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Coordinadores:

Comité Editorial:

Dra. Ana Mª Casas Fdez. de TejerinaDr. Joan Carulla Torrent

Dr. Carlos Camps HerreroDr. Joan Carulla TorrentDra. Ana Mª Casas Fdez. de TejerinaProf. Manuel González BarónDr. Vicente Valentín Maganto SECCIÓN SEOM DE CUIDADOS CONTINUOS

Uso de los FármacosAntiepilépticos en Oncología

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Reservados todos los derechos.Esta publicación no puede ser reproducida o transmitida, total oparcialmente por cualquier medio, electrónico o mecánico, ni porfotocopia, grabación u otro sistema de reproducción de informaciónsin el permiso por escrito de los titulares del Copyright.

ISBN: 84-611-2851-6Depósito legal: M-000000000

Maquetación e impresión: Dispublic, S. L.

Edita: Dispublic, S. L.

AGRADECIMIENTOS

La presencia de dolor neuropático en los pacientes oncológicos adquieredimensiones considerables, hasta un 40-50%, en algunas etapas de la enfer-medad. Aunque su individualización es difícil por existir múltiples compo-nentes en otras esferas que pueden exacerbarlo, es importante su diferen-ciación ante la carga de sufrimiento que supone.

Por otra parte, muchos de los fármacos actuales empleados en el tratamien-to del cáncer producen toxicidad neurológica. El esmero que pongamos ensu detección en el curso de los tratamientos va a permitir que sea preveni-da y tratada.

A lo anterior hay que añadir las situaciones de crisis convulsivas producidaspor afectación cerebral primaria ó metastásica, la concurrencia de síndro-mes epilépticos en pacientes oncológicos, otros tipos de neuropatías etc.

Todas ellas son condiciones nosológicas que producen un importanteimpacto en la calidad de vida. Disponer de modernos fármacos con propie-dades farmacocinéticas y clínicas más ventajosas, nos coloca en una posi-ción privilegiada para tratar a nuestros pacientes oncológicos, habitual-mente muy polimedicados.

De ahí la oportunidad de editar desde SEOM este libro en el que con la máxi-ma responsabilidad y profesionalidad han trabajado sus autores. A todosellos, al Comité Editorial, a SEOM y a Pfizer como patrocinador, queremosexpresar nuestro agradecimiento.

Dra. Ana Mª Casas Fdez. de TejerinaCoordinadora

Sección SEOM de Cuidados Continuos

C o m i t é E d i t o r i a l

Dr. Carlos Camps HerreroSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA

Dr. Joan Carulla TorrentUNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOSPALIATIVOSSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA.HOSPITAL UNIVERSITARIO “VALLD’HEBRON”. BARCELONA

Dra. Ana Mª Casas Fdez. deTejerinaSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGENDEL ROCÍO. SEVILLA

Prof. Manuel González BarónSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ.MADRID

Dr. Vicente Valentín MagantoSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DEOCTUBRE. MADRID

Dra. Ana Mª Casas Fdez. deTejerinaSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGENDEL ROCÍO. SEVILLA

Dr. Joan Carulla TorrentUNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOSPALIATIVOSSERVICIO DE ONCOLOGÍAHOSPITAL UNIVERSITARIO “VALLD’HEBRON”. BARCELONA

Uso de los Fármacos Antiepilépticos en Oncología

C o o r d i n a d o r e s

Guía SEOM

Gracias a una Beca Educacionalsin restricciones de

Í n d i c e d e A u t o r e s

Mónica Alañá GarcíaSERVICIO DE NEUROLOGÍAHOSPITAL UNIVERSITARIO. SALAMANCA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Julia Alcaide GarcíaSECCIÓN DE ONCOLOGÍA MÉDICACOMPLEJO HOSPITALARIO CARLOS HAYA. MÁLAGA . . . . . . . . . . . 37

Carmen Balaña QuinteroSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAINSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIA GERMANS TRIAS I PUJOL (ICO). BADALONA . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

Luís Bataller AlberolaSERVICIO DE NEUROLOGÍAHOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE. VALENCIA . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Manuel Benavides OrgazSECCIÓN DE ONCOLOGÍA MÉDICACOMPLEJO HOSPITALARIO CARLOS HAYA. MÁLAGA . . . . . . . . . . . 37

Alfonso Berrocal JaimeSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA . . . . . . . . . . . . . . 155

Ana Blasco CordellatSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA . . . . . . . . . . . . . . 15

Carlos Camps HerreroSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA . . . . . . . . . . . . . . 15

Alfredo Carrato MenaPRESIDENTE DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ONCOLOGÍA MÉDICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Juan Carulla TorrentUNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS PALIATIVOSSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO “VALL D’HEBRON”. BARCELONA . . . . . . 93

Ana Mª Casas Fernández de TejerinaSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. SEVILLA. . . . . . . . . 107

Jesús Corral JaimeSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. SEVILLA. . . . . . . . . 107

Olga Fernández Núñez SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAINSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIAGERMANS TRIAS I PUJOL (ICO). BADALONA . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

Enrique Gallardo DíazSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL DE SABADELL. INSTITUTO UNIVERSITARIO PARC TAULÍ. SABADELL . . . . . . . . . . . 127

José Luís García LópezSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. MADRID . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

Joaquín GavilaSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA . . . . . . . . . . . . . . 155

César Gómez RaposoSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

Manuel González BarónSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

Vanesa Gutiérrez CalderónSECCIÓN DE ONCOLOGÍA MÉDICACOMPLEJO HOSPITALARIO CARLOS HAYA. MÁLAGA . . . . . . . . . . . 37

Laura Layos RomeroSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAINSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIAGERMANS TRIAS I PUJOL (ICO). BADALONA . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

Xavier Lliró GarcíaUNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS PALIATIVOSSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO “VALL D’HEBRON”. BARCELONA . . . . . . 93

Mercedes Martín MoroSERVICIO DE NEUROLOGÍAHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. MADRID . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

María Martín UresteSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE. VALENCIA . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Susana Martínez PeraltaSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL DE SABADELL. INSTITUTO UNIVERSITARIO PARC TAULÍ. SABADELL . . . . . . . . . . . 127

Maite Murillo GonzálezSERVICIO DE ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID . . . . . . . . . . . 169

Luis Miguel Navarro MartínSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO. SALAMANCA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Josefa Mª Pérez LianesUNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS PALIATIVOS.SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO “VALL D’HEBRON”. BARCELONA . . . . . . 93

Begoña Pérez ValderramaSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. SEVILLA. . . . . . . . . 107

Álvaro Pinto MarínSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

Gaspar Reynés MuntanerSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE. VALENCIA . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

César A. Rodríguez SánchezSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO. SALAMANCA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Eugenio Saigí GrauSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL DE SABADELL. INSTITUTO UNIVERSITARIO PARC TAULÍ. SABADELL . . . . . . . . . . . 127

Vicente Valentín MagantoSERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID . . . . . . . . . . . 169

Í n d i c e

PRÓLOGOAlfredo Carrato Mena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

INTRODUCCIÓNCarlos Camps Herrero, Ana Blanco Cordellat . . . . . . . . . . . 15

CAPÍTULO 1SÍNDROMES NEUROLÓGICOS EN LOS PACIENTES ONCOLÓGICOSGaspar Reynés Muntaner, María Martín Ureste y Luís Bataller Alberola . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

CAPÍTULO 2FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTESJulia Alcaide García, Vanesa Gutiérrez Calderón y Manuel Benavides Orgaz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

CAPÍTULO 3EPILEPSIAMercedes Martín Moro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

CAPÍTULO 4NEUROPATÍAS PERIFÉRICASLuis Miguel Navarro Martín, Mónica Alañá García yCésar Rodríguez Sánchez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

CAPÍTULO 5DOLOR NEUROPÁTICOJoan Carulla Torrent, Xavier Lliró García yJosefa Mª Pérez Lianes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

CAPÍTULO 6NEUROTOXICIDAD POR QUIMIOTERAPIABegoña Pérez Valderrama, Jesús Corral Jaime yAna Mª Casas Fdez. de Tejerina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

CAPÍTULO 7FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS EN SITUACIONES ESPECIALESEugeni Saigi Grau, Enrique Gallardo Díaz y Susana Martínez Peralta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

CAPÍTULO 8INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS, EN ESPECIAL CON LOS CITOSTÁTICOSCarmen Balañá Quintero, Olga Fernández Núñezy Laura Layos Romero . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

CAPÍTULO 9TUMORES PRIMARIOS Y METÁSTASIS EN EL S.N.C.Alfonso Berrocal Jaime, Joaquín Gavila yJosé Luis García López . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

CAPÍTULO 10SITUACIÓN ACTUAL DEL TRATAMIENTO DE LAS CRISIS EPILÉPTICAS EN ONCOLOGÍAVicente Valentín Maganto y Maite Murillo González . . . . 169

CAPÍTULO 11EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA EN EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES ONCOLÓGICOS CON PATOLOGÍA NEUROLÓGICA TUMORAL SEVERAÁlvaro Pinto Marín, César Gómez Raposo y Manuel González Barón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

P r ó l o g o

Prof. Alfredo Carrato Mena

PRESIDENTE DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DEONCOLOGÍA MÉDICA

P r ó l o g o

El cáncer supone el 24% de las defunciones en España y es la primeracausa de muerte, por delante de las enfermedades cardiovasculares. Elprogreso científico en el tratamiento del cáncer ha conseguido curacionesen tumores primarios y metastáticos en el sistema nervioso central, tras untratamiento multidisciplinar apropiado. Los pacientes con enfermedadmetastásica no curable, han logrado una mayor supervivencia y tienenopción a varias líneas de tratamiento. Ello ocasiona que la toxicidad sobresistema nervioso periférico, la neuropatía por afectación directa del tumory las metástasis en sistema nervioso central sean cada vez un problemamás frecuente.

La utilización de fármacos antiepilépticos como parte del tratamiento anal-gésico en el dolor neuropático y como anticonvulsivante, en el caso deafectación del sistema nervioso central, es una situación que requiere unconocimiento actualizado de los fármacos disponibles, su mecanismo deacción, las interacciones que puedan suceder con la medicación que habi-tualmente recibe el paciente, su funcionalismo orgánico, la disponibilidad ono de la vía oral, etc.

La Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) en su filosofía de aten-ción integral del paciente con cáncer, ha aglutinado a acreditados profesio-nales que han trabajado en esta obra que es muy útil en la resolución de losproblemas que se plantean en la clínica asistencial oncológica. Como con-secuencia, se pretende homogenizar y optimizar cada una de las aproxima-ciones terapéuticas a una determinada situación clínica, para luego adap-tarlas al caso clínico concreto.

El continuo desarrollo de la Oncología Médica, presente en toda la red asis-tencial pública, ha propiciado la edición de la presente Guía, impulsada porla Sección de Cuidados Continuos de la SEOM, cuyo principal objetivo es laconsecución del bienestar y la mejora en la calidad de vida del paciente ysus familiares. Es un excelente y completísimo compendio, elaborado porexpertos, que nos ayudará a seguir avanzando en el control sintomático dela afectación neurológica, un objetivo todavía no logrado en su totalidad.

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I n t r o d u c c i ó n

Carlos Camps HerreroAna Blasco Cordellat

SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA


El empleo de fármacos antiepilépticos (FAEs) está cada vez más extendi-do en el paciente oncológico. La elevada incidencia de crisis convulsivasen pacientes con afectación tumoral cerebral o incluso por la concomi-tancia de neoplasias en pacientes epilépticos, sumado al empleo cadavez mayor de los FAEs en el tratamiento del dolor y la ansiedad, hace quesea imprescindible un mayor conocimiento de éstos, especialmente desus mecanismos de acción, que nos permita, teniendo en cuenta la altaincidencia de interacciones con otros fármacos 1, poder elegir los másadecuados a nuestros pacientes (generalmente polimedicados).

La epilepsia es una enfermedad crónica que generalmente requiere tra-tamiento durante toda la vida del paciente. En el 4% de los casos la epi-lepsia está producida por una lesión ocupante de espacio 2. La inciden-cia estimada de epilepsia en la población es de un 1%, pudiendo estospacientes padecer cáncer a lo largo de su vida y precisar además de sutratamiento con FAEs, tratamiento antineoplásico.

Un 45% de los tumores cerebrales debutan con crisis epilépticas, aun-que durante la evolución de la enfermedad la incidencia aumenta demanera considerable, siendo la incidencia total del 73%, la misma se vetambién modificada en función del tipo histológico del tumor 3 (tabla 1).

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Tabla 1.Porcentaje de pacientes con tumores cerebrales primarios que presentan crisisepilépticas. (Vecht CJ et al. Semin Oncol 2003;30 (supl. 19) 49-52

TIPO DE TUMOR PACIENTES (%)

Todos 35-40Neuroepiteliales disembrioplásticos 90-100Oligodendroglioma 70-90Astrocitoma de bajo grado 70Glioblastoma multiforme 35

No solo presentan crisis epilépticas los pacientes con tumores primarioscerebrales, éstas aparecen hasta en un 20%, estando asociadas princi-palmente a metástasis cerebrales, afectación leptomeníngea o altera-ciones metabólicas. Los pacientes que presentan crisis secundarias ametástasis cerebrales están producidas en la mayoría de los casos porlesiones únicas (89%), de localización generalmente frontal (33%), sien-do la forma habitual de manifestarse como crisis parciales 4-7. Tabla 2.

Los mecanismos fisiopatológicos específicos de la producción de lascrisis es desconocido y multifactorial, dependiendo de factores tumora-les y del propio paciente. Se cree que se producen alteraciones morfo-lógicos en el tejido peritumoral que inducen cambios en el número,forma, distribución, tamaño y localización de las vesículas sinápticasneuronales, asociados a cambios en el pH intra y extracelular, que alte-ran los intercambios iónicos y los receptores de NMDA, glutaminérgi-cos y GABA, lo que aumentaría los mecanismos estimulantes y dismi-nuirían los inhibitorios. En la tabla 3 se describen otras causas de crisisepilépticas en ausencia de lesiones cerebrales.

Uno de los principios básicos del tratamiento de las crisis epilépticas esque los FAEs escogidos deben de ser específicos en función del tipo decrisis concreta que presente el paciente. Es imprescindible tener en cuen-ta la edad de los pacientes, las comorbilidades y el uso de otros fármacos,así como el perfil tóxico de cada FAE. El tratamiento inicial siempre debeser en monoterapia, con dosis progresivas hasta alcanzar el control de lascrisis, o la aparición de efectos adversos, de esta forma el 47% de los

18 Guía SEOM Uso de los Fármacos Antiepilépticos en Oncología ä ä ä


Tabla 2.Frecuencia de metástasis cerebrales según el tumor primario

TUMOR PRIMARIO INCIDENCIA METÁSTASIS CEREBRALES (%)

Pulmón 30-60Mama 15-20Melanoma 6-12Colon 4-6Genitourinario 3-6Primario desconocido 10-18

pacientes permanecen libres de crisis a largo plazo, en aquellos pacien-tes sin buen control, se recomienda cambio de FAE, hasta en dos ocasio-nes más, antes de plantear la combinación de FAEs. Hoy en día, dispone-mos de una amplia experiencia en el uso de FAE clásicos, (especialmen-te el fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y valproato) siendo su princi-pal problema su farmacocinética. Por un lado, ejercen una fuerte induc-ción/inhibición de la citocromo P450, lo que conlleva una alta tasa de inter-acciones con otros fármacos y por otro lado, se unen en gran medida aproteínas plasmáticas, necesitando, de forma rutinaria monitorización delos niveles plasmáticos. A lo que hemos de añadir la alta incidencia dereacciones adversas hematológicas, hepáticas, cutáneas y sobre el SNC,en pacientes que generalmente soportan una importante carga de efectostóxicos secundarios a los tratamientos oncológicos activos.

Aunque la mayoría de las crisis de los pacientes oncológicos se contro-lan con FAEs en monoterapia, cerca de un 30% de los pacientes presen-tarán crisis refractarias que harán necesario el empleo de varios fárma-cos, y más raramente la cirugía.

El empleo de los FAEs en oncología no se limita al tratamiento o preven-ción de las crisis comiciales. Los FAEs, a dosis terapéuticas, bloquean

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Tabla 3.

Causas de crisis epilépticas en ausencia de lesiones cerebrales

Metabólicas Hipomagnesemia: CisplatinoHiponatremia: HidrataciónHipocalcemia: Vincrsitina, cisplatinoHipercalecemia tumoral

Fármacológicas Antineoplásicos: metrotexate, cisplatino, Ifosfamida, BCNUInterrupción de FAEs

Hemorragia intracraneal Trombopenia inducida

Infecciosas Meningitis

Paraneoplásicas Encefalitis límbica (SCLC)Hipercalcemia tumoral

o deprimen las descargas repetitivas y mantenidas de alta frecuenciainducidas en las neuronas por impulsos de corriente despolarizante,bloqueando la entrada de un exceso de Na+ a la neurona. Esto los con-vierte en los fármacos de elección para el tratamiento del dolor neuro-pático, especialmente en los casos de dolor paroxístico o lancinanteque aparece en las neuralgias. Otras acciones de los FAEs de utilidadpara el control del dolor son el bloqueo de la transmisión sináptica (car-bamacepina), la inhibición de la entrada celular de Ca+ (fenitoína) y elaumento de la actividad inhibitoria del GABA (valproato).

En la última década, las dificultades en el manejo de los FAEs clásicos hanllevado al desarrollo de los nuevos FAE, como una alternativa para el con-trol de los pacientes con epilepsia farmacorresistente o dolor neuropático,ofreciendo unas propiedades farmacocinéticas y clínicas más ventajosas.Se trata de fármacos con una buena biodisponibilidad y una cinética lineal,que evitan el metabolismo hepático y la unión a proteínas plasmáticas, porlo que no precisan monitorización de los niveles plasmáticos, presentandomínimas interacciones entre sí y con otros fármacos 8-9. Su perfil tóxico esaceptable y la incidencia de reacciones idiosincrásicas graves muchomenor que con los FAEs clásicos. Como inconvenientes podemos citar, laincomodidad de la posología, la lenta escalada de dosis y su elevado coste.Estos nuevos FAEs son: Vigabatrina, Lamotrigina, Felbamato, Gabapentina,Tiagabina, Topiramato, Levetiracetam, Pregabalina, Oxcarbazepina, yZonisamida. Su uso se está extendiendo rápidamente como alternativa a lospacientes con epilepsia refractaria o en los que pensemos que pueden exis-tir interacciones con otros fármacos, generalmente como monoterapia desegunda línea o combinados con los FAEs tradicionales.

El conocimiento de las nuevas alternativas para el control de las crisis epi-lépticas o del dolor neuropático en el paciente oncológico, nos permitiráindividualizar los tratamientos reduciendo los efectos secundarios.

Asi pues el uso adecuado de los FAEs se debe conceptualizar, como unaherramienta de conocimiento obligado para el oncólogo médico, ya queofrecen una nueva y real posibilidad de incrementar el adecuado controlsintomático de nuestros pacientes y por lo tanto posibilitar una mejorcalidad de vida, dentro de nuestra filosofía de Cuidados Continuos.



BIBLIOGRAFÍA

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C a p í t u l o 1

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS EN

LOS PACIENTES ONCOLÓGICOS

Gaspar Reynés Muntaner 1

María Martín Ureste 1

Luís Bataller Alberola 2

1SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA2SERVICIO DE NEUROLOGÍA

HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE. VALENCIA

C a p í t u l o 1

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS ä ä ä

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS EN LOSPACIENTES ONCOLÓGICOS

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS RELACIONADOS DIRECTAMENTE POR ELTUMOR

Las lesiones ocupantes de espacio del sistema nervioso central (SNC),sean primarias o metastáticos, pueden producir manifestaciones clínicasgenerales –como hipertensión endocranealcraneal (HEC) y deteriorocognitivo– y síntomas focales relacionados con la localización específicade la lesión, ya sea en el encéfalo o en la médula espinal. Unas y otrospueden darse aisladamente o de forma conjunta. En ocasiones tales sín-tomas son muy evidentes, pero en otras se manifiestan de forma solapa-da, incluso durante meses, y es importante saber identificarlos.

La HEC puede ser provocada por una lesión ocupante de espacio en elencéfalo, al estar éste contenido en una estructura rígida, pero tambiénpuede ser debida a un tumor de pequeño tamaño que obstruye el pasode líquido cefalorraquídeo (LCR). Las principales manifestaciones de laHEC son bien conocidas: cefalea, vómitos persistentes –más frecuentesen las lesiones infratentoriales– y papiledema, que está provocado porel aumento de presión en el espacio subaracnoideo y perióptico. Lacefalea suele ser de predominio frontal u occipital y a veces despiertaal paciente por la noche. La evolución del cuadro lleva a un progresivodeterioro cognitivo, estupor y coma. En situaciones avanzadas sueleacompañarse de hipertensión arterial, bradicardia y, finalmente, respi-ración de Cheine-Stokes y apnea.

No es raro, sin embargo, que las primeras manifestaciones de un tumorcerebral sean trastornos cognitivos generales, que suelen atribuirse alexceso de trabajo, problemas familiares, etc. Pueden consistir en irrati-bilidad, apatía, somnolencia, dificultad para la concentración, labilidad

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emocional, depresión o cambios de la conducta más o menos eviden-tes, de forma que la consulta al médico puede demorarse hasta que seproducen incidentes suficientemente preocupantes para el paciente osus allegados. Incluso entonces no es raro que se diagnostiquen erró-neamente. Las crisis comiciales ocurren en aproximadamente el 40% delos pacientes con tumores cerebrales primarios y en más del 20% de lospacientes con metástasis cerebrales, especialmente las de melanoma.Las crisis parciales, seguidas o no de generalización, pueden sugerir laexistencia y localización de un tumor, pero también pueden hacerlootras manifestaciones comiciales más sutiles que, como ocurre con lossíntomas generales a los que antes nos referíamos, pueden ser pasadaspor alto tanto por el paciente y sus familiares como por el médico.

Las manifestaciones focales son aquellas que dependen de la localiza-ción del tumor y, por tanto, de la lesión de determinadas estructurasnerviosas. Brodmann y otros autores describieron numerosas áreasdiferenciadas en la corteza cerebral con funciones específicas, quepueden alterarse cuando una lesión neoplásica o de otro tipo asienta enellas. A pesar de las limitaciones de estos mapas corticales, su utilidadclínica es indudable. Se exponen a continuación, a grandes rasgos, lasmanifestaciones clínicas más características de las diferentes localiza-ciones de un tumor del SNC.

Tumores situados en los lóbulos frontalesCada lóbulo frontal está delimitado posteriormente por la cisura deRolando e inferiormente por la cisura de Silvio. En los lóbulos frontalesasientan importantes áreas motoras, conectadas a otras áreas de controlsensitivo, tanto corticales como profundas. En el lóbulo dominante –elizquierdo, en las personas diestras– asienta el área de Broca, relaciona-da con funciones motoras del lenguaje y la deglución, que se ven altera-das en los tumores que afectan a esta zona. Las lesiones situadas en laparte posterior del lóbulo frontal producen parálisis de la hemicara y delas extremidades contralaterales. El área 8 del lóbulo frontal se relacionacon los movimientos laterales de ojos y cabeza en sentidos opuestos, deforma que la actividad comicial en esa zona puede desencadenar talesmovimientos y su destrucción puede dificultarlos. Otras zonas del lóbulofrontal intervienen en diversas funciones vegetativas respiratorias, circu-


C a p í t u l o 1

latorias y digestivas. La parte más anterior de este lóbulo regula la inicia-ción de acciones previamente planeadas y su lesión puede provocar per-sistencia en una determinada actividad motora o, por el contrario, suextinción prematura. Las lesiones en dicha zona provocan además cam-bios cognitivos y conductuales y, sobre todo, actitudes abúlicas, laconis-mo e incapacidad para mantener la atención en una actividad concreta.Otro trastorno propio de algunas lesiones frontales es la pérdida de la sen-sación de llenado vesical y rectal, lo que produce incontinencia.

Tumores situados en los lóbulos parietalesLas lesiones en esta localización pueden dar síntomas variados, comotrastornos sensitivos en el hemicuerpo contralateral –cuando se afectala parte anterior del lóbulo– o alteraciones en la percepción del esque-ma corporal, lo que lleva al paciente a no percibir correctamente laposición o incluso la existencia de las extremidades contralaterales y acalcular mal su relación espacial con el entorno, lo que ocasiona quetropiece con los muebles o que no sea capaz de dirigir correctamentela mano para asir un objeto.

Tumores situados en los lóbulos temporalesLas lesiones en esta localización pueden producir alteraciones en la per-cepción de los sonidos, que el paciente es incapaz de discriminar (agno-sia auditiva). A veces puede producirse agnosia verbal auditiva, quecursa con incapacidad para comprender el lenguaje verbal o escrito ycon habla parafásica, en la que las palabras se utilizan erróneamente.Pueden producirse también alucinaciones auditivas, olfatorias o gustati-vas. Son también frecuentes los trastornos de la memoria y las alteracio-nes emocionales como irritabilidad, depresión o euforia. La afectaciónde la zona posterosuperior del lóbulo temporal puede dar lugar a trastor-nos del equilibrio.

Tumores situados en los lóbulos occipitalesEn esta región del cerebro asientan las áreas corticales relacionadascon la percepción visual. Una lesión unilateral en esta zona puede pro-ducir una hemianopsia homónima del lado contrario, mientras que lalesión bilateral puede dar lugar a una ceguera cortical completa. Otrasalteraciones posibles son las ilusiones visuales, en la que los objetos

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adquieren formas, colores u otras propiedades que no se correspondencon la realidad, las alucinaciones visuales (percepción de formas uobjetos inexistentes) o la agnosia visual, en la que el paciente es inca-paz de identificar los objetos que ve. En el síndrome de Balint, que se daen lesiones bilaterales, se combinan la fijación de la mirada, con impo-sibilidad de explorar las zonas periféricas al objeto que se está miran-do, la ataxia óptica, o dificultad para guiar la mano hacia un objeto y lafalta de atención a los estímulos visuales.

Otras localizacionesEn los tumores situados en el cerebelo, los síntomas más característi-cos son la ataxia de la marcha, la dismetría y el vértigo. Los tumores detronco cerebral pueden cursar con una variedad de síntomas, como ladificultad para la marcha, cefalea, diplopia, disfagia, hipoacusia, etc. Laafectación de los diversos nervios craneales puede tener su origen enel tronco cerebral o ser consecuencia de una afectación periférica, porejemplo, por un tumor situado en la base del cráneo.

La afectación de la médula espinal se produce con mucha más frecuen-cia por compresión extrínseca de metástasis o tumores primarios ajenosal SNC que por tumores intrínsecos, que no representan más de un 5 %del total. Entre los más frecuentes figuran los meduloblastomas, los glio-mas medulares y los ependimomas. La mayor parte de las metástasisque pueden comprimir la médula espinal son extradurales, pero puedenser también intradurales, como es el caso de las carcinomatosis menín-geas. Los síntomas de compresión medular provocados por una tumora-ción suelen ser progresivos y, dependiendo de la zona afecta, de predo-minio sensitivo o motor. Si se afecta una raíz nerviosa, el paciente pre-senta dolor en la zona de distribución de la misma, que pueden agudizar-se con los movimientos. Además de la sintomatología motora voluntariay sensitiva, se pierde el control vesical. No es objetivo de este capítuloentrar en los detalles de todas estas manifestaciones pero, como en elcaso de otras localizaciones tumorales, es preciso tener en cuenta quesíntomas aparentemente banales –en este caso dolores cervicales, dor-sales o lumbares– pueden ser la primera manifestación de lesiones neo-plásicas primarias o secundarias que afectan o pueden afectar en pocotiempo a la médula espinal, con graves consecuencias para el paciente.


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SÍNDROMES NEUROLÓGICOS RELACIONADOS INDIRECTAMENTE CONEL TUMOR

ENFEMEDAD CEREBROVASCULAR

Aproximadamente el 7% de los pacientes con un cáncer sistémico pre-sentan síntomas de enfermedad cerebrovascular, que son debidas alefecto directo del tumor (embolismos tumorales, leucostasis en neopla-sias hematológicas), efectos secundarios del tratamiento (arterioescle-rosis inducida por RT, trastornos de la coagulación inducidos por qui-mioterápicos tales como L-asparaginasa, bleomicina o cisplatino) o aalteraciones de la coagulación inducidas por el tumor (estados dehipercoagulabilidad, endocarditis trombótica no bacteriana). Los ictusisquémicos o hemorrágicos son igualmente frecuentes en pacientescon cáncer y se manifiestan clínicamente como un síndrome cerebraldeficitario. Algunos pacientes pueden presentar en el debut del ictuscrisis convulsivas que requerirán tratamiento apropiado.

