E.D., ŞAHİN, F., GÜLLÜCE, M.(2006). Synthesis and biological activity of 4-thiazolidinones, thiosemicarbazides derived from diflunisal hydrazide. European Journal of Medicinal Chemistry, 41: 353–359.
KÜÇÜKGÜZEL, S.G., MAZİ A., ŞAHİN, F., ÖZTÜRK, S., STABLES, J. (2003). Synthesis and biological activities of diflunisal hydrazide-hydrazones. European Journal of Medicinal Chemistry, 38: 1005-1013.
KÜÇÜKGÜZEL, S.G., ROLLAS, S., ERDENİZ, H., KİRAZ, M.(1999). Synthesis, characterization and antimicrobial evaluation of ethyl 2-arylhydrazono-3-oxobutyrates. Eur. J. Med. Chem., 34: 153-160.
LAHTCHEV, K.L., BATOVSKA, D.I., PARUSHEV, ST.P., UBİYVOVK, V.M., SİBİRNY, A.A.(2008). Antifungal activity of chalcones: A mechanistic study using various yeast strains. European Journal of Medicinal Chemistry, 43(10): 2220-2228.
LANGER, V., SCHOLTZOVA, E., KOOS, M. (2007). 3-(4-Bromophenyl)-5-(4-dimethyl-aminophenyl)-1-phenyl-2-pyrazoline: X-ray and density functional theory (DFT) studies. Acta Cryst., C63, o340-o342.
LAUDE, B., KHANH, L.Q.(1975). Etude spectroscopique(u.v., i.r. et NMR) de diphe’nyl-1,3 aryl-5 pyrazolines-2. Influence de la substitution du noyau aromatique en 5. Spectrochimica Acta, 31A(9-10): 1121-1126.
278 LAWRENCE, N.J., MCGOWN, A.T. (2005). The chemistry and biology of antimitotic chalcones
and related enone systems. Current Pharmaceutical Design, 11: 1679-1693.
LE BAİL, J.C., POUGET, C., FAGNERE, C., BASLY, J.P., CHULİA, A. J., HABRİOUX, G. (2001). Chalcones are potent inhibitors of aromatase and17-hydroxysteroid dehydrogenase activities. Life Sciences, 68: 751–761.
LEE, S.H., SOHN, D.H., JİN, X.Y., KİM, S.W, CHOİ, S.C., SEO, G.S.(2007). 2’,4’,6’-Tris(methoxymethoxy) chalcone protects against trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis and blocks tumor necrosis factor-a-induced intestinal epithelial inflammation via heme oxygenase 1-dependent and independent pathways. Biochemical pharmacology, 74: 870-880.
LEES, A.J., HARDY, J., REVESZ, T.(2009). Parkinson's disease. Lancet, 373(9680): 2055-2066.
LÉVAİ, A.(2005). Synthesis of chlorinated 3,5-diaryl-2-pyrazolines by the reaction of chlorochalcones with hydrazines. ARKIVOC, ix: 344-352.
LÉVAİ, A., JEKŐ, J.(2007). Synthesis of carboxylic acid derivatives of 2-pyrazolines. Arkıvoc, i: 134-145.
LEVAİ, A., SİLVA, A.M.S., PİNTO, D.C.G.A., CAVALEİRO, J.A.S., ALKORTA, I., ELGUERO, J., JEKÖ, J.(2004). Synthesis of pyrazolyl-2-pyrazolines by treatment of 3-(3-aryl-3-oxopropenyl)-chromen-4-ones with hydrazine and their oxidation to bis(pyrazoles). Eur. J. Org. Chem., 2004(22), 4672-4679.
LEVAİ, A., SZÖLLÖSY, A., TOTH, G.(1985). Fused heterocycles. Part 2. Synthesis and stereochemistry of benzopyrano[4,3-c]pyrazolines and related compounds. Journal of Chemical Research, Synopses, 12: 392-3.
LE WİTT, P.A., TAYLOR, D.C.(2008). Protection against parkinson’s disease progression: Clinical experience. Neurotherapeutics, 5(2): 210-225.
LIM, S.S., JUNG, S.H., JI, J., SHIN, K.H., KEUM, S.R.(2000). Inhibitory effects of 2’-hydroxychalcones on rat lens aldose reductase and rat platelet aggregation. Chem. Pharm. Bull., 48(11): 1786-1789.
Lİ, X.B., INOUEİ, T., ABEKAWAİ, T., YİRUİ, F., KOYAMA, T.(2004). Effect of MS-153 on the acquisition and expression of conditioned fear in rats. European Journal of Pharmacology, 505: 145– 149.
Lİ,Y., LUO, Y., HUANG, W., WANG, J., LU, W.(2006). Total synthesis of mallotophilippen C. Tetrahedron Letters, 47: 4153–4155.
Lİ, J.T., ZHANG, X.H., LİN, Z.P.(2007). An improved synthesis of 1,3,5-triaryl-2-pyrazolines in acetic acid aqueous solution under ultrasound irradiation. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 3(13): 1-4.
279 LİM, G.P., YANG, F., CHU, T., CHEN, P., BEECH, W., TETER, B., TRAN, T., UBEDA, O.,
HSİAO ASHE, K., FRAUTSCHY, S. A., COLE, G. M.(2000). Ibuprofen suppresses plaque pathology and ınflammation in a mouse model for Alzheimer’s disease. The Journal of Neuroscience, 20(15): 5709–5714.
LİMA, P.C., LİMA, L.M., SİLVA, K.C.M., LÉDA, P.H.O., ANA LUİSA P. DE MİRANDA, A.L.P., FRAGA, C.A.M., BARREİRO, E.J. (2000). Synthesis and analgesic activity of novel N-acylarylhydrazones and isosters, derived from natural safrole. Eur. J. Med. Chem., 35: 187-203.
LİNDAHL, E., HESS, B., VAN DER SPOEL, D. (2001). GROMACS 3.0: A package for molecular simulation and trajectory analysis. J. Mol. Mod,. 7: 306-317.
LİU, Y.C., HSİEH, C.W., WU, C.C., WUNG, B.S.(2007). Chalcone inhibits the activation of NF-κB and STAT3 in endothelial cells via endogenous electrophile. Life Sciences, 80: 1420–1430.
LİU, M., WİLAİRAT, P., GO, M.L.(2001). Antimalarial alkoxylated and hydroxylated chalcones: Structure-activity relationship analysis. J. Med. Chem., 44(25): 4443–4452.
LONCLE, C., BRUNEL, J.M., VİDAL, N., DHERBOMEZ, M., LETOURNEUX, Y.(2004). Synthesis and antifungal activity of cholesterol-hydrazone derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 39: 1067–1071.
LOPEZ, S.N., CASTELLİ, M.V., ZACCHİNO, S.A., DOMINGUEZ, J.N., LOBO, G., CHARRİS-CHARRİS, J., CORTES, J.C.G., RİBAS, J.C., DEVİA, C., RODRIGUEZ, A.M., ENRİZ, R.D.(2001). In vitro antifungal evaluation and structure–activity relationships of a new series of chalcone derivatives and synthetic analogues, with inhibitory properties against polymers of the fungal cell wall. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 9: 1999–2013.
LÓRÁND, T., KOCSİS, B., EMÔDY, L., SOHÁR, P.(1999). 2-Substituted indazoles. Synthesis
and antimicrobial activity. Eur. J. Med. Chem., 34: 1009−1018.
LOVELL, M.A., ROBERTSON, J.D., TEESDALE, W.J., CAMPBELL, J.L., MARKESBERY, W.R.(1998). Copper, iron and zinc in Alzheimer’s disease senile plaques. Journal of the Neurological Sciences, 158: 47–52.
LYNGSO, L.O., NİELSEN, J.(1998). Solid-Phase Synthesis of 3-Amino-2-Pyrazolines. Tetrahedron Letters, 39: 5845-5848.
LUTZ, R.E., MARTIN, T.A., CODINGTON, J.F., AMACKER, T. M., ALLISON, R. K., LEAKE, N.H., ROWLETT, R. J. Jr., SMITH, J.D., WILSON, J. W. (1949). Antimalarials, ,-dimorpholinyl ketones and related compounds. Journal of Organic Chemistry,14: 982-1000.
