ANTİDEPRESANANTİDEPRESAN

İİLALAÇÇLARLAR

Prof. Dr. Prof. Dr. ÜnsalÜnsal ÇALIŞÇALIŞhttp://yunus.hacettepe.edu.tr/~ucalis/

Depresyon, en yaygın olarak görülen psikiyatrikbozukluklardandır.

İnsanların % 15’i yaşamlarının belli bir süresindedepresyona girer.

Semptomları kolay farkedilemez, somatik bozukluk belirtileri ile açıklanamayanyakınmaları olan kişilerde depresyondan şüpheedilmelidir.

Antidepresanlar; depresyonu çözerler, karamsarlığı veendişeyi düzeltirler.

Karamsarlığı çözen ilaçlar içineskiden timoleptik terimi kullanılırken, günümüzde antidepresan terimi tercih edilmektedir.

• Trisiklik antidepresanlar• Tetrasiklik antidepresanlar• Monoamin oksidaz inhibitörleri• Lityum tuzları• Diğer antidepresan ilaçlar• Elektrokonvülsif tedavi (elektrokonvülsif şok)

Antidepresan İlaçların Sınıflandırılması

• Trisiklik AntidepresanlarTimoleptik veya timoanaleptik olarak daisimlendirilirler.

Trisiklik antidepresanlar beş grupta incelenirler;• 10,11-Dihidro-5H-dibenz[[[[b,f]]]]azepin türevleri

(iminodibenzil türevleri)• 10,11-Dihidro-5H-dibenz[[[[b,f]]]]azepin türevleri

• 5H-Dibenz[[[[b,f]]]]azepin türevleri(iminostilben türevleri)

• Dibenzosiklohepten türevleri• Dibenzo[a,d]sikloheptadien türevleri• Dibenz[a,d]siklohepten türevleri

• Dibenz[[[[b,e]]]]-1,4-diazepin türevleri• Dibenz[[[[b,e]]]]oksepin ve -tiyepin türevleri• Diğer trisiklik antidepresanlar

• 10,11-Dihidro-5H-dibenz[[[[b,f]]]]azepin türevleri (iminodibenzil türevleri)

• 10,11-Dihidro-5H-dibenz[[[[b,f]]]]azepin türevleri

CH2 CH CH2

NR1

R2

R3

NCH3

CH3

İmipramin5-[3-(Dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin

Dezipramin5-[3-(Metilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin

NCH3

H

Trimipramin5-[3-(Dimetilamino)-2-metilpropil]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin

NCH3

CH3

-CH3

-H-H

-H

-H -H

R2R1 R3

CH2 CH CH2

NR1

R2

R3

Loferpramin5-[3-[N-Metil-N-(4-klorobenzoilmetil)amino]propil]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin

-H -H

R2R1 R3

Klomipramin3-Kloro-5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin

-H-Cl NCH3

CH3

NCH3

CH2 CO Cl

• 5H-Dibenz[[[[b,f]]]]azepin (iminostilben) türevleriOpipramol5-[3-[4-(2-Hidroksietil)piperazino]propil]dibenz[b,f]azepin

N N CH 2 CH 2 OHCH 2 CH 2 CH 2

N

CH 2 Cl

N O 2R

K O H / C 2H 5O H

H ClN O 2 O 2NR

1+

CH 2 Cl

N O 2 1

C 2H 5O N a

N H 2 H 2NR

SnCl 2 / H Cl

N H 2 H 2NR1 1

NHR

1 Cl CH2 CH2 CH2 R

NaNH2

R2

3

R3

R2

R1N

CH2 CH CH210,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin

1,2-bis(o-nitrofenil)etilenm-sübstititüeo-nitrobenzil klorür

o-nitrobenzil klorür

(alkil halojenür)

(sodyum amidür)

