utilidad del cannabidiol en epilepsia pediatrica

UTILIDAD DEL

CANNABIDIOL EN

EPILEPSIA PEDIATRICA

DR CARLOS G. AGUIRRE VELÁZQUEZ

NEURÓLOGO PEDIATRA

CATEDRÁTICO DE NEUROPEDIATRÍA ITESM

NEUROLOGÍA Y PSICOLOGÍA INTEGRAL

www.neurologiainfantil.com.mx

Declaración de conflicto de intereses

Speaker de laboratorios Novartis en tema de TDAH.

Ha recibido apoyos de becas de laboratorios: Novartis,

Armstrong, UCB, Lilly y Psicofarma.

No recibe fondos de la industria farmacéutica para

realizar proyectos de investigación.

No cobra honorarios por esta conferencia.

DR. CARLOS G. AGUIRRE VELÁZQUEZ www.neurologiainfantil.com.mx


1) Cuántos tipos de cannabis hay?

2) Cuáles son los compuestos útiles en la cannabis y que

enfermedades pueden ser tratadas con ellos?

3) Qué tan efectiva es la cannabis en la epilepsia?

4) Nuestra experiencia clínica de Cannabis medicinal en epilepsia

pediátrica.

1) Cuántos tipos de Cannabis hay?


• La Cannabis derivó hace

unos 27,8 millones de años

del Humulus, la planta de

lúpulo utilizado para dar la

cerveza sus amargos y

florales sabores, según la

genética.

• El análisis fue presentado en

la Reunión Internacional de

la Sociedad de Investigación

de Cannabis en el 2010 por

el botánico John McPartland

y Geoffrey Guido de London

based GW Pharmaceuticals.

1) Cuántos tipos de Cannabis hay?


• En 2004, el biólogo Paul Mahlberg y Karl

Hillig, de la Universidad de Indiana en

Bloomington, analizaron los genotipos de

157 variedades.

• Se basaron en la proporciónn de niveles

de CBD/THC sugiriendo 2 especies. Hillig

más tarde reportó una más resultado de

la mezcla de las anteriores:

1. C. sativa.

2. C. indica.

3. C. ruderalis.

• Estas 3 contienen 7 subespecies.

Gracias a la obra del botánico Canadiense Small al investigar el área

de distribución natural de las concentraciones de

tetrahidrocannabinol (THC) se puede hacer la distinción, para algunos

gobiernos dejando de lado la taxonomía, y clasificar como:

CÁÑAMO con menos de 0.3% de THC.

MARIHUANA con más de 0.3% de THC.


2) Cuáles son los compuestos útiles en la

cannabis y que enfermedades pueden ser

tratadas con ellos ?


CANNABINOIDES

1. FITO-CANNABINOIDES

1. >100 substancias.

2. 60 con acción farmacológica.

2. ENDO-CANNABINOIDES

1. Anandamida (ANA).

2. Acido Araquinoy-Glicerol (2-AG).DR. CARLOS G. AGUIRRE VELÁZQUEZ www.neurologiainfantil.com.mx

Cannabinoides

• Son sustancias con efectos psicoactivos.

Interactúan con receptores endógenos decannabinoides.

• Pueden tener 3 orígenes:

– Naturales: THC, cannabinol, cannabidiol.

– Sintéticos: dronabinol, nabilone,nabiximols.

– Endógenos: anandamida y 2-AG.

¿Qué son? ¿Dónde actúan?

Hace referencia

a todas aquellas

sustancias,

independiente a

su origen o

estructura que

se enlazan con

los receptores

cannabinoides.

Inhibición

retrógrada.

Fitocannabinoides (FitosC) Los FitosC. hacen referencia a una clase de compuestos

caracterizados por que Aparecen únicamente en

la naturaleza en la especie

Cannabis.

FitosC. Simples

Sólo sintetiza los FitosC. en sus formas ácidas no

psicoactivas, y, por lo tanto, los principales FitosC

presentes en el material vegetal fresco son:

Los FitosC. Ácidos

Se descarboxilan en el proceso de secado.

En la planta seca encontramos FitosC. Ácidos

y algunas de sus formas activas neutras

Blanco terapéutico

Lo FitosC. Son moléculas que actúan en forma semejante a los

EndosC en los dos receptores de cannabinoides: CB1 y CB2.

Provocan su Activación y Acción.

Fitocannabinoides (FitosC.)

Blanco terapéutico

EndosC. vs FitosC.

Receptores CB1 Principalmente en el sistema nervioso (central y periférico).

Mayoritariamente en hipocampo, cerebelo y cerebro.