MA, J., YOSHİMURA, M., YAMASHİTA, E., NAKAGAWA, A., ITO, A., TSUKİHARA, T.(2004). Structure of rat Monoamine Oxidase A and its specific recognitions for substrates and ınhibitors. J. Mol. Biol., 338: 103–114.
MACQUARRİE, D.J., NAZİH, R., SEBTİ, S.(2002). KF/natural phosphate as an efficient catalyst for synthesis of 2’-hydroxychalcones and flavanones. Green Chemistry, 4: 56–59.
280 MAHANTHY, P., PANDA, S. P., SABATA, B. K., ROUT, M. K.(1965). Infrared spectra of
chalcones derived from nitro-, methyl- and bromoacetophenones, resacetophenone, and phloroacetophenone. Indian Journal of Chemistry, 3(3): 121-123.
MAİTİ, A., CUENDET, M., CROY, V.L., ENDRİNGER, D.C., PEZZUTO, J.M., CUSHMAN, M. (2007). Synthesis and biological evaluation of ((±)-Abyssinone II and its analogues as aromatase inhibitors for chemoprevention of breast cancer. J. Med. Chem., 50: 2799-2806.
MALATY, I.A., FERNANDEZ, H.H.(2009). Role of rasagiline in treating Parkinson’s disease: Effect on disease progression. Therapeutics and Clinical Risk Management, 5: 413–419.
MAMOLO, M.G., FALAGİANİ, V., ZAMPİERİ, D., VİO, L., BANFİ, E.(2001). Synthesis and antimycobacterial activity of [5-(pyridin-2-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio]acetic acid arylidene-hydrazide derivatives. Il Farmaco, 56: 587–592.
MANNA, F., CHİMENTİ, F., BOLASCO, A., SECCİ, D., BİZZARRİ, B., BEFANİ, O., TURİNİ, P., MONDOVI, B., ALCAROC, S., TAFİ, A.(2002). Inhibition of amine oxidases activity by 1-acetyl-3,5-diphenyl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12: 3629–3633.
MANNICH, C., HEILNER, G. (1922). Über umsetzungen einer sekundaren ketobase. Chem. Ber., 55: 365-374.
MATHIESEN, L., MALTERUD, K.E., SUND, R.B.(1997).Hydrogen Bond Formation as Basis for Radical Scavenging Activity: a structure-activity study of C-methylated dihydrochalcones from Myrica gale and structurally related acetophenones. Free Radical Biology &Medicine, 22(1/2): 307-311.
MAYEUX, R. (2010). Early Alzheimer’s Disease. The New England Journal of Medicine, 362(23): 2194-2201.
MAVİOĞLU, H.(2007). Memantin’in bellek bozuklukları tedavisindeki yeri. J. Int. Med. Sci., 3(40): 29-33.
MEBİ, C.A., NAİR, R. P., FROST, B.J.(2007). pH-Dependent selective transfer hydrogenation of ,-unsaturated carbonyls in aqueous media utilizing half-sandwich ruthenium(II) complexes. Organometallics, 26: 429-438.
MERİC, B., KERMAN, K., OZKAN, D., KARA, P., ARZUM ERDEM, A., KUCUKOGLU, O.,
ERCİYAS, E., OZSOZ, M.(2002). Electrochemical biosensor for the interaction of DNA with the alkylating agent 4,4’-dihydroxy chalcone based on guanine and adenine signals. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 30:1339-1346.
MERLANİ, M.I., KEMERTELİDZE, E.P., PAPADOPOULOS, K., MEN’SHOVA, N.I.(2004). Some derivatives of 5-ketosteroid hydrazones: Synthesis from tigogenin and antituberculosis activity. Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 30(5): 497–501.
MİRANDA, C.L., STEVENS, J.F., IVANOV, V., MCCALL, M., FREİ, B., DEİNZER, M.L., BUHLER, D.R.(2000). Antioxidant and prooxidant actions of prenylated and nonprenylated chalcones and flavanones in vitro. J. Agric. Food Chem., 48: 3876-3884.
281 MİYASAKİ, J.M., MARTİN, W., SUCHOWERSKY, O., WEİNER, W.J., LANG, A.E.(2002).
Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinson’s disease: An evidence-based review. Neurology, 58: 11-17.
MOLCHANOV, A.P., STEPAKOV, A.V., KOSTİKOV, R.R. (2002). Reactions of aliphatic diazo compounds: V. Reaction of methyl diazoacetate with imides of itaconic acid. Russian Journal of Organic Chemistry,38(2): 264-268.
MONTES-AVİLA, J., DÍAZ-CAMACHO, S.P., SİCAİROS-FÉLİX, J., DELGADO-VARGAS, F., RİVERO, I.A.(2009). Solution-phase parallel synthesis of substituted chalcones and their antiparasitary activity against Giardia lamblia. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17: 6780–6785.
MORİ, A., MİZUSAKİ, T., MİYAKAWA, Y., OHASHİ, E., HAGA, T., MAEGAWA, T., MONGUCHİ, Y., SAJİKİ, H.(2006). Chemoselective hydrogenation method catalyzed by Pd/C using diphenylsulfide as a reasonable catalyst poison. Tetrahedron, 62: 11925–11932.
MORRİS, G. M., GOODSELL, D. S., HALLİDAY, R. S., HUEY, R., HART, W. E., BELEW, R. K., OLSON, A. J. (1998). Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and empirical binding free energy function. J. Comp. Chem.,. 19: 1639-1662.
MOSKOVKİNA, T.V.(2002). Transformations of mono- and bisphenylhydrazones of aliphaticaromatic 1,5-diketones under the conditions of the fischer reaction. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 38(10): 1190-1199.
MURAYAMA, H., SHİN, R.W., HİGUCHİ, J., SHİBUYA, S., MURAMOTO, T., KİTAMOTO, T.(1999). Interaction of aluminum with PHF� alzheimer’s disease neurofibrillary degeneration evidenced by desferrioxamine-assisted chelating autoclave method. American Journal of Pathology, 155(3): 877-885.
MURİNEDDU, G., LORİGAA, G., GAVİNİ, E., PEANA, A.T., MULÈ, A.C., PİNNA, G.A.(2001). Synthesis and analgesic-antiinflammatory activities of novel acylarylhydrazones with a 5-phenyl-4-R-3-pyrrolyl-acyl moiety. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 334: 393–398.
NAİR, N.P.V., AHMED, S.K., NG YİNG KİN, N.M.K.(1993). Biochemistry and pharmacology of reversible inhibitors of MAO-A agents: Focus on moclobemide. J. Psychiatr Neurosci., 18(5): 214-225.
NAKAGAWA-GOTO, K., LEE, K. H.(2006). Anti-AIDS agents 68. The first total synthesis of a unique potent anti-HIV chalcone from genus Desmos. Tetrahedron Letters, 47: 8263–8266.
NAKAMİCHİ, N., KAWASHİTA, Y., HAYASHİ, M.(2002). Oxidative aromatization of 1,3,5-trisubstituted pyrazolines and Hantzsch 1,4-dihydropyridines by Pd/C in acetic acid. Organic letters, 4(22): 3955-3957.
NARENDER, T., SHWETA, GUPTA, S.(2004). A convenient and biogenetic type synthesis of few naturally occurring chromeno dihydrochalcones and their in vitro antileishmanial activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14: 3913–3916.
NASHATİZADEH, M.M., LYONS, K.E., PAHWA, R.(2009). A review of ropinirole prolonged release in Parkinson’s disease. Clinical Interventions in Aging, 4: 179–186.
282 NASH, J., NUTT, D.(2007). Antidepressants. Psychiatry , 6(7): 289–294.
NASR, M.N.A., SAİD, S.A.(2003). Novel 3,3a,4,5,6,7-hexahydroindazole and arylthiazolyl pyrazoline derivatives as anti-inflammatory agents. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 336: 551–559.
