veninės trombozės: dažnis ir rizikos veiksniai - ihot.lt /trombofilijos ir...
TRANSCRIPT
VENINĖS TROMBOZĖS: DAŽNIS IR RIZIKOS VEIKSNIAI
Ligita Malciūtė
Klaipėdos jūrininkų ligoninės Onkohematologijos skyrius
Vilnius
2015-02-13
TURINYS
• Krešėjimo – antikoaguliacijos sistema
• Trombozių patogenezė
• Trombozių rūšys ir lokalizacija
• Veninių trombozių epidemiologija
• Bendrieji veninių trombozių rizikos veiksniai
• Vėžys ir trombozės
• Hematologija ir trombozės
• Krešėjimo – antikoaguliacijos sistema
HEMOSTAZĖS SCHEMA
Trombocitai
Krešėjimo
faktoriai
Kraujagyslės
spindis
Natūralūs
antikoaguliantai
PIRMINĖ HEMOSTAZĖ
ANTRINĖ HEMOSTAZĖ
KREŠĖJIMO FAKTORIAI
FI- fibrinogenas
FII- protrombinas
FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXI, FXII, FXIII
vWF- Vilebrando faktorius
DMMK- didelės molekulinės masės kininogenai
PKK- prekalikreinas
AF (TF)- audinių faktorius
FIBRINOLIZĖS SISTEMA
Plazminogenas
t-PA - audinių plazminogeno aktyvatorius
u-PA - uroplazminogeno aktyvatorius
PAI-1, PAI-2, PAI-3 - plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriai
Prourokinazė
α2- antiplazminas
KREŠĖJIMO INHIBITORIAI
AT- antitrombinas
PC- proteinas C
PS- proteinas S
TM- trombomodulinas
Heparino kofaktorius II
AFKI (TFPI)- audinių faktoriaus kelio inhibitorius
α1- proteazės inhibitorius
α2- makroglobulinas
C1- esterazės inhibitorius
TAFI- trombino aktyvuojamas fibrinolizės inhibitorius
KITI FAKTORIAI
Fibronektinas, Vitronektinas
Trombocitų faktorius 4
PZ- proteinas Z
Histidinu turtingas glikoproteinas
ANTRINĖ HEMOSTAZĖ ANTIKOAGULIACINĖ SISTEMA
Trombinas
Protrombinas
TF (audinių faktorius)
+
fVIIa
f IXa +
fVIIIa, Ca, PL f IX
fXa +
fVa, Ca, PL
fX
Paleidžiamojo mechanizmo
blokatoriai:
TFPI (AFKI)
Skaldytojai:
Proteino C/Proteino S kompleksas
Inhibitoriai:
Antitrombinas III
Fibrinogenas Fibrinas Valytojai:
Fibrinolizės sistema
Endotelis:
Natūrali apsauga
• Krešėjimo – antikoaguliacijos sistema
• Trombozių patogenezė
KLASIKINĖ VIRCHOVO TRIADA
ENDOTELIO
PAŽEIDIMAS
TROMBOZĖ
KRAUJO PAKITUSI
SUDĖTIES KRAUJO
PASIKEITIMAS TĖKMĖ (Hiperkoaguliacija) (stazė)
• Krešėjimo – antikoaguliacijos sistema
• Trombozių patogenezė
• Trombozių rūšys ir lokalizacija
TROMBOZIŲ RŪŠYS
• ARTERINĖS
- Smegenų kraujagyslių
(insultas, PSIP)
- Širdies kraujagyslių
(krūtinės angina, MI)
- Periferinių arterijų liga
(nuo Ao kamieno iki
smukiausių jos šakų)