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Las infecciones del SNC son más frecuentes en pacientes con cáncerque en la población general, siendo especialmente frecuentes enpacientes con linfomas, leucemias agudas o en pacientes portadoresde derivaciones ventriculares. Debido al proceso neoplásico o a su tra-tamiento, el paciente con cáncer presenta una depresión de la funcióninmunitaria y por tanto los gérmenes causantes de infecciones del SNCdifieren de los del huésped inmunocompetente. Los agentes que másfrecuentemente causan una meningitis en los pacientes con cáncer sonel Criptococo y la Listeria. El Toxoplasma y el Aspergillus son causa fre-cuente de absceso cerebral.

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS

Se consideran síndromes neurológicos paraneoplásicos (SNP), pordefinición, aquellas manifestaciones neurológicas que aparecen enpacientes con un cáncer sistémico no producidas por ninguna de las

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entidades comentadas en este capítulo (metástasis, complicaciones deltratamiento, complicaciones tóxicas, metabólicas, vasculares o infeccio-sas). Se cree que la mayoría de los SNP se producen por un mecanismoautoinmune. El suero y LCR de estos pacientes presentan anticuerposantineuronales que tienen utilidad diagnóstica. Los SNP son muy rarosy muchas veces preceden al diagnóstico del tumor. Los SNP más fre-cuentes son: la encefalomielitis, la degeneración cerebelosa, la encefa-litis límbica, la neuropatía sensitiva subaguda, el opsoclonus-mioclo-nus, el síndrome de Eaton-Lambert, la dermatomiositis y la retinopatíaparaneoplásica. Los tumores más frecuentemente implicados son elcáncer pulmonar de células pequeñas, los tumores ginecológicos y loslinfomas.

Cuando los SNP aparecen en pacientes con un tumor ya conocido, sedebe tener en especial consideración descartar otras complicacionesneurológicas más frecuentes del cáncer o de su tratamiento. En estecontexto, el SNP puede preceder a una recidiva tumoral. El mejor trata-miento de los SNP es el tratamiento del tumor subyacente. En ocasio-nes la utilización de tratamientos inmunosupresores se ha mostrado efi-caz (inmunoglobulina a dosis altas, corticoides, plasmaféresis y otros.)

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO

La aparición de síntomas neurológicos en el paciente con cáncer puededeberse a los efectos no deseados de los tratamientos empleados.

La toxicidad neurológica puede presentarse con los síntomas generalesde la HEC o con síntomas focales, comunes a los desarrollados por lapresencia del tumor. Existe, pues, el riesgo de atribuirlos a la progresiónde la enfermedad, sobre todo en pacientes con afectación conocida delSNC. Para evitarlo se precisa conocer los potenciales efectos secunda-rios de los fármacos y procedimientos empleados, realizar una anamne-sis detallada que recoja el momento y la forma de aparición de la sinto-matología y tener la habilidad y experiencia necesarias para establecerun diagnóstico de exclusión.


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La frecuencia de las complicaciones neurológicas derivadas del trata-miento está aumentando, debido tanto a las crecientes opciones tera-péuticas disponibles como al aumento en la supervivencia de los pacien-tes, que permite la aparición de los efectos tóxicos retardados.

TOXICIDAD NEUROLÓGICA INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA

Muchos de los fármacos empleados en el tratamiento del cáncer sonneurotóxicos, ya sea para el SNC o provocando una neuropatía perifé-rica. Los síndromes más frecuentes son:

– Encefalopatía difusa: Se manifiesta con cambios de personalidad,trastornos de conducta, alucinaciones, agitación, desorientación,confusión, estupor e incluso coma. A veces se acompaña de focali-dad, convulsiones y afasia.

– Síndrome cerebeloso: Se presenta con ataxia, dismetría o disartria.

– Meningitis aséptica: Clínicamente similar a una meningitis infeccio-sa (cefalea, fiebre, rigidez de nuca) pero con LCR estéril.

– Mielopatía: Consiste en la toxicidad en un determinado nivel de lamédula espinal por debajo del cual se produce debilidad muscularcon pérdida de fuerza (paresia), nivel sensitivo y vejiga neurógena.

– Neuropatía periférica: Se manifiesta como una pérdida de sensibi-lidad de intensidad variable, sensación de acorchamiento, diseste-sia y paresia.

– Neuropatía autonómica: Cursa con estreñimiento, retención urina-ria, hipotensión ortostática y ocasionalmente íleo paralítico.

Entre los citostáticos con mayor potencial neurotóxico se encuentranlos derivados del platino –principalmente el cisplatino–, las fluoropirimi-dinas, los antimetabolitos (metotrexato), los taxanos y los alcaloides dela vinca. Dado que este tema será abordado en otro capítulo, no insisti-remos en él.

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La neurotoxicidad secundaria a la quimioterapia o a la radioterapia esun síntoma frecuente e invalidante, que puede limitar la vida del pacien-te incluso más que el propio tumor.

TOXICIDAD NEUROLÓGICA INDUCIDA POR RADIOTERAPIA

Pese a sus efectos tóxicos, la radioterapia resulta insustituible en elabordaje de la afectación neoplásica del sistema nervioso.

Toxicidad cerebralLas reacciones agudas, que aparecen en las primeras horas o días trasla administración de radioterapia suelen afectar a pacientes ancianos,con gran volumen tumoral o afectación multicéntrica, extenso edemacerebral y signos de HEC. El tratamiento con corticoides reduce su inci-dencia aunque para la irradiación de volúmenes limitados no es nece-sario el tratamiento profiláctico. Su fisiopatogenia parece estar relacio-nada con la rotura de la barrera hematoencefálica por la radiación, queaumenta el edema cerebral. Clínicamente se aprecia un empeoramien-to de los déficit focales o intensificación de la clínica de HEC, que mejo-ra con los esteroides.

Síntomas similares, con deterioro cognitivo y somnolencia , puedenaparecer semanas o meses después de la irradiación como toxicidadsubaguda. En estos casos los corticoides suelen mejorar los síntomas.Se puede interpretar equivocadamente esta situación como progresiónde la enfermedad. El diagnóstico diferencial es difícil, ya que la reso-nancia magnética (RM) sólo muestra aumento de la captación de con-traste, indistinguible de la progresión. Por ello, para un juicio diagnósti-co correcto resulta de vital importancia la sospecha clínica y la consta-tación de una buena evolución. La lesión responsable parece ser la des-mielinización de la oligodendroglía.

La encefalopatía tardía, que aparece a largo plazo (entre seis meses yvarios años tras la irradiación) es la complicación más limitante de laradioterapia cerebral. Puede presentarse de forma difusa (leucoence-falopatía) o focal (radionecrosis). Entre los factores determinantes parasu aparición se encuentran la dosis total administrada, pudiendo apare-


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cer hasta en un 6% de los pacientes que han recibido al menos 4.500cGy, y el fraccionamiento a altas dosis, cuyo máximo exponente es laradiocirugía. Los síntomas (cefalea, déficit focales, convulsiones) reme-dan a los de la neoplasia primaria; incluso la imagen por RM puede sersimilar, mostrando un aumento de captación de contraste con edemacircundante. Otras exploraciones funcionales, como la tomografía poremisión de positrones (PET) o la tomografía por emisión de fotón único(SPECT) podrían diferenciar el tumor (hipermetabólico) de la necrosis(hipometabólica). No obstante, el diagnóstico diferencial es a menudocomplicado y en ocasiones puede precisar biopsia.

En el tratamiento de la radionecrosis, los esteroides pueden ser de utili-dad, así como la anticoagulación y el tratamiento con oxígeno hiperbári-co, si bien en algunos casos llega a ser necesaria la resección quirúrgica.

La presentación clínica difusa suele ser similar a un cuadro de demen-cia, con alteraciones cognitivas y trastornos neuropsicológicos (pérdi-da de memoria reciente, déficit de atención, labilidad emocional, apatía)hallándose en la RM dilatación ventricular con atrofia cerebral e hipe-rintensidad de la sustancia blanca. Es más frecuente en pacientessometidos a tratamientos combinados con quimioterapia sistémica yradioterapia holocraneal.

Otras complicaciones crónicas menos frecuentes son los accidentesvasculares, la disfunción endocrina por afectación del hipotálamo o de lahipófisis y los tumores radioinducidos (meningiomas, sarcomas, gliomas).

Toxicidad medularLa irradiación medular es utilizada con menor frecuencia que la cere-bral en el tratamiento de las metástasis, por lo que la mielopatía posti-rradiación es una complicación poco común.

Se presenta en varias formas, según el período transcurrido desde lairradiación:

– Subaguda: Aparece tras varias semanas o algunos meses. Se mani-fiesta en forma de parestesias fulgurantes desencadenadas por la

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flexión del cuello (signo de Lhermitte) y en las extremidades, alandar o sentarse en una superficie dura. La resolución suele serespontánea en los meses siguientes. El tratamiento con esteroidesno ha demostrado beneficio.

– Crónica y progresiva: Aparece tras un período largo de latencia(mediana 20 meses). Su incidencia está relacionada con la dosistotal y la dosis por fracción, estimándose en un 5% para una dosisde 5.700 a 6.100 cGy en fraccionamientos de 200 cGy. Los sínto-mas incluyen disminución de la percepción del dolor y la tempe-ratura en miembros inferiores, debilidad, espasticidad y disfun-ción esfinteriana. Puede asociarse dolor en el nivel de la lesión.La RM muestra una médula normal o atrófica, incluso con capta-ción de contraste. Los esteroides no mejoran los déficit neuroló-gicos, produciéndose leves mejorías espontáneas de forma oca-sional.

Tras una latencia de al menos seis meses puede producirse también unsíndrome de neurona motora inferior, por lesión selectiva de las astasanteriores de la médula espinal, con debilidad muscular, atrofia, dismi-nución de los reflejos osteotendinosos, flaccidez y fasciculaciones, sinproducirse déficit sensoriales.

Asimismo se han descrito casos de mielitis tras repetidas administra-ciones de quimioterapia intratecal.

TOXICIDAD NEUROLÓGICA INDUCIDA POR FÁRMACOS

Analgésicos opioidesSon un arma terapéutica fundamental en los pacientes con cáncer, peropueden producir efectos adversos que recaen en gran parte sobre elsistema nervioso en forma de mareo, alteraciones cognitivas, alucina-ciones, delirio, depresión respiratoria, mioclonos, convulsiones o hipe-ralgesia, entre otros.

Es necesario, por tanto, conseguir un adecuado control del dolor minimi-zando al máximo la aparición de tales efectos indeseables, que empeo-


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ran en gran medida la calidad de vida de los pacientes, en muchos casosya disminuida.

Para ello, es importante ajustar la dosis en situaciones con riesgoaumentado de intoxicación, como la insuficiencia renal o hepática. Antela aparición o empeoramiento de la sintomatología neurológica es obli-gado descartar como causa la intoxicación o intolerancia a los opiáce-os, sin atribuirlos indefectiblemente a la progresión tumoral.

CorticoidesLos corticoides suelen ser una constante en el tratamiento los pacien-tes con afectación del sistema nervioso, ya que son la base del trata-miento del edema cerebral. Son múltiples los efectos secundariosrelacionados con la toma de esteroides, sobre todo si ésta se mantie-ne durante periodos prolongados de tiempo, como ocurre en la mayo-ría de los casos. Así pues, además de los efectos sistémicos (diabetes,osteoporosis, inmunosupresión) los corticoides pueden causar neuro-toxicidad, fundamentalmente en forma de miopatía o alteracionescognitivas.

La miopatía esteroidea consiste en una debilidad simétrica y proximalde las extremidades que aparece tras varias semanas de tratamientocontinuado. Puede ser progresiva, aunque rara vez llega a producir dis-capacidad funcional importante ni alteración esfinteriana. Suele debu-tar con dificultad para levantarse tras la sedestación o para subir esca-leras. Para su diagnóstico hay que descartar otras causas metabólicas(hipopotasemia, alteraciones tiroideas) u otros síndromes neurológicos:síndrome miasténico de Eaton – Lambert, polimiositis (en la que suelehaber elevación de creatinfosfocinasa) y la compresión medular.

El tratamiento consiste en suprimir la causa desencadenante, mediantela reducción o interrupción del tratamiento con esteroides. Además, elejercicio físico y un adecuado aporte proteico puede contribuir a lamejoría.

A pesar de sus potentes efectos beneficiosos, los esteroides tambiénpueden ocasionar alteraciones cognitivas y síntomas psiquiátricos,

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tales como psicosis, delirium, euforia o disforia; para su manejo resultaigualmente fundamental su retirada y la adición de antipsicóticos,según el caso.

AnticomicialesCon frecuencia forman parte del tratamiento de los pacientes conafectación cerebral. Son fármacos de manejo complicado, ya que pue-den presentar múltiples interacciones y efectos secundarios. En elámbito neurológico pueden producir estados confusionales o empeo-ramiento paradójico de las crisis, así como síntomas focales comoparálisis del VI par.

MisceláneaMuchos otros fármacos menos utilizados pueden causar neurotoxici-dad. Entre ellos están los aminoglucósidos (que bloquean la unión neu-romuscular), los anticolinérgicos y los antidepresivos tricíclicos (quecausan agitación, delirio, midriasis, retención urinaria o íleo paralítico).

BIBLIOGRAFÍA

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2. Adams RD, Victor M. Principles of neurology, 8ª ed. Nueva York: McGraw-Hill, Inc., 2005

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FÁrmacos anticonvulsivantes

Julia Alcaide GarcíaVanesa Gutiérrez Calderón

Manuel Benavides Orgaz

SECCIÓN DE ONCOLOGÍA MÉDICACOMPLEJO HOSPITALARIO

CARLOS HAYA. MÁLAGA

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FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTESä ä ä

Los fármacos anticonvulsivantes (FACs) son un grupo heterogéneo deagentes que tratan de modificar los procesos implicados en el des-arrollo de las crisis comiciales, favoreciendo la inhibición sobre laexcitación, con el fin de detener o prevenir la aparición de la actividadcomicial.

A continuación describiremos las principales características de losFACs. Para más información sobre su uso en situaciones especiales,manejo clínico e interacciones farmacológicas consultar los capítulosespecíficos contenidos en este manual.

CARBAMAZEPINA

MECANISMO DE ACCIÓN

Bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje.

FARMACOCINÉTICA

• Biodisponibilidad oral: 75% - 85%. • Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 4 - 8 horas. • Tiempo en alcanzar la concentración estable: 21 - 28 días.• Unión a proteínas plasmáticas: 75%. • Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 4 - 12 µg/ml. • Vida media plasmática: 8 - 60 horas. • Metabolización: en el hígado por el citocromo P-450, siendo autoindu-

cible por la propia carbamazepina. Su principal metabolito activo esel 10,11-epóxido, responsable de los principales efectos secundarios.

• Excreción: renal.

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USO CLÍNICO

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria. • Neuralgia del trigémino y del glosofaríngeo.

DOSIFICACIÓN

Comenzar con dosis de 100 mg por la noche y doblarla cada cuatro díashasta llegar a 400 - 1.600 mg/día en dos dosis.

EFECTOS ADVERSOS

Aparecen sobre todo al inicio del tratamiento y dependen de la veloci-dad de escalada de dosis: mareo, fatiga, vértigo, diplopia, visión borro-sa, sedación, cefalea, insomnio, temblor, alteraciones del comporta-miento, síntomas gastrointestinales, reacciones cutáneas, ganancia depeso, impotencia, hiponatremia por secreción inadecuada de ADH, ydiscrasia hemática. La elevación asintomática de las transaminasashepáticas se observa en el 5 - 10% de los pacientes, en cambio los efec-tos hepatotóxicos graves ocurren raramente.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

La carbamazepina es un potente inductor enzimático, afectando a losniveles de los antidepresivos tricíclicos, anticonceptivos orales, ciclos-porina A y la warfarina, entre otros. Sus niveles se ven aumentados porinhibidores del citocromo P-450, como los macrólidos, isoniazida, clo-ranfenicol, antagonistas del calcio, cimetidina o fluoxetina. En cambiose ven disminuidos por el uso concomitante de fenobarbital, fenitoína,felbamato y primidona.

PRESENTACIONES

• TEGRETOL® comprimidos 200 mg y 400 mg.


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OXCARBAZEPINA

Es un derivado de la carbamazepina, de eficacia antiepiléptica similar, perocon importantes diferencias en la biotransformación y en la toxicidad.


Bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje.

FARMACOCINÉTICA

Es un profármaco que rápidamente es reducido en el hígado, dandolugar al metabolito 10-monohidroxilado (MHD), que se elimina por glu-curonoconjugación.

• Biodisponibilidad oral: cercana al 100%. Su absorción no se afectapor la comida.

• Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 4 - 6 horas.• Tiempo en alcanzar la concentración estable: 20 - 25 días.• Unión a proteínas plasmáticas del MHD: 38%. • Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 50 - 125 µmol/l.• Vida media plasmática: 8 - 10 horas.• Metabolización: en el hígado, sin epoxidación.• Excreción: renal.

USO CLÍNICO

Crisis parciales con o sin generalización secundaria.

DOSIFICACIÓN

Dosis de inicio de 600 mg/día, con incrementos semanales hasta alcan-zar dosis de 900 - 2.400 mg/día en dos dosis.

EFECTOS ADVERSOS

El efecto más característico es la hiponatremia, por liberación de ADH.Este efecto es usualmente leve, asintomático y reversible. Otros efectos

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adversos son la somnolencia, cefalea, mareo, exantema, vértigo, ataxia,diplopia, alteraciones gastrointestinales, ganancia de peso y alopecia.


La cetorreductasa que lo transforma en su metabolito activo, no esinducible. Por esta razón no presenta la mayoría de las interaccionesfarmacológicas que se observan con el resto de los FACs, aunquepuede disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales.

PRESENTACIONES

• TRILEPTAL® comprimidos 300 mg y 600 mg.• TRILEPTAL® suspensión 300 mg/5 ml.

FENITOÍNA

MECANISMO DE ACCIÓN PRINCIPAL

Boqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje.

FARMACOCINÉTICA

• Biodisponibilidad oral: 95%. Las distintas presentaciones farmaco-lógicas de la fenitoína difieren en la biodisponibilidad y tasa deabsorción.

• Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 4 - 12 horas. • Tiempo en alcanzar la concentración estable: hasta 28 días. • Unión a proteínas plasmáticas: 90%.• Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 10 - 20 µg/ml.• Vida media plasmática: 7 - 42 horas. Depende en parte de las con-

centraciones plasmáticas, a mayores concentraciones mayor vidamedia.

• Metabolización: en el hígado por el sistema enzimático del citocro-mo P-450.

• Excreción: renal.


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EFECTOS ADVERSOS

Los más frecuentes son los neurológicos: ataxia, vértigo, nistagmus,letargia, sedación, cefalea, neuropatía periférica, insomnio, nerviosis-mo, diplopia, temblor, depresión y disturbios psicóticos. A concentracio-nes superiores a 35 µg/ml se puede producir un aumento en la frecuen-cia de las convulsiones (convulsión paradójica). Puede producir sínto-mas gastrointestinales inespecíficos, rash cutáneo, Síndrome deStevens-Johnson, alteraciones hematológicas (trombobocitopenia, leu-copenia o leucocitosis, granulocitopenia, eosinofilia, monocitosis y ane-mia), fiebre, linfadenopatías, osteomalacia, hirsutismo, hipertrofia gingi-val, aumento moderado y transitorio de las transaminasas hepáticas. Lasobredosis aguda por vía intravenosa tiene como efectos tóxicos másnotables las arritmias cardiacas y la depresión del sistema nerviososcentral.


Dentro de los FACs, la fenitoína tiene uno de los perfiles más problemá-ticos en cuanto a interacciones farmacológicas.

• Disminuyen los niveles de fenitoína: fenobarbital, primidona, carba-mazepina y valproato, vigabatrina, amiodarona.

• Aumentan los niveles de fenitoína: carbamazepina, fenobarbital, val-proato, isoniazida, cimetidina, cloranfenicol, anticoagulantes orales,amiodarona.

USO CLÍNICO

Es altamente efectiva en crisis parciales y generalizadas. También es deutilidad en estatus epilépticos. En cambio no ha demostrado su utilidaden ausencias y mioclonías.

DOSIFICACIÓN

Dosis inicial de 100 - 200 mg/día, hasta llegar a una dosis de manteni-miento de 100 - 300 mg/día en una o dos dosis.

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PRESENTACIONES

• EPANUTIN® cápsulas 100 mg.• EPANUTIN® suspensión 30 mg/5 ml.• FENITOINA RUBIO® ampollas 100 mg/2 ml y 250 mg/5 ml.• NEOSIDANTOINA® comprimidos 100 mg.• REDUTONA® comprimidos (fenobarbital 30 mg, fenitoína 70 mg, GABOB

100 mg, piridoxina 50 mg).

ÁCIDO VALPROICO


Potenciación de la acción inhibidora del GABA y bloqueo de los cana-les de sodio.

FARMACOCINÉTICA

• Biodisponibilidad oral: cercana al 100%. Su absorción puede enlen-tecerse por la comida.

• Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 13 minutos - 2 horas.• Tiempo en alcanzar la concentración estable: 2 - 3 días. • Unión a proteínas plasmáticas: 85 - 95%. • Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 50 - 100 µg/ml,

pero la eficacia no se correlaciona con los títulos plasmáticos. • Vida media plasmática: 6 - 15 horas. • Metabolización: en el hígado, mediante beta-oxidación seguida de

una glucuronización. • Excreción: Menos del 4% es eliminado sin cambios en la orina.

USO CLÍNICO

Convulsiones tónico-clónicas generalizadas, parciales, mioclónicasmenores y acinéticas. Es especialmente útil en las crisis de ausencia.La formulación intravenosa es eficaz en el control de las crisis y en elestatus epiléptico.


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DOSIFICACIÓN

Se emplea una dosis de inicio de 400 - 500 mg/día hasta alcanzar poste-riormente una dosis de mantenimiento de 500 - 2500 mg/día.

EFECTOS ADVERSOS

Náuseas y vómitos, temblor, somnolencia, debilidad, alteraciones cog-nitivas, confusión o irritabilidad, alopecia, hipersalivación, aumento depeso, hiperamoniemia con encefalopatía secundaria, trombocitope-nia, neutropenia, anemia aplásica, cambios en los niveles de hormo-nas sexuales (Síndrome del ovario poliquístico) y toxicidad hepáticagrave. La pancreatitis aguda es rara pero potencialmente fatal, revir-tiendo normalmente tras la suspensión del fármaco.


Es un potente inhibidor enzimático, por lo que puede aumentar los nive-les de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, lamotrigina, etosuximiday diazepam.

Las concentraciones del valproato pueden verse reducidas hasta en un50% por inductores hepáticos como fenitoína, fenobarbital y carbama-zepina.

PRESENTACIONES

• DEPAKINE® comprimidos recubiertos 200 mg y 500 mg. • DEPAKINE CRONO® comprimidos 300 mg y 500 mg. • DEPAKINE® solución oral 200 mg/ml.• DEPAKINE® ampollas 400 mg. • MILZONE® ampollas 300 mg/3 ml.• MILZONE® cápsulas de liberación prolongada 150 mg y 300 mg.• MILZONE® sobres granulados 500 mg y 1.000 mg.

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CLONAZEPAM


Potenciación de la acción inhibidora del GABA.

FARMACOCINÉTICA

• Biodisponibilidad oral: mayor del 80%.• Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 1 - 4 horas. • Tiempo en alcanzar la concentración estable: 3 - 4 días.• Unión a proteínas plasmáticas: 86%. • Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: desconocido.• Vida media plasmática: 20 - 80 horas. • Metabolización: es acetilado en el hígado. • Excreción: renal.

USO CLÍNICO

Crisis generalizadas, sobre todo ausencias, y crisis mioclónicas. Unaspecto importante es que desarrolla tolerancia a partir de 1-6meses de tratamiento. Por vía intravenosa ha demostrado ser efecti-vo para el control de las crisis tónico-clónicas agudas y los estatusepilépticos.

DOSIFICACIÓN

Dosis inicial de 0,25 mg/día hasta alcanzar 0,5 - 4 mg/día en una o dosdosis.

EFECTOS ADVERSOS

El principal efecto adverso es la sedación, incluso a bajas dosis.También puede producir ataxia, hiperactividad, irritabilidad, somnolen-cia, exacerbación de las crisis y leucopenia.


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Los niveles de clonazepam son disminuidos por inductores enzimáticos.No se han descrito interacciones clínicamente relevantes atribuibles alclonazepam.

PRESENTACIONES

• RIVOTRIL® ampollas 1 mg.• RIVOTRIL® comprimidos 0,5 mg y 2 mg.• RIVOTRIL® gotas 2,5 mg/ml.

LAMOTRIGINA


Bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje.

FARMACOCINÉTICA

• Biodisponibilidad oral: 100%. • Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 1 - 3 horas.• Tiempo en alcanzar la concentración estable: 3 - 15 días.• Unión a proteínas plasmáticas: 55 - 60%.• Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 4 - 60 µmol/l.• Vida media plasmática: 25 - 30 horas.• Metabolización: hepática.• Excreción: renal.

USO CLÍNICO

Crisis parciales y generalizadas.

DOSIFICACIÓN

La dosis inicial es de 12,5 - 25 mg/día. Se aumenta gradual y lentamen-te cada dos semanas hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 100

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- 200 mg/día (en monoterapia o con valproato) o 200 - 400 mg/día (enasociación con inductores hepáticos) en dos dosis.

EFECTOS ADVERSOS

Rash cutáneo de características alérgicas que puede llevar al desarrollode Síndrome de Stevens-Johnson. Esta complicación se evita en granmedida si se hace una escalada lenta comenzando con dosis bajas., yempeora con la administración concomitante de valproico. Los efectossecundarios más característicos se relacionan con el SNC: cefaleas,mareos, ataxia, diplopia y somnolencia. Con menor frecuencia provoca fie-bre, artralgias, anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal y eosinofilia.


La vida media de la lamotrigina se reduce a la mitad cuando se asociacon inductores enzimáticos (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína), yse alarga hasta las 60 horas si se asocia a valproato.

PRESENTACIONES

• LAMICTAL® comprimidos dispersables 2mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100mg y 200 mg.

• LABILENO® comprimidos dispersables 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y200 mg.

• CRISOMET® comprimidos dispersables 2mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100mg y 200 mg.

VIGABATRINA



FARMACOCINÉTICA

• Biodisponibilidad oral : cerca del 100%.• Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 2 horas.


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• Tiempo en alcanzar la concentración estable: 2 días.• Unión a proteínas plasmáticas: No.• Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 5 - 10 Ìg/ml.• Vida media plasmática: 4 - 8 horas.• Metabolización: No.• Excreción: renal.

USO CLÍNICO

Crisis parciales refractarias a otros FACs.

DOSIFICACIÓN

La dosis inicial es de 500 mg 2 veces al día, con incrementos de 250 - 500mg cada 1 ó 2 semanas, hasta alcanzar los 1000 - 3.000 mg/día.

EFECTOS ADVERSOS

Los más habituales son somnolencia, astenia, mareos y cefaleas. Hastaun 10 % de pacientes presentan alteraciones de conducta (depresión,confusión, agitación reacciones psicóticas). En un 5 - 15% aparecenaumento de apetito y peso. Entre un 19 y el 60% de los pacientes contratamientos de larga duración se ha detectado una restricción delcampo visual y visión borrosa.


La única interacción conocida es con la fenitoína, bajando sus nivelesplasmáticos.

PRESENTACIONES

• SABRILEX® comprimidos 500 mg.• SABRILEX® sobres 500 mg.

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TIAGABINA



FARMACOCINÉTICA

• Biodisponibilidad oral: 96%. Su absorción se enlentece con la comida. • Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 90 minutos.• Tiempo en alcanzar la concentración estable: 6- 7 días.• Unión a proteínas plasmáticas: 96%.• Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: desconocido.• Vida media plasmática: 7 - 9 horas.• Metabolización: hepática. Existe circulación enterohepática.• Excreción: renal.

USO CLÍNICO

Crisis parciales refractarias, asociada a otros fármacos.

DOSIFICACIÓN

Las dosis iniciales son de 5 mg/día, con incrementos semanales, hastallegar a una dosis de 15-30 mg/día con fármacos no inductores, y de 30-50 mg/día con fármacos inductores. Repartir en tres tomas diarias.

EFECTOS ADVERSOS

Son fundamentalmente neurológicos y dependientes de dosis: astenia,somnolencia, mareos, problemas de concentración y cefaleas. En menormedida se han descrito: irritabilidad, confusión, temblor y diarreas.


