PiCo, 16.06.2007, 1

Von der klinischenEpidemiologie zur EBM

Wien + Donau Univ. Krems, Sept. 2001

Dr. med. Franz Piribauer, MPH (Harvard)http://www.pico.at

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Struktur des Workshops

• Vormittag: Überblick und Epidemiologie– Basisbegriffe, Studiendesigns– Maßzahlen und Schliesen

• Nachmittag: EBM - Epidemiolgie angewandt– Evidenz - Stufen und Studien Qualität

» „critcial appraisal“– Anwendbarkeit und Number Needed to Treat (NNT)

» Hypothetisch und in Wirklichkeit

– Zusammenfassung

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Warum EBM jetzt

• Computer-Technologie• Entwicklung der (klinischen) Epidemiologie• Internet für Alle• Effizienzdruck (Machbar vs. Finanzierbar)• Kanada und England als großzügige Förderer• Die Pharma - Industrie im globalen Konkurenzmarkt

macht sich selbst Druck:– die Guten und Starken überleben die höheren Standards

• (weils Spass macht nicht vom Wissentransfer durch denFirmenvertreter abhängig zu sein)

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EBM ist die AUSÜBUNG von4 Schritten

BS

CS

B

J

P

• 1: Fragen - 2: Suchen - 3: Werten - 4: Übertragen

>10 Mio Artikel

MEDLINE

EMBASE

CINAHLHealth Star

Cochrane LibraryBest Evidence

Frage

Wertung

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3. Wertung: Inhaltliche (Güte) Strenge derEvidenz bei (klinischen) Interventionen

I : mindestens 1 systematisches Review von vielen gut“designten” RCTs

II: mindestens 1 ordentlich “designter” RCT von ausreichenderGröße

III: gut designte (nicht randomisierte) Studien, pre-post,matched case control, cohort studies

IV: gut designte nicht experimentelle (observational) Studievon mehreren Zentren

V: Meinung von Kapazitäten (respected authorities) basierendauf klinischer Evidenz, deskriptive Studien, Berichte vonExperten Kommitees

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Güte - Unterschiede auf Grund von Studien -Designs

• Kerngebiet der Epidemiologie (1960-1980)– Wann kann auf Grund des Designs ein Schluß gezogen

werden: Ratios and Confidence Intervals» Kohorten: “Incidence Rate Ratio”, RR: kausaler Schluß» Case - Control: “Odds Ratio”, OR: eingeschr. Schluß» Beobachtung (Ökologische Studien) ; Prävalenz, Inzidenz Rate,

Hpothesen» Fall - Bescheibungen; informeller “Alarm”

• EBM entwickelt Epidemiologie weiter:– Nested RCTs und nested Case Control– Meta Analyse und systematisches “Review”

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Würdigung (appraisal) der Evidenz 1

• Hirarchie der Studien (Studien - Designs)– Rand.kontrol.Studie (RCT) vergleicht “Effectiveness” von

Interventionen» Efficiacy vs. Effectiveness” !

– Kohorten Studien; Case Control Studien» beschränkte Interventions Ergebnisse (Outcomes), Lebenstil-

Risken, Krankheitsursachen; Nebenwirkungen– Surveys (Querschnitts - Erhebungen)– Decision Analysis (aus dem Operational Research)

» decision tree (M. Weinstein, Harvard)» Quntifizierte Patientenperspektive (zb. standard gamble)

– Qualitative Studien

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Basisbegriffe der Epidemiologie

• Verbreitung = Prävalenz– P = Anzahl / Beobachtete [%]– ist eine “Ratio”

• Geschwindigkeit = Inzidenz (-rate)– I(R) = Neue Fälle / Personenzeit [1/Personenjahre],– Personenzeit: Beobachtete x Beobachtungszeit– ist eine “Rate”

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Basis - Studiendesigns der Epidemiologie

• Beobachtung {Oberservational, Cross-sectional}– Maßzahlen– Zusammenhang: Exposition -> Fall

• Kohortenstudien (Cohort studies)• Fall-Kontroll studien (Case-Control studies)

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Studiendesign - Beobachtung: Maßzahlen

• Prävalenz [%]• CI: Kumulative Inzidenz [%]

» Alle neu aufgetretenen Fälle in der gesamtenbeobachteten Gruppe

• z.B.: alle neuen Grippe-Infektionen die in einem Schuljahr bei denSchulkindern Wiens auftraten

• Anzahl der neuen Fälle / Anzahl der Personen am Beginn desZeitraums

» {Incidence Proportion}

• Inzidenz-Rate [Personenjahre -1 ]