NERYA, O., MUSA, R., KHATİB, S., SNAİT TAMİR, S., VAYA, J.(2004). Chalcones as potent tyrosinase inhibitors: the effect of hydroxyl positions and numbers. Phytochemistry, 65: 1389–1395.
NESTLER, E.J., ALREJA, M., AGHAJANİAN, G.K.(1999). Molecular control of locus coeruleus neurotransmission. Biol Psychiatry, 46: 1131–1139.
NİE, A., WANG, J., HUANG, Z. (2006). Microwave-assisted solution-phase parallel synthesis of 2,4,6-trisubstituted pyrimidines. J. Comb. Chem., 8: 646-648.
NİELSEN, S.F., KHARAZMİ, A., CHRİSTENSEN, S. B.(1998). Modifications of the ,-double bond in chalcones only marginally affect the antiprotozoal activities. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6: 937-945.
NİELSEN, S.F., BOESEN, T., LARSEN, M., KRİSTİAN SCHONNİNG, K., KROMANN, H.(2004). Antibacterial chalcones-bioisosteric replacement of the 4’-hydroxy group. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12: 3047–3054.
NOWAKOWSKA, Z.(2005). Structural Assignment of Stilbenethiols and Chalconethiols and Differentiation of Their Isomeric Derivatives by Means of 1H- and 13C-NMR Spectroscopy. Spectroscopy Letters, 38: 477-485.
NOWAKOWSKA, Z.(2007). A review of anti-infective and anti-inflammatory chalcones. European Journal of Medicinal Chemistry, 42(2): 125-137.
NOWAKOWSKA, Z., KEDZİA, B., SCHROEDER, G.(2008). Synthesis, physicochemical properties and antimicrobial evaluation of new (E)-chalcones. European Journal of Medicinal Chemistry, 43: 707-713.
ONO, M., HORİ, M., HARATAKE, M., TOMİYAMA, T., MORİ, H., NAKAYAMA, M.(2007). Structure–activity relationship of chalcones and related derivatives as ligands for detecting of -amyloid plaques in the brain. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15: 6388-6396.
OPLETALOVA, V., HARTL, J., PALAT, K. JR, , PATEL, A.(2000). Conformational analysis of 2-hydroxy-2’,5’-diazachalcones. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 23: 55-59.
ÖBER, A.(2008). Alzheimer hastalığında moleküllerin rolü. Türk Bilimsel Derlemeler Dergisi, 1(1): 23-31.
ÖRSEL, S.(2004). Depresyonda tedavi: Genel ilkeler ve kullanılan antidepresan ilaçlar. Klinik Psikiyatri, 4: 17-24.
283 ÖZDEMİR, Z., KANDİLCİ, H.B., GÜMÜŞEL, B., ÇALIŞ, Ü., BİLGİN, A.A. (2007). Synthesis
and studies on antidepressant and anticonvulsant activities of some 3-(2-furyl)-pyrazoline derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 42: 373-379.
PABBA, WANG, H.J., MULLİGAN, S.R., CHEN, Z.J., STARK, T.M., GREGG, B.T.(2005). Microwave-assisted synthesis of 1-aryl-1H-indazoles via one-pot two-step Cu-catalyzed intramolecular N-arylation of arylhydrazones. Tetrahedron Letters, 46: 7553–7557.
PACHER, P., KECKEMETİ, V.(2004). Trends in the development of new antidepressants. Is there a light at the end of the tunnel? Curr. Med.Chem., 11, 925-943.
PADMAVATHİ, V., VENUGOPAL REDDY, K.., BALAİAH, A., RAMANA REDDY, T.V., BHASKAR REDDY, D.(2002a). 1,3-Dipolar cycloaddition of dipolar reagents to bis(styryl) sulfones. Heteroatom Chemistry, 13(7): 677-682.
PADMAVATHİ, V., VENUGOPAL REDDY, K., PADMAJA, A., BHASKAR REDDY, D. (2002b). Regiospecific and regioselective 1,3-dipolar cycloaddition of dipolar reagents to unsymmetrical bisolefinic ketones in the presence of chloramine-T (CAT). Synthetic Communications, 32(8): 1227–1235.
PADMAVATHİ, V., G. SİVA JYOTHİ, G., SREEDHAR, N. Y., VENUGOPAL REDDY, K., RAMANA REDDY, T. V., BHASKAR REDDY, D.(2003). Cycloaddition of bis-1,3-dipolar reagents to 1,3-diarylprop-2-en-1-ones. Heteroatom Chemistry, 14(4): 379-383.
PALASKA, E.(2000). Antidepresan İlaçlar, Farmasötik Kimya, Ed.: A. A. Bilgin, C. Şafak, Cilt I, Irmak Matbaası Ankara. S:300-326.
PALASKA, E., AYTEMİR, M., UZBAY, I.T., EROL, D.(2001). Synthesis and antidepressant activities of some 3,5-diphenyl-2-pyrazolines. Eur. J. Med. Chem., 36: 539–543.
PALASKA, E. (2004). Antidepresan ilaçlar. Redaksiyon: A. Bilgin, C. Şafak. Farmasötik Kimya, 2. Baskı, Hacettepe Üniversitesi Yayınları, Ankara. S:304-331.
PALASKA, E., AYDIN, F., UCAR, GULBERK., EROL, D.(2008). Synthesis and monoamine
oxidase inhibitory activities of 1-thiocarbamoyl-3,5-diphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives. Archiv der Pharmazie, 341(4): 209-215.
PALLA, G., PREDIERI, G., DONIANO, P., VIGNALI, C., TURNER, W.(1986). Conformational behaviour and E/Z isomerization of N-acyl and N-aroylhydrazones. Tetrahedron, 42(13): 3649-3654.
PALLEROS, D.R.(2004). Solvent-free synthesis of chalcones. Journal of Chemical Education,
81(9): 1345-1347.
PARHAM, W.E., HASEK, W.R. (1954). Reactions of diazo compounds with nitroolefins. III. Group migrations in the decomposition of nitropyrazolines. Journal of the American Chemical Society, 76: 799-801.
PARMAR, S.S., PANDEY, B.R., DWİVEDİ, C., HARBİSON, R. D.(1974). Anticonvulsant activity and monoamine oxidase inhibitory properties of 1,3,5-trisubstituted pyrazolines. Journal of pharmaceutical sciences, 63(7): 1152-1155.
284 PAUL, S., GUPTA, M., SİNGH, P.P., GUPTA, R., LOUPY, A. (2005). A mild, efficient, and
green procedure for Michael addition of active methylene compounds to chalcones under microwave ırradiation. Synthetic Communications, 35: 325-332.
PAWAR, N. N., DOSHİ, A. G.(2005). Synthesis of some new substituted chalcones and
isoxazolines. Oriental Journal of Chemistry, 21(2): 369-371. PEROZO-RONDON, E., MARTIN-ARANDA, R.M., CASAL, B., DURA´N-VALLE, C.J.,
LAU, W.N., ZHANG, X.F., YEUNG, K.L.(2006). Sonocatalysis in solvent free conditions: An efficient eco-friendly methodology to prepare chalcones using a new type of amino grafted zeolites. Catalysis Today, 114: 183-187.
PETİT, R.J.(2006). Aci lPsikiyatri El Kitabı. Ed:M. Coşkun. İstanbul Medikal Yayıncılık. İstanbul. 1.Baskı. s: 85-92.
PHRUTIVORAPONGKUL, A., LIPIPUN, V., RUANGRUNGSI, N., KIRTIKARA, K., NISHIKAWA, K., MARUYAMA, S., WATANABE, T., ISHIKAWA, T.(2003). Chem. Pharm. Bull., 51(2): 187-190.
PİKE, C.J., BURDİCK, D., WALENCEWİCZ, A.J., GLABE, C.G., COTMAN, C.W.(1993). Neurodegeneration induced by -amyloid peptides in vitro: The role of peptide assembly state. The Journal of Neuroscience, 13(4): 1676-l 687.
PİMENOV, A.A., MAKAROVA, N.V., MOİSEEV, I.K., ZEMTSOVA, M.N.(2004). Interaction of α,β-unsaturated ketones of the adamantane series with N,N'-binucleophiles. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 40(5): 575-581.
