wzmocniony repertuar dynamicznych stanów mózgu podczas ...€¦ · badanie gwałtownych zmian w...

soma rights re-served 1 od 10.10.2015 na http://www.psilosophy.info/

Wzmocniony repertuar dynamicznych stanów mózgupodczas doznania psychedelicznego

(Enhanced repertoire of brain dynamical states during the psychedelic experience)

by

Enzo Tagliazucchi, Robin Carhart-Harris, Robert Leech, David Nutt, Dante R.Chialvo

27 maj 2014

wersja ang. www.en.psilosophy.info/knhpaqipbdjnbbclctatbigyoriginal report: http://www.chialvo.net/chialvo.net/Publications_files/Psilo_2014.pdfbackup source: http://www.psilosophy.info/resources/Psilo_2014.pdf

[ tłumaczenie: cjuchu ]

Enzo Tagliazucchi - Neurology Department and Brain Imaging Center, Goethe University, Frankfurtam Main, GermanyDavid Nutt, Robin Carhart-Harris - Imperial College London, Centre for Neuropsychopharmacology,Division of Experimental Medicine, London, UKRobert Leech - Computational, Cognitive and Clinical Neuroimaging Laboratory (C3NL), Division ofBrain Sciences, Imperial College London, UKDante R. Chialvo - Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnologicas (CONICET), BuenosAires, Argentina.

Spis Tresci:StreszczenieWprowadzenieMateriały i metody Projekt i przegląd badania Uczestnicy Skany anatomiczne Wlew leku Nabywanie i przetwarzanie wstępne danych fMRI Analiza dynamik przestrzenno czasowych Analiza zmienności czasowej Dalsze analizy widmowe fluktuacji BOLD Analiza punktowo procesowa Obliczenie stanów dynamicznej łączności funkcjonalnej i związanej z nią entropii Badania statystyczneWynikiOmówieniePodziękowaniaOdnośniki

StreszczenieBadanie gwałtownych zmian w dynamikach mózgu i łączności funkcjonalnej (FC - functionalconnectivity) ma coraz większe zainteresowanie w neuroobrazowaniu. Oczekuje się, że stanommózgu odchodzącym od normalnej świadomości jawy towarzyszą zmiany we wspomnianych wyżejdynamikach. W szczególności, doznanie psychedeliczne wytworzone przez psilocybinę (substancjęwystępującą w "magicznych grzybach") charakteryzujące się nieograniczonym poznawaniem igruntownymi zmianami w postrzeganiu czasu, przestrzeni i osobowości. Biorąc pod uwagę

http://www.en.psilosophy.info/knhpaqipbdjnbbclctatbigy

http://www.chialvo.net/chialvo.net/Publications_files/Psilo_2014.pdf

http://www.psilosophy.info/resources/Psilo_2014.pdf

wzmocniony repertuar dynamicznych stanów mózgu podczas doznania psychedelicznego www.psilosophy.info/knhpaqipbdjnbbclctatbigy


spontaniczny i subiektywny przejaw tych efektów, stawiamy hipotezę, że neuralne korelatydoznania psychedelicznego przynależą do dynamik i zróżnicowania fluktuacji spontanicznejaktywności mózgu oraz łączności, mierzonych funkcjonalnym Rezonansem Magnetycznym.Piętnastu zdrowych badanych zostało przeskanowanych przed, podczas i po dożylnym wlewiepsilocybiny i po obojętnym placebo. Zmienność czasowa Zależna od Poziomu Utlenionej Krwi(BOLD - Blood-Oxygen Level Dependent) została oceniona obliczeniem wariancji i całkowitej mocywidmowej, otrzymując dwustronnie zwiększoną zmienność sygnału w hipokampie i w przedniejkorze zakrętu obręczy (anterior cingulate cortex). Zmiany w widmowym zachowaniu sygnałuBOLD (obejmujące widmowe wykładniki skalowania) dotyczyły wyłącznie wyższych układówmózgowych, takich jak tryb domyślny, kontrola wykonawcza oraz grzbietowe sieci uwagi (dorsalattention networks). Nowa oprawa umożliwiła nam prześledzenie różnych stanów łącznościeksplorowanych przez mózg podczas spoczynku. Podejście to ujawniło szerszy repertuar stanówłączności po psilocybinie niż podczas warunków kontrolnych. Łącznie, obecne wyniki zapewniająkompleksowe sprawozdanie o wpływie psilocybiny na dynamiczne zachowanie w ludzkim mózguna poziomie makroskopowym i mogą mieć implikacje dla naszego rozumienia nieograniczonej,hiperasocjacyjnej jakości świadomości w stanie psychedelicznym.

Słowa kluczowe: Psilocybina, fMRI, łączność funkcjonalna, stan spoczynku, stan psychedeliczny.

Spis Tresci

WprowadzeniePsilocybina (fosforyl-4-hydroksy-dimetylotryptamina) jest ufosforylowanym estrem głównego związkupsychoaktywnego występującego w magicznych grzybach. Farmakologicznie związana z prototypowympsychedelikiem LSD, psilocybina, posiada długą historię ceremonialnego zastosowania poprzez spożywaniegrzybów, a w czasach współczesnych, psychedeliki zostały ocenione jako narzędzia wzmacniające procespsychoterapeutyczny (Grob et al., 2011; Krebs et al., 2012; Moreno et al., 2006). Subiektywne efektypsychedelików obejmują (lecz nie są do nich ograniczone) hiperasocjacyjne, nieograniczone poznanie,zniekształcone postrzeganie zmysłowe (wliczając synestezję i wizje dynamicznych wzorów geometrycznych)oraz zmiany w odczuwaniu siebie, czasu i przestrzeni. Istnieją niedawne wstępne dowody, że psychedelikimogą być efektywne w leczeniu niepokoju związanego z umieraniem (Grob et al., 2011) oraz zaburzeniemobsesyjno-kompulsyjnym (Moreno et al., 2006) a także istnieją neurobiologiczne powody by rozpatrywać ichpotencjał antydepresyjny (Carhart-Harris et al., 2012a,b). Podobne do ketaminy (kolejny nowatorski kandydatna antydepresant) psychedeliki mogą także naśladować pewne stany psychotyczne takie jak zmieniona jakośćświadomości, która występuje czasem w początkowej fazie pierwszego epizodu psychotycznego (Carhart-Harris et al., 2014). Istnieją również dowody do rozważenia podobieństw między psychologią i neurobiologiąstanu psychedelicznego a snem z Szybkim Ruchem Oczu (REM - Rapid Eye Movement) (Carhart-Harris, 2007;Carhart-Harris i Nutt, 2014), etapem snu związanym z barwnym śnieniem (Aserinsky i Kleitman, 1953).

Potencjalne zastosowanie terapeutyczne psychedelików, jak również ich zdolność do modulowania jakościświadomego doznawania w stosunkowo wyjątkowy i dogłębny sposób, uwydatnia znaczenie badania tych lekówi tego, jak działają na mózg by wytworzyć swe nowatorskie efekty. Jednym z potencjalnie skutecznychsposobów podejścia do tego problemu jest wykorzystanie ludzkiego neuroobrazowania w celu zmierzeniazmian w aktywności mózgu podczas indukowania stanu psychedelicznego. Neuralne korelaty doznaniapsychedelicznego, wywołanego psilocybiną, zostały ostatnio oszacowane przy pomocy Znakowania SpinówKrwi Tętniczej (ASL - Arterial Spin Labeling) i fMRI Zależnego od Poziomu Utlenionej Krwi (BOLD fMRI)(Carhart-Harris et al., 2012a). Praca ta wykazała, że psilocybina skutkuje zmniejszeniem zarówno sygnału CBForaz BOLD w głównych podkorowych i korowych strukturach ośrodkowych, takich jak wzgórze, tylny zakrętobręczy oraz przyśrodkowa kora przedczołowa (mPFC) oraz zmniejszoną łącznością funkcjonalną stanuspoczynku (RSFC - Resting State Functional Connectivity) między normalnie bardzo sprzężonymi mPFC i PCC.Ponadto, naszym najnowszym badaniem stosującym magnetoencefalografię (MEG) do bardziej bezpośredniegozmierzenia zmienionej aktywności nerwowej po psilocybinie stwierdziliśmy zmniejszoną moc oscylacyjną wtych samych korowych strukturach ośrodkowych (Muthukumaraswamy et al., 2013, zobacz także Carhart-Harris et al. 2014 po przegląd tej pracy).



Wyniki te dowodzą, że psilocybina znacznie wpływa na BOLD, CBF, RSFC i oscylacyjne pomiaryelektrofizjologiczne w strategicznie ważnych strukturach mózgu, zaangażowanych przypuszczalnie wintegrację informacji i jej wysyłanie (Hagmann et al., 2008; Leech et al., 2012; de Pasquale et al., 2012;Carhart-Harris et al. 2014). Jednakże wpływ psilocybiny na wariancję parametrów aktywności mózgu w czasiezostał relatywnie zdublowany i ta linia dochodzenia może być szczególnie pouczająca w zakresie rzucenianowego światła na mechanizmy, poprzez które psychedeliki wywołują swe charakterystyczne efektypsychologiczne. Tak więc głównym celem tej pracy jest zbadanie w jaki sposób psilocybina moduluje dynamiki izmienność czasową stanu spoczynku aktywności BOLD.

