Skenario 2

Mata dan Kulit Kuning

Seorang anak laki-laki 10 tahun, dibawa ibunya ke RS karena mata dan kulitnya terlihat kuning sejak 1 minggu yang lalu. Anak tersebut juga mengalami demam disertai mual muntah dan buang air kecil berwarna seperti air teh. Ibunya menyampaikan beberapa anak dilingkungan tempat tinggalnya juga menderita penyakit yang sama..

Pada pemeriksaan fisik didapatkan: vital sign dalam batas normal, sclera mata ikterik. Pemeriksaan abdomen didapatkan nyeri tekan di hipokondrium kanan, hepar teraba 3 cm di bawah arcus costae, tepi tajam, permukaan rata dan kosistensi kenyal.

Setelah pasien dirawat, dilakukan pemeriksaan laboratorium dengan hasil: bilirubin total meningkat dan peningkatan bilirubin conjugated lebih dominan. Bilirubin urin positif. Pada pemeriksaan enzim hati didapatkan peningkatan SGOT dan SGPT.

Ibu menanyakan mengapa anaknya menjadi kuning. Dokter mencurigai anak ini menderita hepatitis, maka dokter melanjutkan dengan pemeriksaan marker hepatitis virus. Dokter juga menjelaskan prinsip penatalaksanaan dan cara pencegahan agar keluarganya tidak tertular.

Kata Sulit :

1. HipokondriumRegio supralateral abdomen

2. Bilirubin conjugatedBilirubun yang telah terkonjugasi dengan protein di hati yaitu asam glukoronat dan dapat larut dalam air

3. SGOTSerum glutamic oksaloasetat transaminase, enzim yang mengkatalis proses perubahan asam amino menjadi glutamate dan oksaloasetat

4. SGPTSerum glutamic pyruvic transaminase, enzim yang mengkatalis proses perubahan asam amino menjadi glutamate dan piruvat

Pertanyaan :

1. Kenapa mata dan kulit terlihat kuning?

2. Kenapa terjadi mual dan muntah?

3. Kenapa terjadi demam?

4. Kenapa urin berwarna seperti air teh?

5. Kenapa terdapat nyeri tekan pada hipokonrium kanan?

6. Kenapa bilirubin total meningkat?

7. Kenapa SGOT dan SGPT meningkat?

8. Apa yang dimaksud dengan marker hepatitis virus?

Jawaban :

1. Adanya peningkatan sel kupfer pada ductus biliaris sehingga bilirubin direk refluks ke sirkulasi darah.

2. Terjadinya pembesaran hepar sehingga menekan gaster dan adanya infeksi.

3. Karena adanya inflamasi.

4. Bilirubin direk tidak dibawa ke usus sehingga bilirubin direk refluks ke peredaran darah dan masuk ke ginjal.

5. Adanya pembesaran hepar.

6. Karena adanya gangguan dihepar sehingga SGOT, SGPT meningkat yang mengakibatkan bilirubin total meningkat.

7. Karena adanya gangguan dihepar.

8. Penanda adanya virus hepatitis.

Hipotesa

Infeksi hati oleh virus Hepatitis A

Hati membesar

Sel Kupffer

Eritrosit banyak yang dipecah

Bilirubin indirek

Kulit dan mata kuning

Gangguan fungsi hati

Bilirubin direk di hati

Marker hepatitis virus

Hepatitis A

Darah

Ginjal

Urin berwarna seperti teh

Mual, muntah

Infeksi oleh hepatitis virus A dapat menyebabkan hati membesar sehingga akan menekan organ disekitarnya terutama lambung yang akan mengakibatkan rasa mual dan muntah. Sel kupffer pada penderita infeksi hepatitis A virus juga meningkat dan eritrosit banyak yang dipecah, eritrosit yang banyak dipecah ini mengakibatkan kadar bilirubin indirek meningkat dan masuk kembali ke sirkulasi darah sehingga kulit dan sclera mata bisa menjadi kuning. Kerusakan hari karena virus hepatitis A ini juga berdampak pada tingginya kadar bilirubin direk yang refluks ke sirkulasi karena tidak bisa masuk ke dalam usus untuk diubah menjadi urobilinogen. Bilirubin direk yang menuju sirkulasi ini juga menuju ke ginjal sehingga pada pasien hepatitis A dapat ditemukan urin berwarna seperti air the. Untuk mengetahui ada tidaknya infeksi hepatitis virus dapat dilakukan tes marker hepatitis virus.

LO.I. Memahami dan menjelaskan anatomi hepar

I.1 Makroskopik

I.2 Mikroskopik

I.3 Vaskularisasi dan innervasi

LO.II. Memahami dan menjelaskan fisiologi hepar

LO.III. Memahami dan menjelaskan hepatitis A

III.1 Definisi

III.2 Etiologi

III.3 Klasifikasi

III.4 Patogenesis dan Patofisiologi

III.5 Manifestasi Klinis

III.6 Diagnosis

III.7 Diagnosis Banding

III.8 Tatalaksana

III.9 Pencegahan

III.10 Komplikasi

III.11 Prognosis

III.12 Epidemiologi

LO.I. Memahami dan menjelaskan anatomi hepar

I.1 Makroskopik

Hepar merupakan kelenjar terbesar yang berbentuk sebagai suatu pyramida tiga sisi dengan dasar menunjuk ke kanan dan puncak menunjuk ke kiri. Hepar berada pada hypocondrium dextra sampai epigastrium dengan proyeksi antara iga 4 9, normalnya hepar tidak melewati arcus costae. Ada dua permukaan hepar, yaitu :

1. Facies diaphragmatica / pars afixa hepatis

Permukaan yang menunjuk ke arah diafragma

2. Facies visceralis

Permukaan ke caudodorsal menunjuk ke alat-alat dalam perut

Gambar 1 : Hepar dilihat dari superior

Gambar 2 : Hepar dilihat dari inferior

Tepi caudal antara facies diaphragmatica dan facies visceralis disebut margo inferior. Pada facies visceralis, terdapat dua sulcus yang berjalan dalam bidang sagittal, disebut fossa sagitalis dextra dan fossa sagitalis sinistra. Ditengah-tengah Antara dua fossa terdapat daerah yang tidak ditutupi peritoneum disebut porta hepatis yang menghubungkan kedua fossa.

