uwe pleyer - augenklinik.charite.de · • katarakt • ... primärer pathway: tgfβ signaling ....
TRANSCRIPT
U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N
Uwe Pleyer
Aktuelle
Behandlungsmöglichkeiten in
der Uveitistherapie
Frau Hellmich
(47 Jahre, gesund)
• Beidseits „Flocken“
• „Sehprobleme“
• „Verschwommensehen“
• „Lichtscheu“
• Wünscht: „Check-up“
Screening (SM)
Diagnose und Therapie
der Uveitis 20/20 ?
• „Eye Scanner“
• „Elektronische Gesundheitskarte“
(Juni 2013)
• Biometrische Daten,
ABO/Genotyp,
medizinische Vorgeschichte,
Bildgebende Dx, MRT etc.
Diagnose und Therapie
der Uveitis 20/20 ?
Retinascanner
Hyderabad, Augenklinik
Diagnose und Therapie
der Uveitis 20/20 ?
Datenausdruck
• HLA-A29+ (A 2902)
• Verdachtsdiagnose (95%)
„Birdshot Retinopathie“
• CD4+CD25+foxp3+cells reduziert (0.3%)
• Rel. Risiko für ZMÖ: 20x
• Dringend Konsultation eines Ophthalmologen geraten ERG, ICG Termine vereinbart
• Behandlungsplan
Birdshot Retinopathie
Diagnose und Therapie
der Uveitis 20/20 ?
Herausforderungen
• Spezifische(re) Diagnose
• „Staging“ der Erkrankung
• Immunstatus/-genetik
• „Angepasste“ Therapie
(Pharmokogenetik)
• Individuelle Prognose
Diagnose und Therapie
der Uveitis 20/20 ?
Birdshot Retinopathie
Gliederung
• Entzündung: Diagnostik
• Therapie Optionen
Aktuell !
Künftig ?
• Zusammenfassung
Gliederung
• Uveitis: Diagnostik
• Therapie Optionen
Wo stehen wir heute?
Welche Entwicklungen?
• Ausblick
Gliederung
• Uveitis: Diagnostik
• Therapie Optionen
Wo stehen wir heute?
Welche Entwicklungen?
• Ausblick
Gliederung
• Uveitis: Diagnostik
• Therapie Optionen
• Wo stehen wir heute?
Steroide
DMAID
Biologika
Andere
• Welche Entwicklungen?
• Ausblick
Differentialdiagnostischer Entscheidungsweg
Intraokulare Infektionen
Differential Diagnosen
APMPPE – ARN – Amöbiasis – Borreliosis – Behcets Disease – Brucellose – Birdshot Retinopathy – Endogenous Endophthalmitis – Echinococcosis – Candidiasis – Colitis ulcerosa -Fuchs‘sche Heterochromic Cyclitis – Frosted Branch Angiitis – Gonorrhö – Giardiasis – HLA B27+ Uveitis anterior – Herpes simplex Uveitis – Histoplasmosis – Kryptococcosis – Lepra – Leptospirosis – Lymphoma – Wegener Gr. – Morbus Bechterew – Morbus Reiter – Morbus Whipple – Morbus Eales – Kawasaki – Morbus Crohn – Onchocerccosis – Psoriasis – Posner Schlossman Syndrome – relapsing Polychondritis – Serpingeous Chorioiditis – Sympathetic Ophthalmia – Toxoplasmosa Retinochorioiditis – Tuberculosis - Takayasu Arteritis – Toxocara – Vogt Koyanagi Harada Syndrome – Varicella Zoster Uveitis - Zystizercosis
Anatomische Klassifikation (IUSG)
Anteriore Uveitis Intermediäre
Uveitis
Posteriore Uveitis
Panuveitis
„Gezielte Abklärung“
Uveitis: Diagnostik
Granulomatöse Uveitis
• Herpes simplex (HSV, VZV)
• Sarkoidose
• Lues, TB, Toxoplasmose
• VKH Syndrom
Nichtgranulomatöse Uveitis
• HLA-B27 assoziiert
• Posner Schlossman Syn.
• Juvenile idiopathische Arthritis
• M. Behcet
„Leitbefunde“
Infektassoziiert
• Typisch: intrazelluläre Erreger
• Makrophagen präsentieren
T-Lymphozyten
• – Viren (HSV, VZV, Rubella V.)
• – Bakterien (Tbc, Lues)
• – Parasiten (Toxopl. gondii)
Autoimmungenese
• Makrophagen präsentieren
Autoantigen
• – Retinale Antigene (SO)
• – Pigment (VKH)
• – Linsenkristalline (LIU)
• – M. Wegener
Leitbefund: Granulomatöse Uveitis
Bindehautgranulome
Busakka – Koeppe
Knötchen
Leitbefund: Granulomatöse Uveitis
Leitbefund: Granulomatöse Uveitis
ca. 30% der Patienten: Erstmanifestation
ca. 25-50% der Sarkoidosepatienten: Augenbeteiligung
ca. 80% der Uveitis tritt innerhalb eines Jahres nach
Systemerkrankung auf
ca. 10% ein Auge erblindet !