İmipraminDezipraminTrimipraminKlomipraminLoferpramin

Opipramol

• Dibenzosiklohepten türevleri• Dibenzo[a,d]sikloheptadien türevleri

Amitriptilin ve nortriptilinbu grubun en önemli iki üyesidir.�

Amitriptilin5-(3-Dimetilaminopropiliden)dibenzo[a,d]sikloheptadien N

CH3

CH3

Nortriptilin5-(3-Metilaminopropiliden)dibenzo[a,d]sikloheptadien N

CH3

H

RCH CH 2 CH 2 R

12

34

567

8

910 11

ab cd

efg

O

O

CH

O

O

CHOOC

C2H5ONa

CH2 COOH

O

O

O

O

PFA

COOH

HI / P

CH CH 2 CH 2

H Cl

RH2O

+O

(CH 2)3BrM g R

H O CH 2 CH 2 CH 2 R

ftalik anhidrit

(fenilasetik asit)

(polifosforik asit)

5-okso-10,11-dihidro-5H-dibenz[a,d]sikloheptadien

5-hidroksi-5-(3-dimetilaminopropil)-5H-dibenz[a,d]sikloheptadien

AmitriptilinNortriptilin

O

N

O

O

Br

O

Br

O

(C2H5)3N H2

CH2 CH2 CH2 NCHOCH3

ClSOCl2

HO CH2 CH2 CH2 NCHOCH3

HCONH2HO CH2 CH2 CH2 NHCH3

KOH

CH2 CH2 CH2 NCH3

HCH2 CH2 CH2 N

CHOCH3

KNH2

CH2 CH2 CH2 NCHOCH3

Cl

• Dibenz[a,d]siklohepten türevleri

Protriptilin5-(3-Metilaminopropil)-5H-dibenz[a,d]siklohepten CH 2 CH 2 CH 2 N

CH 3

H

5-okso-10,11-dihidro-5H-dibenz[a,d]sikloheptadien

(N-bromosüksinimit)

5H-dibenz[a,d]siklohepten

(Red.)

3-metilaminopropanol

(formamit)

3-(N-formil-N-metilamino)propanol 3-(N-formil-N-metilamino)propil klorür

5H-dibenz[a,d]siklohepten5-[3-(N-formil-N-metilamino)]propil-5H-dibenz[a,d]siklohepten

Protriptilin

• Dibenz[[[[b,e]]]]-1,4-diazepin türevleri

Dibenzepin10-[2-(Dimetilamino)etil]-5,10-dihidro-5-metil-11H-dibenz[b,e][1,4]diazepin-11-on

NH3CH3C

CH2 CH2

N

N

O

CH3

NCH3

CNH2O

OCH3

NO2

Br

CH3OOC

HNCH3

NCH3

CNO2O

OCH3

+K2CO3 / Cu H2 / Pd

N

N

O

CH 3

NH3CH3C

CH 2 CH 2N

H3CH3C

CH 2 CH 2 Cl

NaNH2

NH3CH3C

CH 2 CH 2 ClN

N

OH

CH 3

NaNH2

2-bromonitrobenzen N-metilantranilikasitmetil esteri

Dibenzepin

• Dibenz[[[[b,e]]]]oksepin ve -tiyepin türevleriX

CH CH2 CH2 NCH3

CH3

Doksepin11-(3-Dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]oksepin

Dosulepin (dotiyepin)11-(3-Dimetilaminopropiliden)-6,11-dihidrobenz[b,e]tiyepin

X

O

S

CH2 X

COOH

NaOHCH2

COOC2H5

X

NaOH

XHCH2 Br

COOC2H5

ClMg CH2 CH2 CH2 NCH3

CH3

X

O

(CF3CO)2O

CH2 CH2 CH2 NCH3

CH3

X

HO

X = O (Doksepin) S (Dosulepin)

HCl

CH CH2 CH2 NCH3

CH3

X

2-(bromometil)benzoik asit etilesteri

(fenol veya tiyofenol)

dibenzoksepin veya dibenztiyepin

• Diğer trisiklik antidepresanlar

Tiyaneptin7-[(3-Kloro-6,11-dihidro-6-metil-dibenz[c,f][1,2]tiyazepin-11-il)amino]heptanoik asit-S,S-dioksit

O

S NCH3

O

NH (CH2)6 COOH

Nörotik ve reaktif depresyonlarda olduğu kadar anksiyeteile ilişkili depresif hastalıklarda da kullanılmaktadır.