Su metabolismo se ve incrementado por los FACs inductores de enzimashepáticos.


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PRESENTACIONES

• GABITRIL® comprimidos 5 mg, 10 mg y 15 mg.

TOPIRAMATO


Bloqueo de los canales de sodio y potenciación de la acción inhibidoradel GABA.

FARMACOCINÉTICA

• Biodisponibilidad oral: 81-95%. Su absorción se enlentece con lacomida.

• Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 2 horas.• Tiempo en alcanzar la concentración estable: 4 - 8 días.• Unión a proteínas plasmáticas: 15%.• Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 6 - 7 µmol/l.• Vida media plasmática: 18 - 23 horas.• Metabolización: hepática por el sistema del citocromo P-450.• Excreción: renal.

USO CLÍNICOCrisis parciales y generalizadas.

DOSIFICACIÓN

La dosis inicial es de 25 - 50 mg/día, repartida en dos tomas hasta llegara la dosis de mantenimiento recomendada de 200-600 mg/día.

EFECTOS ADVERSOS

Los más frecuentes son mareos, somnolencia, confusión, astenia, cefa-leas, disminución de la concentración y dificultad para encontrar pala-bras. Se han descrito también parestesias de carácter leve y un incre-

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mento del riesgo de desarrollar litiasis renal. En los primeros 3 mesesdel tratamiento puede aparecer una pérdida de peso moderada.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICA

No se conocen interacciones significativas con otros FACs, aunque lafenitoína y la carbamazepina disminuyen algo las concentracionesplasmáticas del topiramato. Disminuye los niveles de estradiol y dedigoxina.

PRESENTACIONES

• TOPAMAX® comprimidos 25 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg.• TOPAMAX® cápsulas dispersables 15 mg, 25 mg y 50 mg.

GABAPENTINA

MECANISMO DE ACCIÓN PRINCIPALUnión a los canales de calcio en el hipocampo y el neocórtex.

FARMACOCINÉTICA

• Biodisponibilidad oral: 60% (variable en función de la dosis). • Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 2 - 4 horas.• Tiempo en alcanzar la concentración estable: 3 - 4 días.• Unión a proteínas plasmáticas: no.• Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 2 - 20 µg. • Vida media plasmática: 5 - 9 horas.• Metabolización: no.• Excreción: renal.

USO CLÍNICO

• Crisis parciales y generalizadas.• Dolor neuropático.


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DOSIFICACIÓN

La dosis inicial es de 300 - 400 mg/día hasta alcanzar una dosis de man-tenimiento de 900 - 3600 mg/día, en tres tomas diarias.

EFECTOS ADVERSOS

Sus principales efectos secundarios son somnolencia, mareos, astenia,cefalea, diplopia, ataxia, nistagmus y movimientos involuntarios.Ocasionalmente conlleva un aumento de peso.


No se conocen.

PRESENTACIONES

• NEURONTIN® comprimidos recubiertos 600 mg y 800 mg. • NEURONTIN® cápsulas 300 mg y 400 mg.• OXAQUIN® cápsulas 300 mg y 400 mg.

PREGABALINA


Es un análogo estructural del GABA que actúa facilitando su accióninhibidora.

FARMACOCINÉTICA

• Biodisponibilidad oral: 90%.• Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 1 hora.• Tiempo en alcanzar la concentración estable: 24 - 48 horas.• Unión a proteínas plasmáticas: no.• Rango terapéutico de concentraciones plasmáticas: 3 - 9 µg/ml.• Vida media plasmática: 6 horas.

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• Metabolización: no.• Excreción: renal.

USO CLÍNICO

• Crisis parciales con o sin generalización secundaria, en politerapia. • Dolor neuropático.

DOSIFICACIÓN

La dosis inicial es de 150 mg/día en 2 o 3 tomas. Se puede incrementarhasta 300 mg/día después de un intervalo de 7 días. Dosis máxima de600 mg/día después de un intervalo adicional de otros 7 días.

EFECTOS ADVERSOS

Los más frecuentes son mareos y somnolencia. También puede produ-cir ataxia, temblor, euforia, confusión, disminución de la libido ,irritabili-dad, visión borrosa, diplopia o aumento de peso.


No se conocen.

PRESENTACIONES

• LYRICA® cápsulas 25 mg, 75 mg, 150 mg y 300 mg.

BACLOFENO


Análogo del GABA, actúa como agonista de los receptores GABA pre-sinápticos de la médula espinal. Tiene un efecto relajante muscular oantiespástico.


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FARMACOCINÉTICA

• Biodisponibilidad oral: variable interindividualmente. • Tiempo en alcanzar el pico de dosis: 2 - 3 horas.• Unión a proteínas plasmáticas: 30%.• Vida media plasmática: 2,5 - 4 horas.• Metabolización: hepática.• Excreción: renal.

EFECTOS ADVERSOS

Dependen sobre todo de la dosis y están directamente relacionadoscon su efecto terapéutico. Son frecuentes los mareos y las náuseas,que pueden minimizarse aumentando gradualmente la dosis. Despuésde la administración intratecal, los efectos secundarios son similares alos de la vía oral pero adicionalmente se pueden observar convulsiones,parestesias, visión borrosa, hipotonía, disartria, hipotensión y disnea.


El uso concomitante de baclofeno con otros fármacos depresores delsistema nervioso central como el etanol, los agonistas opiáceos, elbutorfanol, nalbufina, pentazocina, antipsicóticos, anxiolíticos, sedan-tes, antihistaminas H2, sedantes, tinazidina, tramadol o hipnóticospuede aumentar la depresión del SNC. Además de los efectos aditivosque se pueden dar sobre el sistema nervioso central, los antidepresivostricíclicos pueden aumentar la hipotonía muscular.

USO CLÍNICO

• Estados de espasticidad muscular: esclerosis múltiple, distrofia mus-cular, paraplejia o tetraplejia traumática, etc.

DOSIFICACIÓN

La dosis inicial es de 5 mg cada 8 horas. Después puede aumentarse 5 mgpor toma cada 3 días hasta una dosis habitual de 10-15 mg cada 8 horas.

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PRESENTACIONES

• LIORESAL® comprimidos 10 mg y 25 mg. • LIORESAL INTRATECAL® ampollas 0,05 mg/1ml, 10 mg/20ml y 10 mg/5ml.

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Nota: Nuestro agradecimiento en la elaboración de este capítulo a la Dra. Lucía García Trujillo delServicio de Neurología del Hospital Carlos Haya de Málaga.

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EPILEPSIA

Mercedes Martín Moro

SERVICIO DE NEUROLOGÍAHOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO

GREGORIO MARAÑÓN. MADRID

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EPILEPSIAä ä ä

EPIDEMIOLOGÍA

Las crisis epilépticas asociadas a tumores cerebrales pueden aparecera cualquier edad, pero es más frecuente en la edad media de la vida. Siincluimos todos los grupos de edad, el 4% de las crisis se deben a tumo-res Intracraneales 1. Aproximadamente el 40% de los adultos quecomienzan a presentar crisis parciales, tienen un tumor cerebral y entreel 20 y 45% de pacientes con tumores intracraneales, las crisis epilépti-cas son la manifestación inicial 2. Las crisis pueden presentarse en cual-quier momento en el curso de la enfermedad, llegando la incidenciatotal en los gliomas a más del 60% 3.

CLASIFICACIÓN DE LAS CRISIS EPILÉPTICAS

La semiología de las crisis está relacionada con la localización, pero nocon la etiología de las lesiones del sistema nervioso central (SNC) 4.Esimportante conocer la clasificación de las crisis (tabla 1) 5, especialmen-te las crisis parciales, ya que nos ayuda a localizar el origen de las crisis.Como esta clasificación resultaba insuficiente en el manejo del enfermoepiléptico, ha habido nuevas clasificaciones, como la propuesta porLüders en el año 1998 6, basada en la semiología de las crisis y recogidaen parte en la última propuesta aprobada por la liga internacional contrala epilepsia (ILAE), que trata de describir en 5 ejes: la fenomenología octal(tabla 2), el tipo de crisis y localización anatómica, el síndrome epilépticoal que puede pertenecer, la etiología y la afectación funcional 7. Es muyraro que los pacientes con tumores cerebrales, tengan crisis parcialesfalsamente localizadas, siendo estas siempre significativas y dando infor-mación bastante exacta de la localización del tumor.

Una característica de los pacientes con tumores y crisis, es que presen-ten status de crisis parciales, lo que origina un déficit focal post-crítico,

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que puede llegar a ser intenso y de larga duración 8 y dando lugar a equí-vocos diagnósticos con procesos de origen isquémico, que puedentambién acompañarse de crisis.

ETIOLOGÍA

Las crisis epilépticas de los enfermos oncológicos se producen porvarias causas:

1. Efecto local del tumor sobre el cerebro2. Causas metabólicas:

- Hipomagnesemia (por ej. entre el 2º-7º día del inicio del tratamien-to con Cisplatino)


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Tabla 1.

Clasificación internacional de las crisis epilépticas (Epilepsia 1981;22:489-501)

1. CRISIS PARCIALES (comienzo focal)

• Crisis parciales simples, con síntomas motores, sensitivos, autonómicos, psíquicos

• Crisis parciales complejas

– Con alteración de la conciencia desde el comienzo

– Comienzo parcial simple seguido por alteración de la conciencia

– Crisis parciales que evolucionan a generalizadas tónico-clónicas

– Parcial simple que evoluciona a generalizada

– Parcial compleja que evoluciona a generalizada

2. CRISIS GENERALIZADAS (convulsivas o no convulsivas)

• Crisis de ausencia típica

• Ausencias atípicas

• Crisis mioclónicas

• Crisis clónicas

• Crisis tónicas

• Crisis tónico-clónicas

• Crisis atónicas

3. CRISIS NO CLASIFICABLES

- Hiponatremia (por hidratación posquirúrgica)- Hipocalcemia (por vincristina, cisplatino)

3. Fármacos4. Hemorragia intracraneal: puede producirse una trombopenia induci-

da por fármacos5. Infecciones: Meningitis (pensar en Listeria si hay reservorios)6. Un síndrome Paraneoplásico (SP):

- Por Encefalitis límbica (Cáncer microcítico de pulmón, tumorTesticular, cáncer de ovario y timoma)

- SP asociado a anticuerpos anti-Hu: Encefalomielitis, que si pre-domina la afectación límbica, las crisis pueden ser el síntomapredominante 9

TUMORES INTRACRANEALES

Es la causa más frecuente de presentar crisis epilépticas que presentan losenfermos oncológicos. Los tumores primaros del SNC representan los dostercios de estos tumores y el resto lo constituyen las metástasis. Los tumo-res gliales bien diferenciados y de lento crecimiento junto con los meningio-mas, son los tumores más epiléptogénos, mientras que los de rápido creci-miento como los glioblastomas tienen menor incidencia de crisis.

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EPILEPSIAä ä ä

Tabla 2.

Semiológica de las crisis (Epilepsia 2001; 42: 796-803)

1.0 Semiología motora

1.1 Motora elemental (Ej.: tónica, mioclónica, versiva...)

1.2 Automatismos (Ej.: oroalimentario, gestual, verbal)

2.0 Semiología no motora (Ej.: visual, auditiva, olfativa...)

3.0 Episodios vegetativos

4.0 Modificadores somatotópicos (Ej.: lateralidad, región corporal...)

5.0 Contexto de las crisis (Ej.: E. Catamenial)

6.0 Duración (Ej.: status)

7.0 Gravedad

8.0 Pródromos

9.0 Fenómenos postcríticos (Ej.: amnesia retrógrada)

Incidencia de crisis según el tipo histológico 10

- Disembrioplásicos 90-100%- Oligodendroglioma 70-90%- Astrocitoma de bajo-grado 70%- Glioblastoma multiforme 35%

Las metástasis 11 cerebrales comienzan con crisis en el 20% de loscasos, siendo el porcentaje total de crisis asociadas en el curso de laenfermedad del 30-35%. En un 89% suelen ser únicas y de ellas el 33%se localizan en el lóbulo frontal.

Incidencia de metástasis en relación con el tumor primario

30-60% C. Pulmón15-20% C. Mama6-12 % Melanoma4-6 % C. Gastrointestinal3-6% C. Genitourinario10-18% Desconocido

FÁRMACOS QUE PUEDEN CAUSAR CRISISCONVULSIVAS

PARA TRATAMIENTO DEL CÁNCER

Busulfán*, Ciclofosfamida*, Clorambucil*, BCNU: Vincristina, Metotrexate,Cisplatino, Ifosfamida.Inmunosupresores: Ciclosporina**

OTRAS DROGAS O FÁRMACOS QUE PUEDEN CAUSAR CRISIS CONVULSIVAS

Aparato respiratorioTeofilina y derivados**, vasoconstritores nasales como Fenilpropanolamina**


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AntibióticosPenicilina**, Cefalosporinas, Imipenen, Isoniacida**, Mefloquina*Quinolonas: Ac. Nalidíxico, Norfloxacino, Ciporfloxacino, Enoxacin

AntivíricosAcyclovir, Zidovudine**, Foscarnet, Gancyclovir

AntridepresivosFluoxetina**, Amitriptilina*, Imipramina*, Clomipramina,*, Mianserina,Maprotilina**, Bupropion**, sales de Litio

Anticolinérgicos Como la benzotropina

Antiheméticos Como la Procloperazina

AntipsicóticosClorpromazina**, Promazina**, Clozapina**, Haloperidol, Loxapina

Contrastes intravenosos IodadosMetrizamida**

DrogasCocaína**, Anfetaminas**, Fenciclidina, Heroína

Anestésicos y analgésicosMeperidina**, Propofol*, Gamma-OH*, Lidocaína, Tramadol, Ketamina

Fármacos antiepilépticos (FAES) mal utilizados por ej. en lasepilepsias generalizadasFenitoína, Carbamacepina, Vigabatrina, Gabapentina

OtrosDonepezilo (inhibidores colinesterasa), Disulfiran (alcoholismo), AINEsen combinación con Quinolonas

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EPILEPSIAä ä ä

Crisis por deprivaciónBenzodiazepinas**, Barbitúricos**, Meprobamato, Baclofeno, Alcohol*

** Potencialmente epileptógeno elevado* Potencialmente epileptógeno medioModificado de García y Alldredge 12

FÁRMACOS ANTICOMICIALES DE ELECCIÓN

Existen actualmente 13 fármacos de primera línea, comercializados parael tratamiento de las crisis convulsivas. Los llamados clásicos, los prime-ros que se han utilizado son: la fenitoína (PHT), la carbamacepina (CBZ),el fenobarbital (PH), la primidona (PRM) y el acido valproico (VPA). Estánautorizados tanto en niños como en adultos y continúan siendo los fár-macos más utilizados. En los últimos años se han añadido 10 nuevosFAES, aunque en la actualidad han quedado reducidos a 8, para su usoordinario, por los efectos secundarios que tras su comercialización apa-recieron en dos de ellos (Vigabatrina y Felbamato) (tabla 3).


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Tabla 3.

Nuevos fármacos aprobados para su uso

En monoterapia

• Gabapentina Niños > 12 años y adultos

• Lamotrigina Niños > 12 años y adultos

• Oxcarbamacepina Niños > 6 años y adultos

• Topiramato Niños > 11 y adultos

En politerapia

• Gabapentina Niños y adultos

• Lamotrigina Niños y adultos

• Oxcarbamacepina Niños > 6 años y adultos

• Topiramato Niños > 2 años y adultos

• Levetiracetam Niños > 4 años y adultos

• Tiagabina Niños > 12 años y adultos

• Pregabalina Adultos

• Zonisamida Adultos

Las interacciones en los pacientes oncológicos de los FAES clásicos conlos antineoplásicos, son muy importantes y frecuentes, pudiendo reducir elíndice terapéutico o potenciar los efectos tóxicos con consecuencias quepueden ser muy graves 13. Los FAES inductores enzimáticos del citocromoP450, como la CBZ, PTH, PRM y PB, están actualmente desaconsejados enestos enfermos, ya que reducen los niveles no solo de muchos de los fár-macos antineoplásicos, sino también de otros fármacos que se utilizan confrecuencia en el manejo del paciente con cáncer (analgésicos, antidepre-sivos, antipsicóticos y antibióticos). Como los FAES son susceptibles tam-bién de ser inducidos, esto puede contribuir a un mal control de las crisisepilépticas, lo que lleva a menudo, a tener que aumentar las dosis, a noconseguir niveles plasmáticos en el rango terapéutico y al incremento con-siguiente de los efectos tóxicos. Los nuevos FAES, tienen menos posibilida-des de producir interacciones con otros fármacos y menor riesgo de reac-ciones adversas hematológicas, por lo que constituyen una mejor opción ala hora de tratar enfermos oncológicos con crisis epilépticas14,15.

FAES DE PRIMERA LÍNEA

CONSEJOS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS ENFERMOS ONCOLÓGI-COS CON CRISIS

• Utilizar en monoterapia los nuevos FAES aprobados: gabapentina,lamotrigina, Oxcarbamacepina y topiramato cuando se inicie un tra-tamiento.

• Si los pacientes estuvieran tratados con fármacos inductores conbuen control de sus crisis, habrá que valorar la posibilidad de su sus-titución y si fuera necesario utilizarlos, se deberán incrementar lasdosis de algunos antineoplásicos y corticoides.

• El VPA, inhibidor y no inductor enzimático, es el fármaco preferibledentro de los FAES clásicos, aunque pude aumentar el riesgo detrombopenia 16 y hepatotoxicidad 17, cuando se asocia con algunosantineoplásicos.

• Cuando se utilicen inductores enzimáticos y haya que recurrir a la politerapia, se deben utilizar preferentemente: Gabapentina, Levetiracetamy Pregabalina que se eliminan por riñón y no son inducibles. Si hay que

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EPILEPSIAä ä ä

recurrir a la asociación de inductores con FAES inducibles, emplearLamotrigina, Oxcarbamacepina, Tiagabina, Topiramato o Zonisamida,utilizando dosis más elevadas que en monoterapia, pero nunca utilizar 2FAES inductores clásicos.

VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LOS NUEVOS FAES

Gabapentina (GBP): Neurontin• Ventajas: Ausencia de interacciones, pocos efectos adversos, care-

ce de metabolismo hepático y tiene eliminación renal.• Inconvenientes: 3 tomas al día, rango de dosis muy grande y solo.

Efectivo en crisis parciales, menor efectividad que otros FAES.

Lamotrigina (LMT): Lamictal, Labileno, Crisomet: es una feniltriazina• Ventajas: Pocos efectos secundarios, amplio espectro para todo tipo

de crisis excepto mioclonias, se puede utilizar 1 o 2 tomas al día.• Inconvenientes:

- Escalado muy lento para evitar reaccionesIdeosincráticas graves (Sind. Stevens-Johnson)

- Interacciones especialmente con el VPA

Útil como primera opción en monoterapia cuando no se requiera unescalado rápido.

Oxcarbamacepina (OXC): Trileptal, cetoanálogo de la carbamacepina• Ventajas: mejor perfil de tolerancia que la CBZ

- En el metabolismo de la OXC no interviene el CYP 450 - Se alcanzan valores en estado de equilibrio en 2-3 días

• Inconvenientes: - 40% de MHD (metabolito activo de la OXC) se une a proteínas - con dosis > 600 mg/día es un inhibidor débil de CYP2C19 e induc-

tor débil de CYP3A4/5- Puede producir hiponatremia en los primeros meses del inicio (3%)

Es uno de los fármacos de primera elección en monoterapia, permitealcanzar en un tiempo breve la dosis deseada, especialmente en la sus-titución de la CBZ.


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Topiramato (TPM): Topamax: inhibidor débil de la anhidrasa carbónica• Ventajas:

- Potente anticonvulsivante con varios mecanismos de acción• Inconvenientes:

- Escalado lento y mayor número de efectos secundarios (pérdidade peso, cólicos renales, hormigueos, rara vez miopía aguda porglaucoma de ángulo cerrado)

Debido a su potente acción, aunque son mayores los efectos secundarios,indicado en las formas de epilepsia graves. Aprobado en monoterapia.

Tiagabina (TGB): Gabitril• Ventajas: Mecanismo de acción conocido: inhibidor de la recapta-

ción de GABA en las neuronas y células gliales • Incovenientes:

- Escalado lento, precisa 3 tomas al día, tiene un metabolismo hepático- Menor poder antiepiléptico que otros, solo efectivo en crisis par-

ciales

Su uso esta indicado en poli terapia cuando hayan fallado otros fármacos.

Levetiracetam (LEV): Keppra: derivado de la pirrolidona• Ventajas: No tiene metabolismo hepático, no se producen interac-

ciones. Se elimina por orina y carece de metabolitos activos. Permitealcanzar dosis estables en pocos días y tiene un rango terapéuticoestrecho.

• Existen estudios preliminares con tumores con buenos resultados 18

• Se ha utilizado en casos de status 19 y esta muy próxima la comercia-lización de la vía intravenosa.

• Es el que tiene mejor perfil farmacocinético, carece de interaccionesy menos efectos secundarios, aunque todavía no está aprobado suuso en monoterapia, es una de las primeras opciones a consideraren el momento actual en el tratamiento de las crisis de los enfermoscon cáncer.

Pregabalina (PGB): Lyrica• Ventajas: No tiene metabolismo hepático y se elimina por riñón

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EPILEPSIAä ä ä

• Inconvenientes: Perfil similar a la gabapentina, produce aumento depeso

Poca experiencia clínica.

Zonisamida (ZNS): Zonegran• Ventajas: Amplio espectro de acción• Inconvenientes: Poca experiencia, efectos adversos no desdeñables

similares a los de las sulfonamidas y topiramato.

COSTE Y CARGA DE LA ENFERMEDAD

Las epilepsias en general constituyen un verdadero problema de saludpública por su alta incidencia y la repercusión que origina en la vida dia-ria y laboral del paciente. Para valorar el coste de la enfermedad se mul-tiplica la prevalencia por el coste medio individual de su atención, lo queincluye los costes directos (médicos y no médicos) y los costes indirec-tos más difíciles de valorar que incluyen la pérdida del trabajo, el paro for-zoso, la disminución de la productividad y la mayor morbilidad. Cuando laenfermedad epiléptica está mal controlada los costes médicos puedenmultiplicarse por 40, como se aprecia en el estudio de Begley et al. 20 rea-lizado en el año 1994 en Estados Unidos. El coste farmacéutico fue míni-mo y representó menos del 3% del total. El coste total de un enfermo biencontrolado era de unos 3.900 e, frente a los 121.300 e de las epilepsiasgraves refractarias. Otro estudio de Cockerell et Al 21. En el Reino Unidoestableció el gasto entre una epilepsia crónica activa, definida como laaparición al menos de una crisis durante el año anterior, en unos 5.720 epor paciente, mientras que en los pacientes totalmente controlados, des-cendía a 2.210 e.

Aunque existen pocos estudios realizados sobre el coste de los nuevosFAES, en los que se han hecho con LMT 22 y LEV 23, el incremento delcoste farmacéutico de estos fármacos, se vio contrarestado por lareducción de los costes médicos directos e indirectos, al aumentar losdías libres de crisis, la menor asistencia a consultas y a la urgencia hos-pitalaria. El mejor control terapéutico de las crisis, reduce incluso el


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número de tratamientos quirúrgicos de los enfermos con epilepsiasrefractarias.

ALTERNATIVAS EN EPILEPSIAS REFRACTARIAS

Estimulación vagal: consiste en la estimulación eléctrica del X par dellado izquierdo, por medio de un electrodo implantado conectado a unestimulador subcutáneo de tipo marcapasos 24. La mejoría, en lospacientes que responden puede continuar hasta dos años después dela implantación. Los estudios aleatorizados demuestran una disminu-ción de más del 50% de las crisis en el 39% de los pacientes. La estimu-lación vagal no se asocia a riesgos, aunque precisa una intervenciónquirúrgica y se asocia a ronquera, tos y dolor faríngeo.

Otros tratamientos como la dieta cetógena, basada en la restricción dehidratos de carbono, proteínas y agua y un aporte importante de materiasgrasa, solo se utiliza en niños con epilepsias generalizadas rebeldes 25.

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NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS

Luis Miguel Navarro Martín1

Mónica Alañá García2

César A. Rodríguez Sánchez1

1SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA2SERVICIO DE NEUROLOGÍA

HOSPITAL UNIVERSITARIO. SALAMANCA

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NEUROPATÍAS PERIFÉRICASä ä ä

INTRODUCCIÓN

El término neuropatías periféricas define un conjunto de enfermedadesque tienen en común la afectación del nervio periférico. Aunque lascausas que las provocan son casi tan variadas como sus característi-cas clínicas, es conocido que en el paciente oncológico existen deter-minadas neuropatías que responden a etiologías específicas y conexpresiones clínicas muy concretas. De ahí el interés de su conoci-miento para el especialista en Oncología.

ANATOMÍA Y NEUROFISIOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

El sistema nervioso periférico (SNP) está formado por distintas pobla-ciones de neuronas que le permiten llevar a cabo sus funciones moto-ras, sensitivas y autonómicas. Cada neurona está formada por un cuer-po neuronal, un axón ó cilindroeje, y multitud de dendritas. Los axonesestán envueltos por vainas de mielina (en el caso de las fibras mielíni-cas), a su vez rodeadas por una matriz de tejido conectivo (endoneuro),constituyendo una fibra. Varias fibras forman a su vez fascículos, cadauno de ellos rodeado por una banda de tejido conectivo, el perineuro,que actúa como barrera entre el nervio y la sangre. Muchos fascículosforman el nervio, por cuya envoltura de colágeno llamada epineuro, cir-culan los vasos sanguíneos y linfáticos. En las fibras mielínicas el impul-so nervioso se propaga de forma más rápida que en las amielínicas.Esto es debido a la especial configuración anatómica que poseen: cadacélula de Schwann y la vaina de mielina formada envuelve un segmen-to axonal de entre 500 y 1.500 m de longitud, llamado internodo. Losinternodos están separados por segmentos sin mielina llamados nodosde Ranvier. El potencial eléctrico que forma el impulso nervioso se pro-paga de nodo a nodo. En las fibras amielínicas la propagación del impul-

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so sucede de manera continua. Es comprensible por tanto que ante unproceso desmielinizante, la conducción nerviosa se haga más lenta,incluso llegándose a bloquear en algunos casos.

Los nervios periféricos tienen distintas características según la funciónque llevan a cabo: Así, en el sistema motor, los nervios motores inervanel músculo esquelético. Sus cuerpos neuronales se encuentran en lasastas anteriores de la médula espinal, viajando los axones por las raí-ces anteriores, hasta formar los distintos nervios periféricos, que termi-nan en la unión neuromuscular que les pondrá en contacto con lasfibras musculares. Los nervios sensitivos inervan la piel y órganos inter-nos, llevando las sensibilidades táctil, algésica, térmica, vibratoria ypropioceptiva a través de las raíces dorsales, hasta los ganglios dorsa-les, donde están los cuerpos neuronales, y de ahí a la médula espinal.Los nervios autonómicos inervan el corazón, el músculo liso y las glán-dulas. Están formados por fibras preganglionares que salen de los gan-glios simpáticos de tronco y la médula, y por fibras posganglionares quesalen de los ganglios simpáticos adyacentes a la columna y de gangliosparasimpáticos cercanos a los órganos diana. La mayoría de los tron-cos nerviosos están formados mezcla de fibras, por lo que ciertosmecanismos de daño afectan a la vez a funciones motora, sensitiva óautonómica.

Las neuropatías pueden ser clasificadas en multitud de categorías, segúnuna serie de características que se analizarán en el apartado de la eva-luación del proceso (localización, extensión, tiempo, tipificación, simetría,dolor, herencia, etiología). Sin embargo, el paso previo en el diagnósticode cualquier afectación del nervio periférico es saber qué nervios estánafectados. Así, entendemos por polineuropatía la alteración difusa ysimétrica de múltiples nervios periféricos y/o craneales, que suele afec-tar primero a las manos y los pies. Las mononeuropatías son afectacio-nes de un nervio periférico aislado, mientras que cuando son distintosnervios de distintas localizaciones los que se van afectando de forma asi-métrica y aditiva nos encontramos ante una mononeuropatía múltiple. Laradiculopatía es la afectación de una raíz nerviosa. El término neurono-patía refleja la afectación del cuerpo neuronal, más que del axón. El tér-mino ganglioneuritis hace referencia a la afectación inflamatoria de los


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cuerpos neuronales de ganglios sensitivos ó autonómicos. El daño de losplexos braquial ó lumbosacro se define como plexopatía.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LASNEUROPATÍAS EN EL ENFERMO ONCOLÓGICO

El enfermo con cáncer presenta una serie de factores de riesgo; tóxi-cos, metabólicos, infecciosos, secundarios al propio tumor, etc., que lehacen susceptible para padecer afectación del nervio periférico. Anteun paciente oncológico, con historia clínica sugerente de neuropatíaperiférica, debemos tener en cuenta las siguientes posibilidades etioló-gicas, resumidas en la tabla 1.