Altersgipfel: 20-30 Jahre und 50-60 Jahre
Erythema nodosum
Lupus pernio Biopsie: Hautknötchen
Hautknötchen
Sarkoidose: Haut
Sarkoidose: Auge
Anteriore
Uveitis
Nicht
Granulomatös Granulomatös
Mit Keratitis
HSV
VZV
CMV
Infektiös
HSV
VZV
CMV
Fuchs Uveitis
Cat scratch
Borreliose
TBc
Autoimmun
Sarkoidose
VKH
Sympathische
Ophthalmie
M. Wegener
Maskerade
Syndrome
Leukämie
Retinoblastom
Juveniles
Xanthogranulom
Lymphom
Metastase
Leitbefund: Granulomatöse Uveitis
• Häufigkeit: etwa 2-3% aller Uveitiden • Unterdiagnostiziert ! (Veränderung im Zeitverlauf) • Diagnosedauer: ø 3,7 Jahre (-20 Jahre) in 79% der Patienten (Brancaleoni A et.al. IOVS 2003)
• Verkannt als: Uveitis intermedia, - posterior, Panunveitis • Ursache: Variationen Heterochromie gelegentlich dezent oder nicht vorhanden (braune Iris), gelegentlich sogar invers (sehr helle Iris) Bilateral bei 5-10% (Franschetti 1955, Kimura 1955, Jones 1991)
Fuchs Uveitis Syndrom (Heterochromie)
• Irisatrophie, Heterochromie (30%)
• – Amslerzeichen (Blutung)
• – Prominente Gefäße
(keine Neovaskularisation)
• – Feinfleckige Pigmentatrophie
• (Kirchenfensterphänomen)
• Katarakt
• Glaskörpertrübungen (>70%)
Leitbefunde: Irisatrophie
Fuchs Uveitis Syndrom
Fuchs Uveitis Syndrom
• Oft verkannt ! (Latenz: -20 Jahre)
• Endothelpräzipitate (80 - 100 %):
– fein, disseminiert
(kleiner als bei granulomatöser Iritis)
– sternförmig, filamentös
– über gesamtes HH-Endothel verteilt
• Milder Vorderkammer-Reizzustand
• Irisatrophie, Heterochromie (~ 85 %)
• Bilateral ca. 10%
Leitbefunde: Irisatrophie
(Quentin CD, AJO; 2004)
• Sekundäre Uveitis ?
• Infektiöse Ursache
• Rötelnvirus
• – Intraokulare
Antikörperproduktion (>90%)*
• – Positiver PCR-Nachweis (<30%)*
* (Quentin CD, 2004; deGroot-Mijnes, 2006; Ruokonen, 2010)
Fuchs Uveitis Syndrom
Granulomatöse Uveitis
• Herpes simplex (HSV, VZV)
• Sarkoidose
• Lues, TB, Toxoplasmose
• VKH Syndrom
Nichtgranulomatöse Uveitis
• HLA-B27 assoziiert
• Posner Schlossman Syn.
• Juvenile idiopathische Arthritis
• M. Behcet
„Leitbefunde“
Anteriore
Uveitis
Nicht
Granulomatös
Mit Keratitis
HSV, VZV
Cogan Syndrom
Lupus erythematodes
Borreliose
Mit Skleritis
HSV, VZV
M. Wegener
Polychonditis
Panarteritis nodosa
M. Reiter
Cogan Syndrom
Lupus erythematodes
Borreliose
Irisatrophie
HSV, VZV, CMV
Toxoplasmose
Lues
Maskerade
i.o. Fremdkörper
Granulomatös
Diffus
• Fuchs Zyklitis (FHC)
• Herpes Simplex Virus
Sektorförmig
• Varicella Zoster Virus
Leitbefunde: Irisatrophie
• Ca. 30% bei Zoster Ophth.
• Ca. 10 % ohne Dermatitis
• Meist mäßig ausgeprägte Uveitis
• Bei schwerem Verlauf:
Hypopion + Hyphäma
• Komplikationen:
- Nekrotisierende Vaskulitis
- Irisatrophie (20%)
- Sek. Glaukom
- Anteriore Ischämie und
- Phthisis bulbi
Herpetische anteriore Uveitis
(HSV, VZV, CMV)
Leitbefunde: Irisatrophie
Posner-Schlossman-Syndrom „Glaukomatozyklitische Krise“
Klinik
• Rezidivierende Trabekulitis (Iritis)
• Geringe Reizung in der VK
– Wenige Zellen
– Wenig Tyndall
• Einzelne speckige
Endothelbeschläge
• Anfallsweise Augeninnendruck >50
• Asymptomatisch
Leitbefund: Druckanstieg
Granulomatös
• Fuchs Uveitis Syndr.
(FHC)
• HSV, ZVZ, CMV ?
• Sarkoidose
• Lues, TB, Toxoplasmose
Posner Schlossman Syndrom
Leitbefund: Druckanstieg
Posner-Schlossman-Syndrom „Glaukomatozyklitische Krise“
Kammerwasseranalyse (n= 33)*
Chee SP & Jap A, AJO, 145: 834-840; 2008
Mietz H et al., Graefe`s Arch Clin Exp Ophthalmol, 238: 905-909, 2000
*Ruokonen et al., submitted
CMV 16 (52%) HSV 8 (24%)
VZV 3 (9%)
Aqueous humour analysis(1998-2007)
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
0
50
100
150
200HSV
VZV
Toxo
CMV
Rubella
Year
nu
mb
er
(n)
1998 - 6/2008
n= 1363
Kammerwasseranalyse: Charité
Granulomatöse Uveitis
• HSV, ZVZ
• Sarkoidose
• Lues, TB, Toxoplasmose
• VKH Syndrom
Nichtgranulomatöse Uveitis
• HLA-B27 assoziiert
• Juvenile idiopathische Arthritis
• M. Behcet
• SLE, Kawasaki Syndrom
Leitbefunde: Morphologie
Fibrinreaktion
30-80%: Assoziiert mit
Spondylarthropathie !