PİNERO, J., TEMPORAL, R.M., SİLVA-GONÇALVES, A. J., JİMENEZ, I.A., ISABEL L. BAZZOCCHİ, I.L., OLİVA, A., PERERA, A., LEON, L.L., VALLADARES, B.(2006). New administration model of trans-chalcone biodegradable polymers for the treatment of experimental leishmaniasis. Acta Tropica, 98: 59-65.
PİNTO, D. C. G. A., SİLVA, A.M.S., CAVALEİRO, J.A.S., ELGUERO, J.(2003). New bis(chalcones) and their transformation into bis(pyrazoline) and bis(pyrazole) derivatives. Eur. J. Org. Chem.,747-755.
POWERS, D.G., CASEBİER, D.S., FOKAS, D., RYAN, W.J., TROTH, J.R., COFFEN, D.L.(1998). Automated parallel synthesis of chalcone-based screening libraries. Tetrahedron, 54: 4085-4096.
PRAKASH, O., KUMAR, A., SADANA, A., PRAKASH, R., SİNGH, S.P., ROSA M. CLARAMUNT, R.M., SANZ, D., ALKORTA, I., ELGUERO, J.(2005). Study of the reaction of chalcone analogs of dehydroacetic acid and o-aminothiophenol: synthesis and structure of 1,5-benzothiazepines and 1,4-benzothiazines. Tetrahedron, 61: 6642–6651.
QUİNTANA-ESPİNOZA, P., YANEZ, C., ESCOBAR, C. A., SİCKER, D., ARAYA-MATURANA, R., SQUELLA, J.A.(2006). Electrochemical Approach to the Radical Anion Formation from 2’-Hydroxy Chalcone Derivatives. Electroanalysis, 18(5): 521 – 525.
RAGAVENDRAN, J.V., SRİRAM, D., PATEL, S.K., REDDY, I.V., BHARATHWAJAN, STABLES, N.J., YOGEESWARİ, P. (2007). Design and synthesis of anticonvulsants from a combined phthalimide GABA anilide and hydrazone pharmacophore. European Journal of Medicinal Chemistry, 42: 146-151.
285 RAGHAVENDRA, M., NAİK, H.S.B., NAİK, T.R.R.R., SHERİGARA, B.S.(2007). p-TsOH
catalysed a facile one-pot synthesis of some new substituted [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazepines under microwave irradiation in solvent-free conditions. Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 182: 1823–1831.
RAIFORD, L.C., DAVIS, H.L.(1928). Condensation products of benzalacetophenone and some of its derivatives. J. Am. Chem. Soc.,50: 156-162.
RAIFORD, L.C., MANLEY, R.H.(1940). Formation of pyrazolines from unsymmetrically
substituted dibenzalacetones. J. Org. Chem., 5(6): 590–597.
RAIFORD, L.C., TANZER, L.K.(1941). Preparation of (,-unsaturated ketones and their reaction with phenylhydrazine. J. Org. Chem., 6: 722-731.
RAM, V.J., SAXENA, A.S., SRİVASTAVA, S., CHANDRA, S.(2000). Oxygenated chalcones and bischalcones as potential antimalarial agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10: 2159-2161.
RANİ, P., SRİVASTAVA, V.K., KUMAR, A.(2004). Synthesis and antiinflammatory activity of heterocyclic indole derivatives. European Journal of Medicinal Chemistry, 39: 449–452.
RAVAL, A.A., SHAH, N.M.(1957). Chalcones and related compounds derived from 2-hydroxy-5-acetaminoacetophenone 11. Flavones and flavonols. J. Org. Chem., 22(3): 304–306.
RCSB (2010). PDB Protein Data Bank. (http://www.rcsb.org). REAMES, D.C., HARRİS, C.E., DASHER, L.W., SANDİFER, R.M., HOLLİNGER, W.M.,
BEAM, C.F.(1975). Reactions of C(),N-dilithiophenylhydrazones with aldehydes. Acid cyclization to 2-pyrazolines. Journal of Heterocyclic Chemistry,12(4): 779-81.
REİCHWALD, C., SHİMONY, O., SACERDOTİ-SİERRA, N., JAFFE, C.L., KUNİCK, C.(2008). A new Heck reaction modification using ketone Mannich bases as enone precursors: Parallel synthesis of anti-leishmanial chalcones. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18: 1985–1989.
REVANASİDDAPPA, B.C., SUBRAHMANYAM, E.V.S., SATYANARAYANA, D., JOHN, T.(2009). Synthesis and biological studies of some novel schiff bases and hydrazones derived from 8-hydroxy quinoline moiety. International Journal of ChemTech Research, 1(4): 1100-1104.
REYES-CHİLPA, R., BAGGİO, C.H., ALAVEZ-SOLANO, D., ESTRADA-MUNİZ, E., KAUFFMAN, F.C., SANCHEZ,R.I., MESİA-VELA, S.(2006). Inhibition of gastric H+,K+-ATPase activity by flavonoids, coumarins and xanthones isolated from Mexican medicinal plants. Journal of Ethnopharmacology, 105: 167–172.
REZESSY, B., ZUBOVİCS, Z., KOVACS, J., TOTH, G.(1999). Synthesis and structure elucidation of new thiazolotriazepines. Tetrahedron, 55: 5909-5922.
RİCHARDS, J.G., SAURA, J., ULRICH, J., DAPRADA, M. (1992). Molecular neuroanatomy of monoamine oxidases in human brain-stem. Psychopharmacology, 106: S21-S23.
286 RİEDERER, P., SOFİC, E., RAUSCH, W.D., SCHMİDT, B., REYNOLDS, G.P., JELLİNGER,
K., YOUDİM, M.B.H.(1989). Transition metals, ferritin, glutathione, and ascorbic acid in parkinsonian brains. J. Neurochem., 52: 515-520.
RİEDERER, P., DANİELCZYK,W., GRÜNBLATT, E.(2004). Monoamine oxidase-B inhibition in Alzheimer’s disease. NeuroToxicology, 25: 271–277.
ROBİNSON, T.P., HUBBARD, R.B., EHLERS, T.J., JACK L. ARBİSER, J.L., GOLDSMİTH, D.J., BOWEN, J.P.(2005). Synthesis and biological evaluation of aromatic enones related to curcumin. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13: 4007–4013.
ROBLES, A. (2009). Pharmacological treatment of Alzheimer's disease: İs it progressing adequately? Open Neurology Journal, 3: 27-44.
ROLLAS, S., GULERMAN, N., ERDENİZ, H.(2002). Synthesis and antimicrobial activity of some new hydrazones of 4-fluorobenzoic acid hydrazide and 3-acetyl-2,5-disubstituted-1,3,4-oxadiazolines. Il Farmaco, 57: 171–174.
ROLLAS, S., KÜÇÜKGÜZEL, Ş.G.(2007). Biological activities of hydrazone derivatives. Molecules,12: 1910-1939.
ROMANO, J.J., CASİLLAS, E.(2005). A short synthesis of morachalcone A. Tetrahedron Letters, 46: 2323–2326.
RUDORFER, M.V., POTTER, W.Z.(1989). Antidepressants. A comparative review of the clinical pharmacology and therapeutic use of the 'newer' versus the 'older' drugs. Drugs, 37(5): 713-38.
SAAD, E.F., HAMADA, N.M., SHARAF, S.M., SADANY, S.K.E., MOUSSA, A. M. , ELBA, M.(1998). Mass spectrometric study of some pyrazoline derivatives. Rapid Commun. Mass Spectrom., 12: 833–836.
SAHOO, A., YABANOGLU, S., SİNHA, B.N., UCAR, G., BASU, A., VENKATESAN, J.(2010). Towards development of selective and reversible pyrazoline based MAO-inhibitors: Synthesis, biological evaluation and docking studies. Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(1): 132-136.