Pada fossa sagitalis dextra dapat ditemukan :

1. Ventrocaudal : vesica fellea, alurnya disebut fossa vesica fellea

2. Dorsocranial : vena cava inferior, alurnya disebut sulcus venae cavae

Pada fossa sagitalis sinistra dapat ditemukan :

1. Ligamentum teres hepatis

Alurnya disebut fissura ligamenti teretis. Ligamentum teres hepatis adalah v. umbilicalis dextra yang telah mengalami obliterasi, berjalan dari umbilicus ke ramus sinistra venae portae. Mula-mula berjalan dari umbilicus ke cranial, ventral dari peritoneum parietale, kemudian berjalan ke hepar didalam tepi bebas ligamentum falciforme hepatis, mencapai margo inferior hepatis pada ujung caudal fossa sagitalis sinistra dan berjalan didalamnya ke cranial mencapai ramus sinistra venae portae.

2. Ligamentum venosum

Alurnya disebut fissure legamenti venosi. Ligamentum venosum adalah ductus venosum yang telah mengalami obliterasi, berjalan di bagian cranial fossa sagitalis sinistra dari ramus sinistra v. portae, pada tempat ligamentum teres hepatis mencapai vena ini ke vena hepatica sinistra.

Hepar dibagi menjadi dua lobus, yaitu lobus dextra dan lobus sinistra. Dimana pada facies diaphragmatica kedua lobus tersebut dipisahkan oleh ligamentum falciforme. Sedangkan pada facies visceralis batas kedua lobus tersebut adalah fossa sagitalis sinistra. Lobus dextra dibagi oleh fossa sagitalis dextra menjadi kanan dan kiri. Bagian kiri dibagi oleh porta hepatis dalam lobus caudatus terletak dorsocranial dan lobus quadratus ventrocaudal. Lobus caudatus pada tepi caudoventral mempunyai dua processus yaitu processus caudatus dan processus papilaris.

(Sofwan, Achmad. 2014)

I.2 Mikroskopik

Hati disusun oleh beberapa lobus dan lobulus. Unsur struktural utama adalah sel hati hepatocyte. Lobulus hati (lobulus klasik) membentuk massa polygonal prismatic jaringan hati. Pada manusia lobulus dapat dikenali dengan adanya daerah yang dipisahkan oleh jaringan penyambung dan pembuluh. Daerah ini disebut celah portal. Yang terdapat pada sudut-sudut polygonal merupakan segitiga portal atau saluran portal atau trigonum portal (segitiga Kiernan). Hati manusia mengandung venula (cabang-cabang vena porta), ductus hepaticus (saluran empedu), dan pembuluh lymph.

Hepatocyte tersusun dalam lobulus hati, bertumpukan membentuk lapisan sel yang tebal sama seperti tembok. Lempeng-lempeng tersebut berjalan dari periphery lobulus, menuju ke bagian tengahnya dan beranastomosa dengan bebas membentuk complex labyrinth. Celah Antara lempeng mengandung sinusoid kapiler (sinusoid hati). Sel endotelnya tidak kontinyu/berjendela. Sel endotel dipisahkan dari hepatocyte yang berdekatan oleh celah subendotelnya (serat kolagen dan lamina basalis) disebut celah disse. Sinusoid juga mengandung sel phagocyte yaitu sel kupffer. Tampak sitoplasma vacuole jernih, lisosom, RE granular. Dalam celah Disse dapat dijumpai sel yang menyimpan lipid. Sinusoid berasal dari pinggir lobulus, diisi oleh venula-venula (cabang vena porta), arteriol hepatica dan mereka berjalan kearah pusat dan bermuara kedalam vena centralis.

Keterangan gambar :

1. Sinusoid

2. Sel Kuppfer

3. Vena Sentral

Gambar 3 : Histologi hati

I.3 Vaskularisasi dan innervasi

1. Aorta abdominalis adalah lanjutan aorta thoracalis setelah menembus diaphragma bercabang menjadi A. coeliaca dan bercabang lagi menjadi A. hepatica communis. A. hepatica communis ini bercabang menjadi A. hepatica propia yang berjalan pada dinding cranial pars superior duodenum masuk kedalam ligamentum hepatoduodenale pergi ke porta hepatis dan bercabang lagi menjadi :

a. A.cystica, ke vesica fellea

b. Ramus dextra, ke lobus dextra hepatis

c. Ramus sinistra, ke lobus sinistra hepatis

2. Vena portae yang dibentuk oleh V. mesenterica superior dan V. lienalis. Berjalan ke cranial dextra menyilangi di dorsal pars superior duodenum masuk kedalam ligamentum hepatoduodenale menuju ke portae hepatis bercabang menjadi ramus dextra untuk lobus dextra, dan ramus sinistra untuk lobus sinistra.