Leitbefunde: Hypopion
Modifiziert. nach Zaidi AA et al., Hypopyon in Patients with Uveitis Ophthalmology 2010;117:366–372
Leitbefunde: Hypopion
Infektionen
Umwelt1
• Trauma
• Ernährung
Genetik1–3
• HLA-B27 (e.g. ankylosing spondylitis)
• HLA-A29 (e.g. birdshot retinochoroidopathy)
Stimulus
1.American Academy of Ophthalmology. Intraocular Inflammation and Uveitis 2009–2010.
Unbekannter Stimulus
Autoimmunität2,3
• Loss of ocular immune privilege/immune tolerance
• Molecular mimicry (e.g. bacterial and self antigens)
Uveitis: Ätiologie
Uveitis: Systemische Erkrankungen
• Uveitis: häufig Manifestation einer entzündl.
Systemerkrankungen
• Mögliche Systemerkrankungen:
– Sarkoidose
– Rheumatische Erkrankungen • Ankylosierende Spondylitis
• Psoriasis Arthritis
• Juvenile idiopathische Arthritis
– M. Behçet
American Academy of Ophthalmology. Chapter 7. In: Intraocular Inflammation and Uveitis 2009–2010.
Granulomatöse Uveitis
Granulomatöse Uveitis
Komplikationen der Uveitis
Altersgematchte Kontrollgruppe (n=122) Uveitis Patient (n=76)
Schiffman RM et al. Arch Ophthalmol 2001;119:841–9.
p-values all p<0.001
vs reference group
Zeitung lesen Kino Nachtfahrten Häuslich
gebunden
“Frustriert”
0
20
40
60
80
100
Nahvisus Fernvisus PKW Abhängigkeit “Mental
health”
VFQ-25 subscales:
Schlechter
Besser
*Based on a US
interviewer-administered
study on vision-related
quality of life for 76
participants with non-
infectious uveitis using the
National Eye Institute
Visual Function
Questionnaire (VFQ-25).1
Uveitis Patient: Lebensqualität*
21
3841
4541
66
7983
7 107
1410
14
51
30 100 0
0
20
40
60
80
100
Onset 2 years 5 years 10 years
Patients
(%
)
Cystoid macular edema
Cataract
Retinal detachment
Secondary glaucoma
Surgical interventions
Vidovič-Valentinčič N et al. Br J Ophthalmol 2009;93:477–80.
Uveitis: Folgekomplikationen
im Zeitverlauf (n=315)
27%
20%
18%
11%
8%
5%
5%
4%
3%Other
Retinal detachment
Optic neuropathy
Glaucoma
Macular pathology
Vitreous debris
Cataract
CME/cataract
CME
Durrani OM et al. Br J Ophthalmol 2004;88:1159–62.
*Based on a retrospective, observational study of 315 consecutive uveitis
patients attending a tertiary referral centre in the UK over a 2-year
period
• Chronisches/rezidivierendes CME resultiert oft in irreversiblem Visusverlust
Uveitis Komplikation: Makulaödem (2 J.)
Abb. 2 Pathogenese des Makulaödems. a Normale Netzhaut. Proteinarme Extrazellulärflüssigkeit durchströmt die
Uveitis Komplikation: Makulaödem
Welche Faktoren begünstigen die Entwicklung eines MÖ?
• Dauer der Uveitis
• Fortgeschrittenes Alter
• Bestimmte Uveitis-Entitäten
– Sarkoidose 59%
– JIA 60%
– Behçet 63%
– Birdshot 100%
• Rauchen
HLA-B27 12%
Fuchs 14%
Herpes-Viren 11%
Lardenoye et al., Ophthalmology 2006
Uveitis Komplikation: Makulaödem
Makulaödem bei Uveitis
Makulaödem im Rahmen
einer aktiven Uveitis
gutes Ansprechen auf
Steroide + Acetazolamid
oder ggf. Immunsuppression
meist wenig Probleme
Chronisches therapieresistentes
Makulaödem
Uveitis ruhig oder bereits ausgebrannt
Ansprechen nur noch auf
inakzeptabel hohe Steroid-Dosen
Immunsuppressiva wirkungslos
Verschlechterung nach ppV
ALTERNATIVEN ?
CME: Empfehlung (BVA/DOG)
Ranibizumab IVI
Ozurdex IVI
Keine Besserung
Anti-VEGF Intravitreales Bevacizumab (Avastin®)
• Uneinheitliche Ergebnisse
Ziemssen F et al. (2006)
– Einmalige Injektion von 1.25 mg Bevacizumab bei 6 Patienten mit therapieresisistentem ME
– Kein Effekt auf Foveahöhe und Visus nach einem Monat
Cordero-Coma M et al. (2007)
– Einmalige Injektion von 2.5 mg Bevacizumab bei 13 Patienten
– Abnahme der Foveahöhe bei 6 Patienten (46%) und Visusanstieg bei 5 Patienten (38%)nach 12 Wochen
Mackensen F et al. (2008)
– 11 Augen mit 1.25 mg oder 2.5 mg Bevacizumab
– Visusanstieg bei 4 Augen (36.4%)
– Besseres Ansprechen in der 2.5 mg Gruppe
– Lediglich vorübergehende Abnahme der Foveahöhe
Uveitis Komplikation: Makulaödem
TNF-alfa-Antagonisten
Markomichelakis et al.:
“Infliximab for Chronic Cystoid Macular Edema Associated with Uveitis”
Am J Ophthalmol 2004
• 14 Augen von 10 Patienten mit therapieresistentem MÖ ohne
sonstige Entz.
