Efficacy and Safety of a New Oral Saliva Equivalent in the Management of Xerostomia : a National, Multicenter, Randomized Study

Tujuan dan Desain StudiDilakukan perbandingan secara klinis efektivitas, derajat keamanan, dan toleransi klinis antara Novasial, sebuah zat pengganti saliva baru yang diberikan empat kali sehari dalam pengobatan xerostomia yang disebabkan berbagai kondisi, dengan Aequasyal dan Biotene. Aequasyal adalah obat semprot oral berisi gliserol triester teroksigenisasi, sedangkan Biotene adalah obat semprot pelembab. Penelitian dilakukan secara multicenter, randomized, dan dengan crossover, dengan jangka waktu 2 minggu. Evaluasi penelitian primer didapatkan dari penilaian subyektif pasien mengenai kekeringan rongga mulut dengan menggunakan visual analog scale (VAS). Data evaluasi lain yang didapatkan adalah penilaian oleh petugas klinis mengenai keadaan jaringan rongga mulut (dilakukan secara blinded) menggunakan skala ordinal dan penilaian pasien mengenai derajat toleransi obat.

HasilPada hari ke-14, Novasial mengurangi kekeringan rongga mulut sebanyak 19,5% (12,5 + 22,6 mm, P .1 antara terapi-terapi tersebut). Demikian pula, setiap terapi sama efektifnya dalam menurunkan masing-masing VAS pada setiap endpoint keberhasilan sekunder. Kami membagi populasi berkaitan dengan penyebab utama xerostomia. Seperti yang ditunjukkan pada Tabel III, efek setiap terapi untuk mulut kering dengan rentang dari 4.4 mm (4.9%) menurun dari baseline dengan Aequasyal pada pasien sindroma Sjgren sampai dengan 13.9 mm (23.9%) menurun dengan Novasial pada pasien dengan drug-induced xerostomia dan xerostomia yang disebabkan oleh kondisi medis lainnya. Tidak ada perbedaan antara terapi yang diobservasi berkaitan dengan endpoint primer, pada beberapa penyebab xerostomia. Selain itu, terapi-terapi tersebut kurang efektif dalam mengobati mulut kering pada pasien dengan sindroma Sjgren.Ketika pasien dengan drug-induced xerostomia saja (N = 50) dikelompokkan berdasarkan usia, Novasial dan Aequasyal dua kali lebih efektif untuk mulut kering pada pasien berusia > 65 tahun dibandingkan pada pasien berusia < 65 tahun, dimana Biotene sembilan kali lebih efektif pada pasien berusia > 65 tahun dibandingkan dengan pasien berusia < 65 tahun.

D-14 pasien berdasarkan pendekatan gejalaTidak ada perbedaan antara terapi yang diobservasi pada beberapa self-assessment-based items, kecuali pada saliva tebal, yang mengalami perbaikan dengan Novasial dibandingkan dengan Aequasyal dan Biotene (P = .0132 dan .0004, secara berturut-turut).

Pendekatan objektif kondisi rongga mulut pada D14Setiap terapi secara signifikan memperbaiki kondisi lokal rongga mulut setelah 2 minggu dibandingkan dengan baseline (P < .01 untuk masing-masing terapi dan masing-masing komponen), kecuali mukositis, kandidiasis oral, ulserasi dan abrasi mukosa oral, penebalan lidah, dan kualitas saliva berbusa (P > .05 vs baseline untuk masing-masing terapi). Tidak ada perbedaan antara terapu yang diobservasi dengan beberapa komponen analisis (P > .9 untuk perbandingan masing-masing). pH saliva meningkat sebanyak 0.05 unit dengan Novasial pada pasien dengan xerostomia akibat sindroma Sjgren (+0.06 pH unit), menurun 0.01 sampai 0.06 unit dengan Aequasyal pada semua pasien tetapi pasien dengan xerostomia akibat terapi radiasi kepala dan leher (+0.06 pH unit pada pasien tersebut), dan meningkat 0.11 unit dengan Biotene, terutama pada pasien dengan xerostomia akibat sindroma Sjgren (+0.20 pH unit) (P > .1 untuk masing-masing di antara terapi pembanding).