• VENINĖS - Giliųjų venų trombozė (GVT) - Plaučių arterijos tromboembolija (PATE) - Paviršinių venų trombozė - Neįprastų sričių - retos (smegenų venų, veninių sinusų, tinklainės, mezenterinių venų, inkstų, portinės sistemos)
VENINĖS TROMBOEMBOLIJOS (VTE)
Giliųjų venų trombozė (GVT)
Plaučių arterijos tromboembolija (PATE)
Paviršinių venų trombozė
Neįprastų sričių - retos : • smegenų venų,
• veninių sinusų,
• tinklainės,
• mezenterinių venų,
• inkstų,
• portinės sistemos
• Krešėjimo – antikoaguliacijos sistema
• Trombozių patogenezė
• Trombozių rūšys ir lokalizacija
• Veninių trombozių epidemiologija
VENINIŲ TROMBOZIŲ EPIDEMIOLOGIJA
• Veninių trombozių ir embolijų (VTE) dažnis siekia 70-170 atvejų : 100 000 gyventojų per metus • GVT dažnis siekia 160: 100 000 gyventojų per metus (vien JAV nustatoma iki 600 000 naujų
GVT atvejų per metus) apie 1/3 iš jų išsivysto PATE • Mirtingumas nuo trombozių iki 40 metų amžiaus siekia 1: 100 000 gyventojų per metus
• Mirtingumas nuo trombozių virš 50 metų amžiaus siekia 20: 100 000 gyventojų per metus • Simptominės PATE dažnis siekia 60: 100 000 gyventojų per metus • Mirtingumas nuo PATE siekia 15- 17,5% • Apie 22% PATE diagnozuojama tik po mirties
• 10-15% mirties priežasčių stacionare sudaro VTE • Veninės tromboembolijos kada nors gyvenime paliečia apie 5% žmonių Data from S.Z. Galdhaber at al. J of the ACC 2010; 56:1-7
VENINIŲ TROMBOZIŲ EPIDEMIOLOGIJA
• Pirminių VTE dažnis panašus vyrų ir moterų tarpe
• Pasikartojančios VTE dažnesnės vyrams
• Panašus VTE dažnis baltaodžiams ir juodaodžiams
• VTE 10-15 % dažnesnės žiemos mėnesiais , lyginant su vasaros mėnesiais
Data from S.Z. Galdhaber at al. J of the ACC 2010; 56:1-7
VENINIŲ TROMBOZIŲ EPIDEMIOLOGIJA
• Negydoma GVT
- PATE rizika 30-50 %
- Mirtingumas 12-15 %
• Gydoma GVT
- PATE rizika <8 %
- Mirtingumas <2 %
Data from S.Z. Galdhaber at al. J of the ACC 2010; 56:1-7
Coagulation Cascade and Tumor Biology
TF Thrombin
Clotting-
dependent
Clotting-
dependent
Clotting-
independent
Clotting-
dependent
Fibrin
Clotting-
independent
PARs
Fernandez, Patierno and Rickles. Sem Hem Thromb 2004;30:31; Ruf. J Thromb Haemost 2007;5:1584
VIIa Xa
Angiogenesis, Tumor
Growth and Metastasis
ENDORSE klinikinio tyrimo rezultatai
• 328 tyrimo centrai 32 Pasaulio šalyse
• 70 000 stacionaro pacientų, iš jų trombozių profilaktiką gavo:
- 58,5 % chirurginio profilio pacientų
- 39,5 % terapinio profilio pacientų
Cohen, Tapson, Bergmann, et al. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet 2008; 371: 387–94.