3. Persarafan berasal dari serabut-serabut simpatis yang berasal dari plexus coeliacus dan serabut-serabut parasimpatis dari nervus vagus dextra dan sinistra.

a. Nervus Vagus Sinistra

Menembus diafragma di depan esophagus

Mengikuti a.gastrica khusus menginervasi hepar

b. Nervus Vagus Dekstra

Menembus diafragma di belakang esophagus

Menuju langsung ke pangkal truncus coeliacus dan plexus coeliacus dan menginervasi hepar, intestinum crassum dan tenue, gaster, 2/3 colon transversum, lien dan pancreas

LO.II. Memahami dan menjelaskan fisiologi hepar

Hati merupakan pusat dari metabolisme seluruh tubuh, merupakan sumber energi tubuh sebanyak 20% serta menggunakan 20 25% oksigen darah. Ada beberapa fung hati yaitu:

1. Fungsi hati sebagai metabolisme karbohidrat

Pembentukan, perubahan dan pemecahan KH, lemak dan protein saling berkaitan 1 sama lain.Hati mengubah pentosa dan heksosa yang diserap dari usus halus menjadi glikogen, mekanisme ini disebut glikogenesis. Glikogen lalu ditimbun di dalam hati kemudian hati akan memecahkan glikogen menjadi glukosa. Proses pemecahan glikogen mjd glukosa disebut glikogenelisis.Karena proses-proses ini, hati merupakan sumber utama glukosa dalam tubuh, selanjutnya hati mengubah glukosa melalui heksosa monophosphat shunt dan terbentuklah pentosa. Pembentukan pentosa mempunyai beberapa tujuan: Menghasilkan energi, biosintesis dari nukleotida, nucleic acid dan ATP, dan membentuk/ biosintesis senyawa 3 karbon (3C)yaitu piruvic acid (asam piruvat diperlukan dalam siklus krebs).

2. Fungsi hati sebagai metabolisme lemak

Hati tidak hanya membentuk/ mensintesis lemak tapi sekaligus mengadakan katabolisis asam lemak Asam lemak dipecah menjadi beberapa komponen :

0. Senyawa 4 karbon KETON BODIES

0. Senyawa 2 karbon ACTIVE ACETATE (dipecah menjadi asam lemak dan gliserol)

0. Pembentukan cholesterol

0. Pembentukan dan pemecahan fosfolipid

Hati merupakan pembentukan utama, sintesis, esterifikasi dan ekskresi kolesterol. Dimana serum Cholesterol menjadi standar pemeriksaan metabolisme lipid

3. Fungsi hati sebagai metabolisme proteinHati mensintesis banyak macam protein dari asam amino. Dengan proses deaminasi, hati juga mensintesis gula dari asam lemak dan asam amino. Dengan proses transaminasi, hati memproduksi asam amino dari bahan-bahan non nitrogen. Hati merupakan satu-satunya organ yg membentuk plasma albumin dan - globulin dan organ utama bagi produksi urea. Urea merupakan end product metabolisme protein. - globulin selain dibentuk di dalam hati, juga dibentuk di limpa dan sumsum tulang globulin hanya dibentuk di dalam hati. Albumin mengandung 584 asam amino dengan BM 66.0004. Fungsi hati sehubungan dengan pembekuan darahHati merupakan organ penting bagi sintesis protein-protein yang berkaitan dengan koagulasi darah, misalnya: membentuk fibrinogen, protrombin, faktor V, VII, IX, X. Benda asing menusuk kena pembuluh darah yang beraksi adalah faktor ekstrinsi, bila ada hubungan dengan katup jantung yang beraksi adalah faktor intrinsik.Fibrin harus isomer biar kuat pembekuannya dan ditambah dengan faktor XIII, sedangakan Vit K dibutuhkan untuk pembentukan protrombin dan beberapa faktor koagulasi.5. Fungsi hati sebagai metabolisme vitaminSemua vitamin disimpan di dalam hati khususnya vitamin A, D, E, K6. Fungsi hati sebagai detoksikasiHati adalah pusat detoksikasi tubuh, Proses detoksikasi terjadi pada proses oksidasi, reduksi, metilasi, esterifikasi dan konjugasi terhadap berbagai macam bahan seperti zat racun, obat over dosis.7. Fungsi hati sebagai fagositosis dan imunitasSel kupfer merupakan saringan penting bakteri, pigmen dan berbagai bahan melalui proses fagositosis. Selain itu sel kupfer juga ikut memproduksi - globulin sebagai imun livers mechanism.8. Fungsi hemodinamikHati menerima 25% dari cardiac output, aliran darah hati yang normal 1500 cc/ menit atau 1000 1800 cc/ menit. Darah yang mengalir di dalam a.hepatica 25% dan di dalam v.porta 75% dari seluruh aliran darah ke hati. Aliran darah ke hepar dipengaruhi oleh faktor mekanis, pengaruh persarafan dan hormonal, aliran ini berubah cepat pada waktu exercise, terik matahari, shock.Hepar merupakan organ penting untuk mempertahankan aliran darah.

Metabolisme bilirubin

Bilirubin adalah pigmen kristal berbentuk jingga ikterus yang merupakan bentuk akhir dari pemecahan katabolisme heme melalui proses reaksi oksidasi-reduksi. Bilirubin berasal dari katabolisme protein heme, dimana 75% berasal dari penghancuran eritrosit dan 25% berasal dari penghancuran eritrosit yang imatur dan protein heme lainnya seperti mioglobin, sitokrom, katalase dan peroksidase. Metabolisme bilirubin meliputi pembentukan bilirubin, transportasi bilirubin, asupan bilirubin, konjugasi bilirubin, dan ekskresi bilirubin.

Langkah oksidase pertama adalah biliverdin yang dibentuk dari heme dengan bantuan enzim heme oksigenase yaitu enzim yang sebagian besar terdapat dalam sel hati, dan organ lain. Biliverdin yang larut dalam air kemudian akan direduksi menjadi bilirubin oleh enzim biliverdin reduktase.

Bilirubin bersifat lipofilik dan terikat dengan hidrogen serta pada pH normal bersifat tidak larut. Pembentukan bilirubin yang terjadi di sistem retikuloendotelial, selanjutnya dilepaskan ke sirkulasi yang akan berikatan dengan albumin.

Bilirubin yang terikat dengan albumin serum ini tidak larut dalam air dan kemudian akan ditransportasikan ke sel hepar. Bilirubin yang terikat pada albumin bersifat nontoksik. Pada saat kompleks bilirubin-albumin mencapai membran plasma hepatosit, albumin akan terikat ke reseptor permukaan sel. Kemudian bilirubin, ditransfer melalui sel membran yang berikatan dengan ligandin (protein Y), mungkin juga dengan protein ikatan sitotoksik lainnya. Berkurangnya kapasitas pengambilan hepatik bilirubin yang tak terkonjugasi akan berpengaruh terhadap pembentukan ikterus fisiologis.