• Mittlere Dauer 14 (6-47) Monate
• Infliximab (Remicade®) 5mg/kgKG initial und nach 1 Monat
• Komplette Rückbildung des MÖ innerhalb von 2 Monaten bei 6 Pat.
(8 Augen (57%))
• Stabiler Befund über 6 Monate
Uveitis Komplikation: Makulaödem
(R)evolution in der Behandlung entzündlicher
Erkrankungen
Gold
Sulfasalazin
Hydroxychloroquin
Gluco-
corticoide
MTX NSAIDs
Penicillamin
1930-40 1950 1960 1988 1995 1998+
Combi
Anti-TNF
Therapeutische Durchbrüche
Biologica
Steroide: Hintergrund
Philip Showalter
Hench
Nobel Preis 1950
Edward Calvin
Kendall Tadeusz Reichstein
• Eingeführt seit 1948
• Standardmedikation für
• viele entzündliche Erkrankungen
• > 6,6 Mio. Verschreibungen/a Deutschland
• Gesamtvolumen ~ 10 Mrd. US $/a
Steroide: Hintergrund
67%
33%
"Red eye"
Others 750 Mio. Units
International Market Survey, 2008
33%
67%
Weltweit: Ophthalmika
Steroide: Hintergrund
Steroide: „Klassische“ Indikationen
Steroide: Wirkung
Van der Velden VHJ.
Glucocorticoid: mechanisms of action and anti-inflammatory potential in asthma.
Mediators Inflamm. 1998;7:229-237.
Zellkern – Modulation der Gen expression
Zellulär – Stabilisierung
intrazellulär und extrazellulärer Membranen
Biochemisch – Blockierung der Phospholipase
A2
Makrophage
Endothelium
Fibroblasten
Epithelium
Pro-inflammatorische
Zytokine, Chemokine
Adhäsionsmoleküle “Schrankenstörung“
Filtr. Glaukom OP
Kollagenproduktion
Ionentransport
Permeabilität
Makulaödem
Epithelödem
Verminderte
Entzündung
Verminderte
Zellinfiltration
Veränderte
Barriere-Funktion
Antiproliferativ
Steroide: Wirkung
Steroide-Dexamethason: Wirkung
Van der Velden VHJ.
Glucocorticoid: mechanisms of action and anti-inflammatory potential in asthma.
Mediators Inflamm. 2008;7:229-237.
Zellkern – Modulation der Gen expression
Dexamethason
reguliert 4562 Gene !
Primärer Pathway:
TGFβ signaling
19%
31%
40%
51%
Dexamethason Phosph. 0.1%
Prednisolon Phosph. 1.0%
Fluormethol. Alkohol 0.1%
Dexamethason Alkohol 0.1%
Prednisolon Acet. 1.0%
28%
Leibowitz Ophthalmology. 1980 Aug;87(8):753-8
Entzündungsminderung
Topische Steroide
Anti-inflammatorische Effekte (Kornea)
Loteprednol 0.5%
Kortison: wichtige Dosierungsgrenzen
• Dosierungshinweise bei Augentropfen bei Kindern
– Systemische Wirkung (Prednisolonacetat: Inflanefran forte®, 10 mg / ml) Tropfengröße: 50 µl = 0,5 mg Prednisolon / Tropfen
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
2 x tägl. (1 mg)
5 x tägl. (2,5 mg)
1-stündl. (6 mg)
1/2-stündl. (12 mg)
25 kg (8-10 Jahre)
15 kg (4 Jahre)
Topische Kortikosteroide: Loteprednol
• Einzige Ester (gg. Keton-) Kortikosteroid
• ~10x > lipophiler als Dexamethason1
• 4,3x höhere Glukokortikoid Rezeptor (GR)-bindung gg.
Dexamethason2
• Therapeutischer Effekt nach Applikation wird gefolgt von rascher
Deaktivierung2
O
O
OO
O
O
HO
Cl
LEloteprednol etabonate
O
O
OHO
O
O
HO
M-COOH
LE, 17-acid metabolite
(1-cortienic acid etabonate)
(inactive)
O
OH
OHO
HO
1-cortienic acid
(inactive)
1. Howes JF. Pharmazie. 2000;55:178-183
2. Bodor N, Buchwald P. AAPS J. 2005;7:E820-E833.
Topische Steroide
Topische Steroide – Sekundäre Drucksteigerung
Druckanstieg hängt ab von1,2
– Klasse/Struktur
– Dosis
– Dauer und Häufigkeit
– genetischer Prädisposition
– Risikofaktoren: z.B. Myopie
1. Kercey JP, Broadway DC. Corticosteroid-induced glaucoma: a review of the literature. Eye. 2006;20:407-416;
2. Jones R, Rhee DJ. Curr Opin Ophthalmol. 2006;17:163-167
Keto-Steroide mit hohem Risiko
– Dexamethason
– Betamethason
– Prednisolon
Keto-Steroide mit geringerem Risiko
– Fluorometholon
– Rimexolon
Ester-Steroid mit geringem Risiko – Loteprednol
1. Kercey JP, Broadway DC. Corticosteroid-induced glaucoma: a review of the literature. Eye. 2006;20:407-416;
2. Jones R, Rhee DJ. Curr Opin Ophthalmol. 2006;17:163-167
Topische Steroide
Loteprednol 0.5% bei Steroid Responder
• Mittlerer IOD der Loteprednol Patienten blieb im Normalbereich innerhalb 6
Wochen während der Therapie
• Loteprednol Pat. wiesen eine geringe Inzidenz einer klinisch sign. (p<0,05)
erhöhten IOD (>10 mm Hg) vs Prednisolone acetat 1.0% auf
1. Result of a double-masked, randomized clinical study comparing LE 0.5% to PA 1%; Analysis used last observation carried
forward when data were missing.