Función centrada en reducir la excitabilidad neuronal y la liberación

de neurotransmisores.

Receptores CB2 Concentraciones elevadas en el sistema inmunológico (bazo,

amígdala y leucocitos).

No tiene efectos psicoactivos.

Relacionados con la liberación de citoquinas y el proceso

antiinflamatorio.

1° actúan como Neuromoduladores

que inhiben la liberación de otros

neurotransmisores.

GABA

Glutamato

2º Actúan como Inmunomoduladores.

¿Cómo actúan?

¿Qué Hacen?

Tiene un papel importante en:

o La regulación del apetito.

o El placer.

o La recompensa.

En parte regulan el dolor.

Los patrones de sueño.

El equilibrio hormonal.

Mecanismo antiinflamatorio.

Y en el sistema reproductor

Los niveles elevados de ésta pueden aumentar el placer

experimentado al consumir alimentos.

2) Cuáles son los compuestos

útiles en la cannabis y que

enfermedades pueden ser

tratadas con ellos?.

Fármacos cannabinoides para las

Enfermedades neurológicas:

¿qué hay detrás?

Javier Fernández-Ruiz

Departamento de Bioquímica y Biología Molecular. Facultad de Medicina.

Universidad Complutense de Madrid. Avda. Complutense.

www.neurologia.com Rev Neurol 2012; 54 (10): 613-628


Conclusiones

A modo de resumen, e intentando dar una respuesta

a la pregunta que se proponía en el título de esta

revisión, se puede decir que lo que hay detrás del

desarrollo de nuevos fármacos CB para los que se

han propuesto diferentes aplicaciones en neurología

es el resultado de un arduo trabajo de investigación,

dirigido inicialmente a identificar los mecanismos

a través de los que actúan los CB presentes en la

marihuana, el hachís y otras preparaciones de la

Cannabis sativa usadas con fines lúdicos, pero que ha

dado lugar a la identificación de un nuevo sistema de

comunicación entre las células, especialmente

relevante en el SNC.

Molecules 2014, 19, 18781-18816;

doi:10.3390/molecules19111878

www.mdpi.com/journal/molecules

Sabrina Giacoppo, Giuseppe Mandolino, Maria

Galuppo, Placido Bramanti and Emanuela Mazzon.


Review Cannabinoids: New Promising Agents in the Treatment of

Neurological Diseases

Algunos productos de extracto de

Cannabis


Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy Daniel Friedman, M.D., and Orrin Devinsky, M.D.

N Engl J Med 2015;373:1048-58. SEP.10, 2015.

Justificación

A pesar de la disponibilidad de más de 20 anticonvulsivos diferentes y la

indicación de tratamiento médico adecuado, el 30% de las personas con

epilepsia continúan teniendo crisis convulsivas.

La aprobación de muchos de los nuevos anticonvulsivos durante las últimas

dos décadas, incluyendo varios con nuevos mecanismos de acción, no han

reducido sustancialmente la proporción de pacientes con epilepsia

médicamente refractaria.

El perfil de seguridad y de efectos secundarios de los anticonvulsivos han

mejorado, pero los efectos secundarios relacionados con el sistema

nervioso central son muy comunes y pueden afectar la calidad de vida.

Justificación

Los pacientes necesitan nuevos tratamientos que controlen las

convulsiones con menos efectos secundarios.

Esta brecha de tratamiento ha llevado pacientes y familias a buscar

tratamientos alternativos.

El tratamiento a base de cannabis para la epilepsia recientemente recibió

atención prominente en la prensa y en medios de comunicación social con

informes de mejoras en control de las convulsiones en niños con epilepsia

severa.

Brodie MJ, Barry SJ, Bamagous GA, Norrie JD, Kwan P. Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2012;78:1548-54.

Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342:314-9.

Perucca P, Gilliam FG. Adverse effects of antiepileptic drugs. Lancet Neurol 2012; 11:792-802.

Gupta S. Weed. In: Gupta S, ed. CNN, 2013 (see video promotion for program at http://www.cnn.com/videos/bestoftv/2013/ 08/05/gupta-weed-promo.cnn).

ClinicalTrials.gov (18 estudios)

NCT02091375

Antiepileptic Efficacy Study of GWP42003-P in Children and Young Adults With Dravet Syndrome.

NCT02224690

A Study to Investigate the Efficacy and Safety of Cannabidiol (GWP42003-P; CBD) as Adjunctive Treatment

for Seizures Associated With Lennox-Gastaut Syndrome in Children and Adults.

NCT02324673

Cannabidiol Oral Solution in Pediatric Subjects With Treatment- Resistant Seizure Disorders.