Bilirubin yang tak terkonjugasi dikonversikan ke bentuk bilirubin konjugasi yang larut dalam air di retikulum endoplasma dengan bantuan enzim uridine diphosphate glucoronosyl transferase (UDPG-T). Bilirubin ini kemudian diekskresikan ke dalam kanalikulus empedu. Sedangkan satu molekul bilirubin yang tak terkonjugasi akan kembali ke retikulum endoplasmik untuk rekonjugasi berikutnya.

Setelah mengalami proses konjugasi, bilirubin akan diekskresikan ke dalam kandung empedu, kemudian memasuki saluran cerna dan diekskresikan melalui feces. Setelah berada dalam usus halus, bilirubin yang terkonjugasi tidak langsung dapat diresorbsi, kecuali dikonversikan kembali menjadi bentuk tidak terkonjugasi oleh enzim beta-glukoronidase yang terdapat dalam usus. Resorbsi kembali bilirubin dari saluran cerna dan kembali ke hati untuk dikonjugasi disebut sirkulasi enterohepatik.

1. Fase Prahepatik

1. Pembentukan Bilirubin. Sekitar 250 sampai 350 mg bilirubin atau sekitar 4 mg per kg berat badan terbentuk setiap harinya; 70-80% berasal dari pemecahan sel darah merah yang matang, sedangkan sisanya 20-30% datang dari protein heme lainnya yang berada terutama dalam sumsum tulang dan hati. Peningkatan hemolisis sel darah merah merupakan penyebab utama peningkatan pembentukan bilirubin.

1. Transport plasma. Bilirubin tidak larut dalam air, karenanya bilirubin tak terkojugasi ini transportnya dalam plasma terikat dengan albumin dan tidak dapat melalui membran gromerolus, karenanya tidak muncul dalam air seni.

1. Fase Intrahepatik

1. Liver uptake. Proses pengambilan bilirubin tak terkojugasi oleh hati secara rinci dan pentingnya protein meningkat seperti ligandin atau protein Y, belum jelas. Pengambilan bilirubin melalui transport yang aktif dan berjalan cepat, namun tidak termasuk pengambilan albumin.

1. Konjugasi. Bilirubin bebas yang terkonsentrasi dalam sel hati mengalami konjugasi dengan asam glukoronik membentuk bilirubin diglukuronida / bilirubin konjugasi / bilirubin direk. Bilirubin tidak terkonjugasi merupakan bilirubin yang tidak laurut dalam air kecuali bila jenis bilirubin terikat sebagai kompleks dengan molekul amfipatik seperti albumin. Karena albumin tidak terdapat dalam empedu, bilirubin harus dikonversikan menjadi derivat yang larut dalam air sebelum diekskresikan oleh sistem bilier. Proses ini terutama dilaksanakan oleh konjugasi bilirubin pada asam glukuronat hingga terbentuk bilirubin glukuronid. Reaksi konjugasi terjadi dalam retikulum endoplasmik hepatosit dan dikatalisis oleh enzim bilirubin glukuronosil transferase dalam reaksi dua-tahap.

1. Fase Pascahepatik

Ekskresi bilirubin. Bilirubin konjugasi dikeluarkan ke dalam kanalikulus bersama bahan lainnya. Anion organik lainnya atau obat dapat mempengaruhi proses yang kompleks ini. Di dalam usus flora bakteri mendekonjugasi dan mereduksi bilirubin menjadi sterkobilinogen dan mengeluarkannya sebagian besar ke dalam tinja yang memberi warna coklat. Bilirubin tak terkonjugasi bersifat tidak larut dalam air namun larut dalam lemak. Karenanya bilirubin tak terkojugasi dapat melewati barier darah-otak atau masuk ke dalam plasenta. Dalam sel hati, bilirubin tak terkonjugasi mengalami proses konjugasi dengan gula melalui enzim glukuroniltransferase dan larut dalam empedu cair.

(Guyton, 2008)

Gambar 4 : Metabolisme dan ekskresi bilirubin

LO.III. Memahami dan menjelaskan hepatitis A

III.1 Definisi

Hepatitis berarti radang atau bengkak hati, dan dapat disebabkan oleh bahan kimia atau obat, atau berbagai jenis infeksi virus. Salah satu penyebab umum hepatitis berjangkit adalah virus hepatitis A.

Hepatitis A merupakan penyakit self-limitting dan memberikan kekebalan seumur hidup.

III.2 Etiologi

Hepatitis A Virus (HAV) adalah virus RNA 27-nm nonenvelope, termasuk genus Hepatovirus, family Picornavirus. Genom terdiri atas 5NTR-P1-P2-P3-3NTR. HAV bersifat termostabil, tahan asam, dan tahan terhadap empedu sehingga efisien dalam transmisi fekal-oral. Terdapat 4 genotipe tapi hanya 1 serotipe. Kerusakan hepar yang terjadi disebabkan karena mekanisme imun yang diperantai sel-T. Infeksi HAV tidak menyebabkan terjadinya hepatitis kronik atau persisten. Infeksi HAV menginduksi proteksi jangka panjang terhadap re-infeksi.

Host infeksi HAV sangat terbatas, hanya manusia dan beberapa primata yang dapat menjadi host alamiah. Karena tidak ada keadaan karier, infeksi HAV terjadi melalui transmisi serial dari individu yang terinfeksi ke individu lain yang rentan. Transmisi HAV pada manusia melalui rute fekal-oral. Virus yang tertelan bereplikasi di intestinum dan bermigrasi melalui vena porta ke hepar dengan melekat pada reseptor viral yang ada di embran hepatosit. HAV matur yang sudah bereplikasi kemudian diekskresikan bernama empedu dan keluar bersama feses.