Duża liczba badań stwierdziła obecnie, że uważane niegdyś za szum fizjologiczny, fluktuacje stanu spoczynkuaktywności mózgu mają olbrzymie neurofizjologiczne i funkcjonalne znaczenie (Fox i Raichle, 2007).Spontaniczne fluktuacje samoorganizują się w wewnętrznie spójne przestrzenno czasowe wzorce aktywności,które odzwierciedlają neuralne układy zaangażowane podczas różnych stanów poznawczych (nazywanych"wewnętrznymi" lub "sieciami stanu spoczynku" ["resting state networks" - RSNs]) (Fox i Raichle, 2005;Raichle, 2011; Smith et al., 2009). Zasugerowano, że różnorodność wzorców aktywności spontanicznych, wktóre mózg wchodzi podczas stanów bezzadaniowych odzwierciedla naturalnie wędrującą i wielobarwną jakośćnormalnej świadomości (Raichle, 2011). Jednakże, przestrzenno czasowe wzorce aktywności stanu spoczynku,globalnie są dobrze zachowane w stanach takich jak sen (Larson-Prior et al., 2009; Boly et al., 2009, 2012;Brodbeck et al., 2012; Tagliazucchi et al., 2013a,b,c), w których występuje obniżony poziom przytomności -choć we śnie NREM występują bardzo specyficzne zmiany w łączności, pozwalając odcyfrować etap snu zdanych fMRI (Tagliazucchi et al., 2012c; Tagliazucchi & Laufs, 2014). Zatem, jeśli subiektywna jakośćświadomości w głębokim śnie znacznie różni się (na przykład) od normalnego stanu jawy, mimo że pomiary FCpozostają w dużej mierze zachowane, mogłoby to sugerować, że pomiary te dostarczają ograniczonejinformacji o biologicznych mechanizmach leżących u podstaw różnych stanów świadomych. Podobnie, śród-RSN FC jest zmniejszone po psilocybinie (Carhart-Harris et al., 2012b), mimo iż wśród użytkownikówpowszechne są subiektywne raporty o nieograniczonej, a nawet "poszerzonej" świadomości (po omówieniepatrz Carhart-Harris et al. 2014). Zatem, obecne analizy motywowane są poglądem, że do wykształcenianaszego rozumienia neurobiologii stanów świadomych, wymagane są bardziej czułe i specyficzne wskaźniki, aktóre zmierzą, jaki czynnik w wariancji na przestrzeni czasu może być szczególnie informujący.

Kluczową cechą spontanicznej aktywności mózgu jest jej natura dynamiczna. Analogicznie do innychsamozorganizowanych układów w naturze, mózg został opisany jako układ przebywający wewnątrz (lubprzynajmniej w pobliżu) krytycznego punktu lub w strefie przejściowej między stanami porządku i nieładu(ang. - order and disorder) (Chialvo, 2010; Tagliazucchi & Chialvo, 2011; Tagliazucchi et al., 2012a; Haimoviciet al., 2013). Przypuszcza się, że w tej krytycznej strefie, mózg może badać maksymalny repertuar swychmożliwych stanów dynamicznych, cecha, która mogłaby nadać oczywiste korzyści ewolucyjne pod względemelastyczności poznawczej i zachowaniowej. Zaproponowano nawet, że ta elastyczność i zasięg poznawczy mogąbyć kluczową własnością samej świadomości człowieka dorosłego (Tononi, 2012). Dlatego interesującympytaniem badawczym jest to, czy zmiany w spontanicznej aktywności mózgu wytworzone psilocybiną są spójnez przemieszczeniem od tego punktu krytycznego - być może bardziej ku stanowi entropicznemu lubsuperkrytycznemu (tj. bliższemu skrajnemu zaburzeniu niż normalnej świadomości czuwania) (Carhart-Harriset al., 2014). Dodatkowo hipotezę tę motywują subiektywne raporty hiper-asocjacyjnego poznawania podwpływem psychedelików, wskazujące na nieograniczone dynamiki mózgu. Tak więc, w celu przetestowania tejhipotezy, koncepcyjny sens ma skupienie się na zmienności aktywności i parametrów FC w czasie, zamiast nadomyślnej procedurze ich uśredniania w dłuższym okresie.

W dalszej części, przedstawimy dane empiryczne, sprawdzające hipotezę, że aktywność mózgu staje się mniejuporządkowana w stanie psychedelicznym i że repertuar możliwych stanów jest wzmocniony. Poprzedstawieniu stosownych wniosków, zajmiemy się dyskusją sugerującą możliwe strategie, które mogądodatkowo scharakteryzować ilościowo gdzie przebywa "mózg psychedeliczny" w przestrzeni stanówdotyczących dynamicznej pozycji zajmowanej przez normalną świadomość jawy.

Spis Tresci



Materiały i metody

Projekt i przegląd badaniaByło to wewnątrzgrupowe badanie kontrolowane placebo. Badanie zostało zatwierdzone przez miejscowąKomisję Etyki Badań NHS oraz wydział do Badań i Rozwoju Uniwersytetu Bristolskiego, a przeprowadzonezgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej. Otrzymano Licencję Gabinetu Domowego (Home OfficeLicense) na przechowywanie i użytkowanie leku z Wykazu 1, a badanie sponsorował Uniwersytet Bristolski.

UczestnicyJest to nowa analiza poprzednio opublikowanych danych (Carhart-Harris et al., 2012a,b). Udział wzięłopiętnastu zdrowych badanych: 13 mężczyzn i 2 kobiety (średnia wieku = 32; SD = 8,9). Rekrutacja była ustna.Wymagano by wszyscy badani wyrazili świadomą zgodę i przeszli badania lekarskie przed zarejestrowaniem.Kryteriami do włączenia do badań były: wiek przynajmniej 21 lat, brak w osobistej lub rodzinnej historiigłównych zaburzeń psychiatrycznych, uzależnień od środków, brak chorób sercowo-naczyniowych, oraz brakhistorii o istotnej niekorzystnej reakcji na leki halucynogenne. Wszyscy badani użyli przynajmniej razpsilocybiny (średnia ilość zastosowań na badanego = 16,4; SD = 27,2), lecz nie w ciągu 6 tygodni od badań.

Skany anatomicznePozyskanie obrazów przeprowadzono na systemie 3T GE HDx. Skany anatomiczne przeprowadzono przedkażdym skanem funkcjonalnym, a więc w czasie trzeźwości. Były to skany 3D szybkiego echa gradientowego zespoilerem (fast spoiled gradient echo) w orientacji osiowej, z polem widzenia = 256 x 256 x 192 i matrycą =256 x 256 x 192 uzyskujące 1 mm rozdzielczość woksela izotropowego (czas powtórzenia/czas echa [TR/TE] =7,9/3,0 ms; czas inwersji = 450 ms; kąt odwrócenia = 20°).

Wlew lekuWszyscy badani przeszli dwa 12 minutowe skany BOLD fMRI w stanie spoczynku przy zamkniętych oczachprzy dwóch okazjach oddzielonych przynajmniej o 7 dni: przy jednej okazji podano placebo (10 ml roztwór solifizjologicznej w 60 sekundowym zastrzyku dożylnym), a przy drugiej psilocybinę (2 mg rozpuszczone w 10 mlroztworu soli fizjologicznej przy 60 sekundowym wlewie). Siedmiu z badanych otrzymało psilocybinę przyskanie 1, a 8 otrzymało ją przy skanie 2. Zastrzyki zrobiono ręcznie przez lekarza w pokoju do skanowania. 60sekundowe wlewy rozpoczęły się dokładnie 6 minut po rozpoczęciu 12 minutowego skanowania. Subiektywneefekty psilocybiny były odczuwane niemal natychmiast po zastrzyku i utrzymywały się przez pozostałą częśćskanowania RS. Po więcej szczegółów odnośnie subiektywnych efektów dożylnej psilocybiny patrz (Carhart-Harris et al., 2012a,b).

Nabywanie i przetwarzanie wstępne danych fMRIDane fMRI ważone BOLD, zostały uzyskane przy zastosowaniu sekwencji płaskiego obrazowania echagradientowego, TR/TE 3000/35 ms, pole widzenia = 192 mm, matryca nabywająca 64x64, współczynnikakceleracji równoległej = 2, kąt odwrócenia = 90°. Pozyskano pięćdziesiąt trzy ukośne przekroje osiowe wsposób przeplatany, każdy 3 mm grubości z zerową szczeliną przekroju (woksele 3 x 3 x 3 mm). Łączniepozyskano 240 woluminów (volumes), z wlewem mającym miejsce w środku sesji. Dane zostały skorygowanepod względem poruszeń przy pomocy FSL MCFLIRT i zastosowaniu filtru górnoprzepustowego 100 s. Danewygładzono przy pomocy FWHM Gaussian o ziarnie 5 mm. Przebiegi czasowe wyregresowano z danychpodczas etapu wstępnego przetwarzania, wraz ze średnią CSF i przebiegami czasowymi materii białej. Wramach dodatkowej kontroli w celu wykluczenia epok dużej amplitudy ruchu, wszystkie woluminy związane ześrednim przemieszczeniem głowy większym niż 1 s.d. zostały wykreślone z analizy.