SALGIN-GÖKŞEN, U., GÖKHAN-KELEKÇİ, N., GÖKTAS, Ö., KÖYSAL, Y., KILIǸ E., IŞIK, S., AKTAY, G., ÖZALP, M.(2007). 1-Acylthiosemicarbazides, 1,2,4-triazole-5(4H)-thiones, 1,3,4-thiadiazoles and hydrazones containing 5-methyl-2-benzoxazolinones: Synthesis, analgesic-anti-inflammatory and antimicrobial activities. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 15: 5738–5751.
SALLOWAY, S., MİNTZER, J., WEİNER, M.F., CUMMİNGS, J.L.(2008). Disease-modifying
therapies in Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia, 4(2): 65-79. SAMMOUR, A., SELİM, M.B., EL-SAYED, G.H. (1971). Synthesis of some new pyrazolines
from chalcones. U.A.R.J. Chem., 14(31): 235-247.
SANNER, M., PYTHON, F. (1999). A Programming language for software integration and development. J. Mol. Graphics Mod., 17: 57-61.
287 SATO, S., AKİYA,T., NİSHİZAWA, H., SUZUKİ, T.(2006). Total synthesis of three naturally
occurring 6,8-di-C-glycosylflavonoids: phloretin, naringenin, and apigenin bis-C-b-D-glucosides. Carbohydrate Research, 341: 964–970.
SAURA, J., LUQUE, J.M, CESURA, A.M., DA PRADA, M., CHAN-PALAY, V., HUBER, G., LOFFLER, J., RİCHARDS, J.G.(1994). Increased monoamine oxidase B activity in plaque-associated astrocytes of Alzheimer brains revealed by quantitative enzyme radioautography. Neuroscience, 62(1): 15-30.
SAVİNİ, L., CHİASSERİNİ, L., GAETA, A., PELLERANO, C.(2002). Synthesis and anti-tubercular evaluation of 4-quinolylhydrazones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10: 2193–2198.
SAYDAM, G., AYDİN, H.H., SAHİN, F., KUCUKOGLU, O., ERCİYAS, E., TERZİOGLU, E., BUYUKKECECİ, F., OMAY, S.B.(2003). Cytotoxic and inhibitory effects of 4,4_-dihydroxy chalcone (RVC-588) on proliferation of human leukemic HL-60 cells. Leukemia Research, 27: 57–64.
SAYED, G.H.(1980). Synthesis of some new pyrazolines from 4-nitro-4-chloro-4’-methoxybenzalacetophenones. Indian Journal of Chemistry, 19B: 364-367.
SCHAPİRA, A.H.V.(2008). Neurobiology and treatment of Parkinson’s disease. Trends in Pharmacological Sciences, 30(1): 41-47.
SEEBACHER, W., MİCHL, G., BELAJ, F., BRUN, R., SAFE, R., WEİS, R.(2003). One-pot syntheses of 2-pyrazoline derivatives. Tetrahedron, 59: 2811-2819.
SELVAKUMAR, N., KUMAR, G.S., AZHAGAN, A.M., RAJULU, G.G., SHARMA, S., KUMAR, M.S., DAS, J., IQBAL, J., TREHAN, S.(2007). Synthesis, SAR and antibacterial studies on novel chalcone oxazolidinone hybrids. European Journal of Medicinal Chemistry, 42(4): 2007; 538-543.
SEVERİ, F., BENVENUTİ, S., COSTANTİNO, L., VAMPA, G., MİCHELE MELEGAFİ, M., ANTOLİNİ, L. (1998). Synthesis and activity of a new series of chalcones as aldose reductase inhibitors. Eur. J. Med. Chem., 33: 859-866.
SHARMA, S., SRİVASTAVA, V.K., KUMAR, A.(2002). Newer N-substituted anthranilic acid derivatives as potent anti-inflammatory agents. Eur. J. Med. Chem., 37: 689–697.
SHENOİ, R. B., SHAH, R. C., WHEELER, T. S.(1940). Chalcones: Production of isoxazoles from some chalcone derivatives. Journal of the Chemical Society, 247-251.
SHINE, H.J., FANGH, L.T., MALLORY, H.E., CHAMBERLAIN, N.F., STEHLING, F.(1963).
2,4-Dinitrophenylhydrazones. 1V. The reactions of vinyl ketones and -alkoxy ketones. The formation of substituted 6-nitrobenzotriazole oxides. J. Org. Chem., 28(9): 2326–2332.
SHİMADA, F., SHİGA, Y., MORİKAWA, M., KAWAZURA, H., MORİKAWA, O., MATSUOKA, T., NİSHİZAKİ, T., SAİTO, N.(1999). The neuroprotective agent MS-153 stimulates glutamate uptake. European Journal of Pharmacology, 386: 263–270.
288 SIMONS, M., KELLER, P., STROOPER, B.D., BEYREUTHER, K., DOTTI, C.G., SIMONS,
K.(1998). Cholesterol depletion inhibits the generation of -amyloid in hippocampal neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 6460–6464.
SINGH, S.P., CHAUDHARI, A., BARTHWAL, J.P., PARMAR, S.S.(1974). Anticonvulsant activity and selective inhibition of nicotinamide adenin dinucleotide-dependent oxidations by 1,3,5-trisubstituted pyrazolines. J. Pharm. Sci., 63: 1948-1950.
SİLVA, G.A., COSTA, L.M.M., BRİTO, F.C.F., MİRANDA, A.L.P., BARREİRO, E.J., FRAGA,
C.A.M.(2004). New class of potent antinociceptive and antiplatelet 10H-phenothiazine-1-acylhydrazone derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12: 3149–3158.
SİLVA, A.G., ZAPATA-SUDO, G., KUMMERLE, A.E., FRAGA, C.A.M., BARREİRO, E.J., SUDO, R.T.(2005). Synthesis and vasodilatory activity of new N-acylhydrazone derivatives, designed as LASSBio-294 analogues. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13: 3431–3437.
SİLVERMAN, R.B., HOFFMAN, S.J. VE CATUS III, W.B.(1982). A mechanism for mitochondrial Monoamine Oxidase catalyzed amine oxidation. Journal of American Chemical Society, 102: 7126-7128.
SİLVERMAN, R.B. (1991). The use of mechanism-based inactivators to probe the mechanism of Monoamine-Oxidase. Biochemical Society Transactions, 19(1): 201-206.
SİLVESTRİNİ, A., MEUCCİ, E., VİTALİ, A., GİARDİNA, B., MORDENTE, A.(2006). Chalcone inhibition of anthracycline secondary alcohol metabolite formation in rabbit and human heart cytosol. Chem. Res. Toxicol., 19: 1518-1524.
SİMPSON, T. H., WHALLEY, W. B.(1955). 2'-Hydroxy- and 2'-methoxyflavanones. Journal of the Chemical Society, 166-169.
SİNGH, N., SANGWAN, N.K., DHİNDSA, K.S. (2000). Synthesis and fungitoxic activity of 5-
aryl-1-formyl-4,5-dihydro-3-(2-hydroxyphenyl)-1H-pyrazoles and their complexes. Pest Manag Sci., 56: 284-288.
SİVAKUMAR, P.M., SEENİVASAN, S.P., KUMAR, V., DOBLE, M. (2007). Synthesis, antimycobacterial activity evaluation, and QSAR studies of chalcone derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17: 1695–1700.
SMITH, L.I., DAVIS, H.R.JR.’(1950). Cyclopropanes. IV. Attempted synthesis of a nitrocyclopropyl sulfone. J.Org. Chem., 15: 824-831.
SMITH, L.I., HOWARD, K.L.(1943a). The action of aliphatic diazo compounds upon , -unsaturated ketones. II. cis- and trans-dibenzoylethylene. J. Am. Chem. Soc., 65(2): 159–164.
SMİTH, L.I., HOWARD, K.L.(1943b). Action of aliphatic diazo compounds upon ,-unsaturated ketones. III. Benzalacetone and diazomethane. Journal of the American Chemical Society, 65: 165-166.
SMİTH, L.I., SHOWELL, J.S. (1952). Cyclopropanes. XIV. Incidental experiments and an attempt to synthesize bicyclopropyl. Journal of Organic Chemistry, 17: 839-844.
289 SOLOMON, T.W.G.(1992). Organic Chemistry. Fifth edition. United States of America: John
Wiley Sons, Inc, p.: 701-705.