• Krešėjimo – antikoaguliacijos sistema
• Trombozių patogenezė
• Trombozių rūšys ir lokalizacija
• Veninių trombozių epidemiologija
• Bendrieji veninių trombozių rizikos veiksniai
VTE RIZIKOS VEIKSNIAI: prokoaguliacinės būklės
• Paveldimos trombofilijos
• Mišrios būklės (paveldimos+ įgytos ar nežinoma kilmė)
• Įgyti VTE rizikos veiksniai
PAVELDIMOS TROMBOFILIJOS
• Aktyvuoto proteino C rezistentiškumas (APC-R) : FVLeiden, FV Cambridge... • Hiperprotrombinemija- protrombino mutacija G20210A • Antitrombino (AT) trūkumas • Proteino C (PC) trūkumas • Proteino S (PS) trūkumas • Aukštas faktoriaus VIII kiekis (≥200%)
• Disfibrinogenemija • Trombomodulino mutacija • Displazminogenemija ir hipoplazminogenemija • Aukštas PAI-1 kiekis • Žemas t-PA kiekis • Heparino kofaktoriaus II deficitas • Aukštas histidinu turtingo glikoproteino kiekis • Faktoriaus XII deficitas
Paveldimos trombofilijos ir trombozių rizika
TROMBOFILIJA Trombozių
rizikos padidėjimas
Dažnis % tarp
žmonių su VTE
Dažnis % normalioje
populiacijoje
APCR (FVLeiden)
heterozigotinis 3-8 kartus 25- 50 % 5.0 %
APCR (FVLeiden)
homozigotinis 18- 80 kartų - -
Protrombinas
G20210A 3 kartus 6 % 2.0 %
Antitrombino
trūkumas 25- 30 kartų 1 % 0.02 %
PC trūkumas 10- 15 kartų 3 % 0.3 %
PS trūkumas 10 kartų 3 % 2.0 %
Disfibrinogenemija įvairiai mažas mažas
MIŠRIOS PROKOAGULIACINĖS BŪKLĖS
• Hiperhomocisteinemija (gali būti paveldėta arba įgyta dėl vitaminų- folio rūgšties, B6 trūkumo) • Aukštas faktoriaus VIII, IX, XI, fibrinogeno lygis (gali būti paveldimas ar įgytas vėžinių susirgimų, lėtinių uždegiminių susirgimų metu) • APC-R (kurio metu nerandama FV mutacijos, gali būti susijęs su vėžiniais susirgimais, estrogenų lygio padidėjimu organizme)
ĮGYTI VTE RIZIKOS VEIKSNIAI
• Antifosfolipidiniai Ak ir sindromas • Buvusi anamnezėje veninė trombozė • Estrogenų lygio organizme padidėjimas (visos nėštumo stadijos, 3 mėn. po gimdymo ar nėštumo nutraukimo, OK naudojimas, PHT) • Traumos, operacijos ir pooperacinės būklės (>40% VTE) • Vėžiniai ir onkohematologiniai susirgimai • Uždegiminai procesai (SRV, RA, uždegiminės žarnyno ligos, sepsis) • Ilgalaikis gulimas rėžimas ir galūnių imobilizacija • Jatrogenija (centrinių venų kateteriai, kai kurie vaistai – hormonai, imunomoduliatoriai, bevacizumabas, L-asparaginazė) • Amžius • Nutukimas • Rūkymas • Ilgos kelionės • Kitos ligos (nefrozinis sindromas, mieloproliferaciniai susirgimai, NPH, pjautuvinė anemija, stazinis širdies nepakankamumas, protezuoti širdies vožtuvai, ŽIV/AIDS, dislipidemijos)
VTE PATOGENEZINIAI RIZIKOS VEIKSNIAI: VIRCHOVO TRIADA
Stazė Amžius > 40 Imobilizacija Stazinis ŠN Insultas Paralyžius ir parezė NS pažeidimas Hiperviskozitetas Policitemija Sunki LOPL Anestezija Nutukimas Venų varikozė
Hiperkoaguliacija Vėžys Aukštas estrogenų lygis Nėštumas Uždegiminės žarnyno ligos Nefrozinis sindromas Sepsis Rūkymas Trombofilijos
Endotelio pažeidimas Operacijos Traumos Ankstesnė VTE Centriniai venų kateteriai
Anderson FA Jr. & Wheeler HB. Clin Chest Med 1995;16:235.