(Juffrie, Muhammad. et al. 2012)

III.3 Klasifikasi

Klasifikasi berdasarkan gejala klinis, terdapat lima macam gejala klinis :

1. Hepatitis A klasik

Penyakit timbul secara mendadak didahului gejala prodromal sekitar 1 minggu sebelum jaundice. Sekitar 80% dari penderita yang simtomatis mengalami jenis klasik ini. IgG anti-HAV pada bentuk ini mempunyai aktivitas yang tinggi, dan dapat memisahkan IgA dari kompleks IgA-HAV, sehingga dapat dieliminasi oleh sistem imun, untuk mencegah terjadinya relaps.

2. Hepatitis A relaps

Terjadi pada 4% - 20% penderita simtomatis. Timbul 6 - 10 minggu setelah sebelumnya dinyatakan sembuh secara klinis. Kebanyakan terjadi pada umur 20 - 40 tahun. Gejala klinis dan laboratoris dari serangan pertama bisa sudah hilang atau masih ada sebagian sebelum timbulnya relaps. Gejala relaps lebih ringan daripada bentuk pertama.

3. Hepatitis A kolestatik

Terjadi pada 10% penderita simtomatis. Ditandai dengan pemanjangan gejala hepatitis dalam beberapa bulan disertai panas, gatal-gatal, dan jaundice. Pada saat ini kadar AST, ALT, ALP secara perlahan turun kea rah normal tetapi kadar bilirubin serum tetap tinggi.

4. Hepatitia A protracted

Pada bentuk protracted (8.5%), clearance dari virus terjadi perlahan sehingga pulihnya fungsi hati memerlukan waktu yang lebih lama, dapat mencapai 120 hari. Pada biopsi hepar ditemukan adanya inflamasi portal dengan piecemeal necrosis, periportal fibrosis, dan lobular hepatitis.

5. Hepatitis A fulminant

Terjadi pada 0,35% kasus. Bentuk ini paling berat dan dapat menyebabkan kematian. Ditandai dengan memberatnya icterus, ensefalopati, dan pemanjangan waktu protombrin. Biasanya terjadi pada minggu pertama saat mulai timbulnya gejala.

(Juffrie, Muhammad. et al. 2012)

III.4 Patogenesis dan Patofisiologi

Patogenesis

HAV masuk ke hati dari saluran pencernaan melalui aliran darah, menuju hepatosit, dan melakukan replikasi di hepatosit yang melibatkan RNA-dependent polymerase. Proses replikasi ini tidak terjadi di organ lain. Pada beberapa penelitian didapatkan bahwa HAV diikat oleh immunoglobulin A (IgA) spesifik pada mukosa saluran pencernaan yang bertindak sebagai mediator antara HAV dengan hepatosit melalui reseptor asialoglikoprotein pada hepatosit. Selain IgA, fibronectin dan alfa-2-makroglobulin juga dapat mengikat HAV. Dari hepar HAV dieliminasi melalui sinusoid, kanalikuli, masuk ke dalam usus sebelum timbulnya gejala klinis maupun laboratoris. Mekanisme kerusakan sel hati oleh HAV belum sepenuhnya dapat dijelaskan, namun bukti secara langsung maupun tidak langsung menyimpulkan adanya suatu mekanisme imunopatogenetik. Tubuh mengeliminasi HAV dengan melibatkan proses netralisasi oleh IgM dan IgG, hambatan replikasi oleh interferon, dan apoptosis oleh sel T sitotoksik (cytotoxic T lymphocyte/CTL).

(Juffrie, Muhammad. et al. 2012)

Patofisiologi

Diawali dengan masuknya virus kedalam saluran pencernaan, kemudian masuk ke aliran darah menuju hati (vena porta), lalu menginvasi ke sel parenkim hati. Di sel parenkim hati virus mengalami replikasi yang menyebabkan sel parenkim hati menjadi rusak. Setelah itu virus akan keluar dan menginvasi sel parenkim yang lain atau masuk kedalam ductus biliaris yang akan dieksresikan bersama feses. Sel parenkim yang telah rusak akan merangsang reaksi inflamasi yang ditandai dengan adanya agregasi makrofag,pembesaran sel kupfer yang akan menekan ductus biliaris sehinnga aliran bilirubin direk terhambat, kemudian terjadi penurunan eksresi bilirubin ke usus. Keadaan ini menimbulkan ketidakseimbangan antara uptake dan ekskresi bilirubin dari sel hati sehingga bilirubin yang telah mengalami proses konjugasi (direk) akan terus menumpuk dalam sel hati yang akan menyebabkan reflux (aliran kembali keatas) ke pembuluh darah sehingga akan bermanifestasi kuning pada jaringan kulit terutama pada sklera kadang disertai rasa gatal dan air kencing seperti teh pekat akibat partikel bilirubin direk berukuran kecil sehingga dapat masuk ke ginjal dan di eksresikan melalui urin. Akibat bilirubin direk yang kurang dalam usus mengakibatkan gangguan dalam produksi asam empedu (produksi sedikit) sehingga proses pencernaan lemak terganggu (lemak bertahan dalam lambung dengan waktu yang cukup lama) yang menyebabkan regangan pada lambung sehingga merangsang saraf simpatis dan saraf parasimpatis mengakibatkan teraktifasinya pusat muntah yang berada di medula oblongata yang menyebabkan timbulnya gejala mual, muntah dan menurunnya nafsu makan.

(Robbins, Stanley L. 2007)

III.5 Manifestasi Klinis

Terdapat empat fase manifestasi klinis hepatitis A, yaitu :

1. Inkubasi atau periode praklinik

Terjadi 10 sampai 50 hari, di mana pasien tetapasimtomatik meskipun terjadi replikasi aktif virus.

1. Fase Prodromal atau Pra-ikterik

Mulai dari beberapa hari sampai lebih dari seminggu, ditandai dengan munculnya gejala seperti kehilangan nafsu makan, kelelahan, sakit perut, mual dan muntah, demam, diare, urin gelap dan tinjayang pucat.