2. Bartlett JD, et al. J Ocul Pharmacol. 1993;9:157-165.
Loteprednol 0.5% (n=14)
Prednisolone acetate 1% (n=14)
12
14
16
18
20
22
24
26
28
0 2 4 6
Therapie in Wochen
P<0.05
P<0.05 P<0.05
67
Katarakt durch Keto-Steroide
In vitro kultivierte Linsen:
+ Prednisolonacetat oder
Nicht-Keton-Analogon
PA-Linsen entwickeln
deutliche Trübung +
Nachweis von Prednisolon-
Protein-Addukten
Keine Trübung mit dem
Nicht-Keton-Anologon
Beispielhafte Linsen von Ratten
Manabe S, Bucala R, Cerami A. Nonenzymatic addition of glucocorticoids to lens proteins in steroid-
induced cataracts. J Clin Invest. 1984;74:1803-1810.
Nicht-Keton-Analogon Prednisol-
acetat (5 nM)
Prednisolon-
acetat (50 nM)
Steroide: Unerwünschte Wirkungen
Uveitis anterior: Lokaltherapie
• Kortikosteroide
– Augentropfen • Inflanefran forte 1%
• Loteprednol AT
– Augensalbe • Hydrocortisonacetat AS 2,5%
• Mydriasis (Weitstellen der Pupille) • Mydriaticum (Tropicamid)
• Scopolamin AT 0,25%
• Cyclopentolat AT
• Atropin AT (?)
Loteprednol 0,5%: Akute anteriore Uveitis
Loteprednol Etabonate US Uveitis Study Group. Controlled evaluation of loteprednol etabonate and prednisolone
acetate in the treatment of acute anterior uveitis. Am J Ophthalmol. 1999;127:537-544.
30
57
76
8388
36
65
77
9296
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Days 2-3 Day 7 Day 14 Day 21 Day 28
Pa
tie
nts
wit
h z
ero
ce
ll s
co
re (
%)
LE 0.5% PA 1%
(P=0.381)
(P=0.211)
(P=0.952)
Ergebnisse
Zellen: Vorderkammer (Anteil % Patienten/Visite)
(P=0.110) (P=0.115) Beide Therapien:
Effektive Minderung von VK Reizzustand
Kein Unterschied beider Therapien
n=77 n=74 n=80 n=59 n=75 n=83 n=59 n=75 n=58 n=74
Uveitis anterior: Lokaltherapie
Loteprednol
Etabonate Triamcinolone Prednisolone Dexamethasone Cortisol
O
OH
CH3
CH3
OH
OH
O
O
OH
CH3
CO
OCH2Cl
OCO2C2H5CH3
O
NH N
CH3
F
CH3CH3
CF3
OH
(SEGRA)
A New Chemical Class
O
CH3
OH
CH3
OH
OH
O
Steroids contain 17-carbon, 4-ring core:
O
OH CH3
OH
OH
O
CH3
F
CH3
O
OH CH3
OH
OH
O
CH3
F
OH
Selective Glucocorticoid Receptor Agonist (SEGRA)
Neuentwicklungen
TATA
TFIIDp50p65
GRGR GR
GRE NF- B
Transactivation Transrepression
TATA
TFIIDp50p65
GRGR GR
GRE NF- B
Transactivation Transrepression
Transactivation Transrepression
Transaktivierung
GC Bindung führt zur Dimerisation der GR und bindet an GRE
-> Resultiert in Nebenwirkungen: IOD Anstieg, Glukoneogenese….
Transrepression
GC Bindung führt zur Blockierung von NF-kB
Resultiert in anti-entzündlicher Wirkung: reduziert Cytokine/Chemokine
Selective Glucocorticoid Receptor Agonist (SEGRA)
Anti-inflammatory effects
Side effects
Anti-inflammatory effects
Side effects
Corticosteroid SEGRA
Improved therapeutic index
Hintergrund
Ziel:
Molekulare Bindung der Steroide zum GR zu verändern (GRAgonist) um
bevorzugt Transrepression vs Transaktivierung zu erreichen
Ozurdex
Steroide: Neue Anwendungsformen
Implantat Intravitreale Injektion
Intravitreal steroids in
posterior uveitis / CME
– Intravitreal triamcinolone
– Fluocinolone implant
inert shell (Retisert)
– Dexamethasone implant
bioerodible (Ozurdex)
Uveitis: Therapy (IVI)
Lowder C, Belfort R Jr, Lightman S, Foster CS,
Robinson MR, Schiffman RM, Li XY, Cui H, Whitcup
SM for the Ozurdex HURON Study Group.
Dexamethasone Intravitreal Implant for
Noninfectious Intermediate or Posterior Uveitis.
Arch Ophthalmol. 2011 Jan 10 epub
Visus - Mittlere Verbesserung zum Ausgangswert
0
2
4
6
8
10
12
14
16
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
DEX-PS-DDS 700 μg (n=77)
DEX-PS-DDS 350 μg (n=76)
Sham (n=76)
Studienwoche Allergan. Data on file.
Optionen für Ozurdex bei Uveitis
Therapiebedürftige nicht-infektiöse
intermediäre/posteriore Uveitis
Aktive Vitritis Makula Ödem
Optic disc granuloma
Komplikationen bei retinaler Vaskulitis
Retinitis/Chorioretinitis
Uveitis mit
systemischer
Erkrankung
Aktive systemische
Erkrankung
Bilaterale Uveitis die
Immunsuppression
und/oder hochdosierte
Steroidtherapie
erfordert
Aktive systemische
Erkrankung
Bilaterale Uveitis die
Immunsuppression
und/oder geringdosierte
Steroidtherapie erfordert
Aktive systemische
Erkrankung die
Immunsuppression oder
systemische Steroide
Erfordert
Mit unilateraler aktiver
uveitis
Aktive systemische
Erkrankung mit geringem
bedarf an
Steroid/Immunsuppres.