Bu etkileri yanısıra antiülser ve antiemetiközellikleri de vardır.

• Trisiklik AntidepresanlardaYapı-Aktivite İlişkileri

N

S

N

140o 120o

Nöroleptik etkiliFenotiyazinklorpromazinde 139°°°°, perfenazinde 141°°°°, klorprotiksende 142°°°°, flupentiksolde 150°°°°, tiyotiksende 142°°°°

Antidepresan etkiliDibenzazepinamoksapinde 120°°°°, imipraminde 130°°°°, loksapinde 115°°°°

Açı Büyüdükce Nöroleptik etki artmakta, Açı küçüldükce Antidepresan etki Artmaktadır����

Antidepresanlarda amino grubu nöroleptiklerdeolduğu gibi tersiyer ve sekonder yapıdadır. Amino üzerindeki sübstitüentler metil olduğundaaktivite yüksektir. Metil sübstitüentinin, etil veyadaha büyük gruplarla yer değiştirmesi halindeaktivite azalır, toksiste artar.

����

5 Numaralı konumdaki halka azotunun karbon atomu ileyer değiştirmesi aktiviteyi etkilemez. Halkalarda 3-kloro, 10-metil veya 10,11-dimetil sübstitüsyonu ile aktivite devam eder.

N

H

12

34

567

89

10 11

10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin

����

Benzen halkalarından birinin kalkması aktiviteninkaybolmasına neden olur.����

• Tetrasiklik AntidepresanlarMaprotilin1-(3-Metilaminopropil)-9,10-dibenzo[b,e]bisiklo[2.2.2]oktadien

Mianserin1,2,3,4,10,14b-Hekzahidro-2-metil-dibenz[c,f]pirazino[1,2-a]azepin

CH 2 CH 2 CH 2 NHCH 3

N

NH3C

• Monoamin oksidaz (MAO) İnhibitörleri

monoamin oksidaz (MAO), fizyolojik olarak primer ve sekonder aminlerinaldehit, amonyak ve hidrojen perokside oksidatifdeaminasyonundan sorumlu mitokondriyel birenzimdir.

R CH2 NH2 O2 H2O++ R CHO NH3 H2O2+ +MAO

����

MAO, dopamin, epinefrin, norepinefrin ve serotonin gibitransmittter aminleri, yiyeceklerde bulunan tiramin gibitoksik aminleri, benzilamin ve benzeri amin yapısındakipekçok bileşiği deamine etmektedir.

MAO enzimi inhibe edilecek olursa, Santral Sinir Sisteminde; dopamin, epinefrin, norepinefrin, serotonin, triptamin ve tiramin gibi merkezi uyarıcı etkideki biyojen aminlerinkonsantrasyonları artar.

����

HN NH2 CH R

R

1

2

R

R R1 R2

Fenelzin2-Feniletilhidrazin

Mebanazin1-Feniletilhidrazin

Fenoksipropazin1-Fenoksipropil-2-hidrazin

-H

-H

-H

C H 2 -H

-CH3

-CH3OC H 2

Nialamit4-Piridinkarboksilik asit 2-[3-okso-3-[(fenilmetil)amino]propil]hidrazit

İzokarboksazit5-Metil-3-izoksazolkarboksilik asit-2-benzil hidrazit

İproniyazit1-İzonikotinoil-2-izopropilhidrazin -CH3-CH3

-H

-H

N C O

N C O

ON

CH3

CO

C H 2C O N H C H 2

H 2N N H 2 +

2

1

R

RC l C H

2

1

R

RC HH 2N N H 2.H 2O

FenelzinMebanazinFenoksipropazin

H N N H 2 C H R

R

1

2

R(R C O ) 2 O

İproniazitNialamitİzokarboksazit

Tranilsipromin(±)-trans-2-Fenilsiklopropilamin NH2

PargilinN-Metil-N-(2-propinil)benzilamin C H 2 N

C H 2

C H 3

C C H

KlorjilinN-Metil-N-(3-propinil)-3-(2,4-diklorofenoksi)propilamin C l

C l O C H 2C H 2C H 2 NC H 2C

C H 3

C H

Lilly 51641N-Siklopropil-3-(2-klorofenoksi)propilamin O

C l

C H 2C H 2C H 2 N H

Moklobemit4-Kloro-N-[2-(4-morfolinil)etil]benzamit C OC l N H C H 2C H 2 N O

● Lityum tuzlarıLityum karbonatLityum aspartatLityum asetatLityum sitratLityum sülfatgibi lityum tuzlarımanik-depresif psikozlardakullanılmaktadır.