SOLOMON, T.W.G., FRYLE, C.B.(2004). Organic Chemistry. Eight edition. United States of America: John Wiley Sons, Inc, p.: 738-743.
SONAR, V.N., CROOKS, P.A.(2009). Synthesis and antitubercular activity of a series of hydrazone and nitrovinyl analogs derived from heterocyclic aldehydes. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 24(1): 117–124.
SONDHİ, S.M., DİNODİA, M., KUMAR, A.(2006). Synthesis, anti-inflammatory and analgesic activity evaluation of some amidine and hydrazone derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 14: 4657–4663.
SONSALLA, P.K. (1997). Modern Pharmacology with Clinical Applications. Ed.:C.R.Craig, R.E. Stitzel. Fifth edition. p:364-373.
SOUZA, F.R., SOUZA, V.T., RATZLAFF, V., BORGES, L.P., OLİVEİRA, M.R., HELİO G.
BONACORSO, H.G., ZANATTA, N., MARTİNS, M.A.P., MELLO, C.F. (2002). Hypothermic and antipyretic effects of 3-methyl- and 3-phenyl-5-hydroxy-5-trichloromethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxyamides in mice. European Journal of Pharmacology, 451: 141-147.
SPENCER, E.Y., WRIGHT, G.F.(1941). The action of diazomethane on lactones and on lignins. J. Am. Chem. Soc., 63(7): 2017–2020.
SRİRAM, D., YOGEESWARİ, P., MADHU, K.(2005). Synthesis and in vitro and in vivo antimycobacterial activity of isonicotinoyl hydrazones. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15: 4502–4505.
STAMPER, M., AYCOCK, B.F.(1954). The reaction of hydrazine with mannich bases. J. Am. Chem. Soc.,76: 2786-2788.
STRECKER, K., SCHWARZ, J.(2008). Parkinson’s disease: emerging pharmacotherapy. Expert Opin. Emerging Drugs, 13(4): 573-591.
SUİ, Z., GUAN, J., FERRO, M.P., MCCOY, K., WACHTER, M.P., MURRAY, W.V., SİNGER, M., STEBER, M., RİTCHİE, D.M., ARGENTİERİ, D.C.(2000). 1,3-Diarylcycloalkanopyrazoles and diphenyl hydrazides as selective inhibitors of cyclooxygenase-2. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10: 601-604.
SUNAL S.G., YABANOGLU, S., YESİLADA, A., UCAR, G.(2007). Monoamine oxidase
inhibitory activities of novel 3,4-dihydroquinolin-(1H)-2-one derivatives. Journal of Neural Transmission, 114(6): 717-9.
SYASSİ, B., BOUGRİN, K., MOHAMED SOUFİAOUİ, M.L.(1998). Synthe`se ‘one-pot’ de quelques derives pyrazoliniques et pyrazoliques en ‘milieu sec’ et sous irradiation micro-onde. New J. Chem. 22: 1545-1548.
SZARVASİ, E., FONTAİNE, L., BETBEDER-MATİBET, A.(1973). Antimicrobials. New Nitrofuran Derivatives. Journal of Medicinal Chemistry, 16( 3): 281-287.
290 SZMUSZKOVİCZ, J., E. GREİG, M.E.(1961). A study of the inhibitory effect of various
hydrazides on Monoamine Oxidase in vitro and in vivo. J. Med. Chem., 4(2): 259-296. SZÖLLÖSY, A., TOTH, G., LORAND, T., KONYA, T., ARADİ, F., LEVAİ, A. (1991). Fused
heterocycles. Part 4. Synthesis and stereochemistry of hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyrazoles. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry, 4: 489-493.
ŞAFAK, C., TAYHAN, A., SARAÇ, S., YULUĞ, N.(1990). Synthesis of some 1-acetyl-3,5-diaryl-2-pyrazoline derivatives and their antimicrobial activities. Journal of the Indian Chemical Society, 67(7): 571-574.
TAİ, Y., PEİ, S., WAN, J., CAO, X., PAN, Y.(2006). Fragmentation study of protonated chalcones by atmospheric pressure chemical ionization and tandem mass spectrometry. Rapid Commun. Mass Spectrom., 20: 994–1000.
TAMAM, L., ZEREN, T. (2002). Depresyonda serotonerjik düzenekler. Klinik Psikiyatri, 4: 11-18.
TERNON, M., OUTURQUIN, F., PAULMIER, C.(2001). Synthesis of pyrazolidine, 1-pyrazoline, 2-pyrazoline derivatives by selenium-induced cyclization of homoallylhydrazines. Tetrahedron, 57: 10259-10270.
TERZİOGLU, N., GÜRSOY, A.(2003). Synthesis and anticancer evaluation of some new hydrazone derivatives of 2,6-dimethylimidazo[2,1-b]-[1,3,4]thiadiazole-5-carbohydrazide. European Journal of Medicinal Chemistry, 38: 781-786.
THAKARE, V.G., WADODKAR, K.N.(1986). Synthesis of isomeric Δ2-pyrazolines. Indian Journal of Chemistry, SectionB, 25B: 610–612.
THİRUNARAYANAN, G., GOPALAKRİSHNAN, M., VANANGAMUDİ, G. (2007). IR and NMR spectral studies of 4-bromo-1-naphthyl chalcones-assessment of substituent effects. Spectrochimica Acta Part A, 67:1106–1112.
THIRUNARAYANAN, G., VANANGAMUDI, G.(2007). Synthesis of some aryl chalcones using silica-sulphuric acid reagent under solvent free conditions. E-Journal of Chemistry, 4(1): 90-96. a v eb durumu varmı şalkonlardan gelen literatürler
TİWAR, S.S., SING, A.(1961). Chalcones. Journal of Indian Chemical Society, 38: 931-932. TOMİLOV, Y.V., PLATONOV, D.N., AVERKİEV, B.B., SHULİSHOV, E.V., NEFEDOV,
O.M.(2003). Unusual formation of tetrahydropyridazine-3,4,5,6-tetracarboxylic and pyrroletetracarboxylic esters upon decomposition of methyl diazoacetate in the presence of pyridine. Russian Chemical Bulletin, International Edition, 52(1): 187-191.
THOMS, H., SCHNUPP, J.(1923). Beitrag zur kenntnis der konstitution des antipyrins. Annalen der Chemie, Justus Liebigs, 434: 296-312.
TOPÇUOĞLU, E.S., SELEKLER, K.(1998). Alzheimer hastalığı. Geriatri, 1(2): 63-67.
291 TOTH, G., SZOLLOSY, A., LEVAİ, ALBERT., KOTOVYCH, G.(1986). Synthesis and
stereochemistry of spiropyrazolines. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry, 12: 1895-1898.
TOTH, G., SZÖLLÖSY, A., LORAND, T., KONYA, T., SZABO, D., FÖLDESİ, A., LEVAİ, A.(1989). Fused heterocycles. Part 3. Synthesis and stereochemistry of benzopyrano- and benzothiapyrano[4,3-c]pyrazoles. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry, 4: 319-23.
TÖKES, A. L., SZÖLLÖSY, A., TOTH, G. LEVAİ, A. (1983). Synthesis of 3-benzoyl-4-phenyl-2-pyrazolines by the reactions of chalcones with diazomethane. Acta Chimica Hungarica, 112(3): 335-41.
TULOUP, R., DANİON-BOUGOT, R., DANİON, D., PRADERE, J. P.(1988). Oxidative ring opening of 2-pyrazolines. Application to lactamization and formylation of 6H-1,3-thiazines. Tetrahedron Letters, 29(48): 6249-6252.
TUNÇBİLEK, M., BOZDAĞ, O., AYHAN-KILCIGİL, G., ALTANLAR, N., BÜYÜKBİNGÖL, E., ERTAN, R. (1999). Synthesis and antimicrobial activity of some new flavonyl oxime ether derivatives. Arzneim.-Forsch./Drug Res., 49(II): 853-857.