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Tabla 1.

Neuropatías periféricas en el paciente oncológico

I. Neuropatías periféricas paraneoplásicasi. Neuronopatía sensitivas subagudas. (Síndrome de Denny-Brown)ii. Neuropatía sensitivo-motora crónica.iii. Neuropatía asociada a gammapatía monoclonal.iv. Neuropatía sensitivo-motora aguda. (Síndrome de Guillain- Barre).v. Neuropatía autonómica paraneoplasicavi. Vasculitis paraneoplasica del nervio periférico

II. Neuropatías por compresión ó infiltración tumoral. i. Mononeuropatíasii. Plexopatíasiii. Neurolinfomatosis

III. Neuropatías de causa nutricionali. Tiamina-Vitamina B1ii. Cobalamina-Vitamina B12

IV. Neuropatías inducidas por quimioterapiai. Sales de Platinoii. Estabilizadores de Microtubulosiii. Alcaloides de la Vincaiv. Talidomida

V. Neuropatías producidas por radiaciónVI. Neuropatías del enfermo crítico.VII. Neuropatías infecciosas.

NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS PARANEOPLASICAS

Los síndromes neurológicos paraneoplasicos son un grupo heterogéneode desordenes neurológicos causados por efectos remotos del tumorque se creen mediados por el sistema inmune. En algunos de estos sín-dromes, los antigenos neuronales expresados por el tumor estimulan unarespuesta inmune mediada por linfocitos T, anticuerpos o ambos que nosolo atacan al tumor sino también al tejido nervioso. Pueden afectar acualquier parte del sistema nervioso desde la corteza cerebral a la uniónneuromuscular, dañando a una o múltiples áreas. Nos centraremos enaquellos síndromes que afectan al nervio periférico.

Neuronopatías sensitivas subagudas (Síndrome de Denny-Brown)El tumor mas comúnmente asociado con esta entidad, (80% de loscasos) es el microcitico de pulmón, seguido de linfomas y neoplasias deovario, páncreas, colon y melanoma. La neuronopatía subaguda suelepreceder al diagnostico del tumor en meses o mas raramente en años.Cursa con disestesias y parestesias que comienzan generalmente poruna extremidad, pero que en pocas semanas pueden afectar a otrasextremidades, abdomen, tronco y cara. Afecta predominantemente a lasensibilidad propioceptiva,con ataxia de la marcha, aunque en estadiostardíos se afectan todos los tipos de sensibilidad. Los reflejos estánabolidos. Los casos asociados con el microcitico de pulmón expresananticuerpos antinucleares neuronales altamente específicos (Ac anti-Hu) que pueden determinarse en suero o LCR, aunque la negatividad deestos anticuerpos no excluye la etiología paraneoplasica. El empleo decorticoides, plasmaferesis o inmunoglobulinas es ineficaz ya que eldaño suele ser irreversible, siendo el tratamiento del tumor el mejormétodo para estabilizar o mejorar síntomas.

Neuropatías sensitivo-motoras crónicasLa neuropatía sensitivo-motora crónica es frecuente sobre todo enpacientes oncológicos avanzados. Aproximadamente un 15% depacientes con tumores sólidos desarrollan algún síntoma compatiblecon esta entidad, especialmente los enfermos con cáncer de pulmón,demostrándose hasta en un 35% de pacientes oncológicos anomalíassubclínicas en estudios neurofisiologicos.


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Neuropatía sensitivo-motora cronica asociada a gammapatíamonoclonalAproximadamente un 10% de pacientes con neuropatía sensitivo-moto-ra crónica de origen desconocido tienen una gammapatía monoclonal,incluyendo gammapatía monoclonal de significado incierto, mielomamúltiple, macroglobulinemia de Waldestrom o síndrome POEMS.Algunos pacientes pueden asociar un deposito amiloide. El 25% depacientes con gammapatía monoclonal y una neuropatía desarrollanuna neoplasia hematológica.

Neuropatia sensitivo-motora aguda, Síndrome de Guillain-Barre(SGB)El linfoma de Hodgkin es el tumor más frecuentemente asociado a SGB,siendo la relación con otras neoplasias menos clara. El tratamiento delSGB, independientemente del tratamiento del tumor, incluye inmunoglo-bulinas y plasmaferesis. La respuesta al mismo es similar a la de lospacientes sin tumor.

Neuropatía autonómica paraneoplasicaLa disfunción autonómica paraneoplasica frecuentemente se acompa-ña de otros síntomas paraneoplasicos, incluyendo encefalomielitis yneuronopatia sensitiva. Puede ser la única manifestación de un tumoraún no diagnosticado. Se asocia a una variedad de síntomas entre losque se incluyen hipotermia, hipoventilación, apnea del sueño, arritmiascardiacas. Signos de hiperactividad simpática, como excesiva sudaciónpueden ocurrir como un fenómeno paraneoplasico o por infiltracióntumoral de nervios simpáticos. El tumor más frecuentemente asociadoes el microcitico de pulmón (generalmente con Ac. anti-Hu positivos).Otros tumores implicados son el ca. de páncreas, tiroides, recto, linfo-ma de Hodgkin y carcinoide de pulmón.

Vasculitis paraneoplasica del nervio periféricoSu diagnostico generalmente precede al diagnostico del tumor. Los másfrecuentemente asociados son el cáncer de pulmón (sobre todo micro-citico), y linfomas. Se presenta típicamente con dolor y déficits sensiti-vo-motores asimétricos que recuerdan a una mononeuritis múltiple aso-ciando debilidad proximal motora en algunos pacientes. El diagnostico

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se realiza mediante biopsia y como en las vasculitis no asociadas a cán-cer pueden responder a inmunosupresores como corticoides o ciclo-fosfamida.

NEUROPATÍAS POR INFILTRACIÓN Ó COMPRESIÓN TUMORAL

La infiltración ó compresión de un único nervio por el tumor dará distin-tos cuadros clínicos en función de cual sea el nervio afectado. En estecaso la ayuda del estudio electrofisiológico será clave para el diagnós-tico, identificando la mononeuropatía que atañe a ese nervio y descar-tando la afectación de otros. Sin embargo, existen otros cuadros carac-terizados por la afectación de diversos grupos nerviosos, como plexo-patías y neurolinfomatosis.

Plexopatías compresivasSon frecuentes las del plexo lumbosacro, que suelen ser secundarias acáncer colorrectal, ginecológico, sarcomas pélvicos ó retroperitoneales,y linfomas. El 80% debutan con dolor, habitualmente unilateral, que afectaa la columna lumbar ó la cadera. Casi todos desarrollan un dolor radicularque empeora por la noche y no cede a pesar del tratamiento analgésico.La mayoría de pacientes presentaran síntomas motores y sensitivos trasun periodo de semanas ó meses de dolor. No suele haber afectación vesi-cal. La progresión es más rápida que en el caso de la plexopatía por irra-diación, y a diferencia de esta, puede mejorar con corticoides.

Dentro de la plexopatias lumbosacras, podemos incluir el Síndrome delpsoas maligno. Es una entidad infrecuente y de difícil diagnostico dife-rencial. Se caracteriza por flexión dolorosa del muslo homolateral ysigno del psoas positivo. Es necesario para su diagnóstico el demostrarpor prueba de imagen, generalmente TAC, un aumento de tamaño delpsoas homolateal. Aunque es poco frecuente, el plexo braquial puedeestar afectado por compresión tumoral, sobre todo por cáncer demama, pulmón y linfomas.

NeurolinfomatosisEs una rara afectación del sistema nervioso periférico ó de las raícesespinales, debida a infiltración por células linfoides malignas. Se mani-


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fiesta con gran variedad de síndromes, siendo el más común una poli-neuropatía sensitivo-motora progresiva, que se caracteriza por dolor,hipoestesia y parestesias distales asimétricas, debilidad progresiva ensemanas ó meses, hiporreflexia y fasciculaciones. Otras manifestacio-nes son: afectación de nervios craneales, mononeuritis múltiple, enfer-medad de segunda motoneurona y síndrome de cauda equina. La mayo-ría de los casos se asocian con LNH. El diagnóstico es complicado,(cerca del 50% se diagnostican) en la necropsia. Conviene realizar estu-dios analíticos completos, de inmunidad, nutricionales, y de marcadoresde actividad inflamatoria. Los estudios neuromusculares no sólo defi-nen el tipo de daño sufrido por el nervio, sino que pueden identificar alos nervios candidatos para la biopsia. Se debe realizar punción lumbarcon estudio citológico. La RM puede detectar nervios aumentados detamaño. Otras opciones son la neurografía con RM, el Scan con galio-67-citrato y el PET. La biopsia confirma la existencia de células malig-nas, aunque puede haber falsos negativos si el nervio elegido no estéafectado eléctricamente, El tratamiento y pronóstico van unidos al de laneoplasia subyacente.

NEUROPATÍA DE CAUSA NUTRICIONAL

El estado nutricional tiene un papel primordial tanto en la evolución dela enfermedad oncológica así como en la respuesta y tolerancia a lostratamientos antineoplasicos. Una falta de aporte vitamínico o un pro-blema malabsortivo pueden ocasionar neuropatía, sobre todo con lacarencia de tiamina o vitamina B1 y de cobalamina o vitamina B12.

Déficit de tiamina ó vitamina B1Predomina en pacientes con gastrectomía, nutrición parenteral, desnu-trición debida al avance de la propia enfermedad ó bien malabsorción.Clínicamente se produce una afectación bilateral y simétrica tantomotora como sensitiva, con hiporreflexia. Los estudios neurofisiológi-cos detectan una polineuropatía axonal y desmielinizante, y para eldiagnóstico sería ideal demostrar los niveles bajos en sangre y su recu-peración tras la administración de Tiamina. El tratamiento consiste en laadministración de 100 mg iv ó im de Tiamina al menos durante tres días,seguido de 75 mg/día por vía oral. Estas medidas previenen además la

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encefalopatía de Wernicke. Sin embargo, la principal medida útil es laprevención en pacientes en situación de riesgo. Se encuentran en estu-dio diversos tipos de neurotrofinas.

Déficit de cobalamina ó vitamina B12Puede aparecer en diversas situaciones: déficit nutricional, gastrecto-mía (destrucción de las células parietales del antro, que son la fuentedel factor intrínseco), ó por resección del íleo distal y malabsorción. Laanestesia con óxido nitroso puede precipitar un estado carencial laten-te de cobalamina. El hígado almacena cobalamina, por lo que en situa-ción de malabsorción los síntomas pueden tardar en aparecer hasta 2-5 años. Es importante destacar que la afectación neurológica puedeaparecer independientemente de los hallazgos hematológicos, siendoincluso la gravedad de los síntomas neurológicos inversamente propor-cional al grado de anemia y macrocitosis. Los síntomas neurológicosson muy frecuentes (manifestación predominante en el 80% de lospacientes) con evolución suele ser insidiosa. El síntoma más común sonlas parestesias en extremidades inferiores. Más tarde, se suelen com-binar signos de mielopatía (afectación de las columnas dorsales), y neu-ropatía periférica, con afectación de la sensibilidad vibratoria y artroci-nética con ataxia sensitiva. Una afectación inusual, aunque grave, es laneuropatía óptica, con un déficit de agudeza visual con escotoma cen-tral. El diagnostico certero lo aportan los niveles en sangre. En casos devalores en el límite, pueden ayudar los niveles de homocisteína y ácidometilmalónico en sangre, y la cuantía de la anemia megaloblástica. Elestudio neurofisiológico detecta una axonopatía motora y sensitiva. Esfundamental asegurar una buena nutrición, con dieta variada, y si no esposible, nutrición enteral y parenteral. Los suplementos de folato pue-den enmascarar los signos hematológicos del déficit de Vitamina B12,precisando asociar ambos suplementos.

NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS POR QUIMIOTERAPIA

La quimioterapia es la causa mas frecuente de neuropatía periférica en elpaciente oncológico. En muchos casos, la neuropatía periférica suponeuna toxicidad limitante de dosis. El tipo y grado de neuropatía depende delos agentes quimioterapicos y de los esquemas de tratamiento. El uso de


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altas dosis de quimioterapia y los esquemas de densidad de dosis impli-can un riesgo más alto de neurotoxicidad. Los avances en la terapéuticadel cáncer permiten mayores intervalos libres de enfermedad, lo que hahecho incrementar la importancia de la calidad de vida, teniendo la neu-ropatía periférica un gran impacto negativo sobre esta. (Tabla 2)

Neuropatía periférica por sales de platino• Cisplatino: Neuropatía primariamente sensitiva y relacionada gene-

ralmente con dosis acumuladas superiores a 400 mg/m2, aunque hayuna gran variabilidad individual. Los síntomas consisten en pareste-sias, ataxia, perdida de sensibilidad vibratoria y alteración en losreflejos tendinosos. La neuropatía puede persistir crónicamentepese a suspender el fármaco.

• Oxaliplatino: Consiste generalmente en neuropatía periférica. Haydos tipos: aguda y crónica. La neuropatía aguda ocurre en más del90% de los pacientes y puede comenzar durante la infusión o en

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Tabla 2.

Neuropatías periféricas por quimioterapia

Fármacos Tipo Dosis limitantes Dosis ReversibleNeuropatía por ciclo acumuladas

Estabilizadores de Microtubulos• Paclitaxel Sensitiva-motora 250 mg/m2 1.000 mg/m2 Sí• Docetaxel Sensitiva-motora 400 mg/m2 Sí• Ixabepilona Sensitiva-motora Sí

Sales de Platino• Cisplatino Sensitiva 300-500 mg/m2 Variable• Oxaliplatino Sensitiva 130 mg/m2 540 mg/m2 Sí

(aguda) (crónica)

Alcaloides de la Vinca• Vincristina Sensitiva, 5 mg 30- 50 mg Sí, tardía

Motora

• Talidomida Sensitivo-motora 75-150 mg/día 20g No

horas tras la finalización, es habitualmente autolimitada y se exacer-ba por la exposición al frío. La neuropatía crónica es acumulativa ycon dosis totales superiores a 540 mg/m2. Aunque es una neuropatíasensitiva, su intensidad puede afectar a actividades de la vida diariacomo el manejo fino de objetos o la escritura.

Neuropatías por fármacos estabilizadores de microtubulosLa Neuropatía periférica es un efecto secundario frecuente con el usode esta familia de fármacos que incluye a taxanos y epotilonas. Se pre-senta neuropatía periférica grado 3 o 4 hasta en un 30% de los pacien-tes tratados con Taxanos. El mecanismo fisiopatologico de esta compli-cación no esta completamente aclarado, pero generalmente se obser-va mejoría tras finalizar el tratamiento. La neuropatía más estudiada esla secundaria al uso de taxanos, generalmente de tipo sensitiva y másfrecuente con el uso de Paclitaxel que con Docetaxel. Su incidenciaesta relacionada con: la dosis por ciclo (dosis de 175 mg/m2 producenuna alta tasa de neurotoxicidad en comparación de dosis menores,siendo 250 mg/m2 Paclitaxel limitante de dosis en un 70% de pacientes);el esquema de tratamiento (mayor incidencia con esquemas semanalescon respecto a trisemanales); la duración de la infusión (no hay diferen-cias entre la administración en 1 h. de Paclitaxel comparada con 3 h,encontrando resultados contradictorios sobre una menor incidenciacon la administración en 24 h); la dosis total acumulada (más riesgo porencima de 1000 mg/m2 de Paclitaxel); la existencia de comorbilidadescomo la diabetes; edad avanzada y la administración concurrente defármacos como cisplatino.

Ixabepilona es una epotilona con efectos adversos muy similares a los dePaclitaxel, incluyendo la neuropatía periferica, (grado 3-4 en un 25% delos pacientes dependiendo del esquema de tratamiento administrado).

Neuropatía periférica por alcaloides de la vincaLa Vincristina presenta como toxicidad limitante de dosis la neuropatíaperiférica a diferencia del resto de Alcaloides de la Vinca (Vinblastina,Vindesina y Vinorelbina) cuyo factor limitante es la mielosupresión. LaVincristina causa una polineuropatía dolorosa, crónica, de recupera-ción tardía siendo su manifestación inicial más característica la aboli-


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ción del reflejo aquileo. Dosis superiores a 5 mg provocan síntomas sen-sitivos en la mayoría de pacientes y síntomas motores con dosis acumu-ladas superiores a 30-50 mg.

Neuropatía periférica por talidomidaLa neuropatía periférica es la principal complicación en el uso actual dela talidomida. Produce una neuropatía crónica sensitiva, siendo lasparestesias especialmente en piernas y pies su principal manifestación.Es dosis dependiente y se ha observado después de dosis 75-150mg/día, apareciendo precozmente (en 1-2 meses) con altas dosis y mastardía (8-12 meses) con bajas dosis. Es una neuropatía irreversible porlo que cuando aparezcan signos iniciales de neuropatía debe conside-rarse suspender su uso.

NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS POR RADIACIÓN

La afectación de los plexos es el principal efecto adverso de laRadioterapia en el SNP. En muchos es difícil diferenciarlo de las plexo-patías compresivas.

Plexopatía braquial por radiaciónLa plexopatía braquial es la complicación más frecuente de la radiotera-pia en el SNP. Se manifiesta con dolor unilateral o bilateral en el hombro ydebilidad de los músculos deltoides y supraespinoso. Según su evoluciónen el tiempo hay dos tipos: la precoz, que aparece al poco tiempo de rea-lizar el tratamiento (ej: durante la irradiación axilar y supraclavicular delLinfoma de Hodgkin), y la tardía. El debut habitual de los síntomas tardíosestá entre año y medio y cuatro años tras la radioterapia. Se estima queen un 1% de mujeres tratadas por un cáncer de mama la clínica apareceen los seis primeros meses tras completar las sesiones. En estos casos eldolor puede no estar presente (hasta en un tercio), siendo más frecuenteslas parestesias en la mano y el antebrazo. Algunas desarrollan inclusoleve debilidad, que se suele recuperar, aunque puede tardar meses. Nohay una relación clara entre el periodo de latencia y la dosis de radiación,excepto entre latencias más cortas y pacientes que reciben una segundairradiación en zonas cercanas al plexo. Los tumores que con más frecuen-cia se relacionan son el cáncer de mama de pulmón y el linfoma.

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Plexopatía lumbosacra por radiaciónLa plexopatía lumbosacra se asocia con tumores pélvicos (vejiga,útero, cervix), testiculares y linfomas que afectan a los nódulosparaaórticos. También existe una forma aguda, sobre todo en el casode las lesiones pélvicas. La latencia en las formas tardías varia de 3meses hasta 30 años, con un intervalo medio de 5 años, sin existir rela-ción directa entre la dosis y la latencia de los síntomas. Clínicamentedestaca la debilidad bilateral pero asimétrica de los músculos inerva-dos por las raíces L5 a S1. Aparecen atrofias, fasciculaciones, hiporre-flexia, dolor moderado en la mitad de los pacientes, y parestesias en untercio. Cuando aparecen síntomas urinarios –infrecuentes– suelenatribuirse a la fibrosis vesical post radiación. No hay acuerdo sobrecual es el mecanismo por el que se produce el síndrome tardío. Laúnica medida preventiva conocida eficaz es el control estricto de lasdosis de radiación.

Diagnóstico diferencial de las plexopatías por radiaciónEl diagnostico diferencial fundamental es la afectación del plexo porcompresión tumoral directa tanto del tumor primario como por metásta-sis. Lo más útil para distinguir la plexopatía por irradiación de las plexo-patias por compresión, es valorar las características del dolor, siendo eldolor por compresión más precoz e intenso y pudiendo preceder variosmeses a la aparición de parestesias o de debilidad. Es imprescindible elestudio electrofisiológico (disminución en la amplitud de los potencialessensitivos y la prolongación de las latencias de la onda F, los signos debloqueo motor, y datos de denervación crónica). Se observa en el 50-70% de las plexopatías por radiación mioquimias (descargas de poten-ciales espontáneas y semirrítmicas). Esto permite distinguirla de la quesucede por infiltración metástasica. El TC y la RM son útiles para eldiagnóstico diferencial. La RM puede detectar en el caso de la plexopa-tía por radiación hiperintensidades en el plexo en secuencias potencia-das en T2, algunas con captación de gadolinio. Hay pocos datos respec-to a la efectividad del PET en esta situación.

Pronóstico de la plexopatía por radiaciónSe conocen dos formas de evolución siendo la más frecuente, la pro-gresión motora y sensitiva durante años hasta llegar a una incapacidad


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severa. Otros, cesan en su progresión tras un tiempo variable de 1 a 3años. La recuperación espontánea es inusual.

NEUROPATÍA DEL ENFERMO CRÍTICO

Se ha descrito sobre todo en pacientes ingresados en unidades de cui-dados intensivos a causa de sepsis. Se relaciona también con la dura-ción de la estancia en la UCI, con niveles elevados de glucosa y conniveles disminuidos de albúmina Se cree que la sepsis, pudiera produ-cir determinadas citoquinas que provocan una respuesta inflamatoriasobre los nervios y una alteración en la microcirculación de los mismos.En la mitad de los pacientes se encuentran signos de típicos de polineu-ropatía, incluída la arreflexia. El paciente puede desarrollar una tetrapa-resia ó tetraplejia fláccida, que puede afectar a los músculos faciales,aunque suele estar preservada la musculatura ocular. El estudio neuro-fisiológico confirma que se trata de una degeneración axonal, primaria-mente distal, tanto de fibras motoras como sensitivas, siendo necesariasu realización para distinguir entre un proceso neuropático y una mio-patía. La prevención es posible con un tratamiento efectivo de la sepsis,y control de la glucemia. Los estudios con inmunoglobulinas ofrecenresultados dispares. El tratamiento ayuda a una recuperación en sema-nas si la afectación es moderada. Si es grave, puede tardar meses, eincluso no llegar a recuperarse.

NEUROPATÍAS INFECCIOSAS

El paciente oncológico es especialmente susceptible de padecer com-plicaciones infecciosas, que habitualmente no producen neuropatíasen pacientes inmunocompetentes. La más frecuente es la infección porel Virus Herpes Zoster. El virus permanece acantonado en las neuronasde los ganglios sensitivos tras la primoinfección por varicela. La reacti-vación del virus se atribuye a una alteración de la inmunidad, lo queexplica el aumento de incidencia en ancianos, pacientes con linfomas,tratamiento inmunosupresor ó sometidos a radioterapia. Clínicamentese caracteriza por dolor radicular con distribución a lo largo de un der-matoma, erupción cutánea vesiculosa en dicha zona, y menos a menu-do, perdida sensitiva y motora segmentaria. Otra afectación típica es la

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de los nervios craneales, y una más rara es la mielitis (consistente enparaparesia e hipoestesia asimétricas y trastorno esfinteriano. El diag-nóstico de confirmación se realiza mediante pruebas serológicas.

EVALUACIÓN Y PREVENCIÓN DE LANEUROPATÍA PERIFÉRICA

Ante la posibilidad de una neuropatía periférica en un paciente oncoló-gico, debemos hacernos las siguientes preguntas.

PRIMERA CUESTIÓNLa primera pregunta se puede responder realizando una cuidadosa his-toria clínica, que recoja los síntomas del paciente, los signos de laexploración y los factores de riesgo para desarrollar neuropatía (tipo dequimioterapia administrada, uso de radioterapia, malnutrición, comorbi-lidades como diabetes, edad avanzada, neoplasias asociadas a síndro-mes paraneoplasicos, etc). La clínica de las neuropatías, enormementevariada, dependerá principalmente de la función de los nervios que seencuentren afectados (motora, sensitiva, autonómica), de la localiza-ción y de la distribución de los mismos. Presentamos un breve resumenque pueda facilitar el manejo del paciente en el que sospecha una afec-tación neuropática. Los principales síntomas y signos según el nervioafectado son:

Síntomas motores• Debilidad muscular, amiotrofia• Hipo-arreflexia, hipotonía muscular• Otros: fasciculaciones, calambres...• Recordar la escala que evalúa la actividad motora:


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Preguntas ante sospecha de Neuropatía1º ¿Es el problema una neuropatía periférica?2º ¿Qué tipo de neuropatía?3º ¿Cual es su etiología?4º ¿Qué manejo tiene?

Síntomas sensitivos• Hipoestesia, parestesias, disestesias, ataxia sensitiva.• Recordar que la afectación de las fibras amielínicas pequeñas sen-

sitivas produce pérdida de las sensaciones de pinchazo y tempera-tura y parestesias quemantes. La afectación de fibras sensitivasgrandes produce pérdida de la sensibilidad posicional y vibratoria,ataxia sensitiva y parestesias.

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Escala de actividad motora

0. Ausencia de contracción.1. Contracción del músculo.2. Se mueve si se elimina gravedad.3. Vence solamente gravedad.4. Consigue movimientos contra resistencia.5. Motilidad normal.

Conceptos básicos de síntomas sensitivos

Alodinia. Dolor por estímulo no doloroso.Hiperalgesia. Respuesta dolorosa aumentada.Hiperestesia. Sensibilidad aumentada.Hipoalgesia. Sensibilidad disminuida a estímulo normalmentedoloroso.Hipoestesia. Sensibilidad disminuida.Disestesia. Sensibilidad desagradable, espontánea o evocada.Parestesia. Sensación anormal espontánea o evocada, no des-agradable.Anestesia dolorosa. Dolor en zona anestesiada.Neuralgia. Dolor en área inervada por uno o más nervios.

Síntomas autonómicos• Hipotensión ortostática, • Disfunción genitourinaria• Disreactividad pupilar anhidrosis

• Hiposecreción salivar ó lacrimal• Alteraciones gastrointestinales:

– Diarrea, íleo paralítico, dilatación gástrica .• Deformidades y trastornos tróficos:

– Deformidades en manos y pies, cifoescoliosis, artropatías neuro-páticas, trastornos tróficos de piel y uñas, ulceraciones tórpidas,mal perforante plantar, mutilaciones.

Según la clínica podemos establecer un grado de afectación. Las neu-ropatías se clasifican por grados en función de lo síntomas referidospor los pacientes y los resultados del examen clínico. El uso de los sín-tomas de los pacientes en las escalas introduce grandes variacionesentre pacientes y como el resultado de las exploraciones físicas depen-de también de la colaboración del paciente este método no es comple-tamente objetivo. En la tabla siguiente se resumen las escalas de neu-ropatía más utilizadas. (Tabla 3)


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Tabla 3.Escalas de neuropatías más utilizadas

ESCALA GRADO 1 GRADO 2 GRADO 3 GRADO 4

NCI-CTC Asintomático, Debilidad, no Debilidad que Incapacidad, versión 3 debilidad solo interfiere en interfiere en ejemplo parálisisMOTOR en exploración actividades vida actividades vida

diaria diaria

NCI-CTC Asintomático, Alteración Alteración Incapacidadversión 3 disminución de sensorial o sensorial o SENSITIVO reflejos o parestesias que parestesias que

parestesias que no interfieren interfierenno interfieren actividades vida actividadescon función diaria vida diaria

WHO Parestesias y/o Parestesias Parestesias Parálisisalteración reflejos graves y/o intolerables y/o

debilidad pérdida motoramoderada grave

ECOG Reflejos Reflejos Pérdida Disfuncióndisminuidos ausentes sensorial respiratoria 2º aParestesias leves Parestesias incapacitante, debilidad, parálisisEstreñimiento graves dolor neuropático que precisa de sillaleve Debilidad disfunción de ruedas

moderada vesical

A continuación se puede realizar el estudio neuromuscular, que se con-sidera un elemento más de la exploración neurológica. Su utilidad resi-de en que establece el diagnóstico de certeza de neuropatía periféricay determina el tipo de neuropatía, su distribución, y si el daño afecta alos axones, a la mielina, ó a ambos. Los parámetros que se registran enla neurografía son: 1) amplitud de los potenciales, 2) latencias, 3) velo-cidad de conducción motora ó sensitiva. Permiten determinar si hay unalesión del nervio periférico difusa (polineuropatía, multineuropatía), ólocalizada (mononeuropatía), y si la afectación es desmielinizante óaxonal. En la miografía se evalúan la duración, morfología y amplitud delas unidades motoras. Sirve para valorar debilidad de orígen miopáticoó bien neurógeno.