Unilaterale
therapiebedürftige
Uveitis
Kontrollierte
Systemerkrkg. mit
bilateraler
therapiebedürftiger
Uveitis
Kontrollierte
Systemerkrkg. ohne
Steroid/Immunosuppr.
Bedarf mit unilateraler
therapiebedürftiger
Uveitis
Systemic Rx
Combi Rx
Local Rx
Uveitis ohne
systemische
Erkrankung
Bilaterale Uveitis
beide Augen
therapiebedürftig
Bilaterale Uveitis
asymmetrisch
ausgeprägt
nur ein Auge
therapiebedürftig
Unilaterale
Uveitis mit
schwer
betroffenem
Auge
Unilaterale
Uveitis
Systemic Rx
Combi Rx
Local Rx
Patientenbeispiel 2
Patientenalter: B.G.N.; 36 Jahre
Geschlecht: weiblich
Diagnosen: R/L: intermediäre Uveitis
R/L: rezidivierendes MÖ
Uveitis seit: > 5 Jahren
Operationen: LA: pars plana Vitrektomie, Gas, Laser Z.n. 5x Lucentis (RA 2x - LA 3x)
BisherigeTherapie: Cyclosporin A, Mycophenolat Mofetil Prednisolon (>7,5 mg) Acetazolamid, Kalinor Allgemein: Kinderwunsch
© Prof. Pleyer, Berlin
Ozurdex Implantat
RA: 17.2.2011
Befunde RA: 17.2.2011 12.5.2011
Visus Ferne: 0,7 0,9
Metamorphopsien: + -
IOD: 14 mmHg 17 mmHg
Vorderkammer: reizfrei reizfrei
Glaskörper: Zellen +(+) (+)
© Prof. Pleyer, Berlin
Patientenbeispiel 2
Mycophenolat Mofetil Prednisolon (>7,5 mg)
Acetazolamid, Kalinor
Therapie ausschleichend
beendet (Kinderwunsch)
Angiografie: Früh-Spätphase 17.2.2011
Patientenbeispiel 2
B.G.N.; 36 Jahre
Postop. Kontrolle: 18.2.2011
RA: Visus 0,9
IOD: 17 mmHg
Patientenbeispiel 2
Befunde RA vor Ozurdex (17.2.2011) Visus 0,7 MM: ++
Befunde RA nach Ozurdex (12.5.2011) Visus 0,9 MM: -
Patientenbeispiel 2
OCT – Makuladicke (um)
p = 0,001
p = 0,01
Eigene Ergebnisse
Unerwünschte Wirkungen: IOD
IOD Erhöhung
> 5 mmHg 45/66 Augen
> 10 mmHg 20/66 Augen
Einstellung mit
Einfach- (20) Kombitx. (15)
Eigene Ergebnisse
Eigene Ergebnisse (IOD-TX.)
Uveitis - Therapie
• 1. Wahl: antientzündlich
Steroide
Ausschluss – infektiöse Genese
• Viren: akute Retinanekrose
• Bakterien, Pilze: Endophthalmitis
• ...
– Maskeradesyndrom
• Malignom, Lymphom
• Ablatio, Pseudoexfoliationssyndrom
• ...
Nicht
zufriedenstellend:
Immunsuppression
Indikationen zur Immunsuppression
Entzündung
+ Visusbedrohung
+ Versagen / Nebenwirkungen von Steroiden
= Indikation zur Immunsuppression
Visus ≤ 0,6
CMÖ
Retinale Nekrose, Gefäßokklusion
(M. Behçet, Vaskulitis)
Chorioretinitis (Serpiginöse,
Birdshot, SO, MCP, VKH)
Panuveitis
Immunsuppressiva-Klassen
Steroide: antientzündlich, immunsuppressiv bei Langzeittherapie wirkt auf alle Zellen bei Entzündung, auch RPE, Endothelien, Müllerzellen etc.
Calcineurininhibitoren: Hemmung der Aktivierung durch IL-2 T-Lymphozyten
Antimetabolite: Hemmung der Proteinsynthese bei Aktivierung Leukozyten, antigenpräsentierende Zellen
Zytostatika: Hemmung der DNA- / RNA-Synthese bei Entzündung proliferierende Zellen (Lymphozyten, Leukozyten)
Antibiotika: Hemmung der Proteinsynthese Leukozyten
Biologicals: Hemmung von entzündlich wirkenden Zytokinen TNF-a: alle Zellen bei Entzündung IL-2: T-Lymphozyten Immunmodulation IFN-a2a: NK-, NKT-Zellen, DC ?
Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen
Cyclosporin A 2,5 - 7 mg/kg/Tag, oral Nierentoxizität, Hypertonie,
Übelkeit, Hypertrichosis,
Gingivahyperplasie, Lebertoxizität,
Parästhesien, Kopfschmerz
Tacrolimus 0,1 – 0,25 mg/kg/Tag, oral Nierentoxizität, Hypertonie,
Neurotoxizität, Lebertoxizität,
D. m.
Calcineurininhibitoren
Gut wirksame Immunsuppression
Deutliche Nebenwirkungen
Einzig zugelassene Therapie ! (SS +)
Ciclosporin A (Sandimmun optoral
/Immunosporin)
•Hemmung der T-Zell
Proliferation
•Inhibition nukleärer
Transkriptionsfaktoren
•Synthese von
lnterleukin-2, aber auch
IL-3, IL-4, IL-5, IL-8
und Interferon-g
unterdrückt
Polypocladium inflatum
Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen
Cyclosporin A 2,5 - 7 mg/kg/Tag, oral Nierentoxizität, Hypertonie,
Übelkeit, Hypertrichosis,
Gingivahyperplasie, Lebertoxizität,
Parästhesien, Kopfschmerz
Tacrolimus 0,1 – 0,25 mg/kg/Tag, oral Nierentoxizität, Hypertonie,
Neurotoxizität, Lebertoxizität,
D. m.
Voclosporin
(LUVENIQ)
0,4 mg/kg/Tag, oral Nierentoxizität, Hypertonie,
Lebertoxizität
Keine Wirkspiegelkontrolle
notwendig
Calcineurininhibitoren
Zulassung für Uveitis: 2014 ?
Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen
Azathioprin 1 - 3 mg/kg/Tag oral KM-Suppression, Leukopenie, sek. Infekte, Übelkeit
Methotrexat 0,15 mg/kg einmal wöchentlich, s.c., KM-Suppression, Leukopenie, Lebertoxizität, GI-Trakt-Störungen
Mycophenolat mofetil
1000 mg, 2 x tgl., oral KM-Suppression, Leukopenie, sek. Infekte, Übelkeit, Nierentoxizität, GI-Trakt-Störungen
Cyclophosphamid Dauertherapie oral: 1 - 2 (- 4) mg/kg/tgl. oral i.v.-Bolus: 15 - 20 mg/kg (oder 1 g/m
2
Oberfläche), i.v.
Hämorrhagische Zystitis, Myelosuppression, Sekundärtumore, sek. Infekte, Haarausfall, Infertilität, Teratogenität
Chlorambucil 12 - 18 mg/Tag (0,1 – 0,2 mg/kg/Tag), oral Myelosuppression, Lebertoxizität, Gonadendysfunktion, Sekundärtumore
Antimetabolite
Mäßige tiefe Immunsuppression
Gute Verträglichkeit (SS -)
Juvenile idiopathische
Arthritis + Uveitis
Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen
Azathioprin 1 - 3 mg/kg/Tag oral KM-Suppression, Leukopenie, sek. Infekte, Übelkeit
Methotrexat 0,15 mg/kg einmal wöchentlich, s.c., KM-Suppression, Leukopenie, Lebertoxizität, GI-Trakt-Störungen
Mycophenolat mofetil
1000 mg, 2 x tgl., oral KM-Suppression, Leukopenie, sek. Infekte, Übelkeit, Nierentoxizität, GI-Trakt-Störungen
Cyclophosphamid Dauertherapie oral: 1 - 2 (- 4) mg/kg/tgl. oral i.v.-Bolus: 15 - 20 mg/kg (oder 1 g/m
2
Oberfläche), i.v.
Hämorrhagische Zystitis, Myelosuppression, Sekundärtumore, sek. Infekte, Haarausfall, Infertilität, Teratogenität
Chlorambucil 12 - 18 mg/Tag (0,1 – 0,2 mg/kg/Tag), oral Myelosuppression, Lebertoxizität, Gonadendysfunktion, Sekundärtumore
Gute Immunsuppression
Gute Langzeit-
Verträglichkeit (SS--)
Mycophenolat-Mofetil (Cellcept®; Myfortic®, Myfenax)
Wirkung: de novo - Purinsynthese↓
T / B- Lymphozyten↓,
NW: Diarrhoe/Erbrechen (-31%),
Infektion (CMV 46%), KM, Lymphomrisiko (0,6%),
teratogen (Kontrazeption),
Kindesalter: Transpl., Lupus- Nephritis
Datenlage: in Erwachsenenstudien gut, keine pädiatrischen Studien
Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen
Azathioprin 1 - 3 mg/kg/Tag oral KM-Suppression, Leukopenie, sek. Infekte, Übelkeit
Methotrexat 0,15 mg/kg einmal wöchentlich, s.c., KM-Suppression, Leukopenie, Lebertoxizität, GI-Trakt-Störungen
Mycophenolat mofetil
1000 mg, 2 x tgl., oral KM-Suppression, Leukopenie, sek. Infekte, Übelkeit, Nierentoxizität, GI-Trakt-Störungen
Cyclophosphamid Dauertherapie oral: 1 - 2 (- 4) mg/kg/Tag oral i.v.-Bolus: 15 - 20 mg/kg (oder 1 g/m
2
Oberfläche), i.v.
Hämorrhagische Zystitis, Myelosuppression, Sekundärtumore, sek. Infekte, Haarausfall, Infertilität, Teratogenität
Chlorambucil 12 - 18 mg/Tag (0,1 – 0,2 mg/kg/Tag), oral Myelosuppression, Lebertoxizität, Gonadendysfunktion, Sekundärtumore
Zytostatika Stark wirksame Immunsuppression
Schwere Nebenwirkungen, Malignome (SS--
)
Wird nur selten indiziert
Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen
Sulfasalazin 100 - 2000 mg/Tag Exantheme, Übelkeit, Erbrechen,
Kopfschmerzen, Oligospermie
Antibiotika
Vor allem bei HLA-B27-
assoziierten Erkrankungen
Antagonism of the S1P1 receptor diminishes endothelial junctional integrity Fingolimod may cause receptor internalization, leading to breakdown of the inner blood–retinal barrier.