1. Fase ikterik

Penyakit kuning berkembang di tingkat bilirubin totalmelebihi 20 - 40 mg/l. Pasien sering minta bantuan medis pada tahappenyakit mereka. Fase icteric biasanya dimulai dalam waktu 10 hari gejalaawal. Demam biasanya membaik setelah beberapa hari pertama penyakitkuning. Viremia berakhir tak lama setelah mengembangkan hepatitis,meskipun tinja tetap menular selama 1 - 2 minggu. Tingkat kematian rendah(0,2% dari kasus icteric) dan penyakit akhirnya sembuh sendiri. Kadang-kadang, nekrosis hati meluas terjadi selama 6 pertama - 8 minggu pada masasakit. Dalam hal ini, demam tinggi, ditandai nyeri perut, muntah, penyakitkuning dan pengembangan ensefalopati hati terkait dengan koma dan kejang,ini adalah tanda-tanda hepatitis fulminan, menyebabkan kematian pada tahun70 - 90% dari pasien. Dalam kasus-kasus kematian sangat tinggi berhubungandengan bertambahnya usia, dan kelangsungan hidup ini jarang terjadi lebihdari 50 tahun.

1. Fase penyembuhan

Berjalan lambat, tetapi pemulihan pasien lancar danlengkap. Kejadian kambuh hepatitis terjadi dalam 3 - 20% dari pasien, sekitar4-15 minggu setelah gejala awal telah sembuh.

(WHO, 2010)

Pada bayi dan balita, gejala sangat ringan dan jarang dikenali, dan jarang terjadi ikterus (30%)

(Juffrie, Muhammad. et al. 2012)

III.6 Diagnosis

1. Anamnesis

Anamnesis pada pasien hepatitis A bisa didapatkan demam yang tidak terlalu tinggi antara 38,0 C 39,0 C, selain itu terdapat pula gangguan pencernaan seperti mual,muntah, lemah badan, pusing, nyeri sendi dan otot, sakit kepala, mudah silau, nyeri tenggorok, batuk dan pilek dapat timbul sebelum badan menjadi kuning selama 1 2 minggu. Keluhan lain yang mungkin timbul yaitu dapat berupa air seni menjadi berwarna seperti air teh (pekat gelap) dan warna feses menjadi pucat terjadi 1 5 hari sebelum badan menjadi kuning. Pada saat timbul gejala utama yaitu badan dan mata menjadi kuning (kuning kenari), gejala-gejala awal tersebut biasanya menghilang, tetapi pada beberapa pasien dapat disertai kehilangan berat badan (2,5 5 kg), hal ini biasa dan dapat terus terjadi selama proses infeksi. Hati menjadi membesar dan nyeri sehingga keluhan dapat berupa nyeri perut kanan atas, atau atas, terasa penuh di ulu hati. Terkadang keluhan berlanjut menjadi tubuh bertambah kuning (kuning gelap) yang merupakan tanda adanya sumbatan pada saluran kandung empedu (Sanityoso, 2009).

1. Pemeriksaan Fisik

Pemeriksaan fisik pada penderita hepatitis A didapatkan ikterus, hepatomegali ringan, nyeri tekan pada abdomen regio hipocondriaca dextra (70%) dan splenomegali (5-20%).

1. Pemeriksaan Penunjang

0. Tes darah

Tes darah ini mencari dua jenis antibodi terhadap virus, yang disebut sebagai IgM dan IgG. Pertama, dicari antibodi IgM, yang dibuat ole hepatitis virus. sistem kekebalan tubuh lima sampai sepuluh hari sebelum gejala muncul, dan biasanya hilang dalam enam bulan. Tes juga mencari antibodi IgG, yang menggantikan antibodi IgM dan untuk seterusnya melindungi terhadap infeksi HAV.

Bila tes darah menunjukkan negatif untuk antibodi IgM dan IgG, kita kemungkinan tidak pernah terinfeksi HAV, dan sebaiknya mempertimbangkan untuk divaksinasi terhadap HAV.

Bila tes menunjukkan positif untuk ntibody IgM dan negative untuk IgG, kita kemungkinan tertular HAV dalam enam bulan terakhir ini, dan sistem kekebalan sedang mengeluarkan virus atau infeksi menjadi semakin parah.

Bila tes menunjukkan negatif untuk antibodi IgM dan positif untuk antibodi IgG, kita mungkin terinfeksi HAV pada suatu waktu sebelumnya, atau kita sudah divaksinasikan terhadap HAV. Kita sekarang kebal terhadap HAV.

Gambar 5 : Proses infeksi hepatitis A

0. Tes fungsi hati

Pemeriksaan

Untuk mengukur

Hasilnya menunjukkan

Alkalin fosfatase

Alanin Transaminase (ALT)/SGPT

Aspartat Transaminase (AST)/SGOT

Bilirubin

Gamma glutamil transpeptidase (GGT)

Laktat Dehidrogenase (LDH)

Nukleotidase

Albumin

Fetoprotein

Antibodi mitokondria

Protombin Time

Enzim yang dihasilkan di dalam hati, tulang, plasenta; yang dilepaskan ke hati bila terjadi cedera/aktivitas normal tertentu, contohnya : kehamilan, pertumbuhan tulang

Enzim yang dihasilkan oleh hati. Dilepaskan oleh hati bila hati terluka (hepatosit).

Enzim yang dilepaskan ke dalam darah bila hati, jantung, otot, otak mengalami luka.

Komponen dari cairan empedu yang dihasilkan oleh hati.

Enzim yang dihasilkan oleh hati, pankreas, ginjal. Dilepaskan ke darah, jika jaringan-jaringan tesebut mengalami luka.

Enzim yang dilepaskan ke dalam darah jika organ tersebut mengalami luka.

Enzim yang hanya tedapat di hati. Dilepaskan bila hati cedera.