AMŽIAUS ĮTAKA TROMBOZIŲ DAŽNIUI
Ilgų skrydžių rizika
PATE dažnis, tenkantis 1 000 000 keleivių,
priklausomai nuo skrydžio atstumo
Data from Lapastolle, F, et al. N Engl J Med 2001; 345:77
Amžius/ligotumas
Trombozės slenkstis
Tro
mb
ozė
s ri
zik
a
Įgimta trombofilija
( pvz.: FVLeiden)
Sąveika tarp įgimtų ir įgytų trombozės rizikos faktorių
S. Cataland & E. Varga
Būklė (rizikos faktorius)
Rizika
Dažnis (%) per metus
Norma 1 0.008 Hiperhomocisteinemija
(MTHFR 677T mutacija) 2.5 0.02
Protrombino mutacija
2.8 0.02
Oraliniai kontraceptikai
4 0.03
Faktorius V Leideno (heterozigotai)
7 0.06
Oraliniai kontraceptikai + faktoriaus V
Leideno heterozigotinė mutacija
35 0.29
Faktorius V Leideno (homozigotai)
80 0.5-1.0
• Krešėjimo – antikoaguliacijos sistema
• Trombozių patogenezė
• Trombozių rūšys ir lokalizacija
• Veninių trombozių epidemiologija
• Bendrieji veninių trombozių rizikos veiksniai
• Vėžys ir trombozės
VĖŽYS ir VTE: epidemiologija
• Pacientai, sergantys vėžiu, turi 4-6 kartus didesnę VTE riziką nei nesergantys
• Pacientai, sergantys vėžiu, turi 3 kartus didesnę VTE pasikartojimo tikimybę nei nesergantys
• Vėžiu sergantieji operacijų metu turi 2 kartus didesnę VTE tikimybę nei sveikieji
• Mirties nuo vėžio tikimybė yra 4 kartus didenė tiems, kuriems sergant vėžiu pasireiškia ir VTE
• VTE yra antra pagal dažnį ambulatorinių vėžiu sergančių pacientų mirties priežastis
Heit et al Arch Int Med 2000;160:809-815 and 2002;162:1245-1248; Prandoni et al Blood 2002;100:3484-3488; White et al Thromb Haemost 2003;90:446-455; Sorensen et al New Engl J Med 2000;343:1846-1850); Levitan et al Medicine 1999;78:285-291; Khorana et al J Thromb Haemost 2007;5:632-4
VĖŽYS ir VTE: epidemiologija
• VTE (įskaitant GVT, PATE) yra dažniausia vėžio komplikacija
• Bendras su vėžiu susijusių trombozių dažnis yra ̴15 %
• Toli pažengusio vėžio su sisteminėm metastazėm atveju VTE tikimybė siekia 50 %
• Apie 10-20 % žmonių, kuriems nustatoma idiopatinė VTE, vėliau diagnozuojamas vėžys
M. Karimi & N. Cohan. The Open Cardiovascular Medicine Journal 2010; 4: 78-82
Fibrinolizės aktyvacija: t-PA, u-PA, u-PAR, PAI-1, PAI-2
Prokoaguliacinis aktyvumas
FIBRIN
Endotelio ląstelės
IL-1, TNF-a,
VEGF
Vėžio ląstelės
Monocitai
Neutrofilai
Krešėjimo aktyvacija
Trombocitai
Angiogenezė, Bazinių struktūrų degradacija
Falanga and Rickles, New Oncology: Thrombosis, 2005; Hematology, 2007
Vėžio ir biologinių procesų ryšys
SU VĖŽIU SUSIJUSIOS VTE RIZIKOS VEIKSNIAI
PACIENTO VEIKSNIAI VĖŽIO VEIKSNIAI GYDYMO VEIKSNIAI
Vyresnis amžius Etniniai (Afrikoje > Azijoje) Gretutinės būklės (neutropenija, infekcija, nutukimas, inkstų ir plaučių ligos) Moteriška lytis Imobilizacija Paveldimos trombofilijos Ankstesnės VTE anamnezė
Pirminė vėžio lokalizacija (kasa, kiaušidės, inksatai, plaučiai, skrandis, smegenys ir hematologiniai) Histologija (adenokarcinoma) Atokios metastazės Laikas nuo diagnozės
Nesena didelė operacija Hospitalizacija CVK Chemoterapija Antiangiogeninė terapija (talidomidas, lenalidomidas, bevacizumabas) Hormonų terapija Eritropozės stimuliavimas Transfuzijos
M. B. Streiff. Clinical Advances in Hematology & Oncology 2013; 11: 349-357