NCT02318537

Cannabidiol Oral Solution as an Adjunctive Therapy for Treatment of Subjects With Inadequately

Controlled Lennox-Gastaut Syndrome

NCT02318563

Cannabidiol Oral Solution as an Adjunctive Therapy for Treatment of Subjects With Inadequately

Controlled Dravet Syndrome

• En el 2013 por reportes de cuidadores de 19 niños con epilepsia severa

que recibieron cannabidiol enriquecido de extractos de cannabis

indicaron 2 niños libres de crisis y 8 con reducción del 80% de las crisis.• Porter BE, Jacobson C. Report of a parent survey of cannabidiol-enriched cannabis use in pediatric

treatment-resistant epilepsy. Epilepsy Behav 2013;29:574-7.

• En el 2015 en un ensayo de 75 pacientes tratados con extracto de

cannabis en el estado de Colorado se reportó un 33% de casos con más

del 50% de reducción de crisis.• Press CA, Knupp KG, Chapman KE. Parental reporting of response to oral cannabis extracts for

treatment of refractory epilepsy. Epilepsy Behav 2015;45:49- 52.

• Sin embargo en los eeg’s pre y post tratamiento en 8 casos no mejoraron

la actividad de base.

Evidencia anticonvulsiva en humanos

Seguridad en humanos

Desde el 2013 un consorcio de 10 centros de epilepsia han recolectado en

forma prospectiva los datos de niños y adultos jóvenes con epilepsia

severa quienes recibieron Epidiolex (Estracto de 99% de cannabidiol y

menos de 0.10% de D9-THC de GW Pharmaceuticals) en un programa

autorizado por la FDA.

Un reporte preliminar de este ensayo clínico abierto de 137 pacientes en

12 semanas de tratamiento con una reducción media de 54%.

Devinsky O, Sullivan J, Friedman D, et al. Epidiolex (cannabidiol) in treatment resistant epilepsy.

Presented at the annual meeting of the American Academy of Neurology, Washington, DC, April 18–25,

2015. abstract.

Inicio 2-5 mg/Kg/día ---> 20mg/kg/día.


Pacientes No. Dx % de Reducción Adversos

Total 214 -34.6% 128 79%

Seguimiento 162 Dravet

SLG

Otros

?

DCM

CET

Doose

Aicardi

Ohtahara

65

61

51

22

23

9

10

11

4

LevesSomnolencia

Hiporexia

Diarrea

Fatiga

Convulsiones

SeverosPor CBD

Status

SUDEP

70%25%

19%

19%

13%

11%

30%12%

6%

1

C. Focales -55%

C. Atónicas -54.3%

C. Tónicas -36.5%

C. TC -16.0%

Libres 2.0%

Experiencia en el uso clínico de Cannabidiol

en Epilepsia Pediátrica Refractaria en México

Se realizó una encuesta descriptiva transversal de ensayo por medios

electrónicos email y redes sociales (Facebook).

Se utilizó el programa de diseño y análisis e-encuestas.

Se solicitó autorización a los encuestados para utilizar la información con

fines de estudio científico.

Se otorgó cláusula confidencialidad para los datos personales.

La encuesta tiene 31 preguntas y 1 opinión abierta divididas en 3 secciones:

Datos generales (9).

Tratamientos previos al Cannabidiol (5).

Tratamiento con Cannabidiol (18).





REDES SOCIALES ----FACEBOOK---



La encuesta tiene 31 preguntas divididas en 11 sub-secciones:

Datos generales.

Diagnósticos neurológicos.

Evolución de la epilepsia.

Uso de antiepilépticos previos.

Costo del tratamiento con antiepilépticos convencionales.

Número de crisis mensuales previos al CBD.

Número de crisis mensuales durante el tratamiento con CBD.

Costo del tratamiento con CBD.

Respuesta con CBD en frecuencia, intensidad y duración de crisis.

Efectos adversos identificados.

Opinión abierta sobre el uso de CBD en epilepsia infantil.




RESULTADOS DE LA ENCUESTA SOBRE USO DE CBD EN EPILEPSIA PEDIÁTRICA

Número de entradas totales 8757

Número de encuestas totales 53

Encuestas finalizadas 52

Encuestas parciales 1

Países de residencia

México 43

Argentina 3

Colombia 2

Chile 1

Perú 3

España 1


Dr. Carlos G. Aguirre V. www.neurologiainfantil.com.mx

México y CDMX= 16

Nuevo León= 6

Guanajuato= 4

Veracruz= 3

Coahuila= 2

Jalisco= 2

Sinaloa= 2

Querétaro= 2

Quintana Roo= 2

Oaxaca= 2

Puebla= 1

San Luis Potosí= 1

Distribución de casos en México

16

6

2

1

4

2 1

2

21

3

2

43 CASOS


Edades

Rango 9m - 18 a

Mínima 9.5 meses

Máxima 18 años

Media 7.6 años

D.E. 4.3


47%

19%

2%

2%

30%

DIAGNÓSTICOS

S. Lennox-Gastaut S. de West S de Doose S. de Ohtahara ER Inespecífica


• La frecuencia fué tomada de acuerdo a la estimación de los padres de los pacientes.