TUNÇBİLEK, M., ERTAN, R. (1999). Synthesis of some 4-(3' or 4'-(4H-4-oxo-1-benzopyran- 2-yl)pheny)-1,4-dihydropyridine derivatives as potential calcium channel antagonists. Pharmazie, 54: 255-259.
TUNÇBİLEK, M., AYHAN-KILCIGİL, G., ERTAN, R., CAN-EKE, B., ISCAN, M.(2000). Synthesis and antioxidant properties of some new flavone derivatives on lipid peroxidation in the rat liver. Pharmazie, 55(5): 359-361.
TURAL, Ü., ÖNDER, E. (2001). Geri dönüşümlü monoamin oksidaz-A inhibitörleri (RIMA) farmakolojisi. Klinik Psikiyatri, 4: 5-11.
TURAL, Ü., ÖNDER, E. (2002). Glutamaterjik sistem, N-metil-D-aspartik asit reseptörleri ve
depresyon. Klinik Psikiyatri, 4: 30-34.
TURAN-ZİTOUNİ, G., CHEVALLET, P., KİLİÇ, F.S., EROL, K. (2000). Synthesis of some thiazolyl-pyrazoline derivatives and preliminary investigation of their hypotensive activity. Eur. J. Med. Chem., 35: 635-641.
TURAN-ZİTOUNİ, G., ÖZDEMİR, A., GÜVEN, K.(2005). Synthesis of some 1-[(n,n-disubstituted thiocarbamoylthio)acetyl]-3-(2-thienyl)-5-aryl-2-pyrazoline derivatives and investigation of their antibacterial and antifungal activities. Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 338: 96-104.
TURAN-ZİTOUNİ, G., ÖZDEMİR, A., KAPLANCIKLI, Z.A., FEHRENTZ, J.A., MARTİNEZ, J., CHEVALLET, P., DUSART, G.(2009). Preparation of some thiazolyl hydrazone derivatives and evaluation of their antibacterial activities. Phosphorus, Sulfur and Silicon, 184: 2613–2623.
292 UÇAR, G., GOKHAN, N., YESİLADA, A., BİLGİN, A.(2005). 1-N-substituted thiocarbamoyl-3-
phenyl-5-thienyl-2-pyrazolines: A novel cholinesterase and selective monoamine oxidase-B inhibitors for the treatment of Parkinson’s and Alzheimer’s diseases. Neurosci Lett, 382: 327-331.
UĞUZ, Ş., YURDAGÜL, E.(2002). Noradrenerjik Sistem ve Depresyon. Klinik Psikiyatri, 4: 19-23.
ULLAH, A., ANSARİ, F.L., HAQ, I., NAZİRA, S., MİRZA, B.(2007). Combinatorial synthesis,
lead identification, and antitumor study of a chalcone-based positional-scanning library. Chemistry & Biodiversity, 4: 203-214.
VALLA, A.,VALLA, B., CARTİER, D., GUİLLOU, R.L., LABİA, R., FLORENT, L., CHARNEAU, S., SCHREVEL, J., POTİER, P.(2006). New syntheses and potential antimalarial activities of new ‘retinoid-like chalcones’. European Journal of Medicinal Chemistry, 41: 142–146.
VAN ALPHEN, J. (1943). Pyrazole and pyrazoline derivatives. I. Cis- and trans-1,1-diphenylcyclopropane-2,3-dicarboxylic acids. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique, 62: 210-214.
VAN HES, R., WELLİNGA, K., GROSSCURT, A.C.(1978). 1-Phenylcarbamoyl-2-pyrazolines: A new class of ınsecticides, 2. synthesis and ınsecticidal properties of 3,5-diphenyl-1-phenylcarbamoyl-2-pyrazolines. J. Agric. Food Chem., 26(4): 915-918.
VASSAR, R., BENNETT, B.D., BABU-KHAN, S., KAHN, S., MENDİAZ, E. A., DENİS, P., TEPLOW, D. B., ROSS, S., AMARANTE, P., LOELOFF, R., LUO, Y., FİSHER, S., FULLER, J., EDENSON, S., LİLE, J., JAROSİNSKİ, M.A., BİERE, A.L., CURRAN, E., BURGESS, T., LOUİS, J.C., COLLİNS, F., TREANOR, J., ROGERS, G., CİTRON, M.(1999). Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE. Science, 286(5440): 735-741.
VEİTCH, N.C., GRAYER, R.J.(2006). Chalcones, dihydrochalcones and aurones. In: Flavonoids chemistry, biochemistry and applications, Ed.: Q.M. Andersen, K.R. Markham, CRC Press, p.: 1003-1070.
VESELOVSKY, A.V., IVANOV, A.S., MEDVEDEV, A.E.(2004). Computer modelling and
visualization of active site of monoamine oxidases. Neurotoxicology, 25(1-2): 37-46.
VİANA, G. S. B., BANDEİRA, M. A. M., AMATOS, F. J. (2003). Analgesic and antiinflammatory effects of chalcones isolated from Myracrodruon urundeuva allemão. Phytomedicine, 10: 189-195.
VİCİNİ, P., ZANİ, F., COZZİNİ, P., DOYTCHİNOVA, I.(2002). Hydrazones of 1,2-benzisothiazole hydrazides: synthesis, antimicrobial activity and QSAR investigations. Eur. J. Med. Chem., 37: 553–564.
VİCİNİ, P., INCERTİ, M., DOYTCHİNOVA, I.A., LA COLLA, P., BUSONERA, B., LODDO, R. (2006) Synthesis and antiproliferative activity of benzo[d]isothiazole hydrazones. European Journal of Medicinal Chemistry, 41: 624–632.
293 VİJAYABASKAR, V., PERUMAL, S., SELVARAJ, S., LYCKA, A., MURUGAN, R.,
BALASUBRAMANİAN, M. (1999). Synthesis and multinuclear NMR study of (E)-s-trans-1-acetyl-5-aryl-3-styryl-2-pyrazolines. Magn. Reson. Chem., 37: 133-139.
VOLZ, H. P., GLEİTER, C. H.(1998). Monoamino oxidase inhibitors a perspective on their use in the elderly. Drugs Aging, 13: 341-355.
WALCOURT, A., LOYEVSKY, M., LOVEJOY, D.B., GORDEUK, V.R., RİCHARDSON, D.R.(2004). Novel aroylhydrazone and thiosemicarbazone iron chelators with anti-malarial activity against chloroquine-resistant and -sensitive parasites. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 36: 401–407.
WAVEFUNCTİON, INC.(2002). SPARTAN’02 for Windows, 18401 Von Karman Avenue, Suite 370, Irvine, CA 92612, USA.
WEAR, R.L.(1951). The structure of ethylketene dimer. Journal of the American Chemical Society., 73: 2390-2391.
WEBER, W.M., HUNSAKER, L.A., ABCOUWER, S.F., DECK, L.M., JAGT, D.L.V.(2005). Anti-oxidant activities of curcumin and related enones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13: 3811–3820.
WEİNREB, O., AMİT, T., SAGİ, Y., DRİGUES, N., YOUDİM, M.B.H.(2009). Genomic and proteomic study to survey the mechanism of action of the anti-Parkinson’s disease drug, rasagiline compared with selegiline, in the rat midbrain. J.Neural. Transm., 116: 1457–1472.
WEİNSTOCK, M., GRONER, E.(2008). Rational design of a drug for Alzheimer’s disease with cholinesterase inhibitory and neuroprotective activity. Chemico-Biological Interactions, 175: 216–221.
WELLİNGA, K., GROSSCURT, A.C., VAN HES, R.(1977). 1-Phenylcarbamoyl-2-pyrazolines: A new class of insecticides. 1. Synthesis and insecticidal properties of 3-phenyl-1-phenylcarbamoyl-2-pyrazolines. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 25(5): 987-992.
WILLIAMS, J.K.(1964). Proton nuclear magnetic resonance spectra of 1-acyl pyrazoles. J. Org. Chem., 29(6): 1377–1379.
WOLFE, M.S., XİA, W., OSTASZEWSKİ, B.L., DİEHL, T.S., KİMBERLY, W.T., SELKOE, D.J.(1999). Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and -secretase activity. Nature, 398(8): 513-517.