Con estos datos podemos responder a la SEGUNDA CUESTIÓN, tenien-do en cuenta las principales características clínicas del proceso:

1. Tipificación: Motora, sensitiva, autonómica, mixta.2. Tiempo: Agudo (<4 sem.), subagudo (4-8 sem.) crónico (>8 sem.). 3. Localización: Proximal, distal, pares craneales. 4. Simetría: Localizada, generalizada, simétrica, asimétrica. 5. Dolor: Dolor ó trastornos propioceptivos.6. Grado (escala NCI-CTC ,WHO, ECOG)7. Desencadenantes-acompañantes: Infecciones, tóxicos, medica-

mentos...

Muchas veces en este momento, ya se ha podido responder a la TERCE-RA CUESTIÓN. Si no es así, se necesitarán pruebas complementarias:

• La biopsia de músculo y nervio: puede ser útil en el caso de neuro-patías autoinmunes, por vasculitis, sarcoide ó amiloide.

• Los análisis de sangre y LCR pueden ayudar en las de causa inflama-toria, paraneoplásica, infecciosa, endocrino-metabólica, tóxica, nutri-cional y hereditaria.

• Estudios neuroradiológicos: útiles en radiculopatías y en plexopatías. • Recordando siempre que la principal causa de neuropatía periférica

en el paciente oncológico es el tratamiento de quimioterapia.

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Conocida la etiología, el tratamiento debe ir dirigido, cuando sea posi-ble, a tratar la causa desencadenante, respondiendo a la CUARTACUESTIÓN.

PREVENCIÓN

Aunque en cada apartado se ha mencionado la prevención adecuadade cada causa de neuropatía periférica, recordemos por su importanciaen la práctica clínica habitual, la necesidad de un estrecho control delpaciente en tratamiento quimoterapico con fármacos neurotoxicos.Debemos preguntar al paciente por la aparición o el agravamiento desíntomas de neuropatía, realizando una valoración de la función moto-ra, sensitiva y autonomica antes y después de cada tratamiento. Hayque ser especialmente cuidadosos en enfermos con factores de riesgode desarrollar neuropatías como ancianos, diabéticos o pacientes mal-nutridos. Así mismo los pacientes deben estar informados acerca de lasmanifestaciones clínicas de la neuropatía periférica y la maneras deevitarla (ej. evitar exposición al frío), sus posibles consecuencias en lasactividades de la vida diaria y posible irreversibilidad.

Muchos fármacos han sido usados como profilaxis de la neuropatíainducida por quimioterapia. Varios medicamentos que demostraron efi-cacia en estudios en vitro o en modelos animales no lo hicieron enensayos con pacientes. Esta lista incluye al ácido glutámico (probadoen la neuropatía inducida por vincristina), Org-2766 (probado en neuro-patía inducida por vincristina y cisplatino), amifostina (probado en laneuropatía inducida por paclitaxel y cisplatino) y glutation (probado enla neuropatía por cisplatino). En un estudio reciente fase II, un efectoprotector estadísticamente significativo ha sido observado con amifos-tina en pacientes con cáncer de ovárico tratadas con paclitaxel y car-boplatino, aunque los autores del estudio no recomienden su uso en lapráctica clínica habitual por el momento. Al menos hay dos moléculascon resultados prometedores que precisan más investigación, VitaminaE resultados positivos en un pequeño estudio en pacientes tratadas concisplatino y paclitaxel, y BNP-7787 un agente que se transforma enMesna en varios tejidos, sin interferir la actividad de las sales de plati-


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no, que ha demostrado en un ensayo fase I reducir significativamente laincidencia de neuropatía grado II secundaria a paclitaxel y esta siendoactualmente evaluado en un ensayo fase III en pacientes con cáncer demama metastásico.

Cuando ya se ha desencadenado la neuropatía, el principal tratamientoes el sintomático, en especial del dolor, cuyas recomendaciones sedetallan en otro capítulo de este texto. No hay que olvidar el tratamien-to rehabilitador, imprescindible en los pacientes con síntomas motores,cirugías en caso de neuropatías compresivas, y otros tratamientos sin-tomáticos, como ciertas medidas de soporte en caso de neuropatíasautonómicas.

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DOLOR NEUROPÁTICO

Juan Carulla TorrentXavier Lliró García

Josefa Mª Pérez Lianes

UNIDAD DE SOPORTE Y CUIDADOS PALIATIVOS.SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA.

HOSPITAL UNIVERSITARIO VALL D’HEBRON. BARCELONA

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DOLOR NEUROPÁTICOä ä ä

INTRODUCCIÓN

Alrededor del 40% del dolor crónico oncológico tiene un componenteneuropático 1.

En una encuesta practicada a 593 pacientes oncológicos, se encontróque el 64% presentaba dolor nociceptivo, 5% dolor neuropátco, y un31% presentaba dolor mixto (componente nociceptivo y neuropático),clasificados mediante las guías de la O.M.S. 2

Es difícil conocer la incidencia y prevalencia del dolor neuropático enEspaña o en otros países desarrollados, debido a la dificultad de preci-sar y homogeneizar los distintos diagnósticos que se incluyen en estaentidad nosológica. Se estima que el 1% de los cuadros de dolor corres-ponderían a dolor neurógeno o neuropático 3. Gálvez en el 2004, aportauna compilación de estudios de prevalencia en España, que nos permi-te dimensionar el problema, aunque no existen registros fidedignosmasivos de la epidemiología del dolor oncológico neuropático 4. Seconoce mucho mejor la prevalencia del dolor neuropático en la neuro-patía diabética (15%) o la neuralgia postherpética (11%).

La International Association for the Study of Pain (IASP), fundada en 1973,no publica hasta 1979 el primer listado de términos y definiciones quecaracterizan el dolor, y hasta 1994 no se define el dolor neuropático:“Dolor iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el siste-ma nervioso”. Esta extensa definición implica el concepto de que cuandoel nervio está dañado, los cambios en las vías nerviosas pueden desem-bocar en un dolor crónico incluso en ausencia de estímulo continuado 5.

La mayor parte de los pacientes con dolor neuropático experimentandolor crónico, que normalmente persiste más allá del tiempo normal decicatrización o durante más de tres meses.

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Dworkin (2002) 6, recalca la importancia de distinguir entre dolor provo-cado por un estímulo y el dolor espontáneo (ardor, punzante, cortante),que puede ser continuo o episódico.

La hiperalgesia, disestesias y alodinia son atributos más presentes en eldolor neuropático provocado.

El dolor neuropático a menudo empeora de noche y muchos pacientesse quejan de que el dolor interfiere con su sueño.

ATRIBUTOS Y SINTOMATOLOGÍAESPECÍFICA DEL DOLOR NEUROPÁTICO

SÍNTOMAS ESPONTÁNEOS

• Parestesia: Sensación anormal, espontánea o evocada, no desagra-dable.

• Alodinia: Dolor debido a estímulos que normalmente no son dolorosos.• Hiperpatía: Síndrome doloroso caracterizado por una reacción anor-

malmente dolorosa a estímulos, especialmente a estímulos repetidos.• Hiperalgesia: Respuesta incrementada a estímulos normalmente

dolorosos.• Disestesia: Sensación anormalmente molesta, espontánea o evocada.• Dolor urente continuo o quemante: Descrito como: “quemazón”,

“escozor”, “fuego”, debido a inflamación neurógena.• Dolor paroxístico lancinante: Descrito como: “calambres”, “latiga-

zos”, “corriente eléctrica”.• Dolor central: Dolor iniciado o causado por una lesión primaria o dis-

función en el S.N.C.

SÍNTOMAS EVOCADOS

• Hiperalgesia mecánica (estática) y térmica: Respuesta aumentada aun estímulo que ya normalmente es doloroso.

• Hiperalgesia del pinchazo (centralización del dolor periférico):Sensación aguda de dolor superficial al presionar la piel con un alfiler.


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• Causalgia: Síndrome compuesto por dolor quemante, alodinia ehiperpatía tras una lesión traumática del nervio, combinada frecuen-temente con disfunción vasomotora y sudoración junto con cambiostróficos tardíos.

EVALUACIÓN DEL DOLOR NEUROPÁTICO

Se ha introducido recientemente una herramienta de evaluación, laNeuropathic Pain Scale (NPS), desarrollada a partir de terminología quedefinen específicamente la mayor parte de las cualidades o atributosdel dolor neuropático 7, traducida y validada en distintos idiomas, aun-que no existe en castellano. Consta de 10 descriptores verbales, a cadauno de los cuales se ha asignado una puntuación de acuerdo con unaescala de puntuación numérica de 11 puntos. La misma ha sido desarro-llada a partir de la experiencia clínica, y se han usado descriptores úni-cos para establecer una diferencia entre cuatro categorías de diagnós-tico del dolor neuropático. La NPS no ha sido utilizada para diferenciarlos síntomas del dolor neuropático de los del dolor nociceptivo.Recientemente, ha demostrado ser sensible a los cambios de tratamien-to, en el uso del parche de lidocaína 8.

El Brief Pain Inventory, cuestionario extenso, contiene una parte paraevaluar el dolor neuropático, y de él, disponemos versión traducida yvalidada en castellano 9. Conviene resaltar que en el proceso de valida-ción de este cuestionario, se contempló la repercusión de la intensidaddel dolor con las repercusiones en la vida diaria, usando el cuestiona-rio validado, Rotterdam Symptom Checklist, que le dió consistencia.

La severidad del dolor dolor neuropático se correlaciona con bajas pun-tuaciones en las escalas de calidad de vida percibida. En 602 encuestasrealizadas en 6 países de la CCEE, usando el BPI y el EuroQoL-5D, se haencontrado: 54% y 25% de los pacientes con dolor moderado o severo,respectivamente, y tratados en el 93% de los casos con: 71% analgésicos,51% antiepilépticos, 29% antidepresivos, 15% sedantes / hipnóticos. El76% de los pacientes, tuvieron que ser visitados en el último mes. En el43% de los casos, causaron baja laboral, una media de 5,5 días al mes 10.

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ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS

No existe consenso en el óptimo manejo del dolor neuropático. Existenexplicaciones que incluyen, dificultades en la clasificación, protocolosdiagnósticos, y la coexistencia de dolor neuropático, nociceptivo y oca-sionalmente, idiopático en el mismo paciente, que se complica en elcaso de los pacientes oncológicos, con múltiples localizaciones, y aso-ciación de síntomas “en racimo”. Una combinación de clasificar poretiologías / mecanismo de producción, puede mejorar el rendimiento desu manejo.

El tratamiento del dolor neuropático es ampliamente empírico, basadoen general en ensayos con dudosa excelencia en su diseño, o en opi-niones del experto. Consecuentemente, las recomendaciones, conescaso nivel de evidencia, se basan en terapias farmacológicas noinvasivas, (antidepresivos, antiepilépticos y fármacos estabilizadoresde membrana) o terapias invasivas (bloqueos, cirugía ablativa) o tera-pias alternativas (acupuntura).

Una herramienta útil para tomar decisiones en casos concretos, antesde disponer de un algoritmo pragmático, puede ser la medida de la efi-cacia clínica de los distintos fármacos, usando los registros del núme-ro de pacientes tratados necesarios para obtener una reducción del50% en la severidad del dolor en un solo paciente (NNT).

Para calcular el NNT, se necesitan estudios contolados con placebo.Siguiendo esta metodología, el orden en eficacia, se establece para lasdistintas familias de fármacos como sigue 11,12:

• Antidepresivos tricíclicos, dosis óptima: 1,5• Antiepilépticos, pregabalina (*): 1,6• Antagonistas de NMDA: 2,0• Antiepilépticos, fenitoína: 2,2• Antidepresivos tricíclicos, dosis flexible: 3,0• Antiepilépticos, carbamazepina: 3,1• Opioides, tramadol: 3,8• Precursores Dopamina: 4,0


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• Antiepilépticos, gabapentina: 4,5• Deplectores de la sustancia P, capsaicina: 6,1• Antidepresivos, ISSRR: 7,1• Antiarrítmicos, bloqueantes del canal del Na+: 38,5

(*) Número de pacientes que se necesitó tratar para observar un paciente sin dolor o condolor leve, a las 12 semanas de tratamiento 13.

La población oncológica que sufre dolor neuropático es considerable,en EEUU se estima una prevalencia de 200 casos por 100.000 habitan-tes, que coexisten con 600 afectados de neuropatía diabética, 500afectos de neuralgia postherpética, 120 con afectación medular, 100afectos de causalgia, 50 con esclerosis múltiple y en menor número:miembro fantasma, neuropatía por HIV, neuralgia trigeminal, etc. Si aestas especificaciones sumamos 2.100 casos / 100.000 h. que presen-tan dolor dorso-lumbar neurógeno, la población prevalente con dolorneuropático es de 3,78 millones de habitantes, sobre una población de270 millones, en 1998 14.

Debido a la etiología multifactorial del dolor en estudio, a la presenciade entornos adversos: p.e. psicológicos, otros síntomas acompañantes,y a la polifarmacia, se hace difícil individualizar, eficacia de fármaco –síntoma más prevalente.

De ahí, que los datos más consistentes de eficacia, surgen de cuadrosno oncológicos: neuropatía diabética, postherpética o de experimenta-ción animal. Por ello, en la actualidad, debemos guiarnos por: el mejortratamiento recomendable para el atributo de dolor neuropático indivi-dualizado, y optimizar con los mínimos fármacos, la mayor respuestasostenida, con menor toxicidad, escalando dosis, para asegurar unaadherencia del paciente a una situación de dolor crónico, raramentecurable 15.

TENDENCIAS INTERNACIONALES

Siguiendo las bases de eficacia, seguridad, toxicidad y costo, la gaba-pentina, el parche de lidocaína al 5% (en mononeuropatías), los anal-

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gésicos opioides, tramadol, y antidepresivos tricíclicos (particularmen-re nortriptilina y disipramina) serían los fármacos recomendados enprimera línea 16. Los pacientes que no responden a una primera líneaadyuvante, pueden responder a una asociación. La segunda línea,basándose en escasos estudios controlados, sería: bupropion, carba-mazepina, citalopram, lamotrigina, paroxetina, y venlafaxina. En estu-dios no controlados, los bloqueadores del canal del calcio, clonidina,ketamina, sulfato de magnesio, mexiletina, neostigmina, fenitoína, aná-logos de la somatostatina y ácido valproico han demostrado alivio deldolor neuropático 17.

En dolor neuropático no oncológico, el análisis de 111 artículos biendiseñados 18, encuentran:

• Evidencia de clase I en opioides orales de liberación sostenida, declase II en tramadol, aunque los datos son insuficientes para poderrecomendar un opioide determinado.

• Evidencia de clase I y II, nivel A, en el uso de antidepresivos tricícli-cos, gabapentina, pregabalina y parches de lidocaína topica.

• Evidencia de clase I y II, nivel C, en aspirina en crema, con débilbeneficio, comparado con capsaicina tópica (nivel A, clases I y II).

Actualmente, la gabapentina dispone de la máxima evidencia de efica-cia en dolor neuropátco en cáncer 19. Esta evidencia ha sido referencia-da recientemente por Ian Gilron 20, estableciendo el tratamiento están-dar del dolor neuropático en neuropatía diabética o postherpética, abase de gabapentina y morfina retardada, resultado de un estudio ran-domizado, controlado con placebo, a cuatro brazos, morfina, gabapen-tina, asociación y placebo.

A continuación, se expresa el algoritmo general de intervención inter-vencionista o médica, en el tratamiento del dolor neuropático, de Orzaet al, modificado 21.


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ELECCIÓN DE ADYUVANTES EN DOLORNEUROPÁTICO

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS

• Los más antiguos en uso, (Walsh 1986, Ventafrida y Magni, 1987). Lasdosis requeridas son muy inferiores a las de tratamiento de la depre-sión mayor. Debe vigilarse la infrecuente cardiotoxicidad, sobre todoen población geriátrica. Pueden causar hipotensión ortostática,somnolencia, sequedad de boca y constipación. La nortriptilina o ladesipramina pueden ser consideradas de primera elección.

• Dosis de inicio: 10-25 mg. preferible por la noche.• Dosis de mantenimiento: 50-150 mg.

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA

• Mejor tolerancia que los antidepresivos tricíclicos pero de menoreficacia.

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Figura 1.

Algoritmo general de intervención en dolor neuropático

• Paroxetina y Citalopram: Dosis de ataque de 10-20 mg. Dosis efecti-vas: 20-40 mg. preferible por la noche.

• Venlafaxina: 50-75 mg diarios, escalando hasta 225 mg.

ANTIEPILÉPTICOS DE PRIMERA GENERACIÓN

• Carbamazepina: Clásico en el tratamiento de la neuralgia post-herpéti-ca. Peligro so en polifarmacia por sus interacciones medicamentosas.

• Clonazepam: Experimentado como adyuvante en la alodinia.• Fenitoína. Prácticamente no se usa desde la incorporación de los

nuevos FAES.

ANTIEPILÉPTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN

• Gabapentina: Titular desde 100-300 mg cada 12 h, hasta toxicidadpermisible, incrementando 50-100% cada 3 días. La dosis máscomún oscila entre 900-3600 mg diarios. En población geriátrica oinsuficiencia renal, la dosis puede ser de 300-1800 mg.

• Pregabalina (*). Al igual que la Gabapentina, no se conocen interac-ciones medicamentosas, se absorbe mejor por el tracto digestivo.La titulación precisa dos o tres pasos: Iniciar por 25-50 mg, noche yescalar hasta 150-300 mg, aunque se puede precisar hasta el límitede 600 mg diarios.

• Topiramato: alternativa de segunda elección, dosis: desde 25 mghasta 300 mg. diarios 22.

• Oxcarbazepina: De mejor tolerancia que la carbamazepina y menorinteracción con otros fármacos. Como rescate al fallo deGabapentina o Carbamazepina. Dosis de 100 mg escalando hasta600 mg diarios 23.

(*) La Pregabalina se ha estudiado en ensayos bien diseñados, para demostrar su eficacia,en evaluación continuada, a dosis fija y flexible, y en las dos modalidades, ha demostradoeficacia contra placebo, con mínimos efectos secundarios y alta seguridad, tanto en neuro-patía diabética como en neuralgia post-herpética crónica 25.

No existe evidencia consistente del uso de canabinoides en el trata-miento del dolor neuropático, aunque estudios con escaso número decasos nos alentan a estudiar su empleo 26.


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Los antioxidantes, como la vitamina E, han demostrado mejora del dolorneuropático, por reducción de la sensibilización central, en modelosmurinos, mediante la vía intratecal 27.

A continuación se resume en el árbol de decisiones las recomendacio-nes de elección de fármaco o intervención en dolor neuropático onco-lógico:

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Figura 2.

Algoritmo de tratamiento del dolor neuropático en pacientes con cáncer 24

COSTE Y CARGA DEL DOLORNEUROPÁTICO

En España en un estudio reciente de la Sociedad Española del Dolor seobservó que el coste mensual medio por paciente con dolor neuropáti-co, independientemente del tipo causal, oscilaba en el año 2004 entre344 e y 338 e según que el paciente fuera seguido en Unidades delDolor o en otras áreas de atención especializada 28.

Existe evidencia sobre el impacto del dolor neuropático sobre la calidadde vida relacionada con la salud (CVRS). En España, Gálvez y Ribera, enel 2004, con 1.519 pacientes con distintas enfermedades (Estudio DONE-GA), calculan el costo de carga social, mediante metodología exquisita,detectando: impacto negativo, afectando o interfiriendo con distintosatributos y aspectos de la vida diaria: CVRS, actividad diaria, ansiedady depresión, afectación de la función cognitiva y trastornos del sueño 29.

ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD DE PREGABALINA VERSUS GABAPENTINA EN ELTRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO

El modelo que se ha empleado, demuestra que si bien el coste medio esligeramente superior para pregabalina, la diferencia inicial se compen-sa sustancialmente con un menor coste en la utilización de serviciossanitarios.

Pregabalina consigue un mayor número de días sin dolor o dolor leve en12 semanas de tratamiento. La NNT de pregabalina es de 1,59 compara-do con 2,16 de gabapentina.

El tratamiento con Pregabalina produce un mayor número de años devida ajustados por calidad de vid (AVAC) que gabapentina: 0,1158 fren-te a 0,1112.

El coste incremental por AVAC ganado de pregabalina sobre gabapen-tina EFG, de 8.899 e a 24.418 e deben ser considerados coste-efecti-vos, por cuanto los límites superiores de los intervalos de confianza nosuperan el valor de 30.000 e considerado coste-efectivo en nuestroentorno sanitario 30.

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NEUROTOXICIDAD POR QUIMIOTERAPIA

Begoña Pérez ValderramaJesús Corral Jaime

Ana Mª Casas Fernández de Tejerina

SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA. HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO. SEVILLA

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NEUROTOXICIDAD POR QUIMIOTERAPIAä ä ä

INTRODUCCIÓN

El daño neurológico es una complicación bastante frecuente del trata-miento quimioterápico. Constituye un cuadro clínico importante en elpaciente oncológico debido a su incidencia, dificultad diagnóstica y demanejo así como la ausencia de un tratamiento eficaz, pudiendo inclu-so en muchos casos llegar a ser una toxicidad limitante de dosis.Aunque su incidencia es desconocida, se estima que puede aparecerhasta en un 60% de los pacientes en tratamiento quimioterápico. Laneuropatía periférica aparece en un 20-30% de los casos 1-2.

El área del sistema nervioso que se afecta determina las manifestacio-nes clínicas de la neurotoxicidad. El sistema nervioso central incluye elcerebro y la médula ósea, las cuales son responsables del estado men-tal, la consciencia y la función motora, sensitiva, cerebelosa y de lospares craneales. El sistema nervioso periférico incluye los nervios peri-féricos, responsables del dolor, temperatura y sensibilidad posicional yproporciona el control motor al sistema muscular y fibras autonómicaspara el control de la función visceral 3.

Los tres factores que determinan el potencial neurotóxico incluyen:

a) la capacidad del fármaco para alcanzar el sistema nervioso, b) su efecto una vez allí, y c) la existencia de disfunción neurológica previa.

El sistema nervioso central está protegido por la barrera hematoence-fálica (BHE) la cual previene que sustancias nocivas, incluyendomuchos fármacos, alcancen el cerebro y la médula ósea en concentra-ciones altas. La BHE no es perfecta y fármacos seleccionados atravie-san la barrera, especialmente cuando se administran a dosis altas.Además, algunas drogas que son moléculas pequeñas o son altamente

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lipofílicas pueden atravesar la BHE. El sistema nervioso periférico estátambién protegido por una barrera hematoencefálica, que es diferentede la barrera del sistema nervioso central. Esto explica por qué un fár-maco puede afectar una parte del sistema nervioso y no otra. Una vezque el fármaco penetra la barrera debe ejercer sus efectos tóxicos enlos tejidos nerviosos. La vincristina es un ejemplo de fármaco que tienetoxicidad directa en el sistema nervioso central cuando se administraen altas concentraciones 4. En contraste, fármacos como el metrotexa-te, tiotepa y citarabina, pueden ser administradas intratecalmente. Laadministración intratecal de estas drogas puede causar síntomas neu-rológicos, pero raramente resultan mortales.

La administración de fármacos neurotóxicos puede acentuar la disfun-ción asociada con neuropatías preexistentes o interactuar con cadauna de ellas para incrementar la toxicidad. Los efectos neuropáticospueden aparecer inmediatamente o un tiempo después de la adminis-tración del fármaco e incluso, alguno de estos efectos, puede manifes-tarse tras un largo período desde su administración. El grado del dañoneurológico producido depende del fármaco usado, la duración del tra-tamiento y la dosis acumulada aplicada 5.

Cuando ya está establecida, la toxicidad neurológica inducida por qui-mioterapia no tiene un tratamiento eficaz. Dependiendo de la dosis y elagente usado, los síntomas en algunos casos pueden resolverse total-mente. Pero con frecuencia, la neurotoxicidad es tan sólo parcialmen-te reversible, y en algunos casos, irreversible. Para intentar disminuirel impacto y mejorar la calidad de vida de estos pacientes, es funda-mental la detección precoz, siendo el diagnóstico fundamentalmenteclínico.

CLÍNICA

Los síndromes clínicos provocados por neurotoxicidad que se han atri-buído a la Quimioterapia dependen de la zona del sistema nerviosoafectada (tabla 1) y pueden ser divididos en cinco grandes grupos 1-2.


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ENCEFALOPATÍA

Su establecimiento puede ser agudo o crónico. La clínica consiste en uncuadro de confusión, alucinaciones, afasia, somnolencia y letargia y, en

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Tabla 1.Principales síndromes neurológicos inducidos por quimioterapia; fármacos implicados y factores de riesgo

Síndrome Agente Factores riesgo

Encefalopatía 5-fluorouracilo Hipoalbuminemiaaguda Ciclofosfamida Creatinina elevada

Carmustina Tratamiento previo con cisplatinoInterferón-alfa Interleukina-2 ProcarbacinaCitarabina i.t.MetrotexateFludarabina

Encefalopatía Citarabina i.t. e i.v. Radioterapia holocraneal reciente crónica Metrotexate i.t. e i.v. o concomitante

Thiotepa i.t. Ifosfamida i.v.Carmustina i.a. Cisplatino i.a.

Toxicidad Citarabina Edad > de 50 añoscerebelosa 5-fluorouracilo Dosis acumulada alta

Infusión < 1 horaAlteración de la función renal/hepáticaNeuropatía previaRadioterapia holocraneal reciente o concomitante

Parálisis nervios Vincristina Desconocidoscraneales Paclitaxel

Mielopatía Citarabina i.t.Metotrexate i.t.

Neuropatía Fibra larga: cisplatino Historia de neuropatíaperiférica Fibra corta: vincristina, (p.e.diabetes o neuropatía congénita)

paclitaxel, etc.

i.t.: intratecal; i.v.: intravenoso; i.a.: intraarterial

ocasiones, aparecen crisis comiciales. La encefalopatía aguda sueleaparecer durante el régimen quimioterápico y se resuelve en 10-14 días,aunque puede ser irreversible e incluso mortal. La encefalopatía cróni-ca consiste en una pérdida progresiva de las funciones cognitivas hastadegenerar en una demencia que ocurre de 2 a 24 meses tras el trata-miento y puede progresar al coma y a la muerte.

TOXICIDAD CEREBELOSA

Consiste en un cuadro de disfunción cerebelosa global, con alteracio-nes en la marcha, el equilibrio y un cuadro de ataxia y disartria. Aparecedurante el régimen QT y suele resolverse a lo largo de los días, aunqueen un pequeño porcentaje de casos puede ser irreversible.

PARÁLISIS DE NERVIOS CRANEALES

Las manifestaciones clínicas más frecuentemente descritas son altera-ciones de los nervios oculomotores (III, V y VI) con alteración de losmovimientos oculares,y parálisis facial (VII par). Aparecen con la admi-nistración del tratamiento y la evolución es variable, aunque la granmayoría de los casos el cuadro se resuelve en varios días.

MIELOPATÍA

Generalmente el cuadro está relacionado con un daño mecánico cau-sado por múltiples punciones lumbares y la administración de drogaspor dicha vía. Aparece pérdida de sensibilidad, alteración de neuronasmotoras, dolor radicular e incontinencia de esfínteres. El cuadro se ins-taura en unas horas o días, y puede ser transitorio o progresivo.

NEUROPATÍA PERIFÉRICA

Es la complicación neurológica más frecuente derivada del tratamientoquimioterápico. Puede afectar a:a) Los nervios periféricos de fibra larga, con pérdida de sensibilidad

posicional y vibratoria; suele aparecer varias semanas-meses trasel tratamiento y la mejoría es lenta y progresiva.


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b) Los nervios de fibra corta, con pérdida de la sensibilidad dolorosa y tér-mica, con una instauración más aguda durante el tratamiento, siendo lamejoría también más rápida. En algunos casos se afectan ambos tiposde fibras, con alteraciones de la sensibilidad “en guante y calcetín”.

FÁRMACOS IMPLICADOS

No todos los fármacos quimioterápicos tienen el mismo potencial de pro-ducir un efecto neurotóxico (tabla 2). Además, aunque un mismo agentepuede producir afectación de todas las localizaciones, en general aparececierta selectividad de cada fármaco por un tipo de afectación concreta.