• El número de crisis se consideró como basal un mes antes del CBD con su tratamiento

habitual y como respuesta en el ultimo mes de tratamiento con CBD.

• El tiempo de tratamiento fué variable así como los productos usados y las dósis de CBD.

M Gedde – Rangos de respuesta obtenida en 6 categorías:

E– Empeoramiento = 25% o más de aumento de crisis.

SC – Sin cambios = +/- 25% de crisis.

RD – Reducción discreta = 25% a 50%

RM – Reducción moderada = 50% a 80%

RI – Reducción importante = 80% a 100%

L – Libre de crisis = 100% x más de 4 semanas.

Clinical Experience with Cannabis in Treatment-Resistant Pediatric Epilepsy. Margaret M. Gedde, MD, PhD, Gedde Whole Health, LLC.

Marijuana for Medical Professionals Conference. September 9-11, 2014

Estimación de la frecuencia de crisis por mes pre y post

Cannabidiol


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Frecuencia

Duración

Intensidad

Efectos del Cannabidiol sobre las crisis convulsivas

Mejoría Sin cambios Empeoramiento

% d

e c

am

bio

obse

rvado


-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

120

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43

% DE REDUCCIÓN DE FRECUENCIA DE CRISIS MENSUAL CON CANNABIDIOL% d

e r

educció

n

Categorías de

GADDE

% # de

casos

% del

grupo

Reducción o

Incremento

43 Media

60.67%

Libre de crisis: 100% 7 16%

Importante 80-100% 11 25.5%

Moderada 50-80% 11 25.5%

Discreta 25-50% 7 16%

Sin cambios ± 25% 5 11.6%

Empeoramiento > 25% 2 4.6%


0

10

20

30

40

50

60

70

80

Cannabidiol

% Reducción Media

% Reducción Media

Utilidad de Cannabidiol en Epilepsia Refractaria en Pediatría

Por Síndrome de Lennox-GastautDr. Carlos G. Aguirre

Media de reducción del total de crisis convulsivas mensuales

pre y post Cannabidiol. 2016

Tabla comparativa de reducciones en frecuencia de

crisis con CBD


Categorías de GEDDE

% de

cambio

con CBD

% de

cambio con

CBD

% de

cambio

con CBD

% de

cambio

Con CBD

% de reducción o

incremento

Aguirre C.

43 casos

2016

Devinsky O.

214

2015

Gedde M.

107 casos

2014

Porter B.E

19 casos

2013

LC: 100% 16% 14.5% 10.2% 11%

RI: 80-100% 25.5% 30% 29.9% 42%

RM: 50-80% 25.5% 37% 26.1% -

RD: 25-50% 16% - 4.6% 47%

SC: +25% o - 25% 11.6% 7.5% 12.1% -

E: + 25% 4.6% 11% 11.2% -

3

31

53

00

9

Número de casos

Resultados


DOSIS DE CANNABIDIOL en mg/Kg DE PESO

No.

De C

aso

s


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

EmociónCognición

Sueño

Alimentación

8388.6

77.3

60.3

15

9.416.9

37.7

1.81.8 5.6

1.8

EFECTO DEL CANNABIDIOL SOBRE FACTORES DE CALIDAD DE VIDA

Mejoría Sin cambios Empeoramiento


58%

42%

EFECTOS ADVERSOS

Ninguno Alguno

Conclusiones:


1. El cannabidiol se perfila como un anticonvulsivo eficáz y seguro para el tratamiento

add-on en la epilepsia refractaria en pediatría.

2. Los resultados obtenidos de esta encuesta no están libres de sesgo y se ha calculado

un efecto placebo para este tipo de estudios hasta de un 19-20%.

3. La recomendación de tratamiento con Cannabidiol se encuentra aún restringida a la

epilepsia refractaria como uso compasivo.

4. Se requieren más estudios controlados para establecer la evidencia que fundamente

su uso generalizado.

GRACIAS

DR CARLOS G. AGUIRRE VELÁZQUEZ

www.neurologiainfantil.com.mx


utilidad del cannabidiol en epilepsia pediatrica

Health & Medicine