WOLFE, M.S.(2001). Secretase targets for Alzheimer’s disease: identification and therapeutic potential. Journal of Medicinal Chemistry, 44(13): 2039-2060.
WOLFE, M.S.(2002). Therapeutic strategies for alzheimer’s disease. Nature Reviews Drug Discovery, 1: 859-866.
294 WOLOZİN, B., KELLMAN, W., RUOSSEAU, P., CELESİA, G.G., SİEGEL, G.(2000).
Decreased prevalence of alzheimer disease associated with 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme a reductase inhibitors. Arch Neurol., 57: 1439-1443.
WON, S.J., LİU, C.T., TSAO, L.T., WENG, J.R., KO, H.H., WANG, J.P., LİN, C.N.(2005). Synthetic chalcones as potential anti-inflammatory and cancer chemopreventive agents. European Journal of Medicinal Chemistry, 40: 103–112.
WRIGHT, W.B.JR., BRABANDER, H.J., HARDY, R.A.JR ., FULMOR, W.(1959). The Preparation and Identification of the Isomeric 1-Aryl-3 (and 5)-methyl-5 (and 3)-(4-pyridyl)-pyrazoles. Journal of the American Chemical Society, 81(21): 5637-5640.
WU, X., WİLAİRAT, P., GO, M.L. (2002). Antimalarial activity of ferrocenyl chalcones. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12: 2299–2302.
XİA, Y., YANG, Z.Y., XİA, P., BASTOW, K.F., NAKANİSHİ, Y., AND LEE, K.H.(2000). Antitumor agents. part 202: novel 20-amino chalcones: design, synthesis and biological evaluation. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10: 699-701.
YADAV, L.D.S., KAPOOR, R. (2007). Nanoclay-catalyzed tandem conjugate addition-annulation protocol for ımidazo-1,3-thiazines. Letters in Organic Chemistry, 4: 218-221.
YADAV, L.D.S., PATEL, R., RAİ, V.K., SRİVASTAVA, V.P.(2007). An efficient conjugate hydrothiocyanation of chalcones with a task-specific ionic liquid. Tetrahedron Letters, 48: 7793–7795.
YE, C.L., LİU, J.W., WEİ, D.Z., LU, Y.H., QİAN, F.(2005a). In vivo antitumor activity by 2’,4’-dihydroxy-6’-methoxy-3’,5’-dimethylchalcone in a solid human carcinoma xenograft model. Cancer Chemother Pharmacol, 56: 70–74.
YE, C.L., QİAN, F., WEİ, D.Z., LU, Y.H., LİU, J.W.(2005b). Induction of apoptosis in K562 human leukemia cells by 2’,4’-dihydroxy-6’-methoxy-3’,5’-dimethylchalcone. Leukemia Research, 29: 887–892.
YEH, L.A., PADMANABAN, D., HO, P., XİNG, X., ROWLEY, P., MORSE, L.J., RODERİCKV. JENSEN, R.V., CUNY, G.D.(2005). Effects of a verbenachalcone derivative on neurite outgrowth, inhibition of caspase induction and gene expression. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15: 1193–1196.
YEMEZ, B., ALPTEKİN, K.(1998). Depresyon etiyolojisi. Psikiyatri Dünyası, 1: 21-25.
YESİLADA, A., GÖKHAN, N., BİLGİN, A., AKAJİ, M., SHİNGU, T., FUJİTA, T.(1996). Structural and stereochemical analysis of some 9-phenyl-8-N-substituted thiocarbamoyl-7,8-diazabicyclo[4.3.0]non-6-enes by NMR and mass spectrometric techniques. Spectroscopy Letters, 29(8): 1481-1496.
YOUDİM, M.B.H., GROSS, A., FİNBERG, J.P.M.(2001). Rasagiline [N-propargyl-1R(+)-aminoindan], a selective and potent inhibitor of mitochondrial monoamine oxidase B. British Journal of Pharmacology, 132: 500-506.
295 YOUDİM, M.B.H., BAKHLE, Y. S.(2006). Monoamine oxidase: isoforms and inhibitors in
Parkinson's disease and depressive illness. British Journal of Pharmacology, 147(1): S287-S296.
YOUDİM, M. B. H., EDMONDSON, D., K. F. TİPTON, K.F.(2006). The therapeutic potential of monoamine oxidase inhibitors. Nat. Rev. Neurosci., 7: 295–309.
YU, P.H., DAVİS, B.A. (1988). Stereospecific deamination of benzylamine catalyzed by different
amine oxidases. International Journal of Biochemistry, 20 (11): 1197-1201.
YÜKSEL, N.(2000). Alzheimer hastalığının ilaçla tedavisi. Klinik Psikiyatri, 3: 137-141.
ZARİFOĞLU, M. (2002). Parkinson Hastalığı. Klinik Nöroloji.Ed:E. Oğul. Nobel Güneş Tıp Kitabevleri, Bursa, 1. Baskı.s:66-83.
ZELENİN, K.N., TUGUSHEVA, A.R., YAKİMOVİCH, S.I., ALEKSEEV, V.V., ZEROVA, E.V.(2002). 5-Hydroxy-2-pyrazolines and some of their 1-substituted analogs. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 38(6): 668-676.
ZHANG, Z., NADEAU, P., SONG, W., DONOVİEL, D., YUAN, M., BERNSTEİN, A., YANKNER, B.A.(2000). Presenilins are required for -secretase cleavage of -APP and transmembrane cleavage of Notch-1. Nature Cell Biology, 2: 463-465.
ZHAO, L.M., JİN, H.S., SUN, L.P., PİAO, H.R., QUAN, Z.S.(2005). Synthesis and evaluation of antiplatelet activity of trihydroxychalcone derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15: 5027–5029.
ZHENG, L.W., WUB, L.L., ZHAO, B.X., DONG, W.L., MİAO, J.Y.(2009). Synthesis of novel substituted pyrazole-5-carbohydrazide hydrazone derivatives and discovery of a potent apoptosis inducer in A549 lung cancer cells. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17: 1957–1962.
ZOLFİGOL, M.A., AZARİFAR, D., MALEKİ, B.(2004). Trichloroisocyanuric acid as a novel oxidizing agent for the oxidation of 1,3,5-trisubstituted pyrazolines under both heterogeneous and solvent free conditions. Tetrahedron Letters, 45: 2181–2183.
296
ÖZGEÇMİŞ I-Bireysel Bilgiler Ad: Begüm Soyadı: Evranos Doğum yeri ve tarihi: Elazığ, 11.01.1980 Uyruğu: T.C Medeni Durum: Bekar
İletişim adresi ve telefonu: Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, İlaç ve Kozmetikler Araştırma Müdürlüğü, Sıhhiye, Ankara
0312-4582112
II-Eğitimi Yüksek Lisans Derecesi (aldığı okul, program,yıl):
Ankara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya, 2004
Lisans Derecesi (aldığı okul, program, yıl):
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, 2001
Yabancı dili: İngilizce
III-Üye Olduğu Bilimsel Kuruluşlar
Türk Farmasötik ve Medisinal Kimya Derneği
Ankara Eczacı Odası
297 IV-Bilimsel İlgi Alanları Yayınları (ulusal ya da uluslararası makale)
EVRANOS, B., ALTANLAR , N., ERTAN, R.(2007). Synthesis and biological activity of some new flavonylazole derivatives. Acta Pharmaceutica Sciencia, 49(3): 231-238.
BOZDAĞ-DÜNDAR, O., EVRANOS, B., DAŞ-EVCİMEN, N., SARIKAYA, M., ERTAN, R.(2008). Synthesis and aldose reductase inhibitory activity of some new chromonyl-2,4-thiazolidinediones. European Journal of Medicinal Chemistry, 43(11): 2412-2417. BOZDAĞ-DÜNDAR, O., VERSPOHL, E.J., DAŞ-EVCİMEN, N., KAUP, R.M., KATRİN BAUER, K., SARIKAYA,M., EVRANOS, B., ERTAN, R.(2008). Synthesis and biological activity of some new flavonyl-2,4-thiazolidinediones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(14): 6747-6751.