++ 2 NaOHLi2CO3Na2CO32 LiOHlityumhidroksitin

sodyumkarbonat Lityum

karbonat

Lityumun etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

• Diğer antidepresan ilaçlarFluvoksamin(E) 5-Metoksi-1-[4-trifluorometil)fenil]-1-pentanon-O-(2-aminoetil)oksim

F 3C C C H 2C H 2C H 2C H 2N O C H 2C H 2N H 2

O C H 3

Fluoksetin(±)-N-Metil-3-fenil-3-[(4-triflurometilfenil)oksi]propilamin

F3C O CHCH2CH2 NH CH3

Sitalopram1-[3-(Dimetiletilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-5-siyano-1,3-dihidroizobenzofuran

N CH3

CH3

F

ONC

CH2CH2CH2

Bupropiyon (amfebutamon)1-(3-Klorofenil-2-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-propanon

Nomifensin8-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-4-fenilizokinolin

C l

C O C HC H 3

N H CC H 3

C H 3C H 3

NCH3

NH2

Viloksazin2-[(2-Etoksifenoksi)metil]morfolin

Trazodon2-[3-[4-(3-Klorofenil)-1-piperazinil]propil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-on

Zimelidin(Z) 3-Dimetilamino-1-(3-piridil)-1-(4-bromofenil)propen

İndalpin3-[2-(4-Piperidinil)etil]-1H-indol

Paroksetin(-)-Trans-4-(4-florofenil)-3-[[3,4-(metilendioksi)fenoksi]metil]piperidin

Femoksetin(+)-trans-1-Metil-3-[(4-metoksi)fenoksimetil]- 4-fenilpiperidin

O CH2

OC2H5O

NH

NN

N

O

CH2CH2CH2 N N

Cl

Br

N

C CHCH2 NCH3

CH3

N H

NH

CH2CH2

HNF

O

O OCH2

HN

O

O OCH2

• Elektrokonvülsif tedavi (elektrokonvülsif şok)

Sertralin(1S,4S)-4-(3,4-Diklorofenil)- 1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftilamin

Oksitriptan (hidroksitriptofan)L-5-Hidroksitriptofan

Antidepresan ilaçlara yeterli cevap vermeyen depresyonlarda, uygulanır.

Lityumun nörotoksisitesini artırdığı için birlikte uygulanmamalıdır.

Tedavi, kafatasına yerleştirilen elektrotlarla beyne doğru akımuygulanarak yapılmaktadır

ClCl

NHCH3

N

CH2 CHNH2

COOHHO

H

MüstahzarlarAmineptin

Survector (Servier)Amitriptilin

Laroxyl (Roche), Triptilin (İ.E. Ulagay)Fluoksetin

Depreks (A. İbrahim)Prozac (Lilly)Zedprex (Adeka)

FluvoksaminFaverin (Eczacıbaşı)

İmipraminTofranil (Novartis)

KlomipraminAnafranil (Novartis),

Lityum karbonatLithuril (Koçak)

MaprotilinLudiomil (Novartis)

MianserinTolvon (Organon)

MoklobemitAurorix (Roche)

Opipramolİnsidon (Novartis)İnsomin (A. İbrahim)İnzeton (BioKem)Opridon (Deva)Oprimol (Fako)

ParoksetinSeroxat (Novartis)

SertralinLustral (Pfizer)Seralin (Eczacıbaşı)Serdep (Fako)

SitalopramCipram (Liba)

SulpiritDogmatil (Synthelabo)Sülpir (Synthelabo)

TiyaneptinStablon (Servier)

TrazodonDesyrel (Santa Farma)