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2 weitere Studiendesigns:Zusammenhänge feststellen

• Kohorten Studie { cohort}– geschlossen { closed, fixed}– offen { open, dynamic}

• Fall-Kontroll Studie { case-control}

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Ausgewählte Studie 1

• Eine klassische Kohortenuntersuchung:Doll R, Hill A B, Mortality of British doctors in relation to smoking: observatons on coronary thrombosis. InEpidmiologicial Approaches to the Study of Cancer and Other Chronic Diseases, ed. W. Haenzel. NationalCancer Institute Monograph 19: 205-268

• 2 Gruppen von Ärzten wurden beobachtet:– Raucher: 115.247 Personenjahre– Nicht-Raucher: 39.220 {person-years}– Tote Raucher: 630– Tote Nicht-Raucher: 101

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Studiendesign: Kohorte

• Typisch ist:– Beobachtung von Personen - Zeit– Die Personen gehören zu 2 Gruppen– Eine Gruppe ist Exponiert {exposed}

» Die 2. Gruppe ist "unexposed"

• Vergleich der Anzahl der "Fälle"– Zusammenhangmaß: RR = Relatives Risiko, Risiko Ratio

{relative risk, risk ratio}

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RR = Risk Ratio

• InzidenzRate in Gruppe 1 / InzidenzRate in Gruppe2

• Rate Exponierte / Rate Nicht Exponierte• RR = IRe / IR0

t: Beobachtungs Zeit

Personenzeit fürein Individuum

IRe

IR0 ♣

♣ ♣ expon.

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RR = 1: kein Risiko

• RR = IRe / IR0– IRe = 2 Fälle / 100 Personenjahre– IR0 = 1 Fall / 50 Personenjahre

• RR = ?

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RR bei englischer Ärztestudie(Doll, Hill 1966)

• Risiko in Gruppe 1 / Risiko in Gruppe 2– RR = IRe / IR0

• 630 Fälle auf 115247 Personenjahre / 101 auf 39220– RR = 0,00546652 [pyrs -1] / 0,00257522 [pyrs -1]

– RR crude rate = 2,12274162

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Kohorte: Definition

• Jede Gruppe von Personen deren Gesundheitsprobleme(Krankheit, Tod) über einen Zeitraum gemessen wird.

– {Any group of individuals whose disease or mortality is measured over time is a cohort}

• Geschlossene Kohorte {closed, fixed cohorts}: Eine geschlosseneKohorte besteht aus Personen die von einem definiertenZeitpunkt an bis zu einem definierten Endpunkt beobachtetwerden. Die Mitgliedschaft zu dieser Gruppe ändert sich nicht,außer durch Tod, während des gesamtenBeobachtungszeitraums.

– { A closed cohort consits of individualas who are followed from a defined starting point to a defined end point. Themembership of the group does not change, apart from mortality, from the beginning of observation to the end }.

Walker,AM. Observation and Inference, 1991

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Geschloßene Kohorten: Maßzahlen

• CI [%]– CIe minus CI0 [%]; Differenz– CIe / CI0; Ratio

• IR [pyrs -1]– IRe minus IR0 [pyrs -1]– IRe/ IR0

» IRR: Inzidenz Rate Ratio [%]

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Offene Kohorten: Definition und Charakterstika

• Eine offene Kohorte {dynamic} ist eine Kohorte bei der diebeobachtete Zusammenstzung sich während des Verlaufs derZeit ändern kann {An open cohort is a cohort whose studie composition may changewith the passage of time}.

» Die Exposition ist ein langdauernder Zustand» Es gibt kein festgelegtes Ende der Beobachtung» Die Personen könnnen jederzeit kommen und gehen

Walker,AM. Observation and Inference, 1991

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Offene Kohorten

Individuelle Beobachtungszeit variabel:

t: Beobachtungs Zeitraum

Personenzeit fürein Individuum

IRe

IR0 ♣

♣ ♣

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Offene Kohorten:Zusammenhangmaße

• keine CI verwendbar !• nur IR [pyrs -1]

– IRe minus IR0 [pyrs -1]» Risiko Differenz {risk difference}

– IRe / IR0

• IRR: Inzidenz Rate Ratio [%]– synonym: RR Risk Ratio, Relatives Risiko

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Fall-Kontrollstudie: Definition

• Walker:» Kontrollen: In einer Fall-Kontroll Studie stellen die Kontrollen

eine Personengruppe dar deren gemeinsamer Expositions-Zustand über die Verteilung der Exposition in den Personen(zeiten) die zu den Fällen werden Auskunft gibt{The controls in a case-control study are a group of persons whose exposure

status collectively provides information about the distribution of exposer in thepersonsn or person time givint rise to the cases}

Walker,AM. Observation and Inference, 1991

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Fall-Kontroll Studie; Charakterstikum

• Die Fälle sind alle bekannt: Fallgruppe• Eine Vergleichsgruppe wird gesucht: Kontrollgruppe• Die Kontrollgruppe ist eine "Stichprobe" aus der

Studienpopulation (Bevölkerung)» Die Fälle sollen den Kontrollen weitgehend ähnlich sein

• Die Expositions-Unterschiede (Fälle-Kontrollen)dienen dann zur Abschätzung des Risikos

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Fall-Kontrollstudie: Zusammenhangmaße{measures of association}

• OR: "Odds Ratio" ist eine Schätzung für RR– RR: Risiko Exponierte / Risiko Nicht Exp.

» die Odds Ratio beschreibt wie in welchem Ausmaß diekrankheitsversursachende Exposition bei den Fällen stärker zufinden war (-als bei den Gesunden)

• OR: (a/b) / (c/d)» a*d / b*c

Exponiert Nicht Expon. GesamtFälle a b N1Kontrollen c d N2

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Kohorten und Fall-Kontrollstudie: Vorteileversus Nachteile

• Kohorte:– gut, robust vs. großer Aufwand (ev. unethisch) z.b. Physician

Health Study• Fall-Kontroll:

– klein, billig vs. Kunst der Auswahl der Kontrollen» viele Forscher können viele relevante Assoziationen

untersuchen vs. systematische Verzerrung {bias} bei Wahl derKontrollgruppe

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Zusammenfassung Vormittag:Methoden des Studien - Designs

– wiss. Studiendesign ist fast alles– Epidemiolgische Maßzahlen korrekt verwendet:

» Beschreibung (Epidemieausmaß )• Beobachtungs Studie: P [%], IR [pyrs -1], CI [%] für die Fälle

» Zusammenhänge (Exposition - Ergebnis)• Kohorten Studie: RR (aus CI, IR) für die Exponierten• Fall-Kontroll Studie: OR (aus a*d/b*c) für die Exponierten

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Nachmittag: EBM -> Studienbewerten und nutzen

DU - PG KH -LeitungWien, 11.9.2001

klin. Epidemiologie, EBM; Teil 2

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Aufbau des Nachmittags

• Einführung und Wiederholung des Vormittags• Ist die Studie methodisch gut genug ?

– Damoiseaux et al, BMJ 2000 (Otitis media < 2a)

– (externe Validität) - Critical Appraisal x 3 laut Vorlage• Wie Effektiv ist die Intervention ? - NNTs

– Wenn die Studie gut ist: wie groß ist die Effektivität derIntervention - das „NNT“ Maß der EBM

• NNTs errechnen am Übungs - Beispiel• NNTs errechnen an der Wirklichkeit

• Zusammenfassung des Tages und Ausblick

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Inhaltliche (Güte) Strenge der Evidenz bei (klinischen) Interventionen

(RCTs und anderes)

I : mindestens 1 systematisches Review von vielen gut “designten”RCTs

II: mindestens 1 ordentlich “designter” RCT von ausreichender GrößeIII: gut designte (nicht randomisierte) Studien, pre-post, matched case

control, cohort studiesIV: gut designte nicht experimentelle (observational) Studie von

mehreren ZentrenV: Meinung von Kapazitäten (respected authorities) basierend auf

klinischer Evidenz, deskriptive Studien, Berichte von ExpertenKommitees

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Würdigung (appraisal) der Evidenz 1

• Hirarchie der Studien (Studien - Designs)– Rand.kontrol.Studie (RCT) vergleicht “Effectiveness” von

Interventionen» Efficiacy vs. Effectiveness” !

– Kohorten Studien; Case Control Studien» beschränkte Interventions Ergebnisse (Outcomes), Lebenstil-

Risken, Krankheitsursachen; Nebenwirkungen

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Würdigung (appraisal) der Evidenz 2

– Surveys (Querschnitts - Erhebungen)– Decision Analysis (aus dem Operational Research)

» decision tree (M. Weinstein, Harvard)» Quntifizierte Patientenperspektive (zb. standard gamble)

– Qualitative Studien

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Die Methodische Qualität einer Studiebeurteilen

• Ist sie methodisch gut genug ?(externe Validität)

• - Critical Appraisal x 3 laut Vorlage– 1) Welchem Studientyp entspricht:

• Primary care based randomised, double blind trial of amoxicillinversus placebo for acute otitis media in children aged under 2years. Damoiseaux RA, van Balen FA, Hoes AW, Verheij TJ, deMelker RA; BMJ 2000 Feb 5;320(7231):350-354

– 2) Punkte 1. - 7. Als Arbeits - Gruppen schriftlich festhalten– 3) gemeinsame Diskussion: Entscheidung über Validität

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Randomized Clinical Trial

Idealfall:Beobachtungszeiten für alle Individuen gleich(E: experiment; C: control)

t: Beobachtungs Zeitraum

E-ER

C-ER ♣

♣

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„Outcomes“ der Grafik dargestellt durch dieklassische 4 x 4 Tabelle der Epidemiologen

Intervention Outcomes[cases]

Total

Yes No

Experim. 1 3 4

Control 1 2 3

Total 2 5 7

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Maßzahlen - EBM - „Therapeutic Intervention“

• EER = Experimental Event Rate• CER = Control Event Rate• ARR = Absolute Risk Reduction• RRR = Relative Risk Reduction• NNT = Number needed to treat

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Resultate einer Interventionsstudie dargestelltdurch die klassische 4 x 4 Tabelle

Intervention Outcomes[cases]

Total

Yes No

Experim. 3 97 100

Control 9 91 100

Total 12 82 200

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Maßzahlen - EBM am Beispiel

• EER = 3 / 100 = 3 %• CER = 9 / 100 = 9 %• ARR = CER - EER = 6% = 6 / 100• NNT = Number needed to treat =

– 1 / AAR = 1 / 6 / 100 =– 100 / 6 = 16,6

• --------------------------------------------------

• RRR = CER - EER / CER = 6 / 100 / 9 /100 = 6/9 =0,67 = 67%

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Darstellung der Studie im BMJ: Otitis media

Intervention Outcomes[cases]

Total

Yes No

Experim.

Control

Total

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Analyse Ergebnisse (outcome):Behandlungsversagen nach 11 Tagen

Intervention Outcomes[cases]

Total

Yes No

Experim. 72

Control 84

Total 156 240

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Maßzahlen - EBM am Beispiel

• EER = %• CER = %• ARR = CER - EER =• NNT = Number needed to treat =

– 1 / AAR =

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Ergebnisse (outcome):Mittelohrerguß nach 6 Wochen

Intervention Outcomes[cases]

Total

Yes No

Experim.69 48

117

Control70 53

123

Total139 101

240

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Maßzahlen - EBM am Beispiel

• EER = %• CER = %• ARR = CER (Spontanheitlungsquote) - EER = (Heilquote unter Tx.)

• NNT = Number needed to treat = 1 / AAR =

• --------------------------------------------------• Was heisst das nun:• NNT ist „die Zahl“ um Patienten die Wirksamkeit

von med. Interventionen zu erklären

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Zusammenfassung IEBM ist die AUSÜBUNG von 4 Schritten

BS

CS

B

J

P

• 1: Fragen - 2: Suchen - 3: Werten - 4: Übertragen

>10 Mio Artikel

MEDLINE

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CINAHLHealth Star

Cochrane LibraryBest Evidence

Frage

Wertung

PiCo, 16.06.2007, 44

Zusammenfassung II

• Epidemiologie– Basisbegriffe, Studiendesigns

» Beobachtung, Kohorte, Case - Control,– Maßzahlen und Schliesen

» P [%]; IR [pyrs -1]; RR; OR

• Nachmittag: EBM– Evidenz - Stufen I - V und Studien Qualität

» critcial appraisal: Methoden - Checkliste– Anwendbarkeit und Number Needed to Treat (NNT)

» NNT = die griffige Maßzahl für den Patientennutzen» hängt stark ab von der „Spontanheilungsrate“

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Empfohlene Literatur

• Literaturempfehlung - Einführung» Epidemiology in Medicine, Charles H. Hennekens, Julie E.

Buring, Sherry L. Mayrent» EBM - Evidence Based Medicine - Ein Einführung, Trisha

Greenhalgh, 2000

• Literaturempfehlung - Verfestigung, Vertiefung» Evidence Based Medicine, David Sackett 2000» Modern Epidemiology, Charles H. Hennekens, Julie E.

Buring, Sherry L. Mayrent» A dictionary of Epidemiology, Last

• näheres und erhältlich: via www.pico.at ->Literatur -> Buchtipps– oder www.pico.at/pico/book.htm