Toleransi dan penerimaan terapiTerapi-terapi tersebut ditoleransi dengan baik. Hanya dua efek samping yang terjadi pada penelitian ini: Satu pasien meninggal akibat perluasan metastasis dari karsinoma tonsil ke tulang belakang servikal dan satunya lagi dirawat inap karena episode akut bronkopneumopati, kejadian tersebut tidak berkaitan dengan tiga terapi yang diteliti tersebut. Delapan puluh dua efek samping minor terjadi pada penelitian ini (Tabel IV). Penerimaan terapi tinggi dan tidak bergantung pada usia dan penyebab xerostomia (data tidak ditunjukkan). Pasien lebih banyak yang memilih melanjutkan pengobatan dengan Novasial dan Biotene dibandingkan dengan Aequasyal (skor VAS rata-rata 61.2 31.7 mm dan 59.4 33.2 mm, secara berturut-turut, vs 48.9 33.1 mm; P < .0002). Rata-rata terapi tambahan ialah 1.7 0.4 (rentang 1-10 untuk Aequasyal), 1.7 0.5 (rentang 1-10 untuk Biotene), dan 1.8 0.4 (rentang 1-8 untuk Novasial) pada analisis ITT dan PP dan tidak berbeda di antara terapi-terapi tersebut. Selain itu, 54% (113 dari 209) pasien ingin dosis yang lebih tinggi atau spray pada 2 minggu terakhir terapi (44% dengan Novasial, 50% dengan Aequasyal, dan 57% dengan Biotene).

Tabel III. Perbedaan mean ( standard deviation) [D14 baseline] pada titik akhir primer (mm), seperti yang ditentukan dengan self-rated visual analog scale (VAS), berkaitan dengan penyebab xerostomiaPenyebabPenelitian Pengobatan

NovasialAequasyalBiotene

Terapi radiasi kepala dan leher (N = 71)12.7 20.7 (18%)*6.0 17.2 (8.8%)6.8 18.6 (10%)

Drug-induced xerostomia dan xerostomia akibat kondisi medis lainnya (N = 72)13.9 26.6 (23.9%)9.3 20.8 (15.4%)10.4 23.5 (17.2%)

Sindroma Sjgren (N = 66)10.7 20.2 (15.4%)4.4 15.1 (4.9%)8.5 12.6 (12.5%)

Keterangan:*Variasi absolut dan relatif (dalam persen) vs nilai baseline masing-masing.

Tabel IV. Ringkasan efek samping yang dilaporkan, berkaitan dengan terapiEfek SampingNovasialAequasyalBiotene

Mata/Telinga/Hidung151118

Laringitis101

Faringitis111

Gingivitis101

Sensasi terbakar7511

Kandidiasis oral130

Stitching 103

Halitosis100

Mulut kering011

Perubahan lidah210

Gastrointestinal16616

Mual615

Diare547

Muntah100

Konstipasi203

Nyeri perut211

DiskusiPenyebab xerostomia dapat diklasifikasikan kedalam tiga kategori besar yaitu: (1) iatrogenik, termasuk xerostomia akibat obat dan xerostomia akibat radiasi kepala dan leher, (2) immunogenik (contoh: Sindroma Sjgren), dan (3) metabolic. Masa kini, pilihan terapi yang ada kurang mampu mengurangi morbiditas pasien yang meningkat jumlahnya, dan pilokarpin memiliki efek samping yang membuat ragu untuk digunakan dalam jangka waktu panjang. Maka dari itu, kamu membandingkan tiga pengobatan yang aman dan ditoleransi dengan baik untuk xerostomia dalam populasi besar pasien dengan gejala klinis signifikan xerostomia iatrogenik, immunologik, atau metabolik. Dalam pengetahuan kami, penelitian ini adalah penelitian potong lintang prospektif terandomisasi terbesar dengan dua pembanding yang efektif.Xerostomia seringkali dianggap remeh oleh dokter, dan pasien biasanya tidak mengeluhkan gejala ini, kiranya karena manfaat pengobatan yang sudah tersedia tidak dapat diprediksi. Pada gejala xerostomia dengan basis evaluasi yang luas, penelitian terkini, yang dilakukan pada pasien dengan minimal satu dari tiga penyebab utama xerostomia, dalam kondisi pengobatan dan pemantauan nyata serta hiposalivasi yang terkonfirmasi, menunjukan bahwa pengobatan 14 hari menggunakan Novasial Aequasyal, atau Biotene efektif mengurangi kering pada mulut, gangguan pengecapan, dan kesulitan mengunyah, didasari 10% hingga 19,5% penurunan skor VAS untuk kekeringan rongga mulut. Penurunan 50% titik akhir primer dipasang sebagai hipotesis preliminary pada penelitian yang dipublikasikan sebelumnya, belum pernah tercapai pada equivalent saliva yeng diuji sebelumnya. Pada titik ini novasial dan Aequasyal sama dalam percobaan 14 hari pengobatan xerostomia. Pada pasien dengan xerostomia akibat radiasi kepala dan leher, Novasial lebih baik daripada Aequasyal dan Biotene dalam memperbaiki pengunyahan dan kesulitan berbicara. Tidak ada perbedaan antara berbagai terapi yang diobservasi menggunakan kuisioner berdasarkan pemeriksaan pribadi kecuali saliva yang kental, Novasial lebih efektif dibandingkan Aequasyal dan Biotene. Walaupunpercobaan dengan kontrol placebo efektif menunjukan kegunaan bahan dasar Novasial, seperti menghisap tongkat tanpa komponen tambahan dapat meningkatkan produksi saliva, kami memutuskan untuk mengevaluasi Novasial dengan dua pembanding katif dan sudah terjual bebas dalam percobaan tanpa inferioritas. Lebih lanjut, percobaan dengan kontrol placebo, double blinded, dalam pengobatan xerostomia sulit dilakukan yang diindikasikan dengan tingginya angka keluar (dropout).Kami merancang percobaan terkini pada hipotesis manfaat minimal 50% penurunan angka VAS awal untuk mulut kering menggunakan Aequasyal dan Novasial, dengan berasumsi deviasi standar 15mm; kami berasumsi bahwa perbedaan, bila ada, tidak melebihi 10% diantara dua pengobatan, yang dirancang sebagai batas noniferioritas. Sayangnya, semua pengobatan meumjukan manfaat yang rendah, walaupun signifikan (P < .0001), yang menjelaskan setidaknya angka keluar yang tinggi dalam percobaan. Terdapat penurunan VAS awal namun tidak melebihi 20% (contoh 12,7mm dari awal) dalam analisa ITT dan PP, yang dibawah hipotesis preliminary kami yaitu minimal 50% manfaat, berdasarkan dua penelitian yang dipublikasikan sebelumnya pada pasien dengan xerostomia akibat obat dan pada pasien yang lebih tua yang mendapatkan regimen pengobatan selama 2 minggu. Pengobatan jangka pendek (2 minggu) dapat menjelaskan manfaat yang rendah pada percobaan ini, yang dapat dipertimbangkan sebagai limitasi. Kebanyakan substitusi saliva atau gel pelembab, termasuk Aequasyal, sudah dievaluasi pada percobaan selama 2 minggu. Desain penelitian open labeled, yang dapat diaanggap sebagai limitasi, dipilih karena perbedaan tekstur, metode pengemasan, dan cara pemakaian.Perbedaan makna manfaat antara penelitian ini dengan dua penelitian sebelumnya terkait dengan variabilitas interindividu (contoh 15mm SD pada perhitungan ukuran sample kami) yang diteliti pada titik akhir primer penelitian ini dibandingkan dengan penelitian sebelumnya. Pada kenyataannya, banyak pasien dalam penelitian ini memiliki lebih dari satu penyebab xerostomia, termasuk obat-obatan yang menginduksi xerostomia (pada Figure 3) mungkin menjadi satu penyebab variabilitas yang lebih besar dari harapan. Kebanyakan penelitian sebelumnya menyertakan pasien dengan satu penyebab xerostomia, yang tidak menunjukan kondisi klinis sebenarnya, dimana populasi dalam penelitian ini diambil dari kondisi kehidupan nyata, dimana nampak lebih adekuat untuk pelayan kesehatan. Populasi peneitian kami menunjukan variabilitasi interindividual yang tinggi namun intraindividual yang rendah, seperti pada meta-analisis dari 36 randomize controlled trials yang heterogen, terutama terpusat pada satu senter, melibatkan 1597 partisipan; diantara penelitian ini terdapat 18 yang membandingkan dua atau lebih substitusi saliva termasuk Aequasyal, dan dua percobaan yang membandingkan dua atau lbih stimulan saliva. Hanya terdapat satu percobaan dalam meta analisis ini yang memiliki resiko bias yang rendah. Secara keseluruhan tidak terdapat bukti kuat yang menyatakan terapi topical efektif memperbaiki mukosa oral yang kering. Hanya Aequasyal yang terbukti lebih efektid dibandingkan semprotan cairan elektrolit pada populasi homogen (kekeringan mulut akibat usia lanjut dan obat), dengan rata-rata standar perbedaan 0,77 (95% interval kepercayaan 0,38-1,15), berhubungan dengan rata-rata penurunan 20mm dalam 100mm VAS. Sayangnya kami tidak mencapai penurunan sebesar itu, kecuali pada 39 pasien dengan usia 65 tahun atau lebih, yang memiliki xerostomia akibat obat tanpa kondisi klinis lainnya (data tidak ditampilkan). Pada kelompok pasien ini, Novasial menurunkan rata-rata VAS awal pada mulut kering sebesar 18mm (-33,5%, P < .0001 dalam analisa ITT dan PP) dibandingkan hanya 12,4 (-21,4%) dam 12,5 (-21,8%) mm dengan Aquesyal dan Biotene (data tidak ditampilkan). Perbandingan antara pengobatan tidak signifikan secara statistic, mungkin disebabkan oleh ukuran sample yang kecil dan variabilitas interindividu yang besar (>50%). Berdasarkan hasil meta analisis dan penelitian ini dengan desain dan sampel yang besar, kami yakin hasil penelitian ini akan mempengaruhi meta analisis di kemudian hari yang fokus kepada perbaikan kekeringan mulut, sebagai titik akhir primer untuk mengevaluasi pengobatan xerostomia terkini dan masa depan.

KesimpulanNovasial merupakan alternative pengobatan yang aman, ditoleransi dengan baik, dan dapat diterima dibandingkan dengan Aequasyal ata Biotene pada xerostomia akibat radiasi kepala dan leher, sindroma Sjgren, obat yang diketahui menyebabkan xerostomia, atau kondisi lain yang menyebabkan xerostomia. Pada penelitian terkini, pasien dengan mulut kering mendapatkan kenyamanan oral dan fungsi oral yang adekuat, dan setengah dari mereka mengharapkan dosis lebih selama 2 minggu terakhir pengobatan. Novasial nampak sedikit lebih efektif pada pasien muda terutama dengan xerostomia akibat radiasi kepala dan leher dan kurang efektif pada pasien dengan usia lebih dewasa dan dengan sindroma Sjgren. Penelitian ini hanya menemukan manfaat menengah, karena penurunan VAS