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Tabla 2.Agentes quimioterápicos que causan neurotoxicidad

ALTO POTENCIAL DE NEUROTOXICIDAD

Altretamina Interferón (altas dosis) ProcarbacinaL-Asparraginasa Ifosfamida TalidomidaCarboplatino Metotrexate TretinoínaCisplatino Citarabina OxaliplatinoDocetaxel Paclitaxel VincristinaVinblastina 5-fluorouracilo Pentostatina

NEUROTOXICIDAD OCASIONALMENTE IRREVERSIBLE

Cisplatino 5-fluorouracilo Metotrexate Citarabina (con levamisol) (intratecal)Docetaxel Ifosfamida Paclitaxel

CASOS AISLADOS DE NEUROTOXICIDAD

Interleukina-2 Dacarbacina IrinotecanBusulfan Etopósido Melfalán(altas dosis) (altas dosis) (altas dosis)Clorambucilo Interferón (bajas dosis) Teniposido

ALCALOIDES DE LA VINCA

La vincristina es el único fármaco entre los agentes tumorales en que laneurotoxicidad es el principal problema limitante de dosis. Los análogosvindesina y vinorelbina también tienen potencial neurotóxico aunque no

suele ser limitante de dosis, es menos frecuente y produce una mayorafectación autonómica. La vincristina causa daño neuronal con preser-vación relativa de la vaina de mielina. La afectación más frecuente es ladel sistema nervioso periférico, produciendo una neuropatía axonal peri-férica sensitivo-motora. Las manifestaciones iniciales y más comunesde la neurotoxicidad son la pérdida de los reflejos profundos osteotendi-nosos y parestesias de las extremidades distales, que pueden progresarproximalmente si continúa el tratamiento con vincristina. También pue-den aparecer mononeuropatías y parálisis de nervios craneales 2.

Una gran parte de los pacientes desarrolla neuropatía autonómica6,fundamentalmente afectación gastrointestinal en forma de estreñimien-to, siendo menos frecuentes otros síntomas autonómicos, tales comoatonía de vejiga urinaria e impotencia.

El manejo de la neurotoxicidad por vincristina consiste en reducir ladosis o aumentar el intervalo entre administraciones. Si aparece debili-dad muscular, el tratamiento debe suspenderse. La neuropatía sueleresolverse en unos meses6, aunque a veces tarda años e incluso puedepermanecer de forma indefinida.

SALES DE PLATINO

CisplatinoLa neurotoxicidad por cisplatino es frecuente y afecta sobre todo al sis-tema nervioso periférico 7. Se manifiesta en forma de parestesias de ini-cio distal que van progresando proximalmente si continúa el tratamien-to. Suele disminuir la sensibilidad vibratoria, con desaparición de losreflejos osteotendinosos.

La aparición de la neuropatía está relacionada con la dosis acumulada,apareciendo en general con dosis superiores a 400 mg/m2.

El tratamiento consiste en la suspensión del fármaco. Con el paso deltiempo, la neuropatía suele mejorar, aunque en algunos pacientes se haobservado un empeoramiento de la clínica en los 2-6 meses posterioresal tratamiento.


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Otras complicaciones neurológicas son: ototoxicidad, signo deLhermitte, accidente cerebrovascular agudo, neuritis retrobulbar yencefalopatía.

CarboplatinoEl carboplatino produce menor neurotoxicidad que el cisplatino, salvoque se usen dosis muy altas en cuyo caso la neurotoxicidad es severa.

OxaliplatinoEl oxaliplatino provoca dos formas de neuropatía: un síndrome agudo yuna neurotoxicidad cronica, menos frecuente 8.

a) La neuropatía aguda es frecuente, transitoria y suele ocurrir duran-te, o inmediatamente tras la primera exposición, repitiéndose en lassiguientes. Consiste en parestesias distales y periorales y en oca-siones disestesias faringolaríngeas que suelen ser moderadas yreversibles en pocas horas. El aumento del tiempo de infusión sueleser eficaz para prevenirlas.

b) La neurotoxicidad crónica acumulativa es la toxicidad limitante dedosis del oxaliplatino, que no debe superar los 1.000 mg/m2. Laafectación neurológica es solamente sensitiva, con parestesiasdistales que aumentan en intensidad con la acumulación de dosis.En casos extremos puede aparecer ataxia sensorial. Con la sus-pensión del tratamiento las secuelas suelen ser reversibles enunas semanas.

TAXANOS

Paclitaxel

Generalmente produce una neuropatía sensitiva, que puede convertirseen toxicidad limitante de dosis 9-10. Aparecen parestesias distales, conpérdida de la sensibilidad dolorosa y térmica y de la posicional y vibra-toria. Menos frecuente es la toxicidad oftálmica, generalmente enforma de escotomas transitorios durante la infusión del fármaco, aun-que puede producirse una disminución de la agudeza visual.

115


La dosis acumulada es el factor fundamental, apareciendo neuropatíaen dosis superiores a 250 mg/m2. Generalmente ésta es reversible trasla suspensión del fármaco, aunque algunos casos es permanente.

DocetaxelEl desarrollo de neuropatía con este fármaco es menos frecuente ysuele ser de menor intensidad, aunque con dosis acumuladas mayoresde 400 mg/m2 pueden aparecer cuadro severos 11. Ante la aparición deneurotoxicidad, debe suspenderse el tratamiento.

ANTIMETABOLITOS

MetotrexateLa toxicidad aguda suele aparecer con la administración intratecal,siendo un cuadro de irritación meníngea que resuelve en unos pocosdías y sin secuelas. La sobredosificación puede provocar una cuadro demieloencefalopatía grave, que puede llevar a la muerte del paciente.

Aparece una toxicidad subaguda, semanas o meses tras la adminis-tración del tratamiento, fundamentalmente con la administraciónintravenosa. Con dosis moderadas o altas pueden aparecer trastornosdel comportamiento, hemiparesia y afasia, que son autolimitados ycon una duración de horas o pocos días. Con la combinación de meto-trexate intravenoso e intratecal puede aparecer leucoencefalopatíareversible.

La toxicidad crónica aparece más de 6 meses tras la administración del fár-maco, pudiendo ocurrir en ambas formas de administración. Típicamenteaparece una demencia progresiva, ataxia e incontinencia urinaria. Si seadministra radioterapia concomitante, la frecuencia aumenta.

No existe tratamiento para los diferentes cuadro clínicos secundarios ametotrexate, siendo el leucovorín ineficaz para prevenirla 12.

5-FluorouraciloLa toxicidad neurológica con este fármaco es rara. Consiste en sínto-mas cerebelosos, tales como ataxia de la marcha, nistagmo, dismetría y


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disartria. El inicio suele ser agudo y no está relacionada con la dosisacumulada 13.

La combinación de 5-fluorouracilo con levamisol puede provocar leuco-encefalopatía focal inflamatoria, que parece está relacionado con ellevamisol exclusivamente. Estos síntomas mejoran tras la suspensióndel tratamiento.

CitarabinaLa toxicidad neurológica depende de la dosis y la vía de administración 14.A dosis mayores de 1 g/m2 pueden aparecer síntomas cerebelosos, crisiscomiciales o leucoencefalopatía, que suelen aparecer en 24 horas y seresuelven días o semanas tras la suspensión del fármaco. No parecehaber relación con la dosis acumulada.

La administración intratecal puede producir meningitis aséptica y, encasos aislados, mieloencefalopatía. Actualmente existe en el mercadouna presentación de liberación sostenida que disminuye la frecuenciade complicaciones, así como la coadministración de cortocosteroides.

ALQUILANTES

La ifosfamida es el agente que produce neurotoxicidad con mayor fre-cuencia. La forma más común es la encefalopatía que muy raramenteprogresa a coma o muerte. Suele comenzar unas horas tras la adminis-tración del fármaco con una duración de 1 a 4 días. Más rara es la apa-rición de extrapiramidalismo, signos cerebelosos, incotinencia y debi-lidad 1-12.

Otros alquilantes como las nitrosureas, a pesar de ser liposolubles yatravesar la barrera hematoencefálica, no suelen provocar síntomasneurológicos.

OTROS AGENTES

La procarbacina provoca una polineuropatía sensoriomotora en un por-centaje aceptable de pacientes. Los interferones también pueden cau-

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sar parestesias distales, que son dosis-dependientes, y fundamental-mente neurotoxicidad central.

POLIQUIMIOTERAPIA

La combinación de agentes quimioterápicos puede producir sinergismotóxico, sobre todo si los fármacos tienen efectos similares, por lo que eluso de estas combinaciones debe ser cuidadosamente valorada paraminimizar los potenciales efectos secundarios.

TRATAMIENTO PREVENTIVO YEVALUACIÓN DE LA NEUROTOXICIDAD

Los objetivos son prevenir el desarrollo de la neurotoxicidad periférica,prevenir el empeoramiento de una neuropatía pre-existente, disminuirel disconfort y el dolor y permitir que los pacientes puedan realizar lasactividades de su vida diaria.

Desafortunadamente, no hay ninguna estrategia eficaz para prevenir eldesarrollo de neurotoxicidad en el 100% de los pacientes. Una vez quela neurotoxicidad se desarrolla, ninguna estrategia la revierte, exceptoquizás suspender el agente neurotóxico. Así, un manejo exitoso incluyela evaluación de la función neurológica antes de la iniciación de la qui-mioterapia, monitorización, intervenciones que proporcionen un aliviosintomático y la educación del paciente. La evaluación es importanteporque proporciona un dato basal que puede usarse para comparacio-nes longitudinales, puede desvelar condiciones preexistentes relevan-tes y, además alertará al equipo médico sobre el elevado riesgo de com-plicaciones neurológicas, sirviendo de recordatorio para realizar unseguimiento estrecho del paciente.

PREVENCIÓN

La prevención de la neuropatía periférica debería empezar con el reco-nocimiento de las condiciones pre-existentes. Si las condiciones neuro-lógicos pre-existentes son tratables, deberían ser tratadas. Si son irre-


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versibles, los pacientes deberían ser monitorizados atentamente debidoal potencial sinergismo tóxico entre la quimioterapia y dichas condicio-nes. Dependiendo de su severidad, el equipo médico puede cambiar elplan de tratamiento y considerar la sustitución por otro agente tóxico dela misma clase. El uso de un agente potencialmente neurotóxico en unpaciente con una condición neurológica pre-existente debería decidir-se de forma individualizada. Todos los pacientes que reciben quimiote-rapia potencialmente neurotóxica deberían ser monitorizados con cui-dado y de forma rutinaria. Los fármacos con el potencial de prevenir otratar la neurotoxicidad deberían ser considerados especialmente enpacientes con alto riesgo de desarrollar neuropatía periférica, com-prendiendo, sin embargo, que los fármacos protectores no son eficacesde manera universal, y que no hay tratamiento disponible para revertirla neurotoxicidad. El fármaco neurotóxico debería ser suspendido si sedesarrollan signos neurológicos severos, ya que si se continúa, la neu-rotoxicidad inevitablemente progresará. Esto es de particular importan-cia en la disfunción autonómica, donde la progresión puede llevar a unileo paralítico grave y perforación intestinal.

Los pacientes deberían ser educados sobre la neurotoxicidad, incluyendolas manifestaciones clínicas y los signos de progresión. Es importantepara los pacientes evitar confundir el comienzo de neurotoxicidad con larecidiva tumoral, previniendo así una ansiedad innecesaria. Además,deberían ser educados sobre las medidas a implantar una vez desarrolla-da la neurotoxicidad, como por ejemplo controlar la temperatura del agua,usar guantes protectores para fregar, usar calcetines de algodón, etc.

EVALUACIÓN

La función motora, sensorial y autonómica podría ser evaluada rutina-riamente antes, durante y después de completar el tratamiento quimio-terápico 15 (tabla 3). Puede ser útil utilizar la escala modificada de Norrisque gradua una serie de habilidades de la vida cotidiana que se venafectadas por la neurotoxicidad (tabla 4) 16.

Por otra parte, es asimismo importante actualizar la historia del pacien-te preguntando sobre el comienzo reciente de los signos y síntomas. Los

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signos y síntomas que ocurren temprano tras la administración de laquimioterapia sugieren neurotoxicidad inducida por fármacos, mientrasque los que ocurren de forma más retardada sugieren algún otro tipo deneuropatía. La excepción es la neurotoxicidad inducida por cisplatino,que puede ser retardada.

ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN NEUROTOXICIDAD GRADO III INSTAURADA

Las intervenciones terapéuticas para la neuropatía periférica incluyen:a) agentes farmacológicos para alivio sintomático, b) agentes protectores c) tratamientos no farmacológicos.

Muchas recomendaciones de fármacos utilizados para tratar pacientescon neurotoxicidad inducida por quimioterapia están basados en estudiosrealizados en pacientes con dolor neuropático inducido por diabetes 16.


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Tabla 3.

Valoración clínica de la neurotoxicidad inducida por quimioterapia

Función neurológica Valoración

Marcha Ampliación de la base de sustentación, marcha en estepaje, dolor al caminar.

Función motora Debilidad distal y proximal y simetríaExtremidad superior: fuerza de interóseos y deltoidesExtremidad inferior: dorsiflexión plantar, flexión cadera

Reflejos Extremidad superior: braquio-radialExtremidad inferior: aquíleo y patelar

Sensibilidad Valorar pérdida distal y progresión proximalFibra larga: sensibilidad posicional y vibratoriaFibra corta: sensibilidad dolorosa y térmica

Función autonómica Ruidos intestinales, ortostatismo, variación del pulso con el Valsalva

ANALGÉSICOS

Ordinariamente, la terapia analgésica comienza con fármacos no-opioi-des, tales como los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) y los cor-

121


Tabla 4.

Escala modificada de Norris para valorar la pérdida de habilidades producida por neurotoxicidad

Habilidad Normal = 3 Alterada = 2 Poca = 1 Ninguna = 0

Mantener derecha la cabeza

Darse la vuelta en la cama

Sentarse en la cama

Escribir

Abrocharse los botones, subir/bajar cremallera

Ponerse una camisa o una blusa

Ponerse falda o pantalones

Cortar carne

Coger un tenedor

Llenar un vaso y beber

Peinarse

Cepillarse los dientes

Levantar un libro y una bandeja

Levantar un tenedor o un lápiz

Cambiar la posición de los brazos

Subir escaleras, 1 tramo o piso

Bajar escaleras

Levantarse de una silla

Caminar a oscuras

Caminar con ayuda

Caminar sin ayuda

Permanecer de pie (sin ayuda)

Bañarse

Usar los pedales del coche

Reconocer monedas, llaves

Coser un botón (o escribir con bolígrafo)

ticosteroides. Generalmente, el dolor neuropático responde pobremen-te a los analgésicos habituales y puede requerir tratamiento con anal-gésicos opioides, antidepresivos, anticonvulsivantes o una combina-ción de estos agentes. En el pasado, los opioides fueron consideradosno efectivos en el dolor neuropático, pero datos más recientes indicanque los analgésicos opioides pueden ser efectivos en este tipo de dolor,aunque se pueden necesitar dosis muy agresivas. Altas dosis puedencausar efectos secundarios, tales como sedación que pueden ser pro-blemáticos en pacientes con algunos tipos de neuropatía. Así pues, losopioides deben ser utilizados apropiadamente para minimizar efectossecunadarios.

ANTIDEPRESIVOS

Los antidepresivos tricíclicos y los anticonvulsivantes son la clave deltratamiento de la mayoría de los pacientes con cualquier tipo de dolorneuropático. De los antidepresivos, la amitriptilina es el antidepresivotricíclico más estudiado, pero frecuentemente se administra a unasdosis inadecuadas. Ésta debería ser iniciada a dosis de 10 a 75 mg dia-rios, dependiendo de cada paciente, y puede escalarse la dosis conseguridad hasta 150 mg diarios. La sedación es uno de sus mayoresefectos secundarios, que puede minimizarse administrándose al acos-tarse. La acción del fármaco comienza a las 2-3 semanas del inicio deltratamiento y se necesitan hasta 6 semanas para observar el máximobeneficio.

Otros fármacos antidepresivos, como la nortriptilina, o los inhibidoresselectivos de la serotonina/norepinefrina, pueden ser tan efectivos comola amitriptilina con menos efectos secundarios, aunque no han sido tanlargamente estudiados y, además, están asociados a un mayor coste.

ANTICONVULSIVANTES

Existe evidencia de la eficacia de los fármacos anticonvulsivantes en elmanejo del dolor neuropático 17. Inicialmente se utilizaron los anticonvul-sivantes de primera generación como son la carbamacepina y la feni-toina. La Carbamacepina y Fenitoína son los anticonvulsivantes mejor


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establecidos en el tratamiento de pacientes con dolor neuropático, perosu uso rutinario está limitado por su perfil de efectos secundarios. Lacarbamacepina es la mejor conocida por su actividad en pacientes conneuralgia del trigémino, pero no está bien establecida para otros tiposde dolor neuropático. Más recientemente, los nuevos anticonvulsivan-tes han emergido con tratamiento estándar de primera línea. El efectoanalgésico de la gabapentina ha sido demostrado en muchos tipos deneuropatia no maligna y de dolor neuropático asociado al cáncer 18.Debido a su efecto analgésico y su buena tolerabilidad, gabapentina seconsidera actualmente en primera linea de tratamiento de todos lostipos de dolor neuropático. Gabapentina se inicia con una dosis diariade 100-300 mgrs antes de acostarse, incrementándose la dosis cada 3días hasta conseguir la dosis efectiva que generalmente se sitúa entre900-3600 mgrs/dia dividida en tres tomas. La gabapentina generalmentees bien tolerada si bien la somnolencia es generalmente el factor limi-tante de dosis. Los pacientes con insuficiencia renal y ancianos requie-ren dosis más bajas. Pregabalina tiene el mismo mecanismo de acciónque gabapentina pero es absorbida mejor en el tracto gastrointestinal.Se metaboliza también por via hepática. Tiene un inicio de acción anal-gésica más rápido que gabapentina ya que su titulación es mucho másrápida. Se desconoce áun su efecto en pacientes no respondedores agabapentina.

De interés, el uso emergente de tratamiento de combinación con anti-depresivos tricíclicos y gabapentina en pacientes con dolor neuropá-tico 19,20.

AGENTES NEUROPROTECTORES

La amifostina es un citoprotector indicado en la prevención de la nefro-toxicidad inducida por cisplatino, y también parece prevenir otros tiposde toxicidad, incluyendo los efectos neurotóxicos del cisplatino 21. Másrecientemente, la amifostina se mostró prometedora como tratamientode rescate en pacientes con neuropatía periférica preexistente 22. Peroson necesarios más estudios para confirmar estas prometedoras afir-maciones que sugieren que la amifostina puede usarse como un trata-miento de rescate. Sin embargo, su uso en la práctica clínica habitual

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está limitado por su alto coste y efectos secundarios frecuentes, talescomo naúseas, vómitos e hipotensión ortostática.

El aminoácido glutamina y su metabolito glutamato están siendo actual-mente evaluados en pacientes con alteraciones neurológicas previas,aunque su papel en el control de la neurotoxicidad inducida por la qui-mioterapia no está bien definido.

TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO

Ejercicio, hidroterapia, masajes, electroterapia, acupuntura, magnetis-mo, suplementos vitamínicos, dieta y remedios caseros son ejemplos deintervenciones no farmacológicas que han sido recomendadas para laprevención y tratamiento del dolor neuropático. Estas intervencionestienen la ventaja de ser percibidas como seguras, pero hay una mínimaevidencia científica a causa de de la falta de ensayos bien diseñadosque enrolen a suficiente número de pacientes. Hasta que no se realicenmás estudios, será difícil determinar la aplicabilidad de estas medidas.Algunos pacientes pueden obtener beneficio de estas intervencionessimplemente porque ellos sienten la necesidad de hacer algo, mientrasque otros obtienen beneficio por un efecto placebo. Algunas interven-ciones no farmacológicas, tales como los suplementos nutricionales,tienen la desventaja de interaccionar con fármacos, obteniendo efectossecundarios desconocidos, y son caros. El precio puede ser importanteya que a menudo, las intervenciones no farmacológicas no son reem-bolsables por las compañías de seguros.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONESFUTURAS

Una rápida identificación, diagnóstico y tratamiento de la neurotoxici-dad inducida por quimioterapia es un componente crítico del cuidadooncológico. El reconocimiento de las condiciones predisponentes y lasmanifestaciones tempranas permiten las modificaciones del tratamien-to que reducirán el riesgo de efectos severos y letales. Una vez que laneurotoxicidad se instaura, la suspensión delagente neurotóxico es la


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única estrategia que revierte con mas seguridad los síntomas.Consecuentemente, es importante para los miembros del equipo apre-ciar el potencial neurotóxico de la quimioterapia, monitorizar a lospacientes de forma rutinaria y educar a los pacientes. Algunos pacien-tes tienen riesgo de desarrollar neurotoxicidad a causa de condicionesneurológicas subyacentes. Estos pacientes de alto riesgo merecen unamonitorización más agresiva y una posible sustitución por agentesmenos neurotóxicos.

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FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS EN

SITUACIONES ESPECIALES

Eugenio Saigí GrauEnrique Gallardo Díaz

Susana Martínez Peralta

SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL DE SABADELL.

INSTITUTO UNIVERSITARIO PARC TAULÍ.SABADELL

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FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS EN SITUACIONES ESPECIALES

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INTRODUCCIÓN 1

Las crisis comiciales representan hasta un 20% de la sintomatologíaasociada a tumores cerebrales primarios o metastáticos, lo que suponeun problema de manejo clínico en algunos pacientes, especialmente, ensituaciones especiales como se revisa en este capítulo.

El tratamiento anticomicial está indicado en pacientes con lesiones enáreas epileptógenas (corteza motora), tumores que invaden el córtex opresencia simultánea de metàstasis cerebrales parenquimatosas y lep-tomeníngeas.

Es importante conocer la farmacocinética de los fármacos antiepilépti-cos para seleccionar la terapéutica más adecuada a cada paciente.Distinguiremos los siguientes procesos2:

ABSORCIÓN

Los antiepilépticos se absorben prácticamente de forma total por víadigestiva, presentando una biodisponibilidad dependiente de la dosisadministrada. La Gabapentina constituye una excepción dado que pre-cisa de un transportador a nivel intestinal. Al incrementarse la dosis deGabapentina, disminuye su biodisponibilidad por saturación del trans-portador de la mucosa intestinal.

DISTRIBUCIÓN

Es el proceso por el que el fármaco se incorpora a los diferentes órga-nos o tejidos desde la circulación sanguínea. La penetración en losdiversos tejidos depende de las propiedades del principio activo, de suunión a las proteínas plasmáticas y de la perfusión sanguínea del órga-no diana.

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El parámetro que determina la concentración de un principio activo enun tejido es el volumen de distribución (volumen en el que un fármacose ha de disolver para tener una concentración igual a la plasmática).Hablamos de alta penetrancia cuando el volumen de distribución essuperior a 1 L/kg y de baja penetrancia cuando es inferior a 1 L/kg. Losvolúmenes de distribución de los diversos fármacos antiepilépticosestán reflejados en la Tabla 1 2, siendo la Zonisamida un ejemplo dealta penetración, mientras que el Valproato tiene una baja penetracióntisular.

La unión a proteínas plasmáticas es uno de los elementos fundamenta-les en la distribución de los fármacos antiepilépticos, dado que muchosde ellos (Fenitoína, Valproato, Diazepan...) viajan en el plasma unidos alas proteínas, siendo la fracción libre del fármaco la fracción activadesde el punto de vista terapéutico. Las situaciones, tanto fisiológicascomo patológicas, que condicionan una disminución de la concentra-ción de las proteínas plasmáticas (insuficiencia renal, insuficienciahepática, gestación, infancia o edad avanzada) favorecen un aumentode la fracción libre del fármaco y un mayor riesgo de aparición de efec-tos secundarios. Otras situaciones como la hiperbilirrubinemia, el exce-so de ácidos grasos o las interacciones farmacológicas pueden favore-cer un incremento de la fracción libre de los fármacos antiepilépticospor competir con ellos en la unión a proteínas.

Finalmente, en el caso de los fármacos anticonvulsivantes debe tener-se en cuenta para su acción terapéutica su paso a través de la barrerahematoencefálica, que es directamente proporcional a su liposolubili-dad, siendo la fracción no ligada a proteínas plasmáticas la que puedeatravesar la barrera.

BIOTRANSFORMACIÓN

El hígado constituye el principal órgano de biotransformación y partici-pa en la eliminación de la mayoría de fármacos antiepilépticos. Éstosson sustancias liposolubles que precisan de diversas reacciones meta-bólicas a través de los isoenzimas del citocromo p-450 para convertirseen metabolitos solubles y poder ser eliminados por la orina.


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ELIMINACIÓN

Básicamente se eliminan por la orina. El proceso de eliminación o acla-ración del fármaco puede ser renal (fármacos que se eliminan por elriñón directamente) o metabólico (fármacos con eliminación renal pos-terior a un proceso de transformación metabólica). Su eliminacióndepende del volumen de distribución del fármaco, la perfusión renal y launión a proteínas plasmáticas.

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Tabla 1.Parámetros farmacocinéticos de los principales antiepilépticos 2,4

Absorción oral Volumen de Eliminación Unión a Vida Interacciones Pesoy biodisponi- distribución y proteinas media farma- molecularbilidad (%) (L/kg) metabolismo (horas) cológicas

FENITOINA 95 0.3-0.4 100% 90% 12-60h +++ 274.2hepático (o)

CARBAMAZEPINA 80 0.8-2 100% 70-80% 6-15h +++ 236.3hepático (o)

VALPROATO 100 0.19 100% >90% 6-18h +++ 144.2hepático

(o + c)

FENOBARBITAL 80-100 04-0.7 75% 55% 72-124h +++ 232.2hepático (o) 25% renal

GABAPENTINA 40-60 0.6-1 Renal 0 5-9h - 171.2

LAMOTRIGINA 98 1.1 100% 55% 18-30h ++ 256.1hepático (c)

FELBAMATO >80 0.7 50% 25% 12-20h +++ 238.2hepático (o)50% renal

TOPIRAMATO 80 0.6-0.8 35-55% <20% 20-30h + 339.4hepático (o)

OXCARBAMAZEPINA 100 0.3-0.8 95% 40% 8-10h ++ 252.3hepático (r)

TIAGABINA 89 1 100% 96% 7-9h + 412.0hepático (o)

LEVETIRAZETAM 100 0.5-0.7 Renal <10% 6-8h - 170.2

VIGABATRINA 80 0.8 Renal 0 7-8h + 129.2

ZONISAMIDA 80-100 1.2-1.8 50-70% 48% 63h + 212.2hepático (c)

DIAZEPAM 100 0.95-2 100% 98% 32-36h + 284.7hepático (o)

Por otra parte, algunos fármacos antiepilépticos 3 (Fenitoína, Fenobarbital,Carbamazepina, Topiramato) son potentes inductores enzimáticos de lavía de los isoenzimas del citocromo p-450, lo que favorece las interaccio-nes medicamentosas con otros fármacos, aumentando su aclaramientometabólico y comprometiendo así su actividad terapéutica. Por el contra-rio, el Valproico o la Lamotrigina son inhibidores enzimáticos y en caso deinteracción con otros fármacos pueden impedir su metabolismo y provo-car un mayor riesgo de toxicidad.

La Tabla 1 muestra los valores farmacocinéticos de los diversos fárma-cos antiepilépticos de uso más frecuente.

Además, existen situaciones clínicas especiales como son la insuficien-cia renal o hepática, hemodiálisis o tratamientos en pediatria y adoles-cencia o en edades geriátricas que pueden incrementar el riesgo detoxicidad y de aparición de reacciones adversas.

INSUFICIENCIA RENAL 2,4

En la insuficiencia renal se producen una serie de circunstancias quepueden afectar la farmacocinética de los antiepilépticos:

• Alteración de la distribución tisular por la hipoproteinemia secunda-ria, lo que origina un incremento de la fracción libre del fármaco.


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Tabla 2.

Antiepilépticos que precisan ajuste de dosis en insuficiencia renal 2,4

Ajuste de dosis No ajuste de dosis

Carbamazepina FenitoínaOxcarbazepina TiagabinaGabapentina ClonazepamPregabalina Ácido valproicoLevetirazetamTopiramatoFenobarbitalVigabatrina

• Disminución de la velocidad de eliminación de los fármacos conexcreción renal y de sus metabolitos, aumentando la intensidad yduración de sus efectos farmacológicos.

El grado en que la insuficiencia renal afecta la eliminación depende dela fracción de excreción renal de cada fármaco y, por tanto, debe tener-se en cuenta para ajustar las dosis en aquellos antiepilépticos conmayor eliminación renal. (Tabla 2)

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Tabla 3.