Analiza dynamik przestrzenno czasowychZastosowane tu metody oparte są na ramach fizyki statystycznej, użytecznej przy określaniu fluktuacji wukładach złożonych z dużej ilości sprzężonych stopni swobody. Z tej perspektywy, fluktuacyjna aktywność wokreślonym regionie i korelacje między różnymi regionami są współzależne lub powiązane (Ross, 1966).Dlatego, oczekuje się, że jakakolwiek zmiana w dynamikach korowych w wyniku zadanej interwencjiodzwierciedlona będzie zarówno w poziomie wariancji aktywności w jednym regionie oraz w sile interakcjimiędzy różnymi regionami. W dalszej części zostanie szczegółowo wyjaśniona metodologia wyliczająca te dwaaspekty (tj. zmienność czasową i dynamiczne zmiany w korelacjach). Wszystkie analizy numeryczne dla tychobliczeń zostały wykonane przy pomocy wewnętrznych skryptów MATLAB.

Analiza zmienności czasowejAnaliza do której odnosimy się tu jako do "zmienności czasowej", dotyczy wariancji amplitudy sygnału BOLD imoże być wyrażona zarówno w domenie czasowej (tj. standardowej wariancji) oraz w częstotliwościowej, cozostanie wyjaśnione poniżej. Jako miarę zmienności amplitudy sygnału BOLD w domenie czasu, wykonanobezpośrednie wokselowe obliczenie wariancji BOLD, co daje w wyniku całomózgowe mapy wariancji BOLD dlakażdego uczestnika oraz dla każdego warunku (psilocybina/placebo przed i po wlewie). Dodatkową ocenęwariancji można wykonać w domenie częstotliwości, zauważając, że zgodnie z Twierdzeniem Parseval'a:

(1)

Wówczas, następująca seria równości stwierdza (dla sygnału ze średnią zerową):

(2)

W równości 1 i 2, A(ƒ) reprezentuje transformacje Fouriera x(t), a Φ(ƒ) jest gęstością widmową mocy. Wzwiązku z tym, wariancję można również otrzymać integrując Φ(ƒ) na całym zakresie częstotliwości.

Dalsze analizy widmowe fluktuacji BOLDRówności 1 i 2 ukazują, że całka gęstości widmowej mocy jest równa wariancji sygnału. Jeśli ta całka nie jestwykonywana dla wszystkich częstotliwości, lecz w pewnym zakresie, wynik będzie odpowiadał wkładczęstotliwości do wariancji w określonych zakresach. Powszechnie uważa się, że wolne częstotliwości (0,01 -0,1 Hz) BOLD, dostarczają znaczenia neuronowego w sygnale fMRI stanu spoczynku (Cordes et al., 2001),dlatego oddzielnie oceniliśmy moc niskiej częstotliwości (LFP - low frequency power) w tym zakresie iporównaliśmy ją przed i po wlewie psilocybiny.

Biorąc pod uwagę fakt, że widmowa zawartość spontanicznych flukutacji BOLD, jak wiele innych złożonychsystemów w naturze, wynika z prawa potęgi o postaci 1/ƒα (Expert et al., 2011), gęstość widmowa mocy możebyć także określona pojedynczym parametrem (α). Parametr ten skupia zachowanie skalowania i demonstrujedługofalowe korelacje czasowe (lub pamięć) dowolnie zadanego sygnału. Zatem, dla nieskorelowanego szumu,otrzymuje się α=0 (tj. płaskie widmo, lub tak zwany "biały szum"), podczas gdy dla sygnałówprzedstawiających pewien stopień korelacji długofalowych, obserwowane są wartości α>0 (tj. tak zwany"kolorowy szum"). By otrzymać wykładnik skalowania α, najpierw została obliczona pierwsza pochodna seriiczasowych BOLD (w celu zminimalizowania wpływu niestacjonarności) a dopasowanie przeprowadzono nawidmie pochodnej. Zauważ, że dla mocy widma w postaci 1/ƒα , dyferencjacja zmniejsza wartość o 2, więcwykładnik pierwotnych serii czasowych może być uzyskany z wykładnika pochodnej.

Spis Tresci



Analiza punktowo procesowaOstatnie serie badań zademonstrowały, że ciągły sygnał BOLD może być przekształcony w dyskretny procespunktowy kodujący czasy wydarzeń najbardziej funkcjonalnie istotnych (Tagliazucchi et al., 2010a,b, 2012a;Petridou et al., 2012, Davis et al., 2013). W ujęciu tym, istotne wydarzenia określone są przez przejścieprogowe (np. ilekroć sygnał odbiega od średniej wartości +1 s.d.). Poza umożliwieniem radykalnej kompresjiinformacji obecnej w seriach czasowych BOLD, podejście to posiada szczególną zaletę, pozwalającą za pomocąprostego kryterium wyeliminować artefakty ruchowe: tj. "punkty" (przejść progowych) występujące podczasepok znacznego poruszenia (tj. większego niż pewna wartość) są po prostu ignorowane w analizie.

Po otrzymaniu procesu punktowego, określone zostają dwa współzależne obserwable: współczynnik (rate -ang.) (ilość przejść podzielona przez długość serii) oraz interwały międzywydarzeniowe (średni odstęp czasowypomiędzy dwoma kolejnymi punktami). Średnio, między tymi dwiema zmiennymi istnieje wyraźna odwrotnazależność. Ponadto, oczekiwany jest wzrost współczynnika (lub zmniejszenie interwału) dla sygnału o wysokimudziale szybkich częstotliwości.

Jako skuteczną alternatywę dla analizy widmowej, opisanej w poprzedniej części, obliczyliśmy wokselowyrozkład współczynników i interwałów, i porównaliśmy go między różnymi warunkami.

Obliczenie stanów dynamicznej łączności funkcjonalnej i związanejz nią entropii

Jak już omówiono powyżej, dla przestrzenno czasowych fluktuacji wynikających z dynamik układów o dużejskali, związek między czasowymi fluktuacjami średniego sygnału a jego funkcją korelacji przestrzennej jestdobrze określony (Ross, 1966). Wiadomo, że w ramach ogólnego założenia, średniopolowa amplitudamiędzyszczytowa sygnału (lub jej wariancję) jest wprost proporcjonalna do wartości jej średniej korelacji.Intuicyjnie, jest to analogiczne do zasady, że zsynchronizowane/zdesynchronizowane klaskanie wytwarzasilniejszy/słabszy efekt zbiorowy. Dlatego, w celu uzupełnienia badania zmian regionalnych w wariancjisygnału BOLD w różnych regionach kory, logicznym jest także spojrzenie na miary średnich funkcjonalnychkorelacji między zaangażowanymi regionami. Biorąc pod uwagę wysoce przejściową naturę tych korelacji,nazywamy te wskaźniki "stanami dynamicznej łączności funkcjonalnej". Są one obliczane następująco (Pozobrazowanie ogólnej procedury patrz Ryc. 4).

Serie czasowe BOLD są najpierw dzielone na M niepokrywających się okien o długości L. Następnie, wewnątrzkażdego okna czasowego obliczane są wartości częściowej korelacji między zestawem interesujących Nregionów mózgu, w sposób następujący:

(3) RC(X, Y) = min R(X, Y|Z)

gdzie R(X, Y|Z) jest określane następująco:

(4)

W równ. 3, minimum jest obliczane dla wszystkich sygnałów Z różnych od X, Y. W równ. 4, R(X,Y) reprezentujeliniową korelację między zmiennymi X i Y. Zatem, częściowa korelacja RC(X, Y) mierzy korelację obu zmiennychusuwając wpływ zestawu zmiennych kontrolnych. W dalszej części, zestaw zmiennych będzie zawierałwszystkie sygnały BOLD z N badanych regionów mózgu plus serie czasowe absolutnego przemieszczenia głowy(by usunąć korelacje nieprawdziwe), oszacowane podczas etapu korekcji ruchu. Ostatecznie, jeśli wartość pkorelacji jest istotna na poziomie p<0,05, skorygowana poprawką Bonferroniego (N(N-1)/2), dla każdej paryregionów ustalane jest powiązanie między nimi. Wykonanie tego obliczenia dla wszystkich okien czasowychdaje czasowy rozwój wykresu łączności.

Dla N regionów mózgu, całkowita ilość wykresów dynamicznej łączności funkcjonalnej (tj. wszystkich



możliwych motywów łączności) równa się 2(N(N-1)/2). Na przykład, dla N = 3, 4, 5, ilość stanów wynosi 8, 64,1024. Po otrzymaniu stanów dynamicznej łączności funkcjonalnej dzięki opisanej wyżej procedurze, możnawykorzystać procedurę symbolizacji do omapowania ograniczonej ilości stanów oddzielnymi symbolami(bijekcją lub mapowaniem jeden do jednego każdej sekwencji czasowej stanów w "słowa" - których literyreprezentują różne wykresy łączności). Można wówczas obliczyć entropię tej sekwencji stosując bezpośredniądefinicję entropii Shannon'a:

(5)

gdzie pi jest prawdopodobieństwem i-tego stanu występującego w kolejności.

Oceniamy entropię stanów dynamicznej łączności funkcjonalnej w sieci regionów szczytowej istotnościstatystycznej przedstawionej w Tabeli 1 i na Ryc. 1 (tj. lewym i prawym hipokampie oraz ACC). Wybór ten jestmotywowany dobrze znanymi danymi, że czasowa zmienność aktywności szeregów czasowych dla układuelementów sparowanych jest napędzana zmiennością w interakcjach grupowych (Ross, 1966). Proces tenwyniknął w 4 regionach i łącznie w 64 stanach łączności (tj. ilości możliwych motywów dynamicznej interakcjimiędzy 4 węzłami).

Ryc. 1A - Wlew psilocybiny modyfikuje zmienność czasową sygnału BOLD w sieci obejmującej korę przednią zakrętuobręczy (ACC) oraz obustronny hipokamp. A) Mapy istotności statystycznej dla wariancji (σ2) i całkowita moc widmowa (TP)wzrastają po wlewie psilocybiny. Wyniki ukazano nałożone odrębnie na szablonie anatomicznym MNI152, nałożone razem,a także wyrenderowane razem na anatomicznym obrazie 3d. We wszystkich przypadkach ukazane są jedynie klastry, któreprzetrwały oprogowanie p<0,05, skorygowane klastrowo metodą Family Wise Error (FWE) (po przejściu przeznieskorygowany próg p<0,005).

Spis Tresci



Badania statystyczneAby wykonać badanie istotności statystycznej, zastosowano sparowane testy t, co realizuje SPM8. Za istotneuznawane były jedynie klastry przechodzące próg p<0,05 Family Wise Error (FWE) skorygowane dla porównańwielokrotnych. Dla celów ekspozycji, mapy istotności zostały oprogowane przy p<0,005, ukazując jedynieklastry przechodzące wspomniane powyżej kryterium. Badanie istotności dla różnic entropii pokazane na Ryc.5 zostało także ocenione przy użyciu sparowanych testów t.

WynikiMapy istotności statystycznej dla wariancji sygnału BOLD i dla całkowitej mocy widmowej można znaleźć naRyc. 1A, a istotne szczyty zsumowane są w Tabeli 1 (w tej i w następnej części, chyba że wyraźnie stwierdzonobrak różnic badaniem kontrastów przeciwstawnych). Oba pomiary ukazują zwiększoną zmienność po podaniupsilocybiny - zarówno w sferze widmowej jak i czasowej - ze szczytami w korze przedniego zakrętu obręczyoraz w obustronnym hipokampie (całkowita moc widmowa jest także zwiększona w obustronnym zakręcieprzyhipokampowym). Jak ukazano na Ryc. 1, istnieje znaczna zbieżność w regionach potraktowanych obomapomiarami, jak można by oczekiwać z Równ. 2. Różnice stwierdzone dla oceny mocy widmowej w zakręcieprzyhipokampowym nie są widoczne dla wariancji. Najprawdopodobniej rozbieżność ta następuje w wynikunumerycznej oceny tych dwóch równoważnych wielkości.

Ryc. 1B Wariancja przebiegów czasowych BOLD (otrzymana w czasie 1 min. przesuwu okna) w czterech regionachszczytowej istotności statystycznej określonej w Tabeli 1 dla psilocybiny i wlewu placebo.



Ryc. 1C Wariancja przebiegu czasu korelacji wewnątrz-hipokampowych (obliczona dla zakresu nienakładających siędługości okien) przed, i po wlewie psilocybiny. Wyniki dla wlewu placebo ukazane są na wstawkach (przed i po,odpowiednio na niebiesko i czerwono).

Współrzędne MNI Region AAL Półkula Wartość t

Wariancja BOLD (po psilocybinie > przed psilocybiną)

(-34, -22, -16) Hipokamp Lewa 4,51

(26, -22, -16) Hipokamp Prawa 3,54

(-2, 22, 28) Przedni zakręt obręczy Lewa 3,72

(4, 34, 18) Przedni zakręt obręczy Prawa 3,74

Całkowita moc widmowa BOLD (po psilocybinie > przed psilocybiną)

(32, -14, -13) Hipokamp Prawa 4,03

(-26, -18, -15) Hipokamp Lewa 4,39

(-26, 1, 38) Zakręt przyhipokampowy Lewa 4,77

(37, -2, -38) Zakręt przyhipokampowy Prawa 4,55


(-7, 43, -2) Przedni zakręt obręczy Lewa 4,12

Tabela 1: Regiony odpowiadające lokalnemu maksimum istotności statystycznej (pod warunkiem, że są w odstępiewiększym niż 8 mm) dla zwiększonej wariancji korowej BOLD i całkowitej mocy widmowej po wlewie psilocybiny (wporównaniu z przed wlewu psilocybiny). Wskazano współrzędne Montreal Neurological Institution (MNI) oraz regionyAutomatic Anatomical Labeling (AAL).

By znaleźć rozwój czasowy wzrostów wariancji, wybraliśmy cztery istotne szczyty dla wariancji BOLD jako ROI(Tabela 1) i by obliczyć rozwój wariancji zastosowaliśmy analizę przesuwnego okna (długość okna 1 min.).Ponieważ te ROI wybrano jako regiony wysokiej wariancji, wiadomo już, że fluktuacje przy ich aktywności będąmieć zwiększoną wariancję względem wartości wyjściowej. Jednakże, analiza ta zapewnia dodatkoweinformacje o tym kiedy te wzrosty nastąpiły (np. tuż po wlewie psilocybiny lub później). Na Ryc. 1Bprzedstawione są wyniki tej analizy. Jednorodny wzrost w wariancji sygnału zaobserwowano podczaspierwszych 3 minut po wlewie psilocybiny, z tendencją do plateau lub nieznacznego późniejszego zmniejszenia.By potwierdzić trwałość tego efektu potrzebny byłby dłuższy eksperyment, lecz zdaje się on dobrzeodpowiadać znanym farmakodynamikom dożylnej psilocybiny, tj. badani sprawozdali najintensywniejsze efektysubiektywne w ciągu pierwszych 3 minut od wlewu i efekty utrzymywały się przez czas skanowania (Carhart-Harris et al., 2012a, b).



Przebadaliśmy również wariancję przebiegów czasowych łączności wewnątrzhipokampowej, obliczoną jakoliniową korelację wszystkich wokseli hipokampowych w nienakładających się oknach o różnych długościach.Wyniki ukazane są na Ryc. 1C. Można zobaczyć, że wariancja jest wyższa w obu hipokampach po wlewiepsilocybiny.

Następnie przebadaliśmy widmową zawartość spontanicznych fluktuacji BOLD. Wykonano to obliczając mocniskiej częstotliwości (0,01-0,1 Hz) (LFP - low frequency power) oraz wykładnik skalowania mocy widmowej(α). Mapy istotności statystycznej przedstawiono na Ryc. 2A, a szczyty istotności statystycznej w Tabeli 2.

Ryc. 2A - Wlew psilocybiny zmienia widmową zawartość BOLD w rozrzuconej sieci czołowo-ciemieniowej. A) Mapyistotności statystycznej dla obniżonej mocy niskiej częstotliwości (LFP) oraz wykładnik skalowania mocy widmowej (α) powlewie psilocybiny. Wyniki ukazano nałożone odrębnie, w szablonie anatomicznym MNI152, nałożone razem, a takżewyrenderowane razem na anatomicznym obrazie 3d. Zauważ, że we wszystkich przypadkach ukazane są jedynie klastry,które przetrwały próg p<0,05, skorygowany klastrowo FWE (po przejściu nieskorygowanego progu p<0,005).

Po wlewie psilocybiny, zaobserwowano rozproszone rozległe spadki w LFP i w wykładniku skalowania α wregionach czołowych i ciemieniowych. Zmiany LFP i wykładnika skalowania (α) stwierdzono niezmiennie wtych samych lokalizacjach przestrzennych, co jest oczekiwane, gdyż skalowanie bliższe temu onieskorelowanym szumie (tj. α bliższe 0) spowoduje słabszą moc widmową niskiej częstotliwości. Efekty te byłyograniczone do okresu po psilocybinie. Nie stwierdzono żadnych różnic przy wykonywaniu tego samegoporównania w warunku placebo.

By dalej scharakteryzować fluktuacje BOLD, przekształciliśmy sygnały całomózgowe w przestrzenno-czasowyprzebieg-punktu (spatio-temporal point-process) i wyciągnęliśmy dwie statystyki: współczynnik (rate) (średniailość wydarzeń) oraz interwał (średni odstęp między dwoma wydarzeniami). Z definicji przebiegu punktu,sygnał o wysokiej mocy o szybkich częstotliwościach da wysokie tempo i stąd niewielkie odstępy międzywydarzeniami, tj. średni interwał będzie mały. Obserwację tę potwierdzają wyniki przedstawione na Ryc. 2B.Szczyty istotności statystycznej przedstawione są w Tabeli 3. Wzrost tempa i spadek interwału po psilocybinie



zostały zaobserwowane w regionach ciemieniowych i czołowych przeważnie nakładając się z tymi z Ryc. 2A.Nie stwierdzono żadnych różnic przy wykonywaniu tego samego porównania w warunku placebo.

Ryc. 2B - Mapy istotności statystycznej zwiększonego wskaźnika punktu mocy (PPR - power pointrate) i zmniejszonego interwału przebiegu punktu (PPI - point process interval) po wlewiepsilocybiny (te same renderingi i progi statystyczne, co na Panelu A).

Współrzędne MNI Region AAL Półkula Wartość tMoc niskiej częstotliwości BOLD (po psilocybinie < przed psilocybiną)

(11, -60, 40) Przedklinek Prawa 4,92(38, -67, 44) Zakręt kątowy Prawa 4,60(-34, -69, 44) Zakręt kątowy Lewa 5,05(-39, -42, 42) Dolna kora ciemieniowa Lewa 4,66(-39, 45, -3) Środkowa kora ciemieniowa Lewa 5,10(47, 44, -3) Dolny zakręt czołowy Prawa 5,08(5, 56, -9) Środkowy zakręt czołowy (oczodołowy) Prawa 4,28

Wykładnik α skalowania mocy widmowej BOLD (po psilocybinie < przed psilocybiną(4, -59, 33) Przedklinek Prawa 4,86(53, -61, 33) Zakręt kątowy Prawa 4,31(-48, -55, 34) Zakręt kątowy Lewa 4,20(-40, -34, 60) Zakręt zaśrodkowy Lewa 4,80(6, -22, 60) Płat okołośrodkowy Prawa 4,79(50, -30, 60) Górna kora ciemieniowa Prawa 5,73(-41, 14, 33) Środkowy zakręt czołowy Lewa 4,32(52, 7, 28) Zakręt przedśrodkowy Prawa 5,12(38, 41, 28) Środkowy zakręt czołowy Prawa 6,22(-27, 43, 28) Środkowy zakręt czołowy Lewa 5,10(10, 55, -6) Środkowy zakręt czołowy (oczodołowy) Prawa 4,48

Tabela 2: Regiony odpowiadające lokalnemu maksimum istotności statystycznej (w odstępie większym niż 8 mm) dlazmniejszonej korowej mocy niskiej częstotliwości BOLD i wykładnika skalowania mocy widmowej po wlewie psilocybiny(porównane ze stanem z przed wlewu psilocybiny).



Współrzędne MNI Region AAL Półkula Wartość t

Współczynnik przebiegu punktu (po psilocybinie > przed psilocybiną)

(5, -52, 25) Przedklinek Prawa 4,47

(47, -66, 29) Zakręt kątowy Prawa 3,99

(-41, -66, 24) Zakręt kątowy Lewa 2,84

(-41, 47, -5) Środkowy zakręt czołowy (oczodołowy) Lewa 2,82

(-41, 41, 24) Środkowy zakręt czołowy Lewa 2,97

(35, 40, 24) Środkowy zakręt czołowy Prawa 3,14

Interwał przebiegu punktu (po psilocybinie < przed psilocybiną)

(5, -57, 25) Przedklinek Prawa 4,06

(50, -58, 36) Zakręt kątowy Prawa 3,98

(-34, -66, 36) Zakręt kątowy Lewa 3,00

(-37, -32, 62) Zakręt zaśrodkowy Lewa 3,35

(41, -39, 62) Płacik okołośrodkowy Prawa 3,18

(-26, -9, 60) Zakręt zaśrodkowy Lewa 3,59

(28, 17, 54) Środkowy zakręt czołowy Prawa 3,72

(-20, 15, 54) Górny zakręt czołowy Lewa 2,87

(-22, 59, 12) Górny zakręt czołowy Lewa 3,54


Tabela 3: Regiony odpowiadające lokalnemu maksimum istotności statystycznej (pod warunkiem, że są w odstępiewiększym niż 8 mm) dla zwiększonego korowego współczynnika przebiegu punktu (PPR) i zmniejszonego interwałuprzebiegu punktu (PPI) po wlewie psilocybiny (porównane ze stanem z przed wlewu psilocybiny).

By określić sieci mózgowe związane ze zmianami ukazanymi na Ryc. 2A i 2B, obliczyliśmy nakładanie się mapistotności statystycznej z zestawem ugruntowanych Sieci Stanu Spoczynku (RSNs - Resting State Networks)(Beckmann i Smith, 2004; Beckmann et al., 2005). Obejmowało to: dwie sieci wzrokowe (przyśrodkowe iboczne), słuchowe, sensomotoryczne, trybu domyślnego, kontroli wykonawczej i dwie boczne grzbietowe sieciuwagi.

By obliczyć nakładanie dla danej mapy, policzyliśmy ilość wokseli znajdujących się w każdym RSN iznormalizowaliśmy dzięki całkowitej ilości wokseli w masce RSN. Stosując to podejście, większe mapyprezentują wyższe prawdopodobieństwo posiadania większych pokryć, dlatego, skonstruowaliśmy hipotezęzerową poprzez zrandomizowanie faz map (po przekształceniu do przestrzeni Fouriera), uzyskując obrazy ztymi samymi statystykami drugiego rzędu (zobacz także Tagliazucchi et al., 2013c). Łącznie wykonano 100randomizacji dla każdego porównania i stworzona została empiryczna wartość-p, zliczająca współczynnikprzypadków, w których prawdziwe nałożenie przekroczyło nałożenie wyliczone przy pomocy mapyrandomizowanej. Wyniki tych analiz przedstawione są na Ryc. 3. Dla LFP i α, istotne nałożenia zostały wykrytew trybie domyślnym, kontrolnym i w sieciach uwagi, podczas gdy wszystkie sieci sensoryczne pozostały bezzmian. Dla współczynnika przebiegu punktu (PPR) i interwału przebiegu punktu (PPI) zmiany były lokalnieograniczone do sieci trybu domyślnego.



Ryc. 3 - Zmiany widmowe BOLD po wlewie psilocybiny zlokalizowane są w sieciach mózgu wyższego rzędu i pozostawiajągłówne obszary sensoryczne bez zmian. A) Nałożenie między mapami istotności statystycznej przedstawione na Ryc. 2 orazgrupa dobrze ustanowionych RSN korowych (z (Beckmann et al., 2005)) wraz ze średnim nałożeniem otrzymanym po 100przestrzennych randomizacjach zachowujących statystyki pierwszego rzędu (przetasowanie fazy obrazu). (*) wskazująempiryczne wartości-p mniejsze niż 0,05, skorygowane poprawką Bonferroniego. Ta wartość-p określona jest jako stosunekprzypadków, w których realne mapy dają wyższe nakładanie niż wersje randomizowane. B) Pełne średnie rozkładyprawdopodobieństwa szarej materii mózgu dla α, LFP, PPR i PPI, przed i po wlewie psilocybiny. Na wstawce, te samerozkłady ukazane są przed i po wlewie placebo.

Następnie z zestawu rejonów ukazujących podwyższoną zmienność czasową uzyskano stany dynamicznejłączności funkcjonalnej (Ryc. 1 i Tabela 1) stosując analizę nakreśloną na Ryc. 4. Stosując odmienne długościokna (wahające się od 15 do 150 s) oceniliśmy entropię rozkładu stanów łączności w sieci składającej się zdwóch ACC ROIs i z dwustronnych hipokampów. Wzrost entropii został stwierdzony gdy porównywanorezultaty między okresami przed i po wlewie psilocybiny oraz po wlewie psilocybiny vs. po wlewie placebo, lecznie zaobserwowano żadnych zmian przy porównywaniu przed i po placebo (patrz Ryc. 5A). Wzrost entropii nie



był widoczny dla bardzo krótkich długości okna ale ukazał się dla wszystkich długości większych niż wprzybliżeniu 1 min.

Ryc. 4 - Entropia stanów dynamicznej łączności funkcjonalnej. Ilustracja procedury oceniającej czasowy rozwój stanówkolektywnych (tj. wszystkie możliwe 64 motywy) w sieci regionów związanych ze wzrostem różnorodności czasowej(dwustronny hipokamp i ACC). Po wybraniu 4 interesujących regionów demonstrujących zwiększoną zmienność po wlewiepsilocybiny (lewy i prawy hipokamp, lewy i prawy ACC), obliczona została częściowa korelacja między wszystkimizmiennymi (wliczając także serie czasowe średniego przesunięcia głowy jako częściowego regresora). Po oprogowaniu(przy p<0,05, skorygowanym) otrzymano serie do 64 dyskretnych stanów łączności, z których może zostać wyliczonyrozkład prawdopodobieństwa. Ostatecznie, z informacji tej mogą zostać wyliczone histogramy stanów (umieszczone tu nailustracji) i odpowiadająca im entropia Shannon'a (H).