Jain N , Bhatti M T Neurology 2012;78:672-680
Dose-dependent incidence of macular edema The data were extracted from 4 separate phase III clinical trials with varying inclusion and exclusion criteria, as well as varying protocols for
ophthalmic surveillance examination.29–31,41.
Jain N , Bhatti M T Neurology 2012;78:672-680
Anti-TNF Therapie
bei Uveitis
Enbrel
Keine Häufung von Infektionen
Keine Häufung von Malignomen
Lupus-Like-Syndrom
Demyeliniserungen (?)
Herz-Kreislauf bei vorbestehenden Risiken (?) Adlimumab/Infliximab oder Etanercept ?
Human antibody to TNF- α
Chimeric IgG1 human mouse
antibody to TNF-α
FDA approved RA, Crohn’s, AS, PA
5-10 mg/kg IV infusion at baseline
Concomitant IMT (MTX)
2-weekly sc
Fusion protein recombinant,
soluble P75 TNF receptors / Fc
portion IgG1
FDA approved adult RA, JIA
25mg Sc 2x week
Fully human
Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen
Etanercept 25 mg 2 x pro Woche, s.c. Z.T. schwere Sekundärinfekte /
Pneumonien, Lokalreaktion an der
Einstichstelle, Panzytopenie
Infliximab 3 - 5 mg/kg, i.v., Wiederholungen nach
2 und 6 Wochen, dann alle 8 Wochen
Infusionsreaktion, z.T. schwere
Sekundärinfekte / Pneumonien
Interferon-a2a 6 Mio. IU/Tag,
Erhaltung 2 - 3 Mio. IU 3 x pro Woche, s.c.
Grippeähnliche Symptome,
Autoantikörper, Thyroiditis, SLE,
hämolytische Anämie
Daclizumab 2 mg/kg, 2 x in 2 Wochen, dann
1 mg/kg alle 4 Wochen, i.v.
Granulomatöse Dermatitis, GI-
Trakt-Störungen, Neuropathien,
Infektionen
Biologicals: anti - TNF
Bei Uveitiden wenig wirksam (SS-)
Behçet-Uveitis, retinale Vaskulitiden
"Rescue"-Therapie bei schwerer, aktiver Entzündung
Keine langanhaltende Wirkung (SS-)
Elewaut, D. et al. Rheumatology 2009 48:1029-1035
Etanercept - Infliximab - Adalimumab
Uveitis therapy: Biologics
Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen
Etanercept 25 mg 2 x pro Woche, s.c. Z.T. schwere Sekundärinfekte /
Pneumonien, Lokalreaktion an der
Einstichstelle, Panzytopenie
Infliximab 3 - 5 mg/kg, i.v., Wiederholungen nach
2 und 6 Wochen, dann alle 8 Wochen
Infusionsreaktion, z.T. schwere
Sekundärinfekte / Pneumonien
Adalimumab 40mg s.c. 1-2 wöchentl. Z.T. schwere Sekundärinfekte /
Pneumonien, Lokalreaktion an der
Einstichstelle, maligne Lmyphome
Biologicals
Humaner Antikörper, Behçet-Uveitis, JIA, retinale
Vaskulitiden (SS-)
Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen
Etanercept 25 mg 2 x pro Woche, s.c. Z.T. schwere Sekundärinfekte /
Pneumonien, Lokalreaktion an der
Einstichstelle, Panzytopenie
Infliximab 3 - 5 mg/kg, i.v., Wiederholungen nach
2 und 6 Wochen, dann alle 8 Wochen
Infusionsreaktion, z.T. schwere
Sekundärinfekte / Pneumonien
Interferon-a2a 6 Mio. IU/Tag,
Erhaltung 2 - 3 Mio. IU 3 x pro Woche, s.c.
Grippeähnliche Symptome,
Autoantikörper, Thyroiditis, SLE,
hämolytische Anämie
Daclizumab 2 mg/kg, 2 x in 2 Wochen, dann
1 mg/kg alle 4 Wochen, i.v.
Granulomatöse Dermatitis, GI-
Trakt-Störungen, Neuropathien,
Infektionen
Biologicals Behçet-Uveitis, retinale Vaskulitiden
"Rescue"-und Erhaltungstherapie (SS--)
Nicht-steroidale Antirheumatika
Glukokortikoide, systemisch
Basistherapie
Cyclosporin A
Methotrexat
Azathioprin
Biologika
Daten: Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher 1998-2011.
Juvenile Arthritis & Uveitis - Therapy
Daten Kerndokumentation2000 -2009: neu an JIA erkrankte Kinder und Jugendliche.
Häufigkeit von Uveitis-
Folgekomplikationen
in ersten 4 Krankheits-
jahren bei Oligoarthritis
JIA & uveitis:
Less complications with biologics !!
Therapie – Kosten/Jahr (w/o Monitoring)
0 €
5.000 €
10.000 €
15.000 €
20.000 €
25.000 €
Therapie: Heute
• Breites Spektrum „konventioneller“ Immunosuppressiva
• Ínteressant: Wirkstoffdepot Systeme
• Biologika im „Vormarsch“
Limitierungen
• Wenig „Level 1 Evidenz“
(randomisierte Studien)
• Unerwünschte Wirkungen ?!
Zusammenfassung
Herausforderungen
• Spezifische(re) Diagnosen
• „Staging“
• Immunogenetik
• Translation in Antigen-spezifische
Therapieansätze
• „Massgeschneiderte, individuelle
Therapie (Pharmokogenetik)
Zusammenfassung
Vielen Dank !
BIS
Berliner
Immunologie Seminar
Samstag, 14. Juni 2014
Anmeldung
FAX: 030 450 554900
www.BBAG