Ajuste en función del aclaramiento de creatinina de algunos antiepilépticos 4

CARBAMAZEPINA ClCreat < 10ml/h 75% dosis habitual

OXCARBAZEPINA ClCreat < 30ml/h 50% dosis habitual

GABAPENTINA ClCreat > 80ml/h Dosis habitual“ 50-79ml/h 600-1800mg/24h (3 dosis)“ 30-40ml/h 300-900mg/24h (3 dosis)“ 15-29ml/h 300mg/48h a 600mg/24h “ <15ml/h 300mg/48h a 300mg/24h

PREGABALINA: ClCreat > 60ml/h Dosis habitual “ 30-59ml/h Dosis inicial 75mg.

Máximo 300mg/24h (2-3 dosis)“ 15-29ml/h Dosis inicial 25-50mg.

Máximo 150mg/24h (1-2 dosis)“ <15ml/h Dosis inicial 25mg.

Máximo 75mg (1 dosis)

Dosis adicional diálisis: Dosis inicial 25mg.Máximo 100mg/24h (dosis única)

TOPIRAMATO ClCreat < 30ml/h Ajustar dosis según niveles plasmáticos

FENOBARBITAL ClCreat < 10ml/h Ajustar dosis según niveles plasmáticos

En la mayoría de los casos existe una relación lineal entre la disminucióndel aclaramiento del fármaco y el aclaramiento de creatinina, por lo queel ajuste de dosis ha de efectuarse en función de este último. (Tabla 3)

Para evitar la posible toxicidad en pacientes con insuficiencia renal alos que se debe administrar un tratamiento antiepiléptico, los ajustes dedosis deberán tener en cuenta que:

• En fármacos con semivida plasmática corta y administración a inter-valos cortos es preciso aumentar el intervalo posológico.

• En fármacos con semivida plasmática larga ha de disminuirse lasdosis de mantenimiento.

• En caso de insuficiencia renal avanzada es recomendable tantoaumentar el intervalo posológico como disminuir las dosis de mante-nimiento.

• Finalmente, en tratamientos con fármacos cuya efectividad y toxici-dad son dosis-dependientes, es necesario monitorizar los nivelesplasmáticos del fármaco para asegurar que éstos sean constantescon el fin de mantener su efectividad y evitar alcanzar niveles tóxicos.

HEMODIÁLISIS

En pacientes sometidos a hemodiálisis, hay que tener en cuenta queésta utiliza un mecanismo de difusión para la eliminación de la mayorparte de los fármacos. Por tanto, la eliminación de un fármaco por estesistema varia en función de:

• Peso molecular. La ultrafiltración, al favorecer el transporte convec-tivo, facilita la eliminación de fármacos con un mayor peso molecu-lar y la capacidad de eliminación por este sistema varia en razóninversa a la raíz cuadrada de su peso molecular.

• Unión a las proteínas plasmáticas.• Volumen de distribución.

De esta manera, los antiepilépticos con peso molecular inferior a 500 ylos que presentan una escasa afinidad a la unión con proteínas trans-portadoras entran rápidamente en equilibrio con el espacio extravascu-lar y, por tanto, se dializan con mayor facilidad. Por el contrario, los fár-macos con elevado volumen de distribución presentan una eliminaciónmás reducida. (Tabla 1)


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De forma general, la hemodiálisis no influye de forma clínicamente sig-nificativa en las concentraciones séricas de anticomiciales de usohabitual como la Fenitoína, Carbamazepina o Valproato.

La diálisis peritoneal no es tan eficaz como la hemodiálisis en la elimi-nación de fármacos, aunque es muy útil en la extracción de aquélloscon mayor peso molecular.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA 5

La mayoría de fármacos antiepilépticos se metabolizan por vía hepáti-ca, a excepción de la Gabapentina y la Vigabatrina, que presentan unmetabolismo o excreción fundamentalmente extrahepático. (Tabla 4)

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Tabla 4.

Metabolismo de los antiepilépticos 1,4,5

Metabolismo hepáticopredominante

LAMOTRIGINAOXCARBAZEPINAFENOBARBITALBENZODIAZEPINASCARBAMAZEPINAETOXUSIMIDAFELBAMATOFENITOINATIAGABINAVALPROATO

Metabolismo hepáticoparcial

TOPIRAMATOZONISAMIDA

Metabolismo o excreciónextrahepática

GABAPENTINAVIGABATRINALEVETIRAZETAM

En caso de insuficiencia hepática, se puede alterar por diferentes vías ypor diferentes causas el metabolismo de los fármacos antiepilépticos,cuyos efectos clínicos serán dependientes, en gran medida, del gradode alteración de la función hepática.

El metabolismo hepático de los fármacos depende de:

• Flujo sanguíneo hepático.

• Concentración de albúmina (proteína transportadora).

• Integridad funcional del hepatocito.

• Integridad del sistema hepatobiliar.

Una alteración en cualquiera de estos niveles puede ocasionar cambiosen la biotransformación y, por tanto, el acúmulo de metabolitos activoscon posibles repercusiones clínicas.

Hay que tener en cuenta que los antiepilépticos pueden inducir duran-te las primeras semanas de tratamiento una elevación de transamina-sas en ausencia de enfermedad hepática. Por ello, se tendrán en cuen-ta otros parámetros como la hipoalbuminemia o el aumento del tiempode protrombina como indicadores de daño hepático. Sin embargo, unaelevación de transaminasas por encima de 2-3 veces el valor límitesuperior de normalidad se asocia con riesgo de enfermedad hepáticasubyacente, por lo que se recomienda su estudio.

En general, en caso de insuficiencia hepática leve-moderada, no seprecisa la reducción de dosis de ningún antiepiléptico. En otras situa-ciones en que se precisa un ajuste de dosis no existen unas recomen-daciones generales y deberá considerarse en cada grupo farmacoló-gico según su comportamiento en relación a la función hepática.(Tabla 5)


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GERIATRÍA 6

El tratamiento antiepiléptico en pacientes con edad superior a 65 añosposee características propias que hacen que su manejo difiera envarios aspectos del tratamiento en pacientes con edades inferiores.Fundamentalmente, se producen diferencias farmacocinéticas debidasa la edad que se concretan en:

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Tabla 5.

Recomendaciones de uso de antiepilépticos en caso de alteración del funcionamiento hepático 2,4

Tipo de Fármaco Metabolismo Hepatotoxicidad Recomendación

Benzodiazepinas Hepático No descrita Reducir dosis en Renal mínimo enfermedades hepáticas

Carbamazepina Hepático Elevación de No administrar entransaminasas. enfermedades hepáticasHepatitis aguda.Hepatitis granulomatosa

Oxcarbazepina Hepático Elevación enzimas No reducir dosis en I. hepáticos Hepática leve.

Fenitoína Hepático Elevación de Reducir dosis segúntransaminasas. niveles plasmáticos. Reacciones de Retirar en caso dehipersensibilidad reaciones de

hipersensibilidad

Topiramato Hepático 25-30% No descrita Reducción de dosis enRenal 70-75% caso de I. Hepática

severa

Ac. Valproico Hepático Elevación de No aconsejable su usotransaminasas. en I. HepáticaFallo hepático idiosincrásico

Levetirazetam Hepático 30% No descrita Reducción de dosis en I. Renal 70% Hepática severa

Gabapentina Extrahepático No descrita No precisa reducir dosis

Vigabatrina Extrahepático No descrita No precisa reducir dosis

• Disminución de la absorción activa.• Alteración del volumen de distribución por :

– Aumento del tejido graso.– Disminución del agua corporal total alterando el volumen de dis-

tribución y la vida media de algunos fármacos (ej : la vida mediadel Diazepam se incrementa de 20 a 90 horas a los 80 años).

– Disminución de la concentración de proteínas plasmáticas (ej: laFenitoína o el Valproico, debido a su alta unión a proteínas, pue-den aumentar su concentración sérica libre en un 60 % en perso-nas de edad avanzada).

• Alteración del metabolismo hepático.• Disminución del filtrado glomerular aún con función renal dentro de

los límites de la normalidad, aumentando la toxicidad de los antiepi-lépticos que no precisan de metabolismo para su eliminación(Vigabatrina o Gabapentina).

Estos cambios farmacocinéticos condicionan una reducción en la capaci-dad de distribución, metabolismo y excreción de los fármacos y, conse-cuentemente, provocan una mayor concentración de fármaco libre, queocasiona una mayor sensibilidad al efecto terapéutico y un mayor riesgo detoxicidad.

Además de estas variaciones fisiológicas secundarias a la edad, tambiénse ha de considerar en estos pacientes la presencia de patología asocia-da (hepática, renal y/o metabólica) y a posibles interacciones con otros fár-macos (ya que suelen ser pacientes polimedicados), que pueden contribuira aumentar el riesgo de toxicidad y a la aparición de reacciones adversas.

En general, deben considerarse una serie de criterios a la hora de indi-car un tratamiento anticomicial en pacientes de edad avanzada:

• Debe introducirse de una forma más progresiva que a edades infe-riores (especialmente la Carbamazepina).

• La elección del antiepiléptico se realizará en función del perfil deefectos secundarios, las potenciales interacciones con otros fárma-cos y la presencia de patología concomitante.

• Habitualmente se recomienda una reducción de dosis de hasta un 20-30% ante el mayor riesgo de toxicidad sobre el sistema nervioso


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central con las dosis habituales (ej: se recomienda reducir la dosisde mantenimiento de Fenitoína de 300 a 200 mg/día).

• En las personas de edad avanzada debe tenerse en cuenta el impactoque estos fármacos producen en el metabolismo óseo llegando, en algu-nos casos, a producir Osteomalacia por reducción de la Vitamina D. Sinembargo, no se ha demostrado que la nueva generación de antiepilépti-cos como Levetirazetam o Vigabatrina que altere dicho metabolismo.

• Como recomendación general, los fármacos anticomiciales con unmejor perfil de eficacia / toxicidad en pacientes de edad avanzadason Lamotrigina, Valproato sódico, Topiramato o Gabapentina.

PEDIATRÍA Y ADOLESCENCIA 7,8

En general se utilizan los mismos fármacos que en los adultos. Sinembargo, los niños tienden a metabolizar los fármacos más rápidamen-te que los adultos y, además, suelen presentar hipoalbuminemia deforma fisiológica, lo que condiciona un incremento de la fracción librede aquellos anticomiciales con alta afinidad por la unión a proteínascomo el Valproato o la Fenitoína.

En la infancia es más frecuente la aparición de determinados efectossecundarios, especialmente de tipo conductual, cognitivo o de crecimiento.

Las dosis recomendadas de los fármacos antiepilépticos en la infanciase han de ajustar al peso y la talla y el tratamiento de elección está enrelación con el tipo de crisis que presente el paciente.

RECOMENDACIONES GENERALES

El tratamiento antiepiléptico en pacientes oncológicos, especialmente ensituaciones de insuficiencia renal o hepática, debe ser seleccionado deacuerdo a sus características farmacocinéticas y su perfil de toxicidad.

En pacientes de edad avanzada, además de consideraciones farmaco-cinéticas debidas a la edad hay que considerar las posibles interaccio-nes medicamentosas ya que se trata de una población polimedicada.

139


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En general, no es necesaria la evaluación de la función hepática cuan-do inicialmente se descarta una alteración basal. Sin embargo, la hepa-totoxicidad secundaria al tratamiento anticomicial puede precisar dereducción de dosis sin recomendarse la supresión del tratamiento, conexcepción del Felbamato y el Ac. Valproico.

La determinación de los niveles plasmáticos puede ser muy útil parareducir el riesgo de toxicidad.

Las posibles interacciones entre fármacos antiepilépticos y citostáti-cos, que son tratamientos comunes de asociar en pacientes oncológi-cos, deben tenerse en cuenta en el momento de indicar la terapéuticaanticomicial. En este sentido, el Ac. Valproico ha sido el fármaco deelección aunque, más recientemente, el uso de antiepilépticos denueva generación como el Levetirazetam o la Gabapentina que no utili-zan la via del citocromo p-450 en su metabolismo presentan un menorriesgo de interacciones farmacológicas.

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE

LOS FÁRMACOSANTIEPILÉPTICOS, EN

ESPECIAL CON LOS CITOSTÁTICOS

Carmen Balaña QuinteroOlga Fernández Núñez

Laura Layos Romero

SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAINSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIA.

GERMANS TRIAS I PUJOL (ICO). BADALONA

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSASä ä ä

INTRODUCCIÓN

La epilepsia es una enfermedad crónica que puede requerir tratamien-to durante toda la vida del paciente. En el 4% de casos la epilepsia esdebida a un proceso neoplásico ocupante de espacio cerebral 1. Dada laincidencia de epilepsia en la población estimada en un 1%, es posibleque un paciente con epilepsia, padezca de un cáncer a lo largo de suvida y requiera tratamiento con antineoplásicos (AN).

Los pacientes con tumores cerebrales primarios pueden presentar con-vulsiones en el 40% de casos y 20% de los pacientes con otros tumorespueden presentar metástasis cerebrales, afectación leptomeníngea oalteraciones metabólicas que a su vez provoquen crisis comiciales yprecisen recibir un tratamiento antiepiléptico (AE) 2-4.

Asimismo, actualmente se están utilizando AE en el tratamiento deldolor y de la ansiedad. Por tanto, la coincidencia del tratamiento AE yAN es frecuente en algún momento del curso clínico de cualquierpaciente oncológico.

La combinación de ambos tratamientos es conflictiva, pues los AE clá-sicos se eliminan principalmente mediante la vía metabólica de las iso-enzimas del citocromo P450 (CYP) y dicho mecanismo es también el uti-lizado por gran cantidad de fármacos utilizados en oncología, no sóloquimioterápicos, sino también fármacos utilizados para el control de laemésis, el dolor, la ansiedad y la depresión. Por dicho motivo hemos uti-lizado el término ‘AN’ por ser más genérico y abarcar tratamientoscomo la hormonoterapia o los nuevos fármacos dirigidos a dianas mole-culares concretas que se están introduciendo en el arsenal oncológico.

Los AE clásicos actúan como inductores del sistema (causando una dis-minución de niveles sanguíneos del agente oncológico) o como inhibi-

143

dores (causando una disminución del metabolismo y por lo tantoaumentando la toxicidad).

Aunque se conocían dichas interacciones, ha sido en el ámbito de losestudios fase I-II de tratamiento de los tumores cerebrales, en los quese ha confirmado reiteradamente la disminución de los niveles sanguí-neos de los fármacos en ensayo, lo que determina una dosis máximatolerable en ocasiones muy superior del fármaco en cuestión en lospacientes tratados con anticomiciales inductores hepáticos 3. La reper-cusión sobre la actividad antineoplásica del fármaco no se ha evalua-do, pero en diversas áreas de la oncología si se ha constatado una rela-ción directamente proporcional de la dosis de quimioterapia con la res-puesta terapéutica y la supervivencia, por lo que la infradosificación deun agente probablemente puede comprometer el futuro del paciente.5

En consecuencia, para obtener los mismos niveles sanguíneos y lamisma ‘toxicidad aceptable’ que un paciente sin tratamiento AE induc-tor debemos aumentar (incluso doblar) la dosis de quimioterapia.

El índice terapéutico de la quimioterapia es pequeño, ya que sus efectosadversos pueden ser graves e incluso letales. Además los antiepilépticosinductores pueden reducir los efectos de otros fármacos que se adminis-tren en el paciente oncológico como analgésicos, narcóticos, antidepresi-


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Figura 1.

Consecuencias de las interacciones entre los AE y los AN.

vos, antipsicóticos, antibióticos, etc., dificultando el manejo de los pacien-tes con cáncer. Paralelamente, el manejo de las crisis comiciales durantela quimioterapia puede ser difícil si el AN disminuye los niveles del AE,reduce su absorción o aumenta su concentración libre, factores todosellos que pueden provocar la reaparición de crisis comiciales previamen-te controladas o una toxicidad inmediata del AE (Figura 1).

MECANISMOS DE INTERACCIÓN DE LOSANTIEPILÉPTICOS Y EL TRATAMIENTOONCOLÓGICO

Las interacciones conocidas entre AE y AN son fundamentalmente:

1. Farmacocinéticas; es decir afectan a la absorción, eliminación,unión a proteínas plasmáticas y distribución de ambos fármacos. Enmuchas ocasiones estas interacciones no están bien estudiadas yla mayor parte de los datos proceden de casos o series aisladas. 6

2. Metabólicas: los antiepilépticos clásicos se eliminan principalmen-te por metabolismo hepático utilizando las isoenzimas del citocromoP450 (CYP). Las isoenzimas responsables del metabolismo de losfármacos son principalmente CYP 3A4 (metaboliza más del 50%),CYP2D6 (metaboliza el 25%), CYP2C9 (el 15%) y CYP1A2: (el 5%). LosAE se metabolizan principalmente por CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19 yla quimioterapia por CYP3A4 por lo que coinciden la mayoría deveces.7

3. También existen interacciones a nivel farmacodinámico pero estánmenos estudiadas.

POTENCIAL INDUCTOR O INHIBIDOR DELOS ANTIEPILÉPTICOS

Los AE clásicos utilizados hasta ahora en el tratamiento de las crisis:carbamazepina, fenitoína y fenobarbital pueden aumentar de forma

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importante el aclaramiento de los AN reduciendo sus niveles y su efica-cia pués actúan como inductores de su metabolismo a nivel del citocro-mo P450. Otros inductores aunque de menor intensidad son el felbama-to, la oxcarbazepina y el topiramato.

Otros fármacos AE actuan como inhibidores del sistema, por lo que pue-den aumentar la toxicidad de la quimioterapia, entre ellos el ácido val-proico, el felbamato y el midazolam. Con menor intensidad también eltopiramato puede inhibir el sistema.

Es importante destacar que actualmente existen fármacos AE que no semetabolizan a nivel del P450 y no producen alteraciones del metabolis-mo de los AN a nivel hepático aunque existen otras consideraciones atener en cuenta al elegir un AE para tratar a un paciente que va a reci-bir tratamiento AN. Estas son la vía de eliminación del AE y el porcenta-je de unión a proteínas. Por ejemplo, el ácido valproico puede desplazarla unión a proteínas de la fenitoína, la carbamazepina y la tiagabinaentre otros fármacos. Por lo que entre los mismos AE existen interaccio-nes si utilizan la misma ruta metabólica o coinciden otros factores far-macocinéticos.

En la tabla 1 se resume el potencial de interacción de los AE que exis-ten actualmente para el tratamiento de las crisis comiciales teniendo encuenta los factores de vía de eliminación y unión a proteínas. De formaesquemática, los antiepilépticos pueden clasificarse en fármacos con


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Tabla 1.

Potencial de los antiepilépticos para producir interacciones

ALTO MEDIO BAJOInfluyen y son influidos No influyen pero son influidos No influyen ni son influidos

Carbamacepina Lamotrigina VigabatrinaFenitoína Oxcarbacepina GabapentinaFenobarbital Tiagabina LevetiracetamPrimidona Topiramato PregabalinaAc Valproico EthosuximidaFelbalmato Clonazepam

ClobazamZonisamida

alto potencial de interacciones, que influyen sobre otros fármacos ypueden ser influidos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidonay ácido valproico), fármacos con potencial medio que no suelen influir oinfluyen menos, pero que pueden ser influidos (lamotrigina, oxcarbaze-pina, tiagabina y topiramato) y fármacos con un bajo potencial de inter-acciones (gabapentina, levetiracetam, vigabatrina y pregabalina). Estosúltimos tienen menos posibilidad de interacciones que los AE clásicospues se eliminan a nivel renal.

Aunque no existen estudios aleatorizados fuera del área neuro-oncoló-gica, parece razonable deducir que deben evitarse los antiepilépticosinductores como carbamazepina, fenitoína y fenobarbital, o los inducto-res que pueden aumentar la toxicidad de la quimioterapia y preferir losantiepilépticos con menor potencial de interacción en el paciente onco-lógico.

Los fármacos más indicados para evitar interacciones serían los que sedetallan en la tercera columna de la tabla 1. Gabapentina tiene una acti-vidad débil como AE y no es muy buen fármaco para utilizar en monote-rapia, aunque si se está utilizando en las pautas analgésicas. Vigabatrinatiene una toxicidad limitante: alteración del campo visual irreversibleque limita sus indicaciones. Levetirazepan tiene ya la indicación clínicapara su uso como monoterapia y permite un incremento rápido de dosispara obtener efectos terapéuticos inmediatos que le situan como en elfármaco ideal para iniciar el tratamiento en el contexto oncológico. Lasdosis iniciales son de 500 mg/d cada 12 horas y puede aumentarse arazón de 1.000 mg/d hasta una dosis máxima de 3.000 mg/d sin demasia-da toxicidad. Es el fármaco del que se dispone de mayor experiencia enéste contexto, pues la Pregabalina aún no tiene la indicación en mono-terapia y no hay experiencia en pacientes oncológicos.

FÁRMACOS ONCOLÓGICOS INFLUIDOSPOR LOS ANTICOMICIALES

Los fármacos más sensibles a las interacciones son los que se metabo-lizan por las isoenzimas de citocromo P450.

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Se han comunicado multitud de interacciones puntuales con aumentode toxicidad de la quimioterapia o afectación de la efectividad del tra-tamiento anticomicial. En la tabla 2 se resumen interacciones detecta-das, producto de lo resumido anteriormente.

Se ha observado la re-aparición de crisis comiciales en una epilepsia, pre-viamente controlada con fármacos clásicos, al iniciar el tratamiento qui-mioterápico 8-10 o a la inversa toxicidad importante secundaria al AE. 11,12

Las interacciones son complejas, por ejemplo, el cisplatino y los cor-ticoides pueden reducir la eficacia de la fenitoína y el metotrexato ladel valproico, y el 5-fluoruracilo puede aumentar la toxicidad de lafenitoína.

En los últimos años se han llevado a cabo estudios fase I-II en neuroon-cología para determinar la dosis máxima tolerable de ciertos AN estra-tificados según el tratamiento AE inductor o no del paciente. Los enfer-mos con tumores cerebrales se siguen tratando incorrectamente conanticomiciales con fines profilácticos aunque solo 40% de ellos necesi-tará tratamiento AE a lo largo de su proceso 13,14. La quimioterapia sehabía administrado hasta ahora sin tener en cuenta dichas considera-ciones. Se observó en ensayos fase II, que los fármacos utilizados enotras patologías neoplásicas causaban menor toxicidad en los pacien-tes con tumores cerebrales y se identificó la administración concomi-tante de AEs inductores como el factor causante de la infradosificaciónde los ANs administrados. Por dicho motivo, en neurooncología, el estu-dio inicial de cualquier fármaco se realiza mediante un nuevo fase Iestratificado según el paciente esté tratado con un AE inductor o noinductor. En la tabla 3 se simplifican algunos de los resultados de losfase I/II en tumores cerebrales. Podemos observar que la dosis máximatolerable aumenta considerablemente si el paciente sigue tratamientocon AE inductores y la mayoría de estos estudios confirman, con perfi-les farmacocinéticos, que los niveles sanguíneos del fármaco en estu-dio o de sus metabolitos activos es inferior en dicho grupo. Sin embar-go no se ha demostrado aún que ello pueda repercutir en la respuestatumoral, quizás porque los gliomas suelen ser bastante resistentes a lostratamientos.


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Como se observa en las tablas 2 y 3 múltiples fármacos utilizados en onco-logía tienen interacciones con los AE inductores e inhibidores. Muchos delos AN mencionados se utilizan con frecuencia en las patología oncológi-cas más comunes como la neoplasia de pulmón, los tumores digestivos, la

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Tabla 2.

Consecuencias de la asociación de los AE inductores o inhibidores con los AN y otros fármacos utilizados en oncología

AN afectados Resultado de la combinación Referencias

Methotrexate (15-23)BusulfanDTICCiclofosfamidaIfosfamidaCCNUAdriamicinaHexametilaminaVincristinaTeniposidoTegafur5-fluorouraciloEtoposidoEstreptozocinaPaclitaxelIrinotecanTopotecan Cis/CarboplatinoTamoxifenoTiotepaMetadonaFentaniloTramadolAinesAprepitantAntidepresivos: Amitripitilina, clorimipramina. Citalopram, paroxetina, sertralinaAntipsicóticos/benzodiazepinas:Clorpormazina, HaloperidolAlprazolam, DiazepamAntifúngicos, macrólidos, quinolonasCorticoides

Con fármacos inductores:

1. Reducción de niveles del AN.2. Falta de efectividad del AN. 3. Posible aumento de toxicidad del AE.

Con fármacos inhibidores:

1. Aumento de niveles del AN y posible toxicidad.

2. Pérdida de actividad del AE (aumento de crisis).

neoplasia de mama, el cáncer de ovario y otros. Por lo tanto, no es infre-cuente que un paciente epiléptico controlado con un fármaco clásico debarecibir algunos de éstos agentes y pierda por un lado eficacia del trata-miento oncológico o que reinicie de nuevo crisis epilépticas previamentecontroladas. Al mismo tiempo sabemos por los estudios realizados en neu-rooncología que fármacos de uso extenso como paclitaxel, irinotecan, ima-tinib, erlotinib, etc. tienen otra dosis máxima tolerable si el paciente estátomando por ejemplo fenitoína o carbamazepina y deberíamos por tantoaumentar la dosis de quimioterapia para obtener los mismos efectos tera-péuticos, pues la efectividad de la quimioterapia se basa en la administra-ción de la máxima dosis tolerable. Sin embargo el aumento de dosis de losAN, especialmente de la quimioterapia, para conseguir la misma dosisefectiva puede producir un espectro de toxicidad no controlable.

El 15% de los pacientes oncológicos desarrollará metástasis cerebralesy el 20% de ellos lo hará con crisis comiciales que requerirán tratamien-to. Las metástasis cerebrales proceden en el 16-20% de casos de neo-


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Tabla 3.

Estudios Fase I-II con AN según el AE en neurooncología. Determinación de nueva máxima

dosis tolerable (MDT)*

FARMACO Dosis con AE Dosis sin AEinductores inductores

Paclitaxel 200 mg/m2/96h 140 mg/m2/96h (24)360 mg/m2/3h 240 mg/m2/3h (25)

9-aminocamtpotecina 1.176 mg/m2 850 mg/m2 (26)

Irinotecan 411 mg/m2/sx4/6s 114 mg/m2/sx4/6s (27)750 mg/m2/3s 350 mg/m2/3s (28)

CCI-779 (Temsirolimus) 270 mg/d 150 mg/d (29)

Imatinib >1.200 mg/d 800 mg/d (30)

Gefitinib 1.500 mg/d 500 mg/d (31)

Erlotinib 500 mg/d 200 mg/d (32)

Tipifarnib 1.200 mg/d 600 mg/d (33)

Enzaustaurina 900 mg/d 500 mg/d ASCO 2005

*En otros fármacos que también se ven influídos como los que constan en la tabla 2, no se ha determinado laDMT en combinación con AE inductores.

plasias de pulmón, en el 5% de cáncer de mama, 1-2% del cáncer colo-rectal, 7-10% del carcinoma renal y 7% del melanoma. En la mayoría deellos se indicará tratamiento oncológico y debera iniciarse tratamientoAE si existen crisis comiciales y en ese momento deberá elegirse el AEque produzca menos interacciones con el resto de tratamientos segúnel tipo de epilepsia que presente el paciente.2

CONCLUSIONES

Algunas de las recomendaciones actuales incluyen:

1 Evitar el uso profiláctico de AE en pacientes con tumores cerebra-les primarios o metastáticos que no hayan presentado nunca crisisy, si se utilizan en el per-operatorio neuroquirúrgico, suprimirlo unasemana después de la cirugía.

2 Cuando los AE se utilicen para convulsiones sintomáticas por infec-ciones, tóxicas o metabólicas debe corregirse la posible la causa ysuprimir los AE lo antes posible15.

3 El tratamiento de la epilepsia debe iniciarse con un AE en monote-rapia, aumentando la dosis gradualmente dentro del intervalo ópti-mo hasta que se controlen las crisis.

• Deben evitarse los antiepilépticos inductores como carbamazepi-na, fenitoína y fenobarbital para evitar una disminución de la efi-cacia de los AE entre ellos y con los AN.

• Los AE recomendados para iniciar un tratamiento en un pacienteque lo precise son los de bajo potencial de interacción de lacolumna 3 de la tabla 1. En especial levetirazepam, gabapentina,prebagalina. El primero tiene ya autorización como tratamientocomo agente único y pronto dispondremos de la formulaciónendovenosa lo que facilitará el tratamiento agudo de las crisis.

Existen asimismo consideraciones económicas: el precio de algunosfármacos antineoplásicos es elevado ya a las dosis habituales y doblar

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las dosis encarecería el precio del tratamiento oncológico. El cambiarel tratamiento anticomicial de fármacos clásicos a fármacos nuevosnunca supondría el mismo incremento económico que aumentar eincluso doblar la dosis de ciertos agentes AN (p.e. Erlotinib).

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TUMORES PRIMARIOS Y METÁSTASIS EN EL S.N.C.

Alfonso Berrocal Jaime1

Joaquín Gavila1

José Luís García López2

1SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO. VALENCIA

2SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. MADRID

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TUMORES PRIMARIOS Y METÁSTASIS EN EL S.N.C.ä ä ä

INTRODUCCIÓN

La epilepsia constituye uno de los síntomas con mayor repercusión enla calidad de vida de los pacientes con tumores cerebrales. Según lasseries, aparece como síntoma inicial entre el 20-45% de los casos, sinembargo hasta el 73% de los pacientes presentarán crisis durante laevolución de la enfermedad. En el caso de las metástasis cerebrales lascrisis convulsivas pueden aparecer hasta en el 25% de los casos y enun 10 a 15% estas constituyen la primera manifestación clínica. En elcaso de carcinomatosis meníngea la incidencia de crisis convulsivas esaun más elevada.

La incidencia de crisis comiciales varia en función del tipo histológico,así en tumores disembrioplásticos y oligodendrogliomas su incidenciase encuentra entorno al 70-90%. En los gliomas de bajo grado apareceen más de la mitad de los pacientes y en los de alto grado puede apare-cer hasta en un 40% de los pacientes1. Además hay un porcentaje depacientes con cáncer que pueden desarrollar crisis comiciales pormotivos diversos como encefalopatías toxicas o metabólicas, infeccio-nes o síndromes paraneoplasicos.

Esta elevada incidencia de crisis comiciales en los pacientes oncológi-cos obliga a un adecuado conocimiento de las interacciones que sepueden presentar entre los fármacos antiepilépticos y la quimioterapiay entre ambos y los esteroides, ya que dichas interacciones puedenresultar en aumentos de la toxicidad y en reducción de la eficacia tera-péutica tanto de los antiepilépticos cono lo que es peor de la quimiote-rapia pudiendo comprometer el resultado terapéutico.

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CRITERIOS DE TRATAMIENTO Y PROFILAXIS

El tratamiento de las crisis comiciales debe realizarse cuando estasaparecen siendo excepcionales los motivos en los que esta indicado untratamiento profiláctico.

No existe relación entre la respuesta de las crisis al tratamiento y el tipode tumor, pero, el control de las crisis secundarias a tumores primarioses peor respecto a las metástasis. Esto es debido al patrón de creci-miento de la neoplasia que es mas infiltrante en el caso de los gliomasen los que suele ser necesaria una terapia combinada en vez de mono-terapia. En el momento agudo usaremos fármacos por vía intravenosacomo las benzodiacepinas o el acido valproico y posteriormente se rea-lizara un tratamiento oral con acido valproico o con alguno de los nue-vos fármacos no inductores enzimáticos.

Respecto a la profilaxis esta aceptado el tratamiento prequirúrgico yposquirúrgico inmediato con antiepilépticos. Esta indicación se basa enla publicación en 1980 de un ensayo randomizado doble ciego cruzadoque demostró una reducción de la aparición de crisis postoperatoriasen los pacientes que recibían fenitoina profiláctica. Con posterioridadse han realizado otros estudios con fenitoina y carbamacepina sindemostrarse un beneficio en la profilaxis de las crisis comiciales y norecomendándose su uso ya que la mayoría de las crisis se relacionancon la recidiva tumoral o complicaciones como hemorragia. La mayoríade crisis comiciales postoperatorias aparecen en la primera semanacon una incidencia del 10 al 15% y con posterioridad al mes son infre-cuentes en los enfermos en que aun no se habían presentado.

Existen varios estudios que demuestran la ausencia del beneficio deltratamiento profiláctico en pacientes con tumores cerebrales que nohan presentado ninguna crisis convulsiva. En primer lugar, la revisiónrealizada por la American Academy of Neurology para el desarrollo delos Quality Standard, serie de parámetros prácticos y estrategias tera-péuticas para el correcto manejo del paciente y adecuada toma dedecisiones clínicas basadas en niveles de evidencia en relación a unproblema médico específico. Se revisaron 12 trabajos, estudios rando-


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mizados y cohortes (cuatro de ellos con nivel de evidencia I), que ana-lizaban el beneficio del tratamiento profiláctico en pacientes con tumo-res cerebrales, sólo uno de ellos demostró beneficio en cuanto a dismi-nución en la frecuencia de las crisis epilépticas, pero, a favor del grupode no profilaxis. En el resto de estudios, no se objetivaron diferenciasestadísticamente significativas al comparar los grupos de tratamientoprofiláctico con el grupo de no tratamiento profiláctico. La revisión con-cluye que el tratamiento profiláctico antiepiléptico no ofrece ningúnbeneficio sustancial y además la toxicidad secundaria repercute deforma significativa en la calidad de vida de los pacientes. Además, sondos las recomendaciones que ofrece:

• En pacientes diagnosticados de tumores cerebrales no está indica-do el tratamiento profiláctico de la primera crisis ya que no previe-nen su aparición y pueden producir importantes efectos adversos.

• Los pacientes intervenidos que no hayan presentado ninguna crisis,se les debe suspender el tratamiento a la semana de la intervenciónquirúrgica.

El segundo estudio es un metanálisis en el que se analizaron 474 artícu-los, se confirmaba la ausencia de beneficio tras la semana de trata-miento y tras 6 meses de tratamiento mantenido de forma profilácticacon fenitoína, fenobarbital o ácido valproico tanto en pacientes contumores cerebrales primarios como aquellos con enfermedad metastá-sica y meningiomas.

Además de esta ausencia documentada de valor en el tratamiento profi-láctico los fármacos antiepilépticos se asocian a toxicidad no desprecia-ble que incluye trastornos cognitivos, mielosupresión, toxicidad hepática,reacciones dermatológicas (rash, eritema multiforme e incluso síndromeSteven-Jonhson), todos ellos más frecuentes en pacientes con tumorescerebrales respecto otros grupos de pacientes posiblemente debido a lascomplejas interacciones medicamentosas en este grupo de enfermos.

A pesar de lo referido existen unas situaciones especiales que puedenconstituir excepciones. Así las metástasis de melanoma tienen un ries-

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go muy elevado de presentar sangrado y aparecen crisis comicialeshasta en el 50% de los pacientes diagnosticados de ellas. Igualmente lalocalización en corteza cerebral mas que en sustancia blanca o la aso-ciación con carcinomatosis meníngea aumenta de forma notable elriesgo de presentar una crisis epiléptica. Es por ello que en este peque-ño grupo de enfermos y tras una evaluación muy individualizada si sepodría plantear un tratamiento profiláctico.

FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS DEELECCIÓN

El tratamiento antiepiléptico en los pacientes con tumores cerebraleses complejo, así deberemos evitar fármacos inductores enzimáticoscomo la fenitoína, fenobarbital y carbamazepina. Hasta el desarrollo delos fármacos de última generación, el ácido valproico era el fármaco deelección por ser un inhibidor enzimático, sin embargo se ha objetivadoen algunos estudios que podría inducir toxicidad hematológica por fár-macos quimioterápicos.

En la actualidad el fármaco antiepiléptico de elección será aquel caren-te de interacciones con el resto de fármacos empleados, de nueva gene-ración, de amplio espectro y preferentemente que permita alcanzar dosisterapéuticas en poco tiempo. La siguiente tabla clasifica los diferentesfármacos antiepilépticos en función del potencial para producir interac-ciones, siendo divididos en 3 grandes grupos: alto, aquellos que influyensobre otros fármacos y a su vez son influidos; medio, donde no influyen,pero, son influidos; bajo, fármacos que no influyen ni son influidos.


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ALTO MEDIO BAJO

Carbamacepina Lamotirgina Vigabatrina

Fenitoína Oxcarbacepina Gabapentina

Fenobarbital Tiagabina Levetiracepam

Primidona Topiramato Pregabalina

Valproato Clonazepam

Felbamato Zonisamida

La monoterapia con fármacos no inductores será el tratamiento deelección inicial aumentando la dosis dentro del intervalo óptimo, en loscasos resistentes será necesario utilizar dos e incluso tres antiepilépti-cos. De la misma forma deberemos combinar fármacos no inductores(gabapentina, lamotrigina, levetirazepam, oxcarbazepina, tiagabina,topiramato, valproato), ya que los fármacos inductores (carbamazepina,fenobarbital y fenitoína) reducen la eficacia y los niveles de fármacoscomo la lamotrigina, oxcarbazepina y topiramato. En la siguiente tablamuestra las indicaciones autorizadas de los antiepilépticos tanto enmonoterapia como tratamiento añadido.

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ANTIEPILÉPTICO MONOTERAPIA TRATAMIENTO AÑADIDO

Carbamazepina Niños y adultos Niños y adultos

Fenitoína Niños y adultos Niños y adultos

Fenobarbital Niños y adultos Niños y adultos

Valproato Niños y adultos Niños y adultos

Gabapentina - Niños y adultos

Lamotrigina Adultos Niños > 2 a y adultos

Levetiracepam - Adultos > 16 a

Oxcarbazepina Niños > 6 a y adultos Niños > 6 a y adultos

Tiagabina - Niños > 12 a y adultos

Topiramato Niños > 11 a y adultos Niños > 2 a y adultos

En aquellas situaciones en que sea imprescindible recurrir a antiepilép-ticos inductores, deberemos tener en cuenta las siguientes considera-ciones:

• Evitar en lo posible la fenitoína.• Utilizar las dosis de antineoplásicos establecidas en ensayos clínicos

para el uso de con inductores; en caso de ser establecidas empleardosis más altas de los antineoplásicos inducibles y monitorizar losniveles cuando sea posible.

• En la politerapia, si hemos de asociar a los inductores enzimáticosantiepilépticos inducibles como lamotrigina, oxcarbazepina o topira-mato utilizaremos dosis más altas y monitorizar sus niveles cuandosea posible.

Dentro de los fármacos de nueva generación destacar el papel de lagabapentina y levetiracetam, no metabolizados por los isoenzimas delcitocromo P450. La gabapentina, es un antiepiléptico especialmente efi-caz en el control de crisis parciales y secundariamente generalizadas.Carece de metabolismo hepático, no siendo inductor enzimático y seelimina por vía renal. Sus principales inconvenientes es el número detomas al día (3 veces al día), rango de dosis muy amplio (inicio 300 mg/8horas con dosis máxima 2.400-3.600) y menor efecto anticonvulsivanteque otros fármacos especialmente en el control de mioclonías y ausen-cias. El levetiracetam es eficaz en crisis parciales y secundariamentegeneralizadas, crisis primariamente generalizadas incluso se ha emple-ado en estatus epilépticos 9. Carece también de metabolismo hepático,no presenta interacciones y se elimina vía renal. Presenta un rangoterapéutico estrecho, permite alcanzar dosis estables en pocos días(inicio 500 mg cada 12 horas, dosis máxima 3.000 mg/día).

INDUCTORES E INHIBIDORESENZIMÁTICOS

Las interacciones de los fármacos antiepilépticos con el tratamiento qui-mioterapico pueden ser debidas a alteraciones farmacocinéticas afectan-do a absorción, distribución y metabolismo o farmacodinámicas por inter-acción con el receptor sobre el que actúan. La mayoría de las interaccio-nes significativas que encontramos entre citostaticos y antiepilépticosson de tipo farmacocinetico por alteración del metabolismo de los fárma-cos y de estas la mayoría son debidas a el metabolismo compartido por elcitocromo P450. Diferentes fármacos pueden producir tanto aumentoscomo inhibición de de la actividad de este sistema enzimático que conduz-can a un tratamiento inefectivo o excesivamente toxico respectivamente.

El sistema oxidativo del microsoma hepático es el responsable delmetabolismo de la mayoría de los fármacos. La oxidación se producepor la acción de una hemoproteína, el citocromo P-450 o CYP. Las mono-noxigenasas citocromo P-450 son una familia de isoenzimas responsa-bles del metabolismo de numerosas sustancias endógenas, contami-nantes ambientales, sustancias carcinógenas, así como fármacos de


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estructura química muy diversa. Las CYP más significativas para elmetabolismo de los fármacos antiepilépticos son el 3A4 (donde sonmetabolizados más del 50% de los fármacos), el 2C (8, 9,19) y en menorproporción 1A2 Y 2E1.

La inducción enzimática aparece por aumento de la síntesis de enzimasy no por activación de las enzimas existentes. La inducción reduce lasconcentraciones séricas del fármaco afectado y puede reducir susefectos terapéuticos. La magnitud y la relevancia clínica de la inducciónenzimática depende de factores como la edad, la genética y los facto-res ambientales, las dosis del inductor y la actividad farmacológica delos metabolitos. La inducción enzimática tarda cierto tiempo en produ-cirse, al que hay que añadir el tiempo necesario para alcanzar el nivelestable del inductor y el inducido, así es un proceso más lento que lainteracción por inhibición, siendo habitual que el efecto máximo tardede 1 a 3 semanas en observarse.

En el caso del CYP, las posibilidades de interacciones metabólicas entrefármacos son complejas ya que cada isoenzima puede metabolizar múl-tiples sustratos y cada sustrato puede ser metabolizado por múltiplesisoenzimas y, a su vez, un inductor puede aumentar el metabolismo devarios fármacos y un fármaco puede ser influido por varios inductores.

Las consecuencias de la inducción también dependen de la presenciade metabolitos activos. Cuando la inducción aumento la formación demetabolitos inactivos, la consecuencia suele ser una disminución de laintensidad y/o duración del efecto. Pero si el metabolito es activo, lainducción puede aumentar la eficacia y/o la toxicidad del tratamiento.

La inhibición enzimática aumenta las concentraciones séricas del fár-maco afectado y puede aumentar sus efectos terapéuticos y tóxicos.No obstante, si la vía inhibida produce un metabolito activo, la disminu-ción en la formación del metabolito puede contrarrestar el aumento delefecto clínico esperado.

Las consecuencias clínicas de la inhibición enzimática dependen de laconcentración sérica del inhibidor, su constante de inhibición para la

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enzima y la contribución relativa de la vía para eliminar el fármacoafectado. Si la vía inhibida es responsable de una pequeña fracción dela aclaración total del fármaco, el impacto de la interacción sobre lasconcentraciones séricas y el efecto clínico será mínimo. Los efectosde las interacciones inhibitorias suelen ser aparentes a las 24 horas deañadir el inhibidor, aunque el efecto máximo dependerá del tiemponecesario para que el inhibidor y el fármaco afectado alcancen el esta-do de equilibrio.

En la siguiente tabla se muestran los principales isoenzimas P-450 y surelación con los antiepilépticos y antineoplásicos.


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CYP SUSTRATO INDUCTOR INHIBIDOR

CYP 3A4 Carbamazepina, Carbamazepina, Midazolam, valproatoclonazepam, diazepam, fenitoína, fenobarbital,etosuximida, felbamato, felbamato, topiramato, midazolam, fenobarbital, oxcarbazepinatiagabina

Ciclofosfamida, Ciclofosfamida, Cisplatino, docetaxel, etopósido, docetaxel, paclitaxel ciclofosfamida, doxorrbucina, docetaxel, etoposido,topotecan, palitaxel, paclitaxel, ifosfamidavincristina, ifosfamida

CYP 2C8 Carbamazepina, Fenobarbital -fenitoína

Paclitaxel - Etopósido, tenipósido

CYP 2C19 Fenitoína, valproato Fenitoína, fenobarbital Felbamato, midazolam,topiramato

Ciclofosfamida, Prednisona -tenipósido

Las principales interacciones descritas en pacientes con tumores cere-brales que resultan en disminución (inducción enzimática) de la eficaciadel tratamiento quimioterapiaco son:

• Alcaloides de la vinca: son metabolizados por el CYP3A4 e inhiben suactividad. La vincristina se estudio en pacientes con tumores cere-

brales que recibían o no antiepilépticos inductores enzimáticos y enlos que recibían su aclaramiento sistémico y el área bajo la curvaestán reducidos de forma significativa.

• Taxanos: Los taxanos se metabolizan vía CYP3A4 y CYP2C8. En unestudio en glioblastoma multiforme con dosis cada tres semanas detaxol en infusión de 96 horas, la máxima dosis tolerada fue de 140mg/m2 en caso de no recibir fármacos antiepilépticos inductoresenzimáticos y de 200 mg/m2 en caso contrario.

• Campotecinas: Han sido los fármacos masa estudiados especial-mente el irinotecan. Este se metaboliza vía CYP3A4 y la administra-ción concomitante de fenitoina reduce su área bajo la curva en un60%. El aclaramiento de topotecan también se ve alterado por el usode fármacos inductores enzimáticos.

• Metotrexate: El metotrexate se una a proteínas plasmáticas y es des-plazado de ellas por fármacos como la fenitoina. A dosis convencio-nales tiene poco metabolismo y su excreción es mayoritariamenterenal pero a dosis elevadas se produce un aumento de sus metabo-litos. Con este fármaco se ha descrito una reducción de la supervi-vencia libre de enfermedad para niños con leucemia linfoblásticaque reciben antiepilépticos inductores enzimáticos aunque aun noesta aclarado si ese efecto se debe a la inducción enzimática.

De forma contraria podremos ver un aumento de la toxicidad en caso decombinar fármacos quimioterápicos con fármacos antiepilépticos queaumentan su concentración (inhibición enzimática):

• Acido valproico: es un potente inhibidor de las isoenzimas del cito-cromo especialmente la CYP2C9 por lo que su administración concisplatino, fotemustina o etoposido resulta en un aumento de la mie-lotoxicidad por estos fármacos.

• Fenobarbital: generalmente disminuye la toxicidad de los fármacoscitostaticos pero es capaz de aumentar la conversión de procarba-cina a sus metabolitos activos y aumentar así la toxicidad.

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En la siguiente tabla se resume la influencia de los antiepilépticos sobrelos diferentes efectos de los fármacos antineoplásicos, en primer lugarlos fármacos inductores (aquellos que reducen los niveles o los efectosde los antienoplásicos) y en segundo lugar los fármacos inhibidores(aumentan los niveles o los efectos de los antineoplásicos.


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ANTIEPILÉPTICO ANTINEOPLÁSICO

FÁRMACOS INDUCTORES

Carbamazepina, fenitoína Alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, vindesina)y fenobarbital Irinotecan, topotecan

Etopósido, tenipósidoDoxorrubicina, estreptozocina, metrotexate, prednisona

FÁRMACOS INHIBIDORES

Valproato Fotemustina, cisplatino, etopósidoFenitoina y fenobarbital Ifosfamida, procarbacina

También podemos observar el fenómeno inverso y ver reducida la acti-vidad de fármacos antiepilépticos por la administración de citostaticosque puede resultar en la aparición de crisis convulsivas. Así las nitro-soureas, el cisplatino, los alcaloides de la vinca, el etoposido y otros soncapaces de provoca r una reducción significativa de los niveles plasmá-ticos de fenitoina. Los corticoides que frecuentemente se emplean parael control del edema cerebral son también capaces de reducir los nive-les plasmáticos de fenitoina y resultar en la aparición de crisis. De formacompletamente contraria el 5-fluorouracilo y sus análogos orales, asícomo el tamoxifeno son capaces de inhibir el CYP2C9 y aumentar la toxi-cidad de la fenitoina en la administración concomitante.

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SITUACIÓN ACTUAL DEL

TRATAMIENTO DE LAS CRISIS

EPILÉPTICAS EN ONCOLOGÍA

Vicente Valentín Maganto1

Maite Murillo González 2

1SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICA2SERVICIO DE ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA

HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. MADRID


SITUACIÓN ACTUAL DEL TRATAMIENTO ä ä ä

INTRODUCCIÓN

La epilepsia es el trastorno neurológico crónico severo más frecuen-te. Se caracteriza por la presencia de crisis convulsivas, que puedenser de diferentes tipos y comprende diversos síndromes aunque nosiempre es posible clasificar a los pacientes en uno concreto. Se esti-ma que su prevalencia se encuentra en torno a un 5-10 por 1.000 yafecta aproximadamente al 3% de la población en algún momento desu vida. Su incidencia varía con la edad y es más alta en niños, des-ciende en los adultos y vuelve a incrementarse a partir de los 65 años.Aunque la mayoría de los individuos tiene buen pronóstico, se contro-lan con un solo fármaco y en muchos casos remite, sin embargo hastaun 30% de los pacientes desarrollan epilepsia refractaria y precisanuna combinación de fármacos antiepilepticos (FAE) e incluso cirugía oimplante.

En los últimos años se han introducido varios fármacos antiepilepticosnuevos, que generalmente se emplean como monoterapia de segundalínea o en tratamiento combinado con los fármacos tradicionales (espe-cialmente fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y valproico). Los nue-vos fármacos tratan de ofrecer una alternativa a los pacientes refracta-rios al tratamiento, y pretenden evitar algunas desventajas de los fár-macos clásicos, como semivida muy corta que obliga a varias tomasdiarias, efectos indeseables sobre el SNC, frecuentes y graves reaccio-nes idiosincrásicas que obligan a la necesidad de realizar controlesplasmáticos y por último interacciones medicamentosas, tanto porinducción como inhibición enzimática, que limitan la politerapía.

El consumo de FAE creció entre el año 2001 y el año 2002 un 10% enenvases y un 34% en importe dentro del Sistema Nacional de Salud,destacando la gabapentina que se encuentra entre los fármacos quemás han aumentado su consumo en el mismo periodo (40% en envases).

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En concreto en la CAM entre el año 2002 y el 2004 se ha incrementadoel consumo de todos los FAE un 83% salvo de tiagabina y vigabatrinaque son los menos utilizados.

Los nuevos FAE poseen diversos mecanismos de acción, distintascaracterísticas cinéticas y dinámicas, y diferentes indicaciones apro-badas, algunas no relacionadas con la epilepsia, lo que probablementecondiciona formas de utilización y prevalencia de uso muy diferentes.Por tratarse de un conjunto de fármacos tan heterogéneos tambiénexisten diferencias en su perfil de seguridad que en algunos no está deltodo establecido. (Tabla 1)



INDUCTOR INHIBIDOR % UNIÓN AJUSTE EN AJUSTE ENENZIMATICO ENZIMATICO PROTEÍNAS I. RENAL I. HEPÁTICA

Gabapentina - - - Sí -Lamotrigina - - 55 - SíLevetiracetam - - - Sí - Oxcarbazepina Leve CYP3A - 40 Sí -Toporimato - - 15 Sí -Pregabalina - - - Sí -Vigabatrina - - - Sí -

Tabla 1.

Características de los nuevos FAE

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FAE

Las crisis epilépticas son episodios limitados en los que se altera la fun-ción cerebral causados por una actividad anormal y excesiva de gruposde neuronas corticales. La activación neuronal viene dada por el poten-cial de membrana y este depende de las concentraciones de iones en elespacio intra y extracelular, y del flujo de los mismos a través de la mem-brana. Simplificando, las crisis se originan ante un desequilibrio entrelos procesos excitadores e inhibidores.

En el sistema nervioso central el glutamato es el más importante entre losneurotrasmisores excitadores y el ácido gamma-aminobutirico (GABA)entre los inhibidores. Cada uno de ellos tiene receptores específicos que

cambian de configuración cuando el glutamato o el GABA o cualquieragonista se une con ellos. Esto supone la apertura o cierre de distintoscanales iónicos que originan intercambio de iones entre los espaciosintra y extracelular alterando el potencial de membrana. Los FAE clási-cos actúan básicamente sobre los canales iónicos de sodio o calciodependiendo del voltaje. Así actúan como inhibidores de la excitaciónneuronal bloqueando los canales del Na+ (carbamacepina, fenitoína, val-proato), de Ca++ (etosuximida, valproato) o potenciando la inhibición epi-leptogena por acción directa GABA-érgicas (fenobarbital, primidona,benzodiacepina).

Sin duda, una de las principales virtudes de los nuevos FAE es habersido diseñados de forma más racional, siguiendo las nuevas hipótesissobre los mecanismos básicos de la epilepsia. Los nuevos FAE han pre-tendido una acción más marcada sobre los principales neurotrasmiso-res, favoreciendo la acción del GABA a distintos niveles (análogos, inhi-bidores de la recaptación y de la degradación) o mediante efecto anti-glutaminérgico. No obstante, en general actúan a varios niveles y conmecanismos todavía parcialmente conocidos.

DESCRIPCIÓN DE LOS NUEVOS FAE

Uno de los principios básicos del tratamiento de las epilepsias es quelos FAE escogidos deben ser los indicados para el síndrome concreto, oen su defecto, tipo de crisis que presenta el paciente. Además, debetenerse en cuenta la edad, si hay enfermedades u otros tratamientosmédicos asociados y el perfil de efectos adversos del fármaco.

El tratamiento inicial siempre ha de ser con monoterapia, con dosis len-tamente ascendentes hasta alcanzar un control total de la crisis o laaparición de efectos adversos, de esta manera el 47% de los pacientespermanece libre de crisis a largo plazo. Aproximadamente un 13% de lospacientes que no se controlan con la monoterapia inicial lo hará con unsegundo FAE en monoterapia o incluso con un tercero (1%). Un 30% delos pacientes no controlados con monoterapia se beneficiarán del usosimultáneo de dos FAE. Pero existe un 30% de pacientes con epilepsia

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farmacorresistente que no se controlan tras probar varios regímenes depoliterapia. Dicho de otra forma, sólo el 11% de los pacientes que no res-ponden al primer FAE ensayado llegan a quedar asintomáticos.

Se dispone de una amplia experiencia en el uso de los FAE clásicos,especialmente de los cuatro de mayor importancia (fenobarbital, fenito-ína, carbamazepina y valproato). Casi todos ellos muestran una eficaciasimilar en el control de las crisis parciales y generalizadas, salvo el feno-barbital. Hay estudios que consideran a la carbamazepina como ligera-mente superior para el control de las crisis parciales complejas.Fármacos de uso menos extendido como la etoxusimida sólo están indi-cados para el control de las ausencias típicas y el valproato es de elec-ción en las crisis y epilepsias mioclónicas, y en las ausencias, ademásde emplearse en otras epilepsias generalizadas y parciales.

El principal problema que presentan gran parte de los fármacos clási-cos, aparte de que exista un grupo de pacientes farmacorresistentes,se debe a sus características farmacocineticas: ejercen una fuerteinducción/inhibición del sistema citocromo P450 (dificultades de mane-jo de otros medicamentos y FAE concomitante) y se unen en gran medi-da a las proteínas plasmáticas, por lo que habitualmente precisan demonitorización de los niveles plasmáticos. Además hay que vigilarpotenciales reacciones adversas hematológicas, hepáticas y cutáneas,y pueden tener efectos adversos importantes sobre SNC y otros siste-mas (alteraciones hormonales, ovario poliquístico relacionado con val-proato, osteoporosis, etc.). (Tablas 2 y 3)



• Ineficacia en un 20-30% de pacientes.• Semivida corta.• Efectos secundarios sobre SNC.• Frecuentes e intensas reacciones

idiosincráticas.• Determinación frecuente de niveles séricos.

• Interacción por:– Inhibición enzimática:

valproato– Inducción enzimática:

fenitoinacarbamazepinafenobarbitalprimidona

Tabla 2.Problemas clínicos FAE clásicos.

Con el objetivo de disminuir estas desventajas y ofrecer una alternativa a esegrupo de pacientes que no se controla con la monoterapia inicial, se han des-arrollado los nuevos FAE. Dado que las epilepsias de más difícil control suelenser las focales, su indicación principal aparece como coadyuvante en estegrupo de pacientes refractarios. Posteriormente algunos FAE han demostradotener un espectro de acción más amplio. Sus principales cualidades son unafarmacocinética más idónea y la escasa unión a proteínas, con lo que se faci-lita su empleo conjunto con otros fármacos. También son menos frecuenteslas reacciones idiosincrásicas graves y no es precisa una monitorización deniveles, ni de parámetros hematológicos o hepáticos.

En este capítulo se revisan los nuevos FAE comercializados, describiendobrevemente sus características farmacológicas, mecanismo de acción, efi-cacia terapéutica, efectos adversos e indicaciones en el tratamiento de laepilepsia aunque algunos de los nuevos FAE se emplean en el dolor neuro-pático, profilaxis antimigrañosas, neurotoxicidad por quimioterapia y tras-tornos psiquiátricos.

VIGABATRINA (SOBRILEX®) (VGT)

CaracterísticasEs una molécula análoga del GABA. Inhibe de manera selectiva e irreversiblela GABA transaminasa (encargada de metabolizar GABA) por lo que aumentala concentración de GABA cerebral disponible para la acción inhibidora. Laabsorción oral es rápida con una semivida entre 4-8 horas, no se une a prote-ínas plasmáticas y se elimina casi sