x10.0 n2 monografija o reumatoidnom artritisu

Der bereifrige Korper 1

Reumatoidni artritisKada se organizam bori protiv samog sebe

We Innovate Healthcare

Reumatoidni artritis

Ilustracija ake bolesnika koji ima reumatoidni artritis. Hronina upala koja prati ovu autoimunsku bolest izaziva otok, ukoenost, gubitak pokretljivosti, bol i na kraju razaranje zglobova.

Sve informacije dostupne na zahtev Roche d.o.o. Gospodar Jevremova 4711000 BeogradTelefon: 011/2022820 Fax: 011/3346 085

2007

Prvo izdanjeSvaki deo ove monografi je se sme reprodukovati pod uslovom da se u potpunosti citira izvor. Svi zatitni znaci pomenuti u ovoj publikaciji zakonom su zatieni. Ova monografi ja je objavljena na nemakom originalu i u prevodu na engleski jezik.

Autori: Mathias Brggemeier i Thomas Grblich

Prevod na engleski: David PlayfairPrevod na srpski: Vesna Kosti

Naslovna strana

SADRAJ

PredgovorKada se organizam bori protiv samog sebe 5

I. Previe revnosni organizam 7

II. Bol uz svaki pokret 19

III. Oekivanja od biotehnologije 29

IV. Prepoznavanje reumatoidnog artritisa 41

Renik 49

5Kada se organizam bori protiv samoga sebe

Slika Ogista Renoara iz 1918. godine naslovljena Kupaice sada se nalazi u Muzeju Orsej u Parizu. To je jedna senzualna slika, tipina za Renoara, vesela i idilina. Ovo je zauujue u svetlu okolnosti u kojima je morao da slika: umetnik je verovatno sedeo u invalidskim kolicima sa etkicom zavezanom za zglob ruja, jer njegovi prsti vie nisu bili u stanju da je vrsto dre, moda mu je ak bio potreban i pomonik da mu vodi bolnu aku. Tada je Renoar patio od reumatoidnog artritisa ve petnaestak godina. Samo pre nekoliko decenija slina sudbina oekivala je veinu bolesnika sa ovom dijagnozom. Bol, gubitak pokretljivosti i nesposobnost za rad bili su skoro neizbeni u nezadrivom napredovanju reumatoidnog artritisa. Sreom, napredovanje bolesti do ovih stadijuma nije vie neminovno: novi lekovi u mnogome mogu da spree progresiju ove bolesti; ranija dijagnoza omoguava raniji poetak leenja, a dugotrajna supresija bolesti postala je dostian cilj.Kljuna prekretnica u terapiji sada je ve sasvim jasno na vidiku: napredak je sve vei od kada znamo da je reumatoidni artritis autoimunska bolest. U stvari, i veliki broj drugih hroninih bolesti se takoe moe pripisati poremeaju imunskog sistema, ili da budemo precizniji, napadu organizma na sebe samoga. Ove bolesti, koje se kreu u rasponu od dijabetesa preko multiple skleroze do reumatoidnog artritisa, sada se intenzivno prouavaju. Otkria do kojih se tako dolazi omoguavaju istraivaima da razviju nove tehnike koje dozvoljavaju ranije i bolje leenje ljudi koje pogodi ova bolest. Za sve autoimunske bolesti vai pravilo da to se ranije dijagnostikuju, bolje su anse da se uspeno lee.

7I. Previe revnosni organizam

Komarni scenario: Na organizam je opremljen najboljim sistemom odbrane kako bi mogao da se izbori sa svakim zamislivim neprijateljem a onda, iznenada, napadne samog sebe. Kada imunski sistem pogreno prepozna sebe kao nekog drugog, problemi su neizbeni. Zbog toga autoimunske bolesti spadaju u najvanija polja istraivanja u savremenoj medicini.

Tek kada na imunski sistem pogrei shvatamo koliko puno postie svakoga dana. Ovo se deava, na primer, kada neki mikroorganizam uspe da se neprimetno i bez otpora provue kroz mnoge prepreke koje su postavljene protiv njega i kao posledica ovoga mi se razbolimo. Ili, obrnuto, kada imunski sistem iznenada pone da se prema nekom delu naeg organizma ponaa kao prema uljezu tada se opet razbolimo. Zajedniki ishod ove dve situacije daje klju za razumevanje osnovne funkcije imunskog sistema- da razlikuje sopstveni organizam (svoj) od svega to je strano (tue). Ova razlika je mnogo manje jasna nego to bi se moglo pretpostaviti. Na primer, svakako da na prvi pogled moemo da razlikujemo svoj portret od portreta nekog drugog. Ali da li bismo isto tako odmah prepoznali na uvelianoj fotografi ji nekog malog prsta na nozi svoj mali prst? Ili uvelianu fotografi ju naeg uha? Fotografi ju unutranjeg sloja naih arterija? Budui da imunski sistem ne moe nita da prepusti sluaju, on usvaja strategiju kojom se osposobljava da prepozna svaki tu molekul, ak i one koje ranije nikada nije susreo. Hajde da zamislimo scenu iz hipotetinog nauno-fantastinog fi lma: jedna bakterija ili virus koji je proveo proteklih 200 miliona godina pod slojem antarktikog leda isplivava na povrinu kao posledica pravljenja buotina. Ovom potencijalno opasnom mikrobu nikada nijedno ljudsko bie nije bilo izloeno. Da li e on stoga zbrisati celo oveanstvo? Najverovatnije nee jer je svako od nas u odreenoj meri naoruan i protiv nepoznatih agresora. Naem imunskom sistemu praktino je svejedno da li je neki mikroorganizam proveo milione godina zarobljen u ledu ili je pak oduvek bio u naoj blizini. Kakva god da je hemijska struktura uljeza, negde u naem organizmu nalaze se imunske elije koje su specifi no opremljene da napadnu tano taj mikroorganizam. Telu moe biti potrebno neko vreme do dve nedelje da aktivira te elije i pripremi ih za napad, ali do tada odbrambenu liniju dri nespecifi ni imunski sistem.

Prva linija odbrane naeg organizma usmerena je protiv svega to na bilo koji nain moe biti opasno po nas. Ovde spada ogroman broj mikroorganizama. Poetnu fi ziku prepreku ine naa koa i sluznice. Uz to, povrina naeg tela gusto je obloena bezopasnim bakterijama koje svoje izloene poloaje brane od pridolica, pomaui tako i nama i sebi.tavie, naa pljuvaka, suze, i druge telesne izluevine sadre belanevine koje mogu da onesposobe i ubiju bakterije i viruse.Meutim, ako je povrina naeg tela oteena, ona zamiljena bakterija iz sloja antarktikog leda moe lako da proe kroz

8

Imunski sistem iautoimunske bolesti

Nema razloga zastrah od naune fantastike

Prva linija odbrane:nespecifi ni imunski sistem

9ovu prepreku (Slika 1). Ovo ne znai da smo tada u direktnoj opasnosti, jer neposredno ispod povrine tela imamo drugu, nespecifi nu liniju odbrane koju ine molekuli koji su vezani za elije ili su slobodni u cirkulaciji. Ovi molekuli prepoznaju strane strukture i nazivaju receptori za prepoznavanje matrice (PRR). PRR se uglavnom vezuju za strukture koje se nalaze samo u mikroorganizmima (komponente bakterijske elijske membrane, slobodni genetski materijal virusa i sl.).

Nespecifi ni imunski sistem se bori pro-tiv mikroorganizama koji na primer zbog povrede prou kroz prvu meha-niku prepreku organizma, koja se sa-stoji od koe i sluznice. Gornja ilustracija pokazuje kako najvanije komponente nespecifi nog imunskog sistema deluju protiv neprijateljskih stranih tela (crvene strelice) i kako dalje stimuliu imunski sistem (zelene strelice). U ovom procesu rastvorljivi receptori ili receptori za pre-poznavanje matrice (PPR) vezani za eliju prepoznaju tipine molekulske strukture

mikroorganizama. Fagocitne elije (ma-krofagi, dendritine elije i neutrofi li) prodiru i razgrauju strane supstance. Komplement se vezuje za nepoznate, strane strukture i olakava njihovu inge-stiju i unitavanje. elije prirodne ubice (NK-elije) prepoznaju promene na povr-ini infi ciranih elija i ubijaju ih. Signalne supstance sa aktiviranog komplementa, mastocita, makrofaga i drugih elija do-vode do zapaljenske reakcije, tj. irenja krvnih sudova i priliva imunskih elija u infi cirano tkivo.

Protiv svega i svakoga nespecifi ni imunski odgovor Slika 1.

Previe revnosni organizam

Bakterija

Povreda

Koa/sluznica

Zapaljenska reakcija:otok, poviena temperatura, crvenilo, bol

PRRMakrofag

Infi cirana elija

NK-elija

Aktivira specifi niimunski sistem

Dendritina elija

Komplement

Neutrofi lnigranulocit Mastocit

Dilatirani krvni kapilar

10

im se ove strukture pojave u organizmu, PRR stupaju na scenu bilo u svom rastvorljivom obliku ili na povrini specijalizovanih fagocitnih elija poznatih pod imenom makrofagi, neutrofi li i dendritine elije. Preko PRR ove elije se vezuju za strana tela u organizmu, obavijaju ih i gutaju u procesu koji se naziva fagocitoza.

Sistem komplementa je drugi vaan deo nespecifi nog imuniteta. U dodiru sa nekim mikroorganizmom ili PRR vezanim za mikroorganizam, ova grupa od oko 20 proteina zapoinje lananu reakciju na kraju koje ta strana tvorevina bude obloena proteinskim slojem komplementa. Ovo pokree itav niz visoko efi kasnih odbrambenih mera:

> Oblaganje komplementa podstie fagocitozu mikroor ga-nizama

> Neke komponente komplementa napadaju elijsku membra-nu bakterija i prodiru kroz nju

> Aktivirani proteini komplementa i signalne supstance koje oslobaaju imunske elije poveavaju propustljivost lokalnih krvnih sudova i na taj nain dovode do tipine zapaljenske reakcije.

Infi cirani region poinje da otie, crveni i zagreva se. Sve ovo pomae da se stvori idealno radno okruenje za imunske elije koje se sada sele u taj region: na viim temperaturama fagocitne elije lake mogu da svare mikroorganizme, dok je optimalna temperatura za rast uljeza po pravilu nia. Poviena telesna temperatura i zapaljenje su zbog toga sasvim primerena fi zika reakcija na infekciju. Mnogi mikroorganizmi, a posebno virusi, tite se od nespecifi nog imuniteta tako to se sakrivaju u telesne elije. Ovom odbrambenom mehanizmu mikroorganizama suprotstavljaju se elije prirodne ubice koje prepoznaju infi cirane elije na osnovu izmenjene strukture povrinskih molekula i unitavaju ih.

Dok su bakterije iz antarktikog ledenog sloja zauzete odbranom od nadiruih fagocitnih elija, na specifi ni imunski sistem ve vredno radi na razvoju odgovarajueg imunskog odgovora (Slika 2). On ima dva kraka, prvi je humoralni imunski odgovor, u ijem centru se nalaze B-limfociti koji stvaraju antitela na specifi ne strane strukture, a drugi je elijama posredovan imunski odgovor kod koga se citotoksine T elije vezuju za mikroorganizme i unitavaju ih.Ove dve vrste elija koje su poznate pod imenom B i T-limfociti, nalaze se meu belim krvnim zrncima oveka. U kostnoj sri novi prekursori B i T limfocita neprestano sazrevaju. Svaka

Korisno zapaljenje: sistem komplementa

Prepoznavanje uljeza:specifi ni imunski sistem

11

Sva lica su poznata specifi ni imunski sistem Slika 2.

Specifi ni imunski sistem se aktivira samo kada mu nespecifi ni imunski sistem signalizira da su u telo prodrli mikroorganizmi. Ovu poruku prenose ne samo signalne supstance koje se stvaraju u zapaljenskoj reakciji, ve pre svega dendritine elije koje usisavaju mikroorganizme i prenose ih do okolnih limfnih organa. Tu onda deluju kao elije koje prezentuju antigene za aktivaciju B-limfocita specifi nog imunskog sistema koje se neprestano proizvode u kostnoj sri i T-limfocita koji nastaju u timusu.

Aktivirani B-limfociti se reprodukuju po dodiru sa antigenom, sazrevaju u plazmocite, a onda stvaraju velike koliine antitela. T-pomaue elije se dele i pomau da se aktivira vie B i T-limfocita. Citotoksini T-limfociti formiraju efektorske elije koje migriraju po organizmu da bi infi cirane telesne elije uinile bezopasnima na mestu infekcije. T i B memorijski limfociti ubrzavaju ovu reakciju po obnovljenom kontaktu sa antigenom (adaptirano iz Goodnow i saradnici, 2005).


Plazmocit

Dendritine elije sa antigenom sa periferije

RegionT-limfocita

FolikulB-limfocita

Germinalni centar

Imunski odgovorposredovanantitelom

B-efektorske elije

B-memorijske elije

B-limfocit

B-limfocit prepoznaje intaktni antigen

Kostna sr

Matina elijaT-limfociti prepoznajui obrauju antigen

Timus

T-pomaui limfociti T-memorijski limfocit

Centralni limfni organi Krv Periferni limfni organi elijama posredovan imunski odgovor

T-efektorske elijeCitotoksini T limfocit

12

takva elija na svojoj povrini nosi po jedan receptor za neku specifi nu stranu strukturu antigen. Ovo mnotvo receptora nastaje tokom sazrevanja ovih elija preko veoma sloenih procesa u genetskom materijalu (Slika 3). Na kraju ovog procesa, svaki ovek poseduje skup elija koje imaju receptore za skoro svaku zamislivu hemijsku strukturu ak i za hemijsku strukturu bakterije koja je ekstrahovana iz antarktikog ledenog sloja. Meutim, postojanje tako ogromnog broja razliitih receptora dovodi do opasnosti da endogene, odnosno sopstvene tvorevine ovekovog organizma, takoe budu napadnute, i upravo to se deava kod autoimunskih bolesti.

Dakle, novoformirani limfociti prolaze strog proces izbora za eliminaciju svih elija koje bi mogle da napadnu endogene strukture. Ovaj proces uenja da se ne reaguje na specifi ne antigene poznat je kao imunoloka tolerancija. U sluaju B-limfocita on nastaje u kostnoj sri, dok se T-limfociti zbog toga sele u timus. Na ovim mestima, dok sazrevaju, limfociti ue da podnose endogene strukture pre nego to krenu ka slezini i limfnim vorovima. Ali, kako na organizam uspeva da obui svaki pojedinani limfocit da podnosi neverovatni broj endogenih struktura prisutnih u organizmu? Ovaj zadatak preuzimaju uglavnom dendritine elije koje takoe igraju ulogu u nespecifi nom imunitetu. Ove elije su u stanju da progutaju i razgrade skoro svaku vrstu mikroorganizma ili endogene strukture i prikazuju dobijene fragmente ovih elija imunskom sistemu kao neki skup specifi kacija. Tokom mirnih perioda dendritine elije neprestano prikupljaju endogeni materijal, npr. iz mrtvih elija, i transportuju ga do limfnih organa. Koristei duge izrataje -dendrite, oni nalaze put u svim pravcima i stupaju u dodir sa limfocitima u prolazu (Slika 4). Kada se neki T ili B limfocit vee preko svog receptora za neki endogeni antigen, on ili biva eliminisan putem programirane elijske smrti, ili nateran da proe jo jedan krug genetske rekombinacije i na taj nain dobije drugu ansu da proizvede bezopasni receptor. Druga mogunost je da limfocit izgubi svoju sposobnost da stvara imunski odgovor, npr. prenoenjem svojih receptora sa povrine u unutranjost, gde se ne mogu vezivati za autoantigene. Uz to, neki autoreaktivni T-limfociti mogu da sazru u regulatorne T-limfocite i na taj nain dre pod kontrolom druge T-limfocite koji prepoznaju isti autoantigen.

Mehanizmi imunoloke tolerancije

13

Prihvatiti ili odbaciti problem odabira antigenskog receptora Slika 3.

Kostna sr i timus stalno stvaraju nove limfocite, od kojih svaki nosi drugaiji antigenski receptor. Imunski sistem odrava ovaj veliki broj antigenskih receptora uz pomo sofi sticiranog sistema genetske rekombinacije, koji je ovde prikazan uzimajui kao primer jedan receptor na B-limfocitu. Ovaj receptor, ija struktura je skoro identina sa strukturom antitela koje e elija kasnije biti u stanju da proizvede sastoji se od dva identina laka i dva identina teka peptidna lanca koji se spajaju u obliku slova Y. Matine elije kostne sri imaju veliki broj razliitih genskih segmenata koji mogu da deluju kao model i za lake i za teke lance. Tokom svoga razvoja, B-limfociti

nasumino odabiraju neke od ovih genskih segmenata iz raspoloivog asortimana, i kombinuju ih u potpune gene (u gornjem primeru, gen za konstantni region (C) kombinuje se sa segmentima J3 i V11). Dodatne varijacije nastaju, jer ove elije prave manje greke kada kombinuju genske segmente pa varijacije nastaju i na mestima na kojima se spajaju genski segmenti. Dobijeni gen se onda prevodi i postaje protein. Receptor proizveden na ovaj nain mora da pokae da li ima neku funkcionalnu greku i da li e da napadne strukture sopstvenog organizma. U oba ova sluaja, B-limfocit moe da odbaci ovakav gen i da ga zameni uz pomo novog ciklusa rekombinacije.


DNK matine elije

DNK B-limfocitaV11 J3 C

mRNK

Protein (laki lanac)

Laki lanac

Teki lanac

Promenjivi regioni (V)

Spajajui segment (J)

Konstantni regioni (C)

B elijski receptor

14

Pijaca antigena kako imunske elije patroliraju limfnim organima Slika 4.

Masa elija vrvi u limfnom voru: nebrojeni B i T limfociti prolaze pokraj dendritinih elija koje imaju antigen, uvek u potrazi za pravim partnerom za vezivanje za njihov antigenski receptor. Dugi izrataji na dendritinim elijama prostiru se u svim pravcima da pokriju veliku povrinu. Kao kupci koji se etaju po pijaci, i limfociti na trenutak zastanu ovde, malo due se zadre tamo, pa se ak okupljaju i u

veim grupama ako naiu na dendritinu eliju koja im posebno dobro pristaje ili ih zainteresuje. Na ovim slikama vidi se B-limfocit (crveno) kako naputa krvotok (zeleno) i odmah potom stupa u kontakt sa dendritinom elijom (plavo). Izgleda da je ovo ve odgovarajui antigen, jer B-limfocit reaguje aktivacionim signalom, koji se vidi kao uti bljesak.1

1 (iz Qi e tal. 2006, Movie S2 fi lmska sekvenca koja se moe nai na www.sciencemag.org/cgi/contant/full/213/5789*1672/DC1)

Bitka poinje:imunski odgovor

Kada nespecifi ni imunski sistem prepozna strani materijal, dendritine elije se oglaavaju alarmom i postavljaju specijalne dodatne ko-stimulacijske receptore na svoju povrinu. Kada se to dogodi, svaki B ili T limfocit koji je u prolazu, i koji ima odgovarajui receptor za strani antigen naao je svoj znak: ko-stimulatorni receptor ga podstie da se reprodukuje, a veliki broj potomaka onda moe da migrira po celom telu kako bi ovaj antigen uinio bezopasnim. Na ovaj nain, B-limfociti se pretvaraju u plazmocite i lue velike koliine antigena u krv. Oni se vezuju za mikroorganizme i oznaavaju ih za unitenje. Budui da antitela imaju dva identina mesta vezivanja, oni mogu istovremeno da se veu za dva mikroorganizma i navedu bakterije da se slepe u nepokretne mase. Nasuprot njima, citotoksini T-limfociti na licu mesta

15

ubijaju infi cirane elije. I konano, T-pomaue elije reguliu druge imunske elije i pomau antigenima i dendritinim elijama da ih aktiviraju. Izmeu 20% i 50% svih novoformiranih limfocita nosi receptore koji su usmereni protiv endogenih antigena, tj. autoantigena. Navedenim mehanizmima ove elije se uglavnom odmah uklanjaju u kostnoj sri i timusu ili se na drugi nain onesposobljavaju kasnije u limfnim vorovima ili slezini. Meutim, uvek ima nekoliko autoreaktivnih T i B-limfocita koji promaknu u procesu fi ltriranja i uu u krvotok i limfnu cirkulaciju. Njihova neodgovarajua aktivacija dovodi do autoimunskih bolesti (Slika 5), gde imunski sistem napada endogene strukture kao da su deo uljeza. Tri do osam procenata populacije pogoeno je nekim autoimunskim oboljenjem. U reumatoidnom artritisu, antitela i imunske elije napadaju sinoviju- membranu koja oblae zglobove i izazivaju hronino, bolno zapaljenje zglobova i podmuklo unitavanje hrskavice i kostiju (videti Drugo poglavlje). Druge autoimunske bolesti se ispoljavaju kao hormonski poremeaji, neuroloke bolesti ili oteenje bubrega. Za vie od 60 autoimunskih bolesti zajednika je injenica da uprkos njihovim brojnim slinostima, njihov osnovni uzrok ostaje nepoznat i zato su one i dalje neizleive

Kod dijabetes melitusa tipa I, imunski sistem unitava beta-elije pankreasa koje stvaraju insulin. Ovo dovodi do nedostatka insulina koji zahteva da se dodaje egzogeni insulin. Ovaj oblik dijabetesa, koji se esto razvija u ranom uzrastu, zato je poznat pod imenom insulin-zavisni dijabetes melitus. Kod uestalijeg oblika, koji nije zavisan od insulina (dijabetes melitus tipa II), nasuprot tome, pankreas proizvodi insulin, ali elije obolelog organizma gube sposobnost da na njega reaguju.Multipla skleroza je posledica stvaranja antitela na mijelinski omota koji oblae nervna vlakna u centralnom nervnom sistemu. Ovo dovodi do neurolokih ispada ukljuujui i poremeaje vida, probleme sa odravanjem ravnotee i trnjenje udova. Ova bolest se stalno iznova pojavljuje, a postaje tea posle infekcija koje imunski sistem dovode u stanje pripravnosti i izgleda istovremeno stimuliu pojavu autoimunosti.Mnoge reumatske bolesti su posledica fenomena autoimunosti (videti Drugo poglavlje). Na primer, reumatoidni artritis pogaa vie od 20 miliona ljudi irom sveta. Juvenilni idiopatski artritis (JIA) ima sline pojavne oblike i javlja se, po defi niciji, kod dece mlae od 16 godina. Relativno retko stanje Vegenerove granulomatoze (Wegener) praeno je upalom krvnih sudova i zbog toga moe da oslabi funkciju razliitih sistema organa ukljuujui kou, oi, bubrege i plua. Kod sistemskog eritemskog lupusa, imunski sistem proizvodi antitela protiv

Najee autoimunske bolesti


16

Reumatoidni artritis kap koja je prevrila au Slika 5.

Naalost, zaprepaujua efi kasnost kojom na imunski sistem moe da onesposobi strane molekule nezavisno od njihovog porekla ide ruku pod ruku sa znaajnim rizicima po na sopstveni organizam. Na imunski sistem, uprkos brojnim i raznolikim kontrolnim meha-nizmima, nije nepogreiv. To je oigledno iz injenice da do osam procenata nae populacije pati od jedne od preko ezde-set autoimunskih bolesti za koje znamo da postoje, ukljuujui i reumatoidni artritis. Po pravilu, autoimunska bolest e se razviti samo ako se odreeni broj nasuminih dogaaja desi u prisustvu razliitih faktora koji podstiu razvoj te konkretne bolesti. U ovom smislu, autoimunske bolesti su sline raku, gde se nekontrolisani rast elija omoguava iskljuivo interakcijom izmeu sluajnih

mutacija, faktora ivotne sredine i genet-skih predispozicija pojedinca. Studije na velikim uzorcima pokazale su da individualne genetske promene po-veavaju verovatnou da e neko razviti autoimunsku bolest samo za faktor 1,1 do 1,7. To znai da je potrebno dodatno dejstvo velikog broja promena. Jednako su vani i uticaji ivotne sredine, ukljuu-jui mikroorganizme, nedostatke u ishra-ni, i puenje koje moe da podstakne razvoj autoimunskih bolesti kod sklonih pojedinaca. I obrnuto, trudnoa i pratee hormonske promene mogu da inhibiraju imunski sistem i dovedu do privremene remisije postojee autoimunske bolesti.Zglob prsta ake, koji je prikazan na slici, je u upali i oteen. Pokretljivost i snaga ovog zgloba takoe su znatno oslabljeni u poreenju sa zdravim zglobovima.

17

genetskog materijala (DNK) i prateih belanevina sopstvenog organizma. Tako dobijeni imunski kompleksi dovode i do talasa upala po celom organizmu, posebno na mestima na kojima se imunski kompleksi deponuju, kao to su koa, bubrezi i zglobovi. U ovom smislu, ova bolest je slina reumatoidnom artritisu koji se takoe odlikuje depozitima imunskih kompleksa, uglavnom u zglobnim prostorima.

Autoimunske bolesti mogu biti teke za leenje, jer sloena interakcija izmeu nespecifi nog i specifi nog imunskog sistema ukljuuje veliki broj razliitih signalnih molekula i elija. Tek nedavno smo dobili vie konkretnih podataka o tome koji poremeaji dovode do autoimunskih bolesti i koje telesne strukture bivaju napadnute. Hronine autoimunske bolesti spadaju u bolesti koje su najtee za leenje. Sve do pre nekoliko godina leenje autoimunskih bolesti zasnivalo se uglavnom na masivnoj imunosupresiji i upotrebi lekova koji ublaavaju zapaljenje. Meutim, nedostatak ovakvog naina leenja jeste taj da on slabi sveukupnu otpornost organizma. Noviji pristupi nastoje da prepoznaju centralna mesta delovanja na kojima imunski sistem moe da se inhibira na konkretniji, usmereniji nain.Jedan pristup koji obeava blokira individualne signalne molekule koji igraju ulogu u imunskom odgovoru. Na primer, nova generacija imunoterapijskih agenasa zasniva se na monoklonskim antitelima koja prepoznaju i blokiraju dejstvo citokina (videti Tree poglavlje). Vaan preduslov za ovaj pristup jeste precizna identifi kacija bolesti, idealno u ranom stadijumu (videti etvrto poglavlje). Ako ih napadnemo brzo, mnoge autoimunske bolesti su izleive, dok je kod hroninih bolesti poremeaj funkcije imunskog sistema tako ukorenjen da je neophodna doivotna terapija. Meutim, ak i kod hroninih bolesti ima nade, kao to je pokazano uspehom koji je postignut anti-CD20-antitelima. Sa ovim oblikom terapije veliki procenat aktiviranih B-limfocita u organizmu biva specifi no eliminisan, dok su matine elije, pro-B elije i plazmociti neoteeni. Tako se unitene elije mogu potpuno zameniti u roku od nekoliko meseci. Ovaj pristup, koji se svodi na neku vrstu pritiskanja tastera za resetovanje odgovora antitela, odnosno vraanja u prvobitno stanje, ve postoji za leenje reumatoidnog artritisa i ima izvanredan potencijal za upotrebu u terapiji sistemskog eritemskog lupusa i multiple skleroze.

Pristupi leenju



II. Bol uz svaki pokret

Reumatoidni artritis ne tedi ni slavne slikar Ogist Renoar i fi lmski reditelj Alfred Hikok su patili od ove bolesti, a isti je sluaj i sa glumicom Ketlin Tarner. Meutim, u proteklih nekoliko godina, naunici su uspeli da daleko bolje razumeju uzronike i razvoj reumatoidnog artritisa. Na taj nain, postavili su temelje boljoj dijagnostici i terapiji.

20

Reumatoidni artritis i njegove posledice

Za Stiva Robsona, inenjera iz Bedforda u Engleskoj, posao sa pneumatskom builicom oznaio je poetak dugog perioda patnje. Dok je bio na zadatku na koji ga je uputila njegova kompanija, nekoliko asova je koristio pneumatsku builicu. Sutradan ujutru sam se probudio sa uasnim bolom u levoj aci, sea se on. Uzimao sam tablete protiv bolova nekoliko nedelja, pokuavao da odmaram ruku, uzeo nekoliko dana bolovanja da vidim hoe li to zaustaviti bol, ali uzalud. Bol je samo postajao sve jai. Bila je potrebna cela godina puna neizvesnosti i poseta lekarima dok nije utvreno da Stiv Robson, mukarac star samo 35 godina sa fi ziki zahtevnim poslom, strastveni fudbaler, i otac dvoje male dece ima reumatoidni artritis. A on, ni u kom sluaju, nije izuzetak: u Evropi i SAD oko jedan procenat populacije pati od ove autoimunske bolesti. Ova bolest pogaa ene tri puta ee od mukaraca, i esto prve simptome ponu da oseaju u srednjoj ivotnoj dobi. Tipini simptomi su bolni, oteeni zglobovi prstiju na rukama. ak i najjednostavniji svakodnevni poslovi iznenada postaju veoma teki: vezivanje pertli postaje nesavladivo, brisanje posua uopte ne dolazi u obzir, a za obino tuiranje potrebni su sati. Nita nisam mogao da uhvatim, da podignem, niti da stegnem, sea se Stiv.

Nita nisam mogao da uhvatim, da podignem, niti da stegnem Stiv Robson, inenjer koji pati od reumatoidnog artritisa.

Nova, delotvorna mogunost leenja za ljude sa reumatoidnim artritisom Slika 1.

21

Niko ko se ikada rukovao sa ovekom obolelim od reumatoidnog artritisa nee to lako zaboraviti: kod mnogih bolesnika i najblai kontakt izaziva bol. Neki pacijenti vie ne odlaze ni u crkvu, samo da bi izbegli rukovanje, kae profesor Randal Stivens (Randall Stevens), Rukovodilac grupe za razvoj lekova, Roche Medical Sciences, iz Natlija u SAD, pa dodaje: Kada se kao lekar rukujem sa pacijentom, ve znam kako mu je.

Popularno ime reumatizam na neki nain navodi na pogrenu stranu. Ovaj svakodnevni izraz obuhvata iroki spektar oboljenja zglobova i drugih delova tela. Smatra se da reumatizam uglavnom pogaa starije osobe, a da se simptomi vezani za zglobove pojavljuju tek u starijem ivotnom dobu. S druge strane, mnogi oboleli ne odgovaraju ovoj slici, jer mnogi oblici reumatizma poinju ranije. Reumatoidni artritis, predstavlja jedan od mnogih takvih primera. Muni bol koji prati ovu bolest je rezultat hronine upale membrane koja oblae zglobove i postepenog unitavanja kostiju i hrskavice. U veini sluajeva, bolest poinje na zglobovina prstiju ake, a odatle se iri na druge delove tela. Posle vrlo kratkog vremena u mnogim sluajevima, svaki pokret udova izaziva bol, a zglobovi prstiju i ruja postaju ukoeni, posebno ujutru. Uz bolnu osetljivost, vrelinu i crvenilo, u osobine ove bolesti spadaju i otok i deformiteti zglobova. Najtea faza reumatoidnog artritisa koja se odlikuje teko deformisanim rujem i skonim zglobovima sve se ree via zbog novih dostignua u dijagnozi i terapiji ove bolesti.

Simptomi reumatoidnog artritisa su posledica progresivne autoimunske bolesti (videti Prvo poglavlje) gde imunski sistem oveka grekom napada delove sopstvenog tela, u ovom konkretnom sluaju membrane koje oblau zglobove (sinovijalne membrane) i zglobnu hrskavicu. Ali, to nije kraj: Reumatoidni artritis je sistemsko oboljenje, to nije samo bolest zglobova, kae prof. Randal Stivens. Pacijenti mogu imati anemiju, zamor, i/ili reumatoidne vorie koji mogu biti bilo gde u telu. Oni mogu imati i vaskulitis sa oteenjem koe i oiju. Rizik od infarkta miokarda ili modanog udara je vie nego udvostruen. Precizni uzrok neprimerenog napada imunskog sistema sistema jo nije razjanjen. Meutim, poznato je da kombinacija genetske podlonosti i faktora ivotne sredine ukljuujui i puenje, doprinosi razvoju ove bolesti. I molekularne aspekte ove bolesti razumemo tek delimino, uprkos injenici da je irenje naeg znanja u proteklih nekoliko decenija radikalno unapredilo mogunosti za leenje reumatoidnog artritisa. Na primer, mnoge imunske elije i signalne supstance koje igraju ulogu u ovoj bolesti sada su identifi kovane; znamo da organizam proizvodi

Napad na zglobove

Kada organizam napada sebe samoga

Bol uz svaki pokret

22

Reumatoidni artritis napada nae zglobove: poreenje zdravih i oteenih zglobova Slika 2.

Zdrav zglobReumatoidni artritis

Erozija

Otok mekog tkiva

Suavanje zglobnog prostora, erozija

Zdrav zglob Oteeni zglob

1 Nema upale, nema otoka 4 Teka upala, otok

2 Normalna pokretljivost zglobova 5 Gubitak pokretljivosti i normalne funkcije

3 Normalna hrskavica i zglob 6 Razorena hrskavica i kost

1

2

3

3

4

56

6

23

autoantitela i imunske elije koje se vezuju za endogene molekule i pokreu zapaljensku reakciju; izmeu ostalog, i oteenje hrskavice i kostiju povezano je za ovu imunsku reakciju.Mnogi od procesa koji nastaju u ovoj bolesti javljaju se na slian nain i kod zdravih ljudi. Meutim, kod obolelih od reumatoidnog artritisa ceo proces sam sebe pokree i za razliku od situacije kod zdravih ljudi ne povlai se, ve pojaava. Poslednjih godina, istraivai su identifi kovali razliite elije i signalne supstance koje ovu neprimerenu imunsku reakciju odravaju i na taj nain otvorili put mnogim mogunostima za intervenisanje i razbijanje ovog zaaranog kruga. U centru tih napora nalazi se nova klasa lekova koji se nazivaju biolokim lekovima. O njima e detaljno biti rei u Treem poglavlju.

Zahvaljujui sve veem znanju o faktorima koji dovode do razvoja ove bolesti, jasno je da je rad sa pneumatskom builicom delovao samo kao pokreta bola kod Stiva Robsona, dok je pravi uzrok bila dugotrajna autoimunska bolest. Mislim da je opis koji je dao Stiv veoma slikovit, ali u stvari nije tako neuobiajen, kae profesor Mark Feldman, direktor Kenedi Instituta za reumatologiju na Imperijal koledu u Londonu. Trauma pojaava vaskularnu propustljivost, a moe i da oslobaa antigene. Zato smatram da uopte nije nemogue da je trauma pokrenula oslobaanje citokina zbog kojih je Stiv razvio ove akutne simptome. Meutim, moemo biti sigurni da je proces bolesti ve bio prisutan mesecima, pa ak i moda i godinama. Istraivai su pregledali uzorke krvi davalaca na anticitrulinska antitela, koja su tipina za reumatoidni artritis, i ima puno ljudi koji su ta antitela imali i po deset godina pre postavljanja dijagnoze.Kada se prvi simptomi pojave, bolest obino brzo napreduje: upala zglobova nee da se povue, ve pone samu sebe da pokree i iri se na druge organe. Uprkos napredovanju terapije, ova bolest esto ima pogubne posledice, kae Randal Stivens. Posle samo godinu dana, jedan od deset bolesnika vie nije u stanju da radi, a posle dve godine rane destruktivne promene mogu da se vide na zglobovima mnogih bolesnika. Posle pet godina, polovina svih bolesnika je ozbiljno onesposobljena. Bez odgovarajue terapije, reumatoidni artritis je veoma progresivan. Oekivano trajanje ivota je znatno smanjeno, ak i do 15 godina, dodaje Mark Feldman. Ovo, uz pojaanu nesposobnost za rad ima teke socijalne posledice: Samo u Velikoj Britaniji 1998. godine ekonomska cena ove bolesti procenjena je na 1,5 milijardi evra. Vie od 20 miliona ljudi irom sveta pati od ove bolesti, to reumatoidni artritis ini jednom od najeih autoimunskih bolesti i to bolesti koja namee ogromne trokove drutva i zdravstvenog sistema.

Oekivan ivotni vek je znaajno skraen

Bol uz svaki pokret

24

Bioloki lekovi omoguavaju uspeno leenje

Usred svoje nesree, Stiv Robson je imao i poneto sree. Kada vie nije bio u stanju da obavlja manuelne poslove na svom radnom mestu, poslodavac mu je naao kancelarijski posao. Ipak, pokretljivost mu se progresivno smanjivala.Uprkos terapiji, bol u zglobovima je postajao sve jai. Nekada sam se bavio sportom, sasvim sam pristojno igrao fudbal, i uivao igrajui golf. Ali, od kada sam dobio reumatoidni artritis moj sini je morao da mi pomae da ujutru zaveem pertle, sea se on. Poslednje tri godine bola navele su me da poelim da svemu uinim kraj. U nekoliko situacija, da sam mogao da pritiskom na dugme sve okonam, van svake sumnje, sigurno bih to i uradio.Problem sa svim tekuim oralnim lekovima je da veina, odnosno najmanje 60 procenata, bolesnika ne reaguje, a i od onih koji reaguju poboljanje je kratkotrajno., kae Feldman. Veoma dugo jedino raspoloivo oruje koje se koristilo protiv reumatoidnog artritisa bili su analgetici, antizapaljenski lekovi, i lokalno zagrevanje. To je donosilo olakanje, odnosno ublaavalo akutni bol, ali praktino nije imalo nikakvog dejstva na samo napredovanje bolesti. Takvom dejstvu smo se nadali od grupe lekova koji su poznati po skraenici DMARD (anti-reumatski lekovi koji menjaju tok bolesti), ija dugotrajna upotreba moe da uspori razaranje zglobova, barem u ranim stadijumima bolesti. U ovu grupu su u poetku spadale i soli zlata, sulfasalazin i hlorokvin, a kasnije su im dodati metotreksat i leflunomid. Meutim, izraz koji menjaju tok bolesti nije dovoljno precizan, kae Feldman jer osim metotreksata, ovi lekovi ne ine skoro nita da promene tok bolesti. Bolesnici koji uzimaju ove lekove i dalje u znatnoj meri pate od prvobitnih simptoma Situacija se promenila tek sa pojavom biolokih lekova, tj. proteinskih lekova dobijenih bioinenjeringom koji na bolest deluju na molekularnom nivou. Meu prvim biolokim lekovima su inhibitori TNF. To su antitela usmerena genetskim inenjeringom protiv citokina TNF-alfa, jednog od mnogih signalnih molekula koji reguliu zapaljenski proces. Koristei ove lekove, Feldman i njegov kolega Maini postigli su dobre rezultate u leenju reumatoidnog artritisa i Kronove bolesti od 1992. godine, a neto kasnije i u leenju drugih autoimunskih bolesti. Druga vana stvar vezana za bioloke preparate u poreenju sa malim molekulima jeste da su oni relativno netoksini, pod uslovom da ih koristite na pravi nain. Pacijenti se oseaju znatno bolje, kae Feldman.

25

Trenutne opcije leenja reumatoidnog artritisa Slika 3.

Dok je u toku blokada TNF plus metotreksat, i dalje ostaju nezadovoljene veoma znaajne medicinske potrebe, kae Feldman. Pre svega, oko jedne treine pacijenata leenih TNF inhibitorima ne reaguje na terapiju ili ne moe da je podnosi. U tim sluajevima nove opcije kao to su anti-B-limfocitni agensi ili antagonisti IL-6 receptora nude jedinu nadu za efikasnu terapiju.Od pacijenata koji podnose terapiju TNF inhibitorima i na nju reaguju, vie od dve treine ima samo ogranienu korist: U proseku, ako posmatrate broj zahvaenih zglobova kod

Bol uz svaki pokret

0.51%populacije

90% bolesnika sa RA

60% bolesnika kod kojih je RA dijagno-stikovan

12% bolesnika kod kojih je RA dijagno-stikovan

3040% neadekvatnog odgovora

Pacijenti oboleli od RA

RA dijagnostikovan

NSAR ili COX2 Ne-MTX DMARDs

Metotreksat

Ostali DMARD

Bioloki lekovi

Metotreksat

Metotreksat

RA = reumatoidni artritis

26

pacijenata kada se ukljuuju u klinika ispitivanja, to je obino oko 25 ili 28 zglobova, kae Stivens. Ako doe do poboljanja artritisa od 70 procenata, oni i dalje imaju osam aktivnih zglobova. To je dovoljno stanje bolesti da ih kvalifikuje za naredno kliniko ispitivanje. Ti bolesnici nikako nisu izleeni, iako mogu da oseaju znatno globalno ublaavanje simptoma. I jo neto: utvreno je da novi lekovi najbolje deluju kada se kombinuju sa drugim lekovima. Meutim, inhibitori TNF se ne mogu slobodno kombinovati sa drugim biolokim preparatima, jer to u mnogim sluajevima moe da dovede do opasnih neeljenih dejstava. I opet, postoji potreba za novim lekovima da bismo obezbedili nove kombinovane terapije. Jo jedna diskutabilna stvar je cena sadanje standardne terapije: Cena ovih lekova znaajno ograniava njihovu iroku upotrebu, a jedan od naina na koji se pribegava reavanju ovog problema jeste taj to e u konkurenciju ui vei broj lekova, kae Feldman. U tom smislu, izvestan napredak je postignut u proteklih nekoliko godina: novi bioloki lekovi koji su trenutno u fazi klinikih ispitivanja ili su ve u redovnoj praksi kod nekih bolesnika su se pokazali ak efikasnijim od inhibitora TNF (videti Tree poglavlje). Stiv Robson je bio jedan od bolesnika koji je iskoristio ove nove mogunosti.

Dve godine poto mu je postavljena dijagnoza reumatoidnog artritisa, zglobovi Stiva Robsona su ve bili ozbiljno oteeni i on je morao da ide na operaciju kuka. Decembra 2003. godine, kada su mu operacije zamene desnog i levog ramena ve bile zakazane, Stiv je poeo da uestvuje u jednoj klinikoj studiji o rituksimabu, leku koji deluje na B-limfocit. Ujutru sam otiao i reeno mi je da e infuzija leka trajati oko est do osam asova. Moete da leite na krevetu ili sedite u stolici i itate knjigu ili gledate TV. Kasnije istog dana, kada je bio kod kue, Stiv je video u lavabou neke olje i tacne. Reio sam da operem sudove, to je bilo sasvim neobino. Jako dugo nisam bio u stanju da to uradim. I dok sam prao, snaga u ovoj aci mi se vraala. Da biste poverovali, morate to videti svojim oima: Prosto sam u levoj ruci drao ovu olju i mislim da sam stvarno mogao da je prepolovim snagom koju sam osetio. Ovo brzo dejstvo je verovatno posledica glukokortikoida, koji se daju uz rituksimab da bi se eliminisala mogunost negativne reakcije na infuziju. Ipak, Stivova ula ga nisu varala, i nekoliko meseci posle terapije postao je svestan odranog i primetnog ublaavanja bola. Poeo je bolje da spava i sve vie da bude u stanju da se stara o sebi. Dejstvo dve infuzije

Efi kasno leenje poboljava kvalitet ivota

27

Zglobovi oteeni od reumatoidnog artritisa Slika 4.

Proces bolesti poinje upalom sinovije- membrane koja oblae zglobove posle ega sledi razaranje hrskavice ispod nje, a onda i same kosti.

Bol uz svaki pokret

rituksimaba (date u razmaku od dve nedelje) trajalo je due od godinu dana. Februara 2005. godine primio je drugu kuru terapije ovim lekom. Tako je obezbedio jo godinu dana bez znaajnije onesposobljenosti. Smatram da je ovo veoma lep opis kako delotvorna terapija moe da omogui ljudima nastavak normalnog ivota.. Upravo to istraivaki poduhvati i nastoje: da se bolesnicima vrati njihov sopstveni ivot, i u smislu kvaliteta, ali naravno i kvantiteta, kae Mark Feldman. Stiv Robson ponovo moe da ivi bez analgetika, igra se sa svojom decom i vezuje sopstvene pertle. A kada se sa vama pozdravlja, po tome kako se rukuje moete da vidite da mu je dobro.


III. Oekivanja od biotehnologije

Bol, gubitak pokretljivosti, nesposobnost za rad sve do pre nekoliko decenija pacijenti sa reumatoidnim artritisom morali su da se pomire sa gubitkom kvaliteta ivota. Tek od osamdesetih godina prolog veka postalo je mogue da se zaustavi ili bar uspori napredovanje ove bolesti. Novi bioloki lekovi otvaraju mogunosti za potpuno nove oblike terapije po prvi put se javlja nada da se ova bolest jednog dana moe i izleiti.

30

Bolesnici ne odluuju da sudeluju u klinikim ispitivanjima novih lekova tek tako. Veina njih to ini jer se nadaju da e im to doneti oporavak ili ublaavanje simptoma. U ovom smislu, ni sluaj Stiva Robsona u poetku nije bio drugaiji: reumatoidni artritis mu je ozbiljno ugrozio kvalitet ivota, bol je postao nepodnoljiv, a standardna terapija je delovala potpuno uzaludno. Meutim, kliniko ispitivanje u kojem je on odluio da uestvuje, bilo je neuobiajeno: lek je bio rituksimab, antitelo koje je ve bilo efi kasno u malignim bolestima, mehanizam dejstva je bio poznat i rizici od terapije su bili ogranieni.

Novi lekovi za reumatoidni artritis

Ciljano dejstvo Slika 1.

Rituksimab je monoklonsko antitelo koje se vezuje za molekule CD20 na povrini B-limfocita, i tako onesposobljava ove elije

Poto je reio da uestvuje, Stiv Robson je sedeo i ekao s knjigom u ruci dok mu je davana intravenska infuzija tokom nekoliko asova, a lek se irio po njegovom krvotoku. Tu se rituksimab- terapijsko antitelo mea sa bezbrojnim endogenim

31

antitelima koja su uvek spremna i ekaju da se veu za napadajui mikroorganizam i inaktiviraju ga. Meutim, za razliku od endogenih antitela, rituksimab je usmeren na endogene strukture. Ovo terapijsko antitelo prepoznaje odabrane B-limfocite, ili jo preciznije molekule CD20 koji se nalaze na povrini ovih elija. Zadatak rituksimaba je da se bori protiv B-limfocita koji su izmakli kontroli i da tako zaustavi dalje napredovanje autoimunskih bolesti kao to je reumatoidni artritis. Od kljune vanosti je da ovaj lek prodre i u upaljeno, bolno tkivo zglobova. Barem u sluaju Stiva Robsona, izgleda da su brojni B-limfociti ubrzo bili pod dejstvom rituksimaba i tako obeleeni za unitenje. U danima i nedeljama koji su usledili posle primanja leka, veina aktivnih B-limfocita je prosto nestala iz njegove krvi. Na ovaj nain, lek je uklonio glavni razlog za razvoj i uporno prisustvo bolesti.

Pre samo nekoliko godina, ovakav uspeh bi bio nezamisliv. U pedesetak godina od 1930-ih za pacijente obolele od reumatoidnog artritisa na horizontu nije bilo puno nade. Lekovi koji su im bili na raspolaganju u sutini su bili preuzeti iz onkologije ili infektivnih bolesti, objanjava dr Antoni Maning (Anthony Manning), ef istraivakog tima u oblasti transplantacije, zapaljenskih i autoimunskih bolesti u kompaniji Roche, odeljenje Palo Alto u SAD. O tim lekovima se svakako mnogo znalo, isprobavani su i testirani, ali oni su iskljuivo delovali na simptomime bolesti. Njihova analgetiko i antizapaljensko dejstvo nisu spreavalo dalje napredovanje bolesti. Isto se odnosi i na tradicionalne agense za bolne zglobove kao to su lokalno zagrevanje, nanoenje toplog blata i ekstrakta afrana, kao i na tablete analgetika kao to su aspirin i fenilbutazon. U prve supstance koje su donele dugotrajniji uspeh u borbi protiv reumatoidnog artritisa spadaju soli zlata. Inicijalno su koriene 1920-ih, i iako je njihov mehanizam dejstva jo uvek nepoznat, one se i dalje propisuju, barem u ranim stadijumima bolesti. U supstance koje se obino koriste za borbu protiv simptoma reumatoidnog artritisa spadaju antiifl amatorni agensi poput nesteroidinh antiinfl amatornih lekova (NSAIL) i inhibitori COX2. Pravo dostignue se pojavilo osamdesetih s uvoenjem antireumatskih lekova koji menjaju tok bolesti (DMARD). Kao to im i ime govori, ove supstance mogu da znaajno uspore napredovanje bolesti. S druge strane, mogu da izazovu i teka neeljena dejstva. Zato su ovi lekovi u poetku korieni kao zamena za simptomatsku terapiju u uznapredovalim stadijumima bolesti. Kasnije meutim, poto su studije pokazale koliko je negativan uticaj reumatoidnog artritisa na oekivano trajanje

Oekivanja od biotehnologije

32

ivota, poeli su da se uvode ranije. Najvaniji predstavnik ove grupe je metotreksat, hemioterapijski agens koji je prvi put upotrebljen za leenje raka, iako u mnogo viim dozama od onih koje se koriste u leenju reumatoidnog artritisa.

Napredak u biotehnologiji tokom devedesetih godina XX veka doveo je do prave revolucije u leenju reumatoidnog artritisa, objanjava dr Maning. Impuls za ovaj napredak stigao je iz bazine nauke: Sebi smo postavili zadatak da nauimo vie o imunskom sistemu i utvrdimo ta se tano poremeti i utie na nastanak autoimunskih bolesti.U narednih nekoliko godina istraivai su uspeli da steknu dodatna saznanja o reumatoidnom artritisu i drugim autoimunskim bolestima. Istovremeno, zahvaljujui genetskom inenjeringu razvijene se potpuno nove supstance koje zovemo biolokim lekovima. To su relativno veliki biomolekuli, uglavnom belanevine, koji su pravljeni po uzoru na prirodne komponente u naem organizmu. Za razliku od hemioterapijskih agenasa koji imaju iroki spektar dejstva i neselektivno inhibiraju elijski rast, bioloki lekovi su uglavnom visoko specifi ni u tom smislu da precizno ciljaju pojedine komponente imunskog sistema. To je znailo da po prvi put imamo prave alternative za DMARD u leenju reumatoidnog artritisa alternative koje su bile sline po efi kasnosti, ali su ih bolesnici daleko bolje podnosili.

Nakon to se standardna terapija njegove bolesti pokazala neuspenom, Stiv Robson je odluio da uestvuje u klinikom ispitivanju rituksimaba, i tako je postao jo jedan bolesnik koji je imao korist od ovog leka. Unitavanjem odabranih B-limfocita, ovaj lek je uklonio centralni oslonac ove bolesti. Sve druge elije u organizmu Stiva Robsona ostale su neoteene, ukljuujui i prekursore B-limfocita, kao i plazmocite, nastale iz B-limfocita, koji stvaraju antitela. Ovakav mehanizam dejstva ima tri jasne prednosti. Prvo, raspoloiva koliina endogenih antitela koja su direktno odgovorna za odbranu organizma ostaje netaknuta. Drugo, B-limfociti mogu da se stvaraju jer prekursori B-limfocita nisu zahvaeni dejstvom rituksimaba. I tree, memorijske elije naeg imunskog sistema se takoe, u velikoj meri sauvaju. Iz tog razloga, ako je npr. bolesnik primio injekciju tetanusa, injekcija se ne mora ponovo davati, a takoe se oekuje da doivotni imunitet vakcinisanih protiv dejih bolesti ostane nepromenjen. Ovo dejstvo je toliko specifino jer samo B-limfociti na svojoj povrini imaju molekule CD20 protiv kojih je usmeren rituksimab. Do ovog otkria se dolo u bazinim istraivanjima, ali je brzo preneseno u medicinu. Reumatoidni artritis

Bioloki lekovi nude nove mogunosti

Predvodnik: rituksimab

33

je odlian primer tesne veze izmeu bazinih i klinikih istraivanja, istie dr Maning. Situacija je slina i sa drugim komponentama imunskog sistema koje mogu da dovedu do autoimunskih bolesti. Noviji primer je tocilizumab, terapijsko antitelo koje je usmereno protiv receptora za IL-6 i koji tako utie na zapaljenski proces na razliitim mestima u organizmu. Tokom proteklih pet godina ova supstanca se pojavila kao jo jedan kandidat koji obeava u leenju reumatoidnog artritisa.

Kao rezultat ovih razvojnih dostignua, bolesnici oboleli od reumatoidnog artritisa sada imaju daleko iri spektar izbora za leenje nego to je to bio sluaj pre samo nekoliko godina. U tom svetlu, B-limfociti postaju vana meta novih lekova. Jo jedna

Antigen CD20 Slika 2.

Rituksimab se selektivno usmerava na B-limfocite koji na sebi imaju elijski povrinski antigen CD20.


Novi pristupi leenju

34

potencijalna meta u koju istraivai polau velike nade jeste jedan citokin poznat kao stimulator B-limfocita, koji je potreban B-limfocitima za sazrevanje i bez koga oni ne mogu opstati.Ostali lekovi su usmereni protiv T-limfocita, druge elije imunskog sistema. Kao i B-limfociti, i T-limfociti imaju vanu ulogu u patogenezi reumatoidnog artritisa. Zato su uinjeni pokuaji da se deluje na ove elije terapijskim antitelima. Meutim, to je dovelo do ozbiljnih neeljenih efekata, jer su T-limfociti od presudnog znaaja za odbranu od mikroorganizama i malignih elija i ne obnavljaju se tako brzo kao B-limfociti. Lekovi koji su u ovom trenutku razvijeni blokiraju aktivnost T-limfocita na primer vezivanjem za posebne povrinske molekule T-limfocita ne ubijajui ih.

T-limfociti (T-elije) Slika 3.

T-limfociti imaju vanu ulogu u imunskom odgovoru

35

U neodgovarajui imunski odgovor koji se javlja kod reumatoidnog artritisa, uz imunske elije, ukljuen je i itav niz signalnih supstanci poznatih kao citokini. Ovi mali molekuli, koje uglavnom stvaraju elije imunskog sistema, utiu na sve zapaljenske procese ukljuujui i one u zglobovima. Ve neko vreme su nam na raspolaganju terapijska antitela usmerena protiv tri najvanija citokina, pre svih interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), i alfa faktor tumorske nekroze (TNF-alfa). Sve vei broj ovih supstanci, ukljuujui interleukin-15 i interleukin-16, sada privlai panju u razvoju novih lekova. S obzirom da se danas znaju mnogi detalji o tome kako imunski odgovor dovodi do reumatoidnog oteenja zglobova, ukazujuju se mogunosti za nove oblike terapije. Jedna od njih ukljuuje upotrebu terapijskih antitela koja direktno inhibiraju razaranje kosti. Ova antitela se vezuju za RANK ligand koji zapoinje procs razaranja kosti, a lue ga elije vezivnog tkiva zglobova. Neutralizacija ovog citokina mogla bi spreiti oteenje kostiju. Na kraju, mi zapravo ne znamo ta bi bila najbolja meta naeg napada, kae dr Maning. Jedan deo imunskog sistema moe biti zahvaeniji kod jednog pacijenta nego kod nekog drugog. Kao i u sloenoj maini sa bezbrojnim prekidaima i polugama, i u imunskom sistemu koji ne funkcionie kako treba ima puno mesta na kojima se moe intervenisati. Bioloki lekovi nam sada po prvi put omoguavaju direktni pristup pojedinanim prekidaima u samom sistemu. Nasuprot tome, raniji oblici terapije su bili ogranieni na glavni prekida za napajanje, ili na nasumino iskljuivanje pojedinih prekidaa, to je za posledicu imalo i to da su oni uticali na ispravno funkcionisanje celokupnog imunskog sistema. Po dr Maningu pred nama je izazov da obezbedimo spektar razliitih lekova koje deluju na razliitim mestima u okviru imunskog sistema. Dugorono, elimo da budemo u stanju da prepoznamo odgovarajuu komponentu imunskog sistema kod svakog pojedinog pacijenta, i tako budemo u stanju da zaponemo efi kasnu terapiju to pre. Ako hoemo da se ovaj cilj ostvari, potrebno je da se i u dijagnostici (videti etvrto poglavlje)i u razvoju novih lekova postignu vana dostignua.

Rituksimab je prvi korak u reumatoidni artritis, ali i mnogo vie od toga, izjavljuje dr Urs loniger (Schleuniger), poslovni direktor odeljenja za hematologiju i autoimunske bolesti kompanije Roche u Bazelu, vajcarska Ovo je svakako redefi nisalo celokupno razumevanje i znaaj dejstva na B-limfocite u mnogim autoimunskim bolestima. Kada je 1997. godine Roche promovisao rituksimab kao prvu delotvornu bioloku terapiju nehokinskog limfoma, maligne bolesti kod koje izmeu ostalog, dolazi do neobuzdane proliferacije B-


Rituksimab i reumatoidni artritis

36

limfocita, skoro niko nije mogao da zamisli da takva supstanca ikada moe da igra glavnu ulogu u leenju reumatoidnog artritisa. Rituksimab je sada zlatni standard za terapiju nehokinskog limfoma; on je znaajno poveao i stopu izleenja agresivnih limfoma i duinu preivljavanja kod indolentnih limfoma, kae dr loniger. Rituksimab je ostvario znaajne rezultate u jo jednom polju medicine, a njegova proirena upotreba je pokazala da mu je i profi l bezbednosti dobar.Iako je mogua uloga B-limfocita u patogenezi i progresiji reumatoidnog artritisa pretpostavljena jo pre vie decenija, fokus medicinskih istraivanja dugo se zadrao na T-limfocitima. Prof. Donatan Edvards (Johnatan C.W. Edwards) sa Univerzitetskog koleda u Londonu bio je jedan od prvih istraivaa koji su verovali da B-limfociti igraju glavnu ulogu u patogenezi autoimunskih bolesti. Edvards je imao hipotezu o znaaju B-limfocita u reumatoidnom artritisu i sa rituksimabom je dobio mogunost da tu hipotezu ispita, sea se dr loniger. U pilot studiji je dokazao da je rituksimab delotvoran i to je dovelo do ogromne plime interesovanja.

Centralni element Edvardsove hipoteze bio je reumatoidni faktor, koji se nalazi u krvi mnogih obolelih od reumatoidnog artritisa. Reumatoidni faktor je grupa antitela usmerenih protiv endogenih antitela koje za posledicu imaju vezivanje molekula i stvaranje imunskih kompleksa. Reumatoidni faktor je tako usmeren protiv imunskog sistema sopstvenog organizma. Uz TNF alfa, IL-6 i druge citokine koje proizvode stimulisane imunske elije, upravo to pokree zapaljenski proces, tumai lonigerov kolega Maning. Dok je preovlaujui stav dugo bio da su T-limfociti glavni krivci u reumatoidnom artritisu, Edvards je pretpostavio centralnu ulogu autoantitela pa tako i izmenjenih B-limfocita koji iznenada poinju da stvaraju ove molekule. Edvardsova ideja je bila, da ako hoemo da potpuno eliminiemo aktivne B-limfocite koje su prisutne kod obolelog pacijenta, naredne generacije limfocita vie ne bi sadravale te crne ovce B-limfocita. Veina lekova usmerenih na T-limfocite koje su kliniki ispitane u poslednjih 20 godina nisu se pokazale delotvornima, sea se Maning. Tek od nedavno, rezultati istraivanja su uspeli da pokau koliko znaajnu ulogu u zapaljenskim procesima igraju B-limfociti i citokini. I ovo je bio vaan napredak u terapiji reumatoidnog artritisa i drugih autoimunskih bolesti.

Reumatoidni faktor kao prekretnica

37

Zreli B-limfociti Slika 4.

Rituksimab se selektivno usmerava na B-limfocite koji na sebi imaju elijski povrinski antigen CD20.


Edvardsova pilot studija sa rituksimabom praena je drugim studijama, ukljuujui i kliniko ispitivanje faze III - REFLEX. Ono je sprovedeno kod bolesnika koji su prestali da reaguju na anti-TNF terapiju, to je do tada bila najefikasnija forma leenja. Rituksimab se pokazao veoma delotvornim i bezbednim kod tih pacijenata kojima je hitno potrebno efikasno leenje jer vie ne reaguju na druge vrste terapije, kae dr loniger. Studija REFLEX dala je neke veoma ohrabrujue rezultate. Po dr lonigeru, Videli smo da se proces bolesti znatno usporava. I suavanje zglobnog prostora i erozije kostiju prepolovljeni su. Druga prednost je da se terapija sastoji od samo dve infuzije na svakih est do 12 meseci. Sa tekuim

Prvi koraci ka postizanju remisije

38

Efi kasnost i protiv drugih autoimunskih bolesti

oblicima leenja, pacijenti terapiju primaju u dnevnim ili nedeljnim intervalima.

U svetlu uspeha postignutog u terapiji reumatoidnog artritisa i nove svesti o znaaju B-limfocita u patogenezi ove bolesti, naunici su uskoro poeli da proiruju svoja istraivanja i na druge autoimunske bolesti. Ve je na osnovu drugih pristupa terapiji poznato da mnogi lekovi deluju istovremeno i na slian nain protiv veeg broja ovih bolesti. Na primer, antagonist TNF-a, infliksimab inicijalno je razvijan za Kronovu bolest, ali je sada odobren, izmeu ostalog, i za leenje reumatoidnog artritisa i psorijaze. tavie, za rituksimab ve postoje podaci iz faze II za multiplu sklerozu, kae Gvido Manji (Guido Magni) rukovodilac globalnih medicinskih istraivanja u kompaniji Roche u Bazelu, vajcarska. Indikacija za reumatoidni artritis je samo polazna taka. A njegov kolega Antoni Maning dodaje: Poznavanje imunskog sistema nam pomae da leimo reumatoidni artritis, ali ovi inovativni pristupi leenju koji iz ovoga proistiu koristie i pacijentima koji pate od drugih autoimunskih bolesti. U meuvremenu, kliniki se ispituje jo jedan novi lek- okrelizumab. Kao bliski srodnik rituksimaba, ovaj lek je terapijsko antitelo usmereno protiv molekula CD20 na povrini B-limfocita. Meutim, dok je rituksimab himerno antitelo, tj. antitelo koje sadri komponente dve razliite bioloke vrste- oveka i mia, okrelizumab prvenstveno sadri humane komponente. Uz to, on aktivira imunski sistem na neto drugaiji nain nego rituksimab i zato ima dve prednosti: prvo, moe da se daje bre tako da bi, recimo Stiv Robson mogao da kod kue ostavi svoju knjigu kad poe na narednu infuziju; a drugo,ima slabija imunogena svojstva, pa bi zbog toga mogao da ima i bolju podnoljivost od rituksimaba. Urs loniger je na perspektive ovog leka dao sledei komentar: Studije faze II o upotrebi kod reumatoidnog artritisa zapoele su poetkom 2007. godine, a mi emo ove studije proiriti na druge autoimunske bolesti kao to su lupus i multipla skleroza.

Istovremeno, irom sveta se sprovode istraivanja i drugih lekova koji su usmereni protiv razliitih molekula u imunskom sistemu i za neke od ovih lekova se oekuje da dobiju dozvolu za stavljanje u promet. Jedan od tih lekova je i tocilizumab, terapijsko antitelo koje je usmereno protiv receptora za IL-6, molekula koji se nalazi na povrini razliitih imunskih elija i u krvi. Citokin IL-6 se lui na poetku zapaljenskog procesa; uz svoja druga dejstva, on privlai imunske elije na mesto zapaljenja. Urs loniger objanjava: Tocilizumab tako

Tocilizumab: dejstvo na kaskadu zapaljenja

39

Tocilizumab u akciji Slika 5.

Terapijsko antitelo tocilizimab se vezuje za IL-6 receptore. Preko ovog povrinskog molekula se regrutuju razne vrste imunskih elija do mesta zapaljenja.


inhibira celu kaskadu zapaljenja do koje dolazi zbog IL-6. Prema tome, on ne deluje samo na kostima i hrskavici, ve u celom organizmu tako da poboljava anemiju i zamor, to su izuzetno vane stvari za pacijente. Rezultati studija koje su do danas obavljene u Japanu mnogo obeavaju: Ovi podaci su dobijeni monoterapijom, i to se mora naglasiti, jer veina ispitivanja reumatoidnog artritisa radi se u kombinaciji sa metotreksatom, naglaava dr loniger. Posebno je bio upeatljiv uticaj na simptome postignut kod pacijenta koji su primali ovaj lek: Ovo su najbolji rezultati do sada u smislu smanjenja znakova i simptoma. Istovremeno,

40

Drugi lekovi iji je razvoj u toku

dolo je i do dramatinog smanjenja razaranja zglobova, uz znaajno manje radiografske dokaze o razaranju zglobova posle godinu dana.

Rituksimab, okrelizumab, tocilizimab spisak uspenih i obeavajuih terapijskih antitela za leenje reumatoidnog artritisa i drugih autoimunskih bolesti se ovde ne zavrava. Postignut je napredak i sa drugim klasama lekova. Na primer, Roche u ovom trenutku ispituje jedan klasini mali molekul koji inhibira kinazu p38 , kljuni enzim u zapaljenskom procesu. Ova kinaza istovremeno regulie itavu seriju citokina koji igraju ulogu u zapaljenju, ukljuujui i TNF-alfa, IL-1 i IL-6 koji igraju ulogu u razvoju reumatoidnog artritisa. Meutim, do dobijanje dozvole za stavljanje u promet ovih agenasa moraemo da saekamo jo nekoliko godina. Ipak, istraivai irom sveta preduzimaju sveobuhvatne napore da razviju nove terapijske mogunosti to govori da pacijenti sa autoimunskim bolestima poput reumatoidnog artritisa imaju razloga da se nadaju da e u godinama koje su pred nama njihova bolest moi da bude bolje kontrolisana, a moda ak i izleiva.


IV. Prepoznavanje reumatoidnog artritisa

Da bi lekar postavio defi nitivnu dijagnozu reumatoidnog artritisa neophodno je da kod bolesnika budu prisutni brojni znakovi i simptomi. Meutim, kada se to desi, veina bolesnika ima odreeni nivo funkcionalne onesposobljenosti, a idealno vreme za zapoinjanje terapije je ve prolo. Bolest se moe bolje kontrolisati ako se terapija uvede ranije.

42

Novi putevi dijagnostike Bolni i oteeni zglobovi, nepokretnost mnogi pacijenti se ve oseaju jako bolesno kada im lekar saopti da imaju reumatoidni artritis. A to nije samo zbog toga to su predugo ekali pre nego to su se obratili lekaru: Ponekad prosto morate da ekate da bolest napreduje do take u kojoj se pojavljuju simptomi po kojima se ona moe prepoznati, objanjava prof. Randal Stivens (Randall Stevens), rukovodilac grupe za razvoj lekova, Roche Medical Sciences u Natliju, SAD. Za reumatoidni artritis i mnoge druge autoimunske bolesti, prosto nema testa iji bi rezultat navodio na nedvosmisleni zakljuak. Dijagnoza se postavlja na osnovu znakova i simptoma, fizikalnog pregleda, laboratorijskih testova, anamneze bolesnika i vanog faktora vremena.Ipak, prvi simptomi koji navode bolesnika da se javi lekaru su sasvim tipini. Najei simptom sa kojim se javljaju, bol u zglobovima ake, jeste jedan od osnovnih simptoma reumatoidnog artritisa, ali on moe da bude izazvan i mnogim drugim uzrocima. Danas se za postavljanje dijagnoze ove bolesti koriste standardni kriterijumi u skladu sa preporukama Amerikog koleda za reumatologiju (ACR). U rane simptome spadaju bol u zglobovima, jutarnja ukoenost i otoci zglobova. Posle njih slede deformiteti i reumatoidni vorii izrataji veliine i do loptice za ping-pong koji se razvijaju na mestima ispod koe koja su podlona mehanikom naporu, ali i skoro svuda u telu, ak i na pluima i srcu. Tek kada su neki od ovih nalaza prisutni, moe se postaviti dijagnoza.

Bolesnici u ranim stadijumima bolesti se esto suoavaju sa problemom da iako lekar moe da izrazi sumnju da su njihovi simptomi posledica progresivne autoimunske bolesti, ni prisustvo, ni odsustvo takve bolesti se ne moe apsolutno potvrditi. Jasno je da ovo nije idealna situacija za leenje bolesnika, jer kao to je to sluaj sa svim hroninim bolestima, anse za uspeh terapije reumatoidnog artritisa su vee ako se bolest ranije prepozna i pone da se lei. Vreme je kljuni faktor, potvruje i dr Verner Colg (Werner Zolg) rukovodilac odeljenja za istraivanja i razvoj biomarkera i proteomiku kompanije Roche Diagnostics u Penzbergu, Nemaka. Mi moramo da prepoznamo zapaljenje u zglobu to pre, jer je sledei stadijum-razaranje zgloba, ireverzibilan. Ovo je potvreno i u novijim ispitivanjima leenja ranog reumatoidnog artritisa. Barem za tekuu standardnu terapiju kao to je metotreksat, identifikovano je kritino vreme za delovanje: ako se terapija zapone tokom ranog perioda, verovatnoa dugorone kontrole simptoma je znaajno vea nego ako se terapija zapone u kasnijim stadijumima bolesti.

Sumnja, ne dijagnoza

43

Iako poetna iskustva govore da leenje biolokim lekovima moe znatno da produi ovo vreme, rana dijagnoza ostaje presudna za dalju evoluciju bolesti jer ako neto jo nije oteeno, ne mora se ni popravljati. Ipak, standardna dijagnostika na osnovu rendgenskih snimaka moe da prepozna promene na zglobovima tek posle nekoliko godina, kae dr Colg, dok sa modernim tehnikama vizualizacije kao to su magnetna rezonanca i ultrazvuk esto vidimo i promene na mekom tkivu ve posle nekoliko meseci. Ali mi se nadamo da e biomarkeri biti u stanju da prepoznaju bolest u roku od nekoliko nedelja, pa ak i dana.

Biomarkeri su proteini koji omoguavaju da se razlikuju zdravi ljudi od obolelih. Ova razlika se zasniva na proteomici, odnosno poreenju skupova belanevina razliitih ljudi. U sluaju reumatoidnog artritisa, dr Colg i njegov tim trae proteine koji se pojavljuju iskljuivo, ili u najveoj meri, bilo kod zdravih ili obolelih lica. Ovo nije novi princip: krv ili druge telesne tenosti bolesnika se testiraju u laboratorijama na komponente koje bi ukazale na prisustvo ili stepen progresije odreene bolesti. Npr., ako lekar sumnja na oteenje jetre, on ispituje nivo enzima jetre u krvi, a ako sumnja na bubrenu insuficijenciju, ispituje se nivo kreatinina i ureje u krvi. Na isti nain, laboratorijski parametri se ve koriste u dijagnostici reumatoidnog artritisa. Ovde spadaju brzina sedimentacije eritrocita, kao i C-reaktivni protein, koji su po pravilu povieni ako u negde organizmu postoji zapaljenski proces. Zbog toga, u kombinaciji sa simptomima i znacima bolesti, vrednosti ovih parametara mogu da obezbede dokaze o akutnoj upali zglobova. S druge strane, ove vrednosti ne identifikuju osnovni uzrok bola koji trpi pacijent. Do sada su pokuaji rane i definitivne dijagnoze uz pomo jednostavnih laboratorijskih testova, imali samo ogranieni uspeh. Jo pre 50 godina bilo je mogue dokazati prisustvo nekih autoantitela, ukljuujui i reumatoidni faktor (videti Tree poglavlje) u krvi obolelih od reumatoidnog artritisa. Reumatoidni faktor je antitelo koje se grekom vezuje za endogene, umesto za strane molekule. Karakteristina osobina ovog antitela jeste da se vezuje za druga antitela koje objedinjuje u velike grupe koje se nazivaju imunskim kompleksima. Sada je poznato da ovakav proces igra ulogu i u reumatoidnom artritisu, ali stvaranje imunskih kompleksa nije neophodni korak u razvoju ove bolesti. Prisustvo reumatoidnog faktora ne dokazuje i da je bolest prisutna.

Analize krvi umesto rendgenskih snimaka

Prepoznavanje reumatoidnog artritisa

44

Pre svega, reumatoidni faktor se ne moe dokazati u krvi svih pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa. Stvaranje imunskih kompleksa dakle nije kljuno u razvoju ove bolesti. Uz to, nivo ovog parametra je povien i kod mnogih zdravih ljudi i ljudi s raznim drugim bolestima. Postoji mogunost da su ti ljudi zatieni od ove bolesti drugim iniocima. Reumatoidni faktor nije dovoljno pouzdan da bi mogao da poslui za definitivnu dijagnozu. S druge strane, on je koristan kao pokazatelj prognoze: pacijenti koji postojano imaju veoma visoke nivoe u krvi po pravilu razvijaju izuzetno teki oblik reumatoidnog artritisa.

Dakle, potraga za odgovarajuim biomarkerom je jo uvek u toku. Nai napori su najvie fokusirani na supstance koje mogu da otkriju ovu bolest ranije nego to je to danas mogue, izjavljuje dr Colg. U proteklih nekoliko godina otkriveno je i ispitivano mnogo novih kandidata za ovu ulogu. Meutim, nijedan od njih nije preskoio najteu prepreku-testiranje pogodnosti datog biomarkera za navedenu svrhu. Najvaniji kriterijumi za dobar biomarker su senzitivnost i specifi nost. Oba ova izraza opisuju meru u kojoj je jedan biomarker u stanju da napravi razliku izmeu ljudi koji boluju od odreene bolesti i onih koji ne boluju. Meutim ova dva izraza se razlikuju u jednom vanom aspektu. Visoko senzitivan marker pouzdano identifi kuje zahvaenog pojedinca, ali ima sklonost i da pogreno prepozna odreeni broj zdravih kao da su oboleli od date bolesti. I obrnuto, visoko specifi ni marker pouzdano iskljuuje zdrave pojedince, ali mu promakne i poneki oboleli.

Naini dijagnostike RA Slika 1.

Biomarkeri: senzitivni ili specifi ni?

Magnetna rezonancija i ultrazvuk otkrivaju oteenja zglobova u RA bre nego rendgen.

45

Oni koji razvijaju dijagnostike testove su suoeni sa problemom, jer je jednako nepoeljno da neki test daje lano negativne rezultate, odnosno da ne prepozna obolele ljude kao takve, koliko je nepoeljno i da daje lano pozitivne rezultate, odnosno pogreno klasifi kuje zdrave ljude kao bolesne. Drugim reima, i senzitivnost i specifi nost treba da budu to je mogue vei. Ovo se po pravilu moe postii smo upotrebom veeg broja razliitih markera. Da bismo procenili vrednost potencijalnih biomarkera, osetljivost neke supstance se meri sa standardnom specifi nou od 95%. To znai da istraivai odreuju koncentraciju biomarkera pri kojoj on na svakih 100 zdravih ispitanika nepravilno klasifi kuje samo pet, odnosno pogreno ih prepoznaje kao obolele od date bolesti (supstance koje ne uspevaju da postignu ovaj stepen specifi nosti se odmah odbacuju). Onda se odreuje osetljivost markera pri ovoj koncentraciji, tj. procenat obolelih lica koji su tano prepoznati kao takvi. To nam daje vrednost za senzitivnost pri specifi nosti od 95%. Za ovaj parametar, reumatoidni faktor ima vrednost od samo 62,1%. Prema tome, ovaj test koji se trenutno smatra kljuno vrednim za dijagnozu reumatoidnog artritisa ne uspeva da prepozna vie od jedne treine zahvaenih pacijenta. To je zbog toga, kao to smo rekli gore, to svako ko pati od reumatoidnog artritisa ne proizvodi dovoljne koncentracije reumatoidnog faktora. Da bi se razvili pouzdaniji dijagnostiki metodi, u kompaniji Roche je zapoet istraivaki projekat velikog obima. Dr Colg ovaj projekat opisuje na sledei nain: U studiji koja je sprovedena tokom pet godina u est evropskih zemalja prikupili smo najsveobuhvatniji skup podataka na skoro 1500 bolesnika sa bolestima slinim reumatoidnom artritisu, ukljuujui i 367 pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Da bismo mogli da uporedimo rezultate, testirali smo svaki raspoloivi biomarker kod svakog pojedinog pacijenta. Samo jedan biomarker koji se moe nai u krvi- anti-CCP, autoantitelo koje je prvi put identifi kovala jedna istraivaka grupa u Holandiji, se pokazao pouzdanijim od reumatoidnog faktora. Ovo je najbolji marker koji smo uspeli da naemo. On je daleko bolji od reumatoidnog faktora i sada se smatra markerom izbora za dijagnozu reumatoidnog artritisa., kae dr Colg. Mi sada testiramo i druge markere u kombinaciji sa anti-CCP da bismo jo vie poveali osetljivost i specifi nost ovog testa.

Ranija i preciznija dijagnoza nije jedina prednost kojoj se naunici poput dr Colga nadaju od upotrebe novih biomarkera. Perspektive daljeg napredovanja u terapiji takoe su tesno povezane sa uspehom potrage za biomarkerima. Izmeu ostalog, nadamo se da e biomarkeri biti u stanju da predvide koji e lekovi biti najprimereniji i najefi kasniji kod odreenih pacijenata, kao i u kojoj dozi e njihovo dejstvo biti najbolje.

Cilj: pouzdanija dijagnoza


Na vidiku: molekularna dijagnostika

46

Razlike u genetskim predispozicijama, stilu ivota i uslovima ivotne sredine dovode do toga da ova bolest ima vie uzronika, razliit tok, i iziskuje potpuno razliite terapije kod razliitih bolesnika.Ovo se moe ilustrovati injenicom da odreeni broj bolesnika ne reaguje na terapiju TNF inhibitorima (videti Tree poglavlje). Prema tome, u ovom trenutku, ti pacijenti primaju lekove koji kod njih ne deluju. Na taj nain oni se izlau rizicima od tekih neeljenih dejstava i gube dragoceno vreme tokom kojeg bolest napreduje i njihovi zglobovi propadaju. Kada bi bilo mogue da se ovi pacijenti identifi kuju u ranoj fazi uz pomo nekog testa, lekari bi im mogli primeniti druge oblike terapije i tako usporiti napredovanje oteenja zglobova. Zbog toga su biomarkeri koji mogu da predvide te razlike izmeu pojedinaca traeni isto koliko i oni kojima se omoguava rano postavljanje dijagnoze. Ovakvi markeri stratifi kacije klasifi kuju pacijente u grupe koji razliito reaguju na razliite vrste terapije. U nekim sluajevima kao to je inhibicija TNF pitanje na koje treba odgovoriti jeste da li neki lek treba ili ne treba dati. Meutim, ee se odgovara na pitanje koju dozu treba dati: ako pacijent uzme premalo, lek moe da ne deluje, ali ako uzme previe, poveava se verovatnoa da e patiti od tekih neeljenih dejstava. Ovo je ilustrovano testom proizvedenim u kompaniji Roche- AmpliChip CYP450, koji je zasnovan na ipu koji prepoznaje varijante dva gena koji igraju ulogu u metabolikoj razgradnji mnogih lekova. Obezbeujui vane informacije o tome koliko brzo pacijent moe da razgrauje lekove, rezultat testa omoguava lekaru da propie odgovarajuu dozu nekog leka ve na samom poetku.

Tree polje primene biomarkera jeste predvianje toka, tj. prognoza bolesti. Na primer, nivo reumatoidnog faktora moe, kao to je gore ve pomenuto, esto da prui vane informacije o tome koliko brzo e reumatoidni artritis da napreduje kod odreenog pacijenta. Ovo omoguava ordinirajuem lekaru da ispravno podesi terapiju. Osnova za molekularnu prognozu reumatoidnog artritisa jeste saznanje da su neke varijante gena povezane ne samo sa pojaanom predispozicijom za ovu bolest, ve i sa razliitim tokom bolesti. Izgleda da su neki teki oblici reumatoidnog artritisa povezani sa odreenim genetskim tipovima. Odeljenje kompanije Roche Molecular Systems u ovom trenutku radi na tome da razlikuje ove tipove. Kada jednom budemo imali pouzdane testove da nam u ovom pomognu, takvi pacijenti e imati koristi od rane, veoma intenzivne terapije. I to nije sve: biomarkeri mogu i da igraju centralnu ulogu u praenju terapije. Pre svega, visoko efi kasni bioloki lekovi kao to su rituksimab i tocilizumab omoguavaju da se uskladi

Predvianje toka bolesti

47

ritam terapije za svakog pojedinanog bolesnika. U tom cilju, odgovarajui biomarkeri mogu da pomognu da odluimo kada i koliko dugo pacijenta moemo da ostavimo sa terapije bez rizika od dodatnog oteenja zglobova. Ovo predstavlja vaan korak u pravcu normalnog ivota za ove pacijente. Divizije za farmaciju i dijagnostiku u kompaniji Roche tesno sarauju da bi na najbolji nain iskoristili nove mogunosti. Kae dr Maning, ef istraivakog tima u oblasti transplantacije, zapaljenskih i autoimunskih bolesti u kompaniji Roche, Palo Alto, SAD. Naa je elja da budemo u stanju da obezbedimo pravi lek za svakog pojedinanog pacijenta, elimo da budemo u stanju da odredimo pravu dozu tako da obezbedimo najbolji ishod. Ovo je jo uvek samo elja, ali ja verujem da e jo za naeg ivota doi do ovakvog napretka u leenju.

Rano otkrivanje reumatoidnog artritisa korienjem biomarkera Slika 2.

Biomarkeri e jednog dana pomagati reumatoidni artritis bude otkriven ranije.


48

Ne bih ga menjao ni za sedmicu na lotou, kae Stiv Robson opisujui ta je terapija rituksimabom uinila za njega.

Slika 3.

49Prepoznavanje reumatoidnog artritisa

RENIKACR kriterijumi Skup kriterijuma koje preporuuje Ameriki koled za reu-

matologiju (ACR) za klasifi kaciju i dijagnozu reumatoidnog artritisa; ovde spadaju jutarnja ukoenost, simetrina zahvaenost zglobova, reumato-idni vorii i radiografske promene.

ACR70 70% poboljanja simptoma pacijenata sa reumatoidnim artritisom na osnovu kriterijuma ACR.

Antagonista u medicinskom smislu je to supstanca koja se suprotstavlja nekim elijama ili endogenim supstancama.

Antitelo rastvorljivi receptor koji nastaje iz B-limfocita (plazmocita) koji cir-kulie u krvi i tkivima i vezuje se za specifi ne antigenske determinante (epitope).

Anti-CCP autoantitelo usmereno protiv ciklinih citrulinisanih peptida (CCP). CCP se esto nalaze u krvi u ranom stadijumu reumatoidnog artri-tisa i stoga se koriste kao dijagnostiki biomarker.

Antigen (obino strani) protein koji stimulie stvaranje antitela. Antigenski receptor receptor koji je prisutan na povrini B ili T-limfocita

koji prepoznaje specifi ne povrinske osobine (epitope) antigena.Artritis bolna upala zglobova, iji je najei oblik reumatoidni artritis. Autoantitelo antitelo koje je usmereno protiv endogenih struktura. Autoimunska bolest bolest kod koje imunski sistem napada i oteuje en-

dogeno tkivo. B-limfociti limfociti koji sazrevaju u kostnoj sri i specijalizovani su za stva-

ranje specifi nog antitela. Stimulator B-limfocita belanevina koja je potrebna B-limfocitu da bi ona

preivela i sazrevala. Biomarker biomolekul (uglavnom belanevina) koji se koristi u medicinskim

ispitivanjima pacijenata. Biomarkeri mogu da se koriste, na primer, da se po-tvrdi dijagnoza, predvidi tok bolesti, pomogne u odreivanju linog rizika od razvoje odreene bolesti za pacijenta, ili da ukae na to koji je lek pogodan za odreenog pacijenta u kojoj dozi. Idealno je da se biomarkeri mere u krvi.

Bioloki lekovi lekovi, uglavnom terapijska antitela koji se proizvode uz pomo biotehnologije.

CD20 molekul prisutan na povrini B-limfocita, ali nije prisutan na B-pre-kursorskim elijama i zrelim plazmocitima; prema tome on je specifi an za zrelu populaciju B-limfocita i koristi se kao meta za lekove (npr. rituksi-mab) kojima je cilj da se eliminiu B-limfociti.

Hemokini signalne supstance koje hemijski privlae elijeHemioterapijski agensi to je generiko ime za lekove niske molekulske te-

ine koji blokiraju metabolizam bakterijskih ili tumorskih elija; hemiote-rapijski agensi koji utiu na replikaciju imunskih elija koriste se za leenje reumatoidnog artritisa.

Himerno antitelo antitelo dobijeno genetskim inenjeringom koje sadri komponente dobijene iz razliitih organizama uglavnom kombinacija promenljivih mijih regiona i konstantnih humanih regiona.

Komplement grupa od oko 20 belanevina koje kontroliu zapaljensku reakciju, aktiviraju fagocitne elije i napadaju elije mikroorganizama.

Inhibitori COX2 antizapaljenski lekovi koji blokiraju ciklooksigenazu-2, en-zim koji pomae da se intenzivira i odrava zapaljenski proces.

C-reaktivni protein protein komplementa koji se stvara u jetri; budui da se tokom zapaljenja njegovi nivoi u krvi poveavaju, visoke vrednosti uka-zuju na prisustvo reumatoidnog artritisa.

Kronova bolest recidivirajua autoimunska bolest koja se odlikuje upalom intestinalne membrane i poremeajima varenja.

Citokini signalne supstance imunskog sistema koje sekretuju imunske e-lije da bi aktivirale ili inhibirale druge elije.

Dendritine elije fagocitne elije sa dugim izratajima (dendritima) u telesnim tkivima koje neprestano prodiru endogeni i strani materijal, migriraju u regionalne limfne vorove, i ingestirani materijal donose do limfocita koji su tu prisutni.

Antitelo

Neobraeni/ obraeni antigen

B-limfocit

Dendritina elija

Komplement

50

Antireumatski lekovi koji menjaju tok bolesti (DMARD) lekovi za lee-nje reumatoidnog artritisa, npr. metotreksat; po defi niciji DMARD utiu na proces bolesti i nisu usmereni samo protiv simptoma.

Dvostruko-slepa studija metoda za procenu lekova u kojoj ni pacijent, ni lekar ili rukovodilac istraivanja ne znaju da li pacijent uzima ispitivani lek ili placebo (lani lek).

Efektorske elije zreli B ili T-limfociti koji su znatno proliferisali po kontaktu sa antigenom i sada obavljaju svoju imunoloku funkciju. B-limfociti po-staju plazmociti koji stvaraju anititela, a T-limfociti postaju citotoksini T -limfociti ili regulatorni T-pomaue limfociti.

Epitop deo antigena koji se vezuje za rastvorljivo antitelo ili antigenski receptor vezan za eliju.

Brzina sedimentacije eritrocita laboratorijski parametar koji meri brzinu sedimentacije eritrocita u nekoagulisanoj krvi. Budui da se njegova vred-nost u zapaljenju poveava, visoka vrednost moe da ukae na prisustvo reumatoidnog artritisa.

Fibroblasti elije vezivnog tkiva koje proizvode i odravaju strukture kao to su tetive i zglobne kapsule.

Glukokortikoidi steroidni hormoni koje proizvodi kora nadbubrega kao odgovor na stres. Uz njihovu ostalu medicinsku upotrebu, koriste se i za spreavanje akutnih reakcija na infuzije.

Soli zlata neorganske supstance koje se koriste kao antireumatski lekovi koji modifi kuju bolest kod reumatoidnog artritisa; daju se intramuskular-nim injekcijama.

Zlatni standard procedura koja se smatra najboljom i najpouzdanijom metodom za leenje ili dijagnostikovanje neke bolesti.

Humanizovano antitelo terapijsko antitelo koje je identino humanim antitelima.

Imunski kompleks proizvod reakcije razliitih antitela i antigena koji mogu da sadre i komplement.

Imunoloka tolerancija odsustvo imunske reakcije na endogene strukture. Indikacija bolest za ije leenje su pogodni neki terapijski lek ili terapijska

intervencija.Interleukini (IL) signalne supstance koje sekretuju leukociti da deluju lo-

kalno i reguliu imunski odgovor uticajem na druge elije. Najvaniji in-terleukini za patogenezu reumatoidnog artritisa su IL-1 i IL-6.

Leukociti bela krvna zrnca. Tu spadaju elije specifi nskog imunog sistema kao to su B i T-limfociti, kao i nespecifi ne imunske elije kao to su ma-krofagi i neutrofi li.

Lupus videti pod sistemski eritemski lupus. Limfociti elije specifi nog imunskog sistema koje su prisutne posebno

u limfatikim tkivima. Klasifi kuju se kao B ili T limfociti, ili samo kao B ili T elije.

Makrofagi dugoivue elije koje fagocituju i vare strani materijal. Snimanje magnetnom rezonancom tehnika vizualizacije koja daje slike

unutranjosti organizma u visokoj rezoluciji. Mast elije elije prisutne u blizini krvnih sudova u skoro svim tkivima koja

sekretuju infl amatorne supstance, posebno histamin, kada je to potreb-no.

Memorijske elije B i T limfociti koji ive dugo, i koje se posle kontakta sa antigenom ne diferenciraju u efektorske elije, ve umesto toga stvaraju nove imunske elije po potrebi. One posreduju imunoloko pamenje.

Metotreksat (MTX) lek koji se prvobitno koristio u terapiji raka i koji in-hibira elijski metabolizam. Kod reumatoidnog artritisa koristi se i kao DMARD.

Multipla skleroza recidivirajua autoimunska bolest nervnog sistema koja se odlikuje destrukcijom mijelinskih nervnih omotaa.

elije prirodne ubice imunske elije koje mogu da prepoznaju i unite elije infi cirane virusima ili tumorske elije.

Makrofag

Mastocit

elija prirodni ubica

51Renik

Neutrofi lni granulociti kratkoivue fagocitne elije koje, kada je to ne-ophodno, migriraju u infi cirano tkivo i progutaju mikroorganizam; one mogu i da sekretuju citotoksine supstance;one su glavni sastojak gnoja.

Nehokinski limfom (NHL) vrsta malignih tumora limfnog tkiva koji izazi-vaju otoke limfnih vorova. Dok elije Hokinovog limfoma imaju karak-teristini izgled pod mikroskopom, NHL je generiki izraz za heterogenu grupu tumora uglavnom izvedenih iz B-limfocita.

Nesteroidini antiinfl amatorni lekovi (NSAIL) antiinfl amatorni lekovi koji nisu izvedeni iz steroidnih hormona. U njih spadaju aspirin i fenilbuta-zon.

Okrelizumab humanizovano terapijsko antitelo usmereno protiv CD20 koje deluje na isti nain kao i rituksimab, ali ima poboljava farmakoloka svojstva. On je antagonista B-limfocita.

Osteoartritis degenerativna bolest kostiju, uglavnom povezana sa staro-u ili povredom.

Osteoklasti specijalizovane elije koje razaraju kosti i hrskavicu. Potiu iz prekursora makrofaga pod uticajem RANK liganda citokina i prekomerno su aktivni u reumatoidnim zglobovima.

p38 kinaza enzim koji se nalazi u unutranjosti elija koje kontroliu stva-ranje i luenje citokina koji igra glavnu ulogu u zapaljenskoj reakciji, uklju-ujui IL-6 i TNF-alfa; meta za nove generacije antiinfl amatornih lekova.

Receptor za prepoznavanje matrice (PRR) receptor koji je ili rastvorljiv ili vezan za eliju i prepoznaje mikroorganizme na bazi zajednikih struktura (npr. bakterijska elijska membrana, virusna DNK).

Studija faze II drugi stadijum klinikih ispitivanja, pre dobijanja dozvole za stavljanje u promet, u kojima se klinika efi kasnost ispituje na grupi od oko 100 do 200 odabranih ispitanika.

Studija faze III trei stadijum klinikog ispitivanja lekova, koji obino ukljuuje sudelovanje znatno vie od hiljadu ispitanika koji se regrutuju direktno iz bolnica ili ambulanti.

elije plazme zreli B-limfociti koji proizvode masivne koliine antitela. Prognoza predvieni tok bolesti. RANK ligand (RANKL) protein za kojeg se vezuje aktivator receptora jedar-

nog faktora kapa B (RANK) koji se stvara u reumatoidnim zglobovima od strane T -limfocita i elija vezivnog tkiva. Stimulie formiranje osteoklasta i tako podstie razaranje kostiju i hrskavice.

Studija REFLEX studija faze III pod naslovom Randomizovana procena du-gorone efi kasnosti rituksimaba kod reumatoidnog artritisa (REFLEX) koja je pokazala delotvornost rituksimaba kod ispitanika koji su bili refrakterni na TNF.

Reumatizam popularni izraz za bolno oboljenje zglobova. Reumatoidni artritis hronino progresivno autoimunsko oboljenje koje

se odlikuje postepenim razaranjem zglobova. Reumatoidni faktor autoantitelo koje moe da vezuje druga antitela i tako

stvara imunske komplekse u odsustvu antigena; obino ali ne uvek, moe se prepoznati u krvi obolelih od reumatoidnog artritisa.

Reumatoidni vorii vrsti pokretni izrataji do veliine loptice za ping-pong koji se stvaraju ispod koe, posebno na mestima koja su podlona mehanikom naprezanju (npr. podlaktica, potiljak). Ovo je jedan od dija-gnostikih znakova reumatoidnog artritisa.

Rituksimab jedno himerno terapijsko antitelo koje se specifi no vezuje ua odreeni povrinski protein (CD20) zrelih B-limfocita i tako eliminie te elije. Koristi se, izmeu ostalog, i za leenje nehokinskog limfoma i reumatoidnog artritisa.

Profi l bezbednosti iskustvo sa toksinou i neeljenim dejstvima leka koje je steeno tokom ispitivanja i klinike upotrebe jednog leka.

Senzitivnost sposobnost dijagnostikog testa da tano prepozna pojedin-ce sa odreenom boleu. Defi nie se kao procenat obolelih lica koja se ispravno i prepoznaju kao takva; supr. specifi nost.

Neutrofi lni granulocit

Plazmocit

52

Specifi nost - sposobnost dijagnostikog testa da tano prepozna pojedince koji nisu pogoeni odreenom boleu. Defi nie se kao procenat lica koja nisu obolela koja se ispravno i prepoznaju kao takva; supr. senzitivnost.

Marker stratifi kacije biomarker koji moe da predvidi kako e odreeni pacijent da reaguje na terapiju.

Sinovijalna tenost Mazivo za zglobove, bezbojna tenost koja podma-zuje zglobove i ispunjava zglobni prostor.

Sinovijalna membrana membrana ija je normalna debljina sastavljena od samo nekoliko slojeva elija i oblae interne povrine zglobnog pro-stora osim zglobne hrskavice. Ona proizvodi sinovijalnu tenost. Kod reu-matinih zglobova, ona je po pravilu zadebljana zbog priliva zapaljenskih elija.

Sistemski eritemski lupus autoimunska bolest za brojnim znakovima i simptomima ukljuujui karakteristine ljubiaste mrlje po koi (eritem), oteenje zglobova, oteenje bubrega. Izazivaju je autoantitela usme-rena protiv struktura elijskog jedra i depoziti imunskih kompleksa po celom telu.

T-limfociti limfociti koji sazrevaju u timusu. Kao T-pomaui limfociti one koordiniraju imunski odgovor, a kao citotoksini T-limfociti one ubijaju infi cirane elije sa kojima su u direktnoj vezi.

Terapijska antitela lekovi proizvedeni genetskim inenjeringom (bioloki lekovi, biofarmaci) koji podraavaju humana antitela. Oni se specifi no vezuju za odreenu terapijsku metu, npr. neke citokine ili molekule na povrini elija.

Tocilizumab humanizovano terapijsko antitelo koje se koristi za leenje re-umatoidnog artritisa. On blokira Il-6 receptor, molekul koji se nalazi na po-vrini raznih imunskih elija koje igraju ulogu u zapaljenskom odgovoru.

Alfa faktor tumorske nekroze (TNF-alfa) citokin kojeg proizvode makro-fagi i druge imunske elije i igra ulogu u zapaljenskom odgovoru i otee-nju tkiva u reumatoidnom artritisu.

Validacija kod biomarkera, predstavlja testiranje primerenosti nekog leka koji je kandidat za kliniku upotrebu, npr. u smislu prediktivne vrednosti, tehnike izvodljivosti i ekonominosti.

T-limfocit

RA MON 09/07

x10.0 n2 monografija o reumatoidnom artritisu

Documents