%
Silver In: The Hematologist - modified from Blom et. al. JAMA 2005;293:715
• Population-based case-control
(MEGA) study
• N=3220 consecutive patients with 1st
VTE vs. n=2131 control subjects
• CA patients = OR 7x VTE risk vs. non-
CA patients
Vėžio tipas ir veninės trombozės
0
10
20
30
40
50
Hem
ato
log
inia
i
Pla
učių
Gastr
oin
testn
iai
Krū
ties
Ato
kio
s
meta
sta
zė
s
0 -
3 m
ėnesia
i
3 -
12
mėnesių
1 -
3 m
etų
5 -
10
metų
> 1
5 m
etų
28
22.2 20.3
4.9
19.8
53.5
14.3
2.6 1.1 3.6
Su chemoterapija susijusios VTE rizika: Khorana skalė
PACIENTO CHARAKTERISTIKOS RIZIKOS BALAI
Su vėžio lokalizacija susijusi rizika: - labai didelė rizika (skarandis, kasa) - didelė rizika (plaučiai, limfoma, ginekologija, šlapimo pūslė, sėklidės)
2
1
Prieš gydymą trombocitų skaičius ≥350 x 109/L 1
Hb lygis < 100 g/L ar eritropoetino skyrimas 1
Prieš gydymą leukocitų skaičius >11 x 109/L 1
KMI ≥35 kg/m2 1
1-2 balai – vidutinė VTE rizika ≥3 balai – didelė VTE rizika
• Krešėjimo – antikoaguliacijos sistema
• Trombozių patogenezė
• Trombozių rūšys ir lokalizacija
• Veninių trombozių epidemiologija
• Bendrieji veninių trombozių rizikos veiksniai
• Vėžys ir trombozės
• Hematologija ir trombozės
VTE ir hematologiniai susirgimai
• Trombozių rizika, sergant hematologiniais susirgimais, yra tokia pat aukšta ar net didenė nei sergant solidiniais navikais
• Trombozių problemos aktualumas ypač padidėjo pradėjus masiškai naudoti centrinių venų kateterius (CVK) ir įdiegus į klinikinę praktiką imunomoduliatorius
• Asimptominės su CVK susijusios trombozės, sergant hematologiniais susirgimais, randamos 1,5 – 34,1 %, o simptominės 1,2 – 13 % pacientų (iš jų 15-25 % išsivysto PATE)
• Kairės pusės CVK trombozių dažnis 3,5 karto didesnis nei dešinės pusės; v. subclavia kateterių trombozių dažnis siekia 44 %, o v. jugularis tik 20 %.
• CVK trombozė dažniausiai išsivysto 16 – 23 dieną po jo įvedimo
• JAK2 mutacija akivaizdžiai susijusi su retomis VTE rūšimis – ji randama (nesant jokių mieloproliferacijos klinikinių išraiškų):
- 43% v. portae trombozės atveju - 21 % mezenterinių venų trombozės atveju - 5% smegenų venų trombozių atveju M. Franchini. Clin Chem Lab Med 2014; 1010: 1-9
Trombozių dažnis hematologinių susirgimų diagnozavimo metu
*Priklausomai nuo chemoterpijos rūšies
M. Franchini. Clin Chem Lab Med 2014; 1010: 1-9
Hematologinis susirgimas Trombozių dažnis %
Ūmi leukemija - ūmi promoelocitinė leukemija Mieloprolferaciniai susirgimai Limfoproliferaciniai susirgimai Plazminių ląstelių ligos - MGUS - Mielominė liga
2,1 – 21,1 5,1 – 16 12 – 39 1,5 – 14,6 6,1 – 7,5 4 - 58*
VTE prevencija ir gydymas, sergant hematologinėmis ligomis
M. Franchini. Clin Chem Lab Med 2014; 1010: 1-9
VTE valdymas Rekomendacijos
PROFILAKTIKA - Mielominė liga - Tikroji policitemija - Esencialinė trombocitemija GYDYMAS (trombocitų riba < 20x109/L)
Gydymas Thal ar Len: žemos rizikos pacientai – mažos ASA dozės 100 mg/d , bent 6 mėnesius aukštos rizikos pacientai – MMMH ar varfarinas (INR 2-3) bent 6 mėnesius ASA 100 mg/d ASA 100 mg/d asmenims su mikrocirkuliacijos sutrikimais MMMH bent 6 mėnesius
APIBENDRINIMAS
AČIŪ UŽ DĖMESĮ