Protein yang dihasilkan oleh hati dan secara normal dilepaskan ke darah.

Protein yang dihasilkan oleh hati janin dan testis.

Antibodi untuk melawan mitokondria. Antibodi ini adalah komponen sel sebelah dalam.

Waktu yang diperlukan untuk pembekuan darah. Membutuhkan vit K yang dibuat oleh hati.

Penyumbatan saluran empedu, cedera hepar, beberapa kanker.

Luka pada hepatosit. Contohnya : hepatitis

Luka di hati, jantung, otot, otak.

Obstruksi aliran empedu, kerusakan hati, pemecahan sel darah merah yang berlebihan.

Kerusakan organ, keracunan obat, penyalahgunaan alkohol, penyakit pankreas.

Kerusakan hati jantung, paru-paru atau otak, pemecahan sel darah merah yang berlebihan.

Obstruksi saluran empedu, gangguan aliran empedu.

Kerusakan hati.

Hepatitis berat, kanker hati atau kanker testis.

Sirosis bilier primer, penyakit autoimun. Contoh : hepatitis menahun yang aktif.

Tabel 1 : Tes fungsi hati

Tabel 2 : Nilai normal pemeriksaan laboratorium

III.7 Diagnosis Banding

Diagnosis bandingnya adalah inveksi virus: mononukleus infeksiosa, sitomegalovirus, herpes simpleks, coxackie virus, toxoplsmosis, drug-induced hepatitis; hepatitis aktif kronis; hepatitis alkoholik; kolesistitis akut; kolestasis; gagal jantung kanan dengan kongesti hepar; kanker metastasis; dan penyakit genetik/metabolik (penyakit Wilson, defisiensi alfa-1-antitripsin).

III.8 Tatalaksana

Tidak ada pengobatan anti virus spesifik untuk HAV. Infeksi akut dapat dicegah dengan pemberian immunoglobulin dalam 2 minggu setelah terinfeksi atau menggunakan vaksin. Penderita hepatitis A akut dirawat secara rawat jalan, tetapi 13% penderita memerlukan rawat inap, dengan indikasi muntah hebat, dehidrasi dengan kesulitan masukan per oral, kadar SGOT-SGPT >10 kali nilai normal, koagulopati, dan ensefalopati

Pengobatan meliputi istirahat dan pencegahan terhadap bahan hepatoksik, misalnya asetaminofen. Pada penderita tipe kolestati dapat diberikan kortikosteroid dalam jangka pendek. Pada tipe fulminant perlu perawatan di ruang perawatan intensif dengan evaluasi waktu protrombin secara periodic. Parameter klinis untuk prognosis yang kurang baik adalah:

1. Pemanjangan waktu protrombin lebih dari 30 detik

1. Umur penderita kurang dari 10 tahun atau lebih dari 40 tahun

1. Kadar bilirubin serum lebih dari 17mg/dl atau waktu sejak dari icterus menjadi ensefalopati lebih dari 7 hari.

(Juffrie, Muhammad. et al. 2012)

III.9 Pencegahan

Pencegahan umum yakni, perbaikan higiene makan minuman, perbaikan sanitasi lingkungan dan pribadi dan isolasi pasien (sampai dengan 2 minggu sesudah timbul gejala). Pencegahan khusus dengan cara imunisasi. Terdapat 2 bentuk imunisasi yaitu imunisasi pasif dengan immunoglobulin (Ig), dan imunisasi aktif dengan inactive vaccines ( Havrix, Vaqta, dan Avaxim)

Imunisasi Pasif

Indikasi :

1. Semua orang yang kontak serumah dengan penderita

1. Pegawai dan pengunjung tempat penitipan anak bila didapatkan seorang penderita atau keluarganya menderita hepatitis A

1. Pegawai jasa boga dimana salah satu diketahui menderita hepatitis A

1. Individu dari Negara dengan endemisitas rendah yang melakukan perjalanan ke negara dengan endemisitas sedang sampai tinggi dalam waktu 4 minggu. Imunoglobulin juga diberikan pada usia dibawah 2 tahun yang ikut berpergian sebab vaksin tidak dianjutkan untuk anak dibawah 2 tahun

Dosis 0,02 ml/kg BB untuk perlindungan selama 3 bulan, dan 0,06 ml/kg untuk perlindungan selama 5 bulan diberikan secara IM dan tidak boleh diberikan dalam waktu 2 minggu setelah pemberian live attenuated vaccines (measles, mumps, rubella, varicella) sebab IG akan menurunkan vaksin. Imunogenesitas vaksin HAV tidak terpengaruh oleh pemberian IG yang bersama-sama.

Kejadian

Lama perlindungan dalam bulan

Dosis IG (ml/kgBB)

Sebelum paparan

Jangka pendek (1-2)

0,02

Saat paparan

Jangka panjang (1-5)

0,06

Sesudah paparan

-

0,02

Tabel 3 : Pencegahan dengan imunisasi pasif

Imunisasi Aktif

Vaksin yang beredar saat ini adalah Havrix (Smith Kline Beecham) dan Vaqta (Merck), Avaxime (Avantis Pasteur). Semuanya berasal dari inaktivasi dengan formalin dari sel kultur HAV. Havrix mengandung preservatif (2-phenoxyethanol) sedangkan Vaqta tidak. Vaksin disuntikkan secara intramuscular 2 kali dengan jarak 6 bulan dan tidak diberikan pada anak dibawah 2 tahun karena transfer antibody dari ibu tidak jelas pada usia ini.

Dosis Havrix yang dianjurkan

Umur

Dosis (EL.U)

Volume(mL)

Jumlah dosis

Waktu dalam bulan

2-18

720

0,5

2

0,6-12

>18

1440

1,0

2

0,6-12

Tabel 4 : Dosis vaksin Havrix

Efikasi dan imunogenisitas dari kedua produk adalah sama walaupun titer geometrik rata-rata anti-HAV pada Vaqta lebih tinggi. Dalam beberapa studi klinis kadar 20 mlU/l pada Havrix dan 10 mlU/l pada Vaqta mempunyai nilai protektif. Kadar protektif antibody mencapau 88% dan 99% pada Havrix dan 95% dan 100% pada Vaqta, pada bulan ke-1 dan ke-7 setelah imunisasi. Diperkirakan kemampuan proteksi bertahan antara 5 - 10 tahun atau lebih. Tidak ditemukan kasus infeksi hepatitis A dalam waktu 6 tahun setelah imunisasi.

Walaupun jarang, kemungkinan reaksi anafilaksis harus diperhitungkan. Seperti pada vaksin HBV kemungkinan gejala sindroma demielinisasi pernah dilaporkan (sindroma Gullain Barre, transverse myelitis, dan multiple sclerosis), walaupun frekuensi kejadiannya tidak berbeda dibandingkan dengan populasi yang tidak divaksinasi.

Indikasi :

1. Individu yang akan bekerja ke negara lain dengan prevalensi HAV sedang sampai tinggi

1. Anak 2 tahun keatas pada daerah endemisitas tinggi atau periodic outbreak

1. Homoseksual

1. Penggunaan obat terlarang, baik injeksi maupun noninjeksi , karena banyak golongan ini yang mengidap hepatitis C kronis

1. Peneliti HAV

1. Penderita dengan penyakit hati kronis, dan penderita sebelum dan sesudah transplantasi hati, karena kemungkinan mengalami hepatitis fulminant meningkat

1. Penderita gangguan pembekuan darah (defisiensi factor VIII dan IX)

Vaksinasi aktif memberikan kekebalan terhadap infeksi sekunder dari kontak penderita, maupun pada saat timbul wabah. Efikasi mencapai 79% dan jumlah penderita yang divaksinasi untuk didapatkan satu kasus infeksi sekunder adalah 18:1. Rasio ini dipengaruhi oleh status imunologi dalam masyarakat.

Kombinasi imunisasi pasif dan aktif dapat diberikan pada saat yang bersamaan tetapi berbeda tempat menyuntikannya. Hal ini memberikan perlindungan segera tetapi dengan tingkat protektif yang lebih rendah. Oleh karena kekebalan dari infeksi primer adalah seumur hidup, dan lebih dari 70% orang dewasa telah mempunyai antibody, maka imunisasi aktif HAV pada orang dewasa sebaiknya didahului dengan pemeriksaan serologis. Pemeriksaan kadar antibody setelah vaksinasi tidak diperlukan karena tingginya angka serokonversi dan pemeriksaan tidak dapat mendeteksi kadar antibody yang rendah.

(Juffrie, Muhammad. et al. 2012)

III.10 Komplikasi

HAV tidak menyebabkan hepatitis kronis atau keadaan pembawa (carrier) dan hanya sekali-sekali menyebabkan hepatitis fulminan. Angka kematian akibat HAV sangat rendah, sekitar 0,1% dan tampaknya lebih sering terjadi pada pasien yang sudah mengidap penyakit hati akibat penyakit lain, misalnya virus hepatitis B atau alkohol.

III.11 Prognosis

Perawatan yang leteargis prognosis baik. Prognosis hepatitis A sangat baik, lebih dari 99% dari pasien dengan hepatitisA infeksi sembuh sendiri. Hanya 0,1% pasien berkembang menjadi nekrosishepatik akut fatal.

(Wilson, 2001)

III.12 Epidemiologi

Di negara berkembang dimana HAV masih endemin seperti Afrika, Amerika Selatan, Asia Tengah, dan Asia Tenggara, paparan terhadap HAV hampir mencapai 100% pada anak berusia 10 tahun. Di Indonesia prevalensi di Jakarta, Bandung, dan Makassar berkisar antara 35% - 45 % pada usia 5 tahun, dan mencapai lebih dari 90% pada usia 30 tahun. Di Papua pada umur 5 tahun prevalensi anti HAV mencapai hampir 100%. Penelitian seroprevalensi di Yogyakarta tahun 1997 menunjukkan 30% - 65 % dari umur 4 tahun sampai 37 tahun. Pada tahun 2008 terjadi outbreak yang terjadi disekitar kampus universitas Gadjah Mada yang menyerang lebih dari 500 penderita, yang diduga berasal dari pedagang kaki lima yang berada sekitar kampus. Di negara maju prevalensi anti HAV pada populasi umum dibawah 20% dan usia terjadinya infeksi lebih tua daripada negara berkembang.

Adanya perbaikan sanitasi lingkungan akan mengubah epidemiologi hepatitis A sehingga kasus infeksi bergeser dari usia muda pada usia yang lebih tua, diikuti konsekuensi timbulnya gejala klinis. Infeksi pada anak menunjukkan gejala klinis ringan atau subklinis, sedangkan infeksi pada dewasa memberi gejala yang lebih berat. Walaupun jumlah infeksi pada dewasa berkurang tetapi kasus hepatitis A akut yang manifest maupun berat, dan kadang-kadang fulminan lebih sering dijumpai.

(Juffrie, Muhammad. et al. 2012)

DAFTAR PUSTAKA

Guyton, Athur C. 2008. Fisiologi Manusia dan Mekanisme Penyakit (Human Physiology and Mechanisms of Disease).Jakarta : EGC

Juffrie, Muhammad. et al. 2012. Buku Ajar Gastroenterologi-Hepatologi, Jilid 1. Jakarta: UKK Gastroenterologi-Hepatologi IDAI

Netter, FH. 2006. Atlas of Human Anatomy. 4th ed. US: Saunders

Penuntun Praktikum Blok Gastrointestinal. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Yarsi

Robbins, Stanley L. 2007. Buku Ajar Patologi Robbins, Volume 2 Edisi 7. Jakarta: EGC

Sofwan, Achmad. 2014. Tractus Digestivus. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Yarsi

22