Ryc. 5A-B - Entropia dynamicznej łączności funkcjonalnej zwiększona po wlewie psilocybiny. A) Entropia stanów łączności(H, określona zgodnie z procedurą przedstawioną na Ryc. 4 i obliczona przy różnych długościach okienka czasu)wykreślona jest dla porównań placebo przed vs. po, psilocybiny przed vs. po, oraz psilocybiny po vs. placebo po (średniaSEM). B) Rozkład prawdopodobieństwa dla stanów (sklasyfikowanej) dynamicznej łączności funkcjonalnej wśród wszystkichwarunków. Histogramy zostały otrzymane poprzez zsumowanie stanów pośród badanych oraz rozmiarów okna.



Ryc. 5C Pierwszy rząd: pięć najczęstszych stanów łączności przed wlewem psilocybiny. Drugi rząd: pięć najczęstszychstanów po wlewie psilocybiny. Trzeci rząd: stany zaobserwowane tylko po wlewie psilocybiny, lecz nieobecne przedwlewem oraz w warunku placebo. We wszystkich przypadkach linie zastosowane są do wskazania istotnej przejściowejłączności funkcjonalnej między dwoma węzłami.

Najczęstsze stany w każdym warunku ukazane są na Ryc. 5B. Mają one rzadko rozsianą łączność i reprezentująfunkcjonalne powiązania między ROI homologicznymi i między ROI w tej samej półkuli, lecz w warunkupsilocybinowym występują także międzypółkulowe związki pomiędzy ROI hipokampowymi a ACC. Stanpsilocybinowy charakteryzuje się także większym repertuarem stanów: tj. nowymi motywami, które sąwyłączne dla stanu psychedelicznego, a które ukazane są w ostatnim rzędzie Ryc. 5B. Motywy te należą domożliwych stanów najbardziej ze sobą połączonych.

OmówienieNowe analizy opisane w tej pracy dostarczają znacznej ilości nowych informacji o tym, jak psilocybina wpływana aktywność mózgu. Podsumowując, zaobserwowana została zwiększona wariancja sygnału BOLD wobustronnym hipokampie i ACC, a czasowe dynamiki tych wzrostów dobrze odpowiadały szybkimfarmakodynamikom dożylnej psilocybiny (Carhart-Harris et al., 2012a,b). W regionach asocjacji wyższegopoziomu zaobserwowana została zmniejszona moc niskiej częstotliwości i zmniejszony wykładnik skalowaniaczęstotliwości (wskaźnik mniej skorelowanego sygnału) przy wzroście współczynnika przebiegu punktu w siecitrybu domyślnego. Być może najnowszym i najbardziej intrygującym aspektem niniejszych analiz było naszeocenienie dynamicznej łączności funkcjonalnej w prostej sieci hipokampowej/ACC. Większa różnorodnośćmotywów łączności została zaobserwowana zwłaszcza po psilocybinie, odzwierciedlając zwiększoną entropię wdynamicznym zachowaniu tego układu. Ogólnie wielkości te demonstrują wzrost dynamicznego repertuaru (tj,nowe stany) w mózgu po psilocybinie, jak również wzrost szybkości z jaką repertuar ten jest badany.

Najpierw zinterpretujemy zmiany opisane w dziale wyniki z czysto dynamicznego punktu widzenia. Wynikiprzedstawione na Ryc. 1 reprezentują większą wariancję w "aktywności średnio-polowej" ("mean field activity")hipokampa i ACC. Ta zmiana wariancji jest wyrazem zwiększonej amplitudy fluktuacji sygnału BOLD w tychregionach. Z punktu widzenia fizyki statystycznej, zwiększone amplitudy sygnału oznaczają zwiększonąsynchronizację, a więc zwiększoną skorelowaną aktywność w strukturach źródłowych. Jest to równieżodzwierciedlone w analizie repertuaru stanów łączności w sieci hipokampowo-ACC (omówione na Rycinach 4 i5). Te dwa wyniki razem ujawniają zwiększoną zmienność w kolektywnym repertuarze (tj. większą ilośćmotywów) stanów metastabilnych (Tognoli & Kelso, 2014) w stanie psychedelicznym.



Zwiększone fluktuacje amplitudy w hipokampie są szczególnie intrygujące biorąc pod uwagę pierwszą pracę zgłęboką elektroencefalografią (EEG), która zarejestrowała podobne anomalie w aktywności hipokampu po LSDi meskalinie (Schwarz et al., 1956; Monroe i Heath, 1961). Podobne wzrosty w oscylacji amplitudyzaobserwowano również w hipokampie stosując odczyty głębokiego EEG u pacjentów wykazujących objawypsychotyczne niewywołane lekowo (Sem-Jacobsen et al., 1956; Heath, 1954), a serie aktywności wysokoamplitudowej zaobserwowano u ludzi we śnie z szybkim ruchem gałek ocznych (REM) (Cantero et al., 2003).Ponadto, inne metody obrazowania dotyczyły zwiększonej aktywności hipokampowej w psychozie (np. Fristonet al., 1992) oraz we śnie REM (Braun et al., 1997; Miyauchi et al., 2009). Biorąc pod uwagę te podobieństwazjawiskowe, odnotowane uprzednio między stanami psychedelicznymi, psychotycznymi i snu (Carhart-Harris,2007; Carhart-Harris & Nutt, 2014), intrygującym jest rozważenie, czy zmieniona aktywność hipokampowamoże być ważną cechą wspólną tych stanów.

Długo twierdzono, że stan psychedeliczny (tłumaczony jako "ujawniający umysł" (Huxley et al., 1977)) jestposzerzonym stanem świadomości, w którym ukryty materiał psychologiczny może pojawić się w świadomości(Cohen, 1967) i w którym utworzyć mogą się nowe skojarzenia. W rzeczywistości, było to pierwotnymuzasadnieniem stosowania LSD w psychoterapii (Busch i Johnson, 1950). Twierdzono również, że psychedelikimogą być w stanie wspomóc proces twórczy, na przykład, poprzez wspieranie myślenia rozbieżnego i odległychskojarzeń (Fadiman, 2011). Zatem, zaobserwowany tu zwiększony repertuar stanów metastabilnych popsilocybinie może być mechanizmem, poprzez który zjawisko to następuje (patrz również Carhart-Harris et al.,2014).

Interesującym było także to, że po psilocybinie zostało wykryte więcej dynamicznych korelacjimiędzypółkulowych w sieci hipokampowej/ACC (Ryc. 5C). Ostatnia elektrofizjologiczna praca z myszamiwykazała, że 5 warstwa neuronów piramidowych (główne jednostki komórkowe zaangażowane w działanieleków psychedelicznych (Muthukumaraswamy et al., 2013)), które są czułe na wzbudzenie pośredniczonereceptorem serotoninowym 2A (główny proces farmakologiczny zaangażowany w działanie psychedelików(Muthukumaraswamy et al., 2013)) są niewspółmiernie tymi neuronami piramidowymi, które projektująmiędzyhemisferycznie (Avesar i Gulledge, 2012). Zatem, ważnym komponentem mechanizmu działaniapsychedelików może być zmieniona łączność międzypółkulowa.

Jeśli chodzi o niską częstotliwość wyników fluktuacyj, były one spójne z naszą wcześniejszą pracą z MEG, wktórej zaobserwowaliśmy zmniejszoną moc oscylacyjną w neuralnych polach w korowych regionach wysokiegopoziomu przy zakresie częstotliwości 1-100 Hz (Muthukumaraswamy et al., 2013). W obecnej analizie,stwierdzona została zmniejszona moc niskiej częstotliwości w przedziale 0,01-0,1 Hz, i ponownie, efekty te byłyumiejscowione w korowych regionach wysokiego poziomu. Wiadomo, że nisko częstotliwościowe fluktuacje wBOLD korelują z neuronalnymi parametrami, takimi jak, fluktuująca moc gamma oraz infrawolne fluktuacje wlokalnych potencjałach polowych (Pan et al., 2013). Wolniejsze pasmo beta także ukazuje pozytywne korelacjez fluktuacjami fMRI w kluczowych regionach DMN (Laufs et al., 2003), natomiast zarówno alfa jak i betanajwyraźniej hamują korową koherencję BOLD na dużą skalę (Tagliazucchi et al., 2012b). Zatem, wygląda nato, że główne działanie psilocybiny, i prawdopodobnie innych psychedelików (Riba et al., 2002), powodujeuogólnioną desynchronię i utratę mocy oscylacyjnej w korowych regionach wysokiego poziomu -prawdopodobnie poprzez pobudzenie głębokiej warstwy neuronów piramidowych w tych regionachpośredniczone receptorem serotoninowym 2A (Muthukumaraswamy et al., 2013)). Jednakże, wysoka amplitudaaktywności wykryta w hipokampie i ACC (Ryc. 1) sugeruje, że ten desynchronizujący efekt nie uogólnia się dotych głębszych struktur.

Wynik domeny częstotliwości został dodatkowo przebadany odrębną analizą współczynnika przebiegu punktuoraz rozkładów interwału (zobacz Ryc. 3). RSNs, które ukazały najbardziej istotne zmiany korespondują zwyższymi układami mózgowymi takimi jak DMN, kontrolą wykonawczą i sieciami uwagi, a nie z sieciamigłównie czuciowymi i ruchowymi. Wynik ten jest zgodny z regionalnym rozkładem receptorów serotoninowych2A (Erritzoe et al., 2009), receptorów powiązanych z psychedelicznym działaniem psilocybiny (Vollenweider etal., 1998). Receptory te skoncentrowane są w korowych regionach wyższego poziomu (np. najwyższy rozkład uludzi jest w PCC (Carhart-Harris et al,. 2012b; Erritzoe et al., 2009)) i są relatywnie mniej rozpowszechnione wkorze sensomotorycznej. To, że sieć trybu domyślnego była stale zaangażowana w działanie psilocybiny jesttakże intrygujące biorąc pod uwagę jej związek z autorefleksją (Gusnard et al., 2001) oraz bardziej ogólnie zosobowością (Carhart-Harris i Friston, 2010). Dlatego istotne może być to, że jedną z najpowszechniejsprawozdawanych cech intensywnego doznania psychedelicznego jest naruszone poczucie osobowości



opisywane zazwyczaj jako "rozpad ego" lub "dezintegracja ego" (Klee, 1963; Savage, 1955; Carhart-Harris etal. 2014).

Potencjalne ograniczenie naszych badań wynika z możliwości, że psilocybina modyfikuje połączenie międzyźródłami neuronowymi a aktywnością hemodynamiczną, co zmierzono fMRI (tj. funkcję odpowiedzihemodynamicznej). Zauważyliśmy jednak, że jak dotąd nie istnieje na to żaden dowód i, z drugiej strony,istnieje obszerny bezpośredni elektrofizjologiczny dowód ukazujący, że psilocybina modyfikuje aktywnośćmózgu w sposób zgodny z naszymi wnioskami (Muthukumaraswamy et al., 2013).

Kolejne ograniczenie pochodzi z ograniczonej ilości regionów uwzględnionych w definicji stanówdynamicznych. Ta ograniczona ilość wymagana jest do wykonania wyczerpującego zliczenia wszystkichmożliwych stanów, jednakże przez bezpośredni wpływ regionów z poza zakresu analizy, które są bezpośredniopołączone z parami węzłów, mogą powstać różnice w motywach między warunkami (Ryc. 5). Przyszła pracapowinna określić to ograniczenie i spróbować prześledzić te regiony by otrzymać kompletniejszy obraz tego, wjaki sposób stany dynamiczne różnią się po i przed wlewem psilocybiny.

Ostatecznie, ważne jest zaproponowanie uwag ostrzegawczych o analizach udokumentowanych w tej pracy.Mapowanie dość przemijających motywów dynamicznych na podstawie danych fMRI stanu spoczynkowego jestnową i rozpoznawczą techniką. Zatem wymagana jest dalsza praca w celu wyjaśnienia jego znaczeniafunkcjonalnego. Dokładniej mówiąc, biorąc pod uwagę zachowanie stanu rozkładu prawdopodobieństwa wrodzaju Zipf'a (Ryc. 5B), stany które występują rzadko (tj. w ogonie prawa rozkładu energii) nie mogą zostaćbanalnie przetestowane przy zastosowaniu zwykłej istotności statystycznej, tj. nie łatwo wpasowują się wstandard częstościowej struktury statystyk testu-t, w przeciwieństwie do dobrze ugruntowanych analizłączności funkcjonalnej, które reprezentują średnie nad-przedłużone okresy czasu. Zatem wymagane jestdalsze matematyczne testowanie oraz praca empiryczna nim będziemy mogli zacząć pewnie przewidywaćfunkcjonalne znaczenie wyników uzyskanych z ich stosowania.

Spis Tresci

PodziękowaniaPraca wsparta przez CONICET (Argentyna) oraz LOEWE Neuronale Koordination ForschungsschwerpunktFrankfurt - NeFF (Niemcy). Pierwotne eksperymenty zostały przeprowadzone jako część szerszegopsychedelicznego programu badawczego Beckley-Imperial. Autorzy dziękują Christian Beckmann zaudostępnienie masek RSN sprawozdanych w Beckmann et al. (2005).

OdnośnikiAserinsky, E., Kleitman, N., 1953. Regularly occurring periods of eye motility, and concomitant phenomena, during sleep.1.Science 118(3062), 273-274.Avesar, D., Gulledge, A.T., 2012. Selective serotonergic excitation of callosal projection neurons. Front. Neural Circuits 6,12.2.Beckmann, C.F., Smith, S.M., 2004. Probabilistic independent component analysis for functional magnetic resonance imaging.3.IEEE Trans. Med. Imag. 23,137-152.Beckmann, C.F., DeLuca, M., Devlin, J.T., Smith, S.M., 2005. Investigations into resting state connectivity using independent4.component analysis. Phil. Trans. Roy. Soc. B. 360(1457), 1001-1013.Braun, A.R., Balkin, T.J., Wesenten, N.J., Carson, R.E., Varga, M., Baldwin, P., Selbie, Belenky, G., Herscovitch, P., 1997.5.Regional cerebral blood flow throughout the sleep-wake cycle. An H2(15)O PET study. Brain 120, 1173-97.Brodbeck, V., Kuhn, A., von Wegner, F., Morzelewski, A., Tagliazucchi, E., Borisov, S., Michel, C., Laufs, H., 2012. EEG6.microstates of wakefulness and NREM sleep. Neuroimage 62, 2129-2139.Boly, M., Phillips, C., Tshibanda, L., Vanhaudenhuyse, A., Schabus, M., Dang-Vu, T. T., Moonen, G., Hustinx, R., Maquet, P.,7.Laureys, S., 2008. Intrinsic brain activity in altered states of consciousness. Ann. NY Acad. Sci. 1129(1), 119-129.Boly, M., Perlbarg, V., Marrelec, G., Schabus, M., Laureys, S., Doyon, J., Pelegrini-Issac, M., Maquet, P., Benali, H., 2012.8.Hierarchical clustering of brain activity during human nonrapid eye movement sleep. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109(15),5856-5861.Busch, A.K., Johnson, W.C., 1950. L.S.D. 25 as an aid in psychotherapy; preliminary report of a new drug. Diseases of the9.nervous system 11(8),241243.Cantero, J.L., Atienza, M., Stickgold, R., Kahana, M.J., Madsen, J.R., Kocsis, B., 2003. Sleep-dependent theta oscillations in the10.human hippocampus and neocortex. J. Neurosci. 23, 10897-903.



Carhart-Harris, R., 2007. Waves of the unconscious: The neurophysiology of dreamlike phenomena and its implications for the11.psychodynamic model of the mind. Neuro-Psychoanalysis. 9(2), 83-211.Carhart-Harris, R.L., Friston, K.J., 2010. The default-mode, ego-functions and free-energy: a neurobiological account of12.Freudian ideas. Brain. 133, 1265-1283.Carhart-Harris, R.L., Erritzoe, D., Williams, T., Stone, J.M., Reed, L.J., Colasanti, A., Tyacke, R.J., Leech, R., Malizia, A.L.,13.Murphy, K., Hobden, P., Evans, J., Feilding, A., Wise, R.G., Nutt, D.J., 2012. Neural correlates of the psychedelic state asdetermined by fMRI studies with psilocybin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109(6), 2138-2143.Carhart-Harris, R.L., Leech, R., Erritzoe, D., Williams, T.M., Stone, J.M., Evans, J., Sharp, D.J., Feilding, A., Wise, R.G., Nutt,14.D.J., 2012b. Functional connectivity measures after psilocybin inform a novel hypothesis of early psychosis. SchizophreniaBull. doi: 10.1093/schbul/sbs117.Carhart-Harris, R. L., Leech, R., Hellyer, P.J., Shanahan, M., Feilding, A., Tagliazucchi, E., Chialvo, D.R., Nutt, D., 2014. The15.entropic brain: a theory of conscious states informed by neuroimaging research with psychedelic drugs. Front Hum Neurosci.8(20). doi:10.3389/fnhum.2014.00020.Carhart-Harris, R.L., Nutt, D.J., 2014.Was it a vision or a waking dream? Front Psychology. 5 doi: 10.3389/fpsyg.2014.00255.16.Chialvo, D. R., 2010. Emergent complex neural dynamics. Nature Phys., 6(10), 744-750.17.Cohen, S., 1967. The beyond within: the LSD story. New Ed. Atheneum: New York.18.Cordes, D., Haughton, V.M., Arfanakis, K., Carew, J.D., Turski, P.A., Moritz, C.H., Quigley, M.A., Meyerand, M.E., 2001.19.Frequencies contributing to functional connectivity in the cerebral cortex in "resting-sate" data. Am. J. Neuroradiol.22,1326-33.Davis, B., Jovicich, J., Iacovella, V., Hasson, U., 2013. Functional and developmental significance of amplitude variance20.asymmetry in the BOLD resting-state signal. Cereb. Cortex. doi: 10.1093/cercor/bhs416de Pasquale, F., Della Penna, S., Snyder, A.Z., Marzetti, L., Pizzella, V., Romani, G.L., Corbetta, M., 2012. A cortical core for21.dynamic integration of functional networks in the resting human brain. Neuron 74, 753-764.Erritzoe, D., Frokjaer, V.G., Haugbol, S., Marner, L., Svarer, C., Holst, K., Baar, W.F.C., Rasmussen, P.M., Madsen, J., Paulson,22.O.B., Knudsen, G., 2009. Brain serotonin 2A receptor binding: relations to body mass index, tobacco and alcohol use.NeuroImage 46(1), 23-30.Expert, P., Lambiotte, R., Chialvo, D. R., Christensen, K., Jensen, H. J., Sharp, D. J., Turkheimer, F., 2011. Self-similar23.correlation function in brain resting-state functional magnetic resonance imaging. J. Roy. Soc. Interface 8, 472-479.Fadiman, J., 2011. The psychedelic explorer's guide: safe, therapeutic, and sacred journeys. Edn. Park Street Press: Rochester,24.Vt.Fox, M.D., Raichle, M.E., 2005. The human brain is intrinsically organized into dynamic, anticorrelated functional networks.25.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 9673-9678.Fox, M.D., Raichle, M.E., 2007. Spontaneous fluctuations in brain activity observed with functional magnetic resonance26.imaging. Nat. Rev. Neurosci. 8, 700-711.Friston, K.J., Liddle, P.F., Frith, C.D., Hirsch, S.R., Frackowiak, R.S., 1992. The left medial temporal region and schizophrenia.27.A PET study. Brain 115, 367-82.Grob, C.S., Danforth, A.L., Chopra, G.S., Hagerty, M., McKay, C.R., Halberstadt, A.L., Greer, G.R., 2011. Pilot study of28.psilocybin treatment for anxiety in patients with advanced-stage cancer. Arch. Gen. Psychiat. 68, 71-78.Gusnard, D.A., Akbudak, E., Shulman, G.L., Raichle, M.E., 2001. Medial prefrontal cortex and self-referential mental activity:29.relation to a default mode of brain function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 4259-4264.Hagmann, P., Cammoun, L., Gigandet, X., Meuli, R., Honey, C. J., Wedeen, V. J., Sporns, O., 2008. Mapping the structural core30.of human cerebral cortex. PLoS Biol., 6(7), e159.Haimovici, A., Tagliazucchi, E., Balenzuela, P., Chialvo, D. R., 2013. Brain organization into resting state networks emerges at31.criticality on a model of the human connectome. Phys. Rev. Lett., 110(17), 178101.Heath, R.G. Studies in schizophrenia, Camb. Mass., 195432.Huxley, A., Palmer, C., Horowitz, M., 1977. Moksha : writings on psychedelics and the visionary experience (1931-1963). Edn.33.Stonehill: New York.Klee, G.D., 1963. Lysergic acid diethylamide (LSD-25) and ego functions. Arch. Gen. Psychiat. 8,461-474.34.Krebs, T.S., Johansen, P.O., 2012. Lysergic acid diethylamide (LSD) for alcoholism: metaanalysis of randomized controlled35.trials. J. Psychopharmacol. 26, 994-1002.Larson-Prior, L. J., Zempel, J. M., Nolan, T. S., Prior, F. W., Snyder, A. Z., Raichle, M. E., 2009. Cortical network functional36.connectivity in the descent to sleep. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106(11), 4489-4494.Laufs, H., Krakow, K., Sterzer, P., Eger, E., Beyerle, A., Salek-Haddadi, A., Kleinschmidt, A. 2003. Electroencephalographic37.signatures of attentional and cognitive default modes in spontaneous brain activity fluctuations at rest. Proc. Natl. Acad. Sci.USA 100, 11053-11058.Leech, R., Braga, R., Sharp, D.J., 2012. Echoes of the brain within the posterior cingulate cortex. J. Neurosci. 32, 215-222.38.Miyauchi, S., Misaki, M., Kan, S., Fukunaga, T., Koike, T., 2009. Human brain activity time-locked to rapid eye movements39.during REM sleep. Exp. Brain Res. 192, 657-67.Monroe, R.R. and Heath, R.G., 1961. Effects of lysergic acid and various derivatives on depth and cortical electrograms. J.40.Neuropsychiatr. 3,75-82.Moreno FA, Wiegand CB, Taitano EK, Delgado PL (2006). Safety, tolerability, and efficacy of psilocybin in 9 patients with41.obsessive-compulsive disorder. J. Clin. Psychiat. 67, 1735-1740.Pan, W.J., Thompson, G.J., Magnuson, M.E., Jaeger, D., Keilholz, S., 2013. Infraslow LFP correlates to resting-state fMRI BOLD42.signals. NeuroImage 74, 288-297.Raichle, M.E., 2011. The restless brain. Brain Connect. 1(1), 3-12.43.Petridou, N., Gaudes, C. C., Dryden, I. L., Francis, S. T., Gowland, P. A., 2012. Periods of rest in fMRI contain individual44.spontaneous events which are related to slowly fluctuating spontaneous activity. Hum. Brain. Mapp. 34, 1319-1329.Riba, J., Anderer, P., Morte, A., Urbano, G., Jane, F., Saletu, B., Barbanoj, M.J., 2002. Topographic pharmaco-EEG mapping of45.



the effects of the South American psychoactive beverage ayahuasca in healthy volunteers. Brit. J. Clin. Pharmaco. 53(6),613-628.Ross, S.M., 1996. Stochastic Processes. New York, NY: John Wiley and Sons Inc.46.Savage, C., 1955. Variations in ego feeling induced by D-lysergic acid diethylamide (LSD-25). Psychoanalytic Review 42(1),47.1-16.Schwarz, B.E., Sem-Jacobsen, C.W., Petersen, M.C., 1956. Effects of mescaline, LSD-25, and adrenochrome on depth48.electrograms in man. AMA Arch. Neurol. Psychiatry 75, 579-87.Sem-Jacobsen, C.W., Petersen, M.C., Dodge Jr., H.W., Lazarte, J.A., Holman, C.B., 1956. Electroencephalographic rhythms49.from the depths of the parietal, occipital and temporal lobes in man. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 8, 263-78.Smith, S.M., Fox, P.T., Miller, K.L., Glahn, D.C., Fox, P.M., Mackay, C.E., Filippini, N., Watkins, K., Toro, R., Laird, A.R.,50.Beckmann, C.F., 2009. Correspondence of the brain's functional architecture during activation and rest. Proc. Natl. Acad. Sci.USA 106(31),13040-13045.Tagliazucchi, E., Balenzuela, P., Fraiman, D., Chialvo, D. R., 2010. Brain resting state is disrupted in chronic back pain51.patients. Neurosci. Lett. 485, 26-31.Tagliazucchi, E., Balenzuela, P., Fraiman, D., Montoya, P., Chialvo, D. R., 2010. Spontaneous BOLD event triggered averages52.for estimating functional connectivity at resting state. Neurosci. Lett. 488, 158-163.Tagliazucchi, E., Balenzuela, P., Fraiman, D., Chialvo, D. R., 2012. Criticality in large-scale brain fMRI dynamics unveiled by a53.novel point process analysis. Front. Physiol. 3:15.Tagliazucchi, E., Chialvo D.R. The collective brain. Decision Making: A Psychophysics Application of Network Science 1554.(2011): 57.Tagliazucchi, E., Von Wegner, F., Morzelewski, A., Brodbeck, V., Laufs, H., 2012. Dynamic BOLD functional connectivity in55.humans and its electrophysiological correlates. Front. Hum. Neurosci. 6.Tagliazucchi, E., von Wegner, F., Morzelewski, A., Borisov, S., Jahnke, K., Laufs, H., 2012. Automatic sleep staging using fMRI56.functional connectivity data. Neuroimage 63, 63-72.Tagliazucchi, E., Von Wegner, F., Morzelewski, A., Brodbeck, V., Borisov, S., Jahnke, K., Laufs, H., 2013. Large-scale brain57.functional modularity is reflected in slow electroencephalographic rhythms across the human non-rapid eye movement sleepcycle. Neuroimage, 70, 327-339.Tagliazucchi, E., Behrens, M., Laufs, H., 2013. Sleep neuroimaging and models of consciousness. Front. Psychol. 4.58.Tagliazucchi, E., von Wegner, F., Morzelewski, A., Brodbeck, V., Jahnke, K., Laufs, H., 2013. Breakdown of long-range59.temporal dependence in default mode and attention networks during deep sleep. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110 (38),15419-15424.Tagliazucchi, E., Laufs, H., 2014. Decoding wakefulness levels from typical fMRI resting-state data reveals reliable drifts60.between wakefulness and sleep. Neuron, http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2014.03.020Tognoli, E., Kelso J. A., 2014. The metastable brain. Neuron, 81(1), 35-48.61.Tononi, G., 2012. Integrated information theory of consciousness: an updated account. Arch. Ital. Biol. 150(2-3), 56-90.62.Vollenweider, F.X., Vollenweider-Scherpenhuyzen, M.F., Babler, A., Vogel, H., Hell, D., 1998. Psilocybin induces63.schizophrenia-like psychosis in humans via a serotonin-2 agonist action. Neuroreport 9(17), 3897-3902.

[ tłumaczenie: cjuchu ]

wzmocniony repertuar dynamicznych stanów mózgu podczas ...€¦ · badanie gwałtownych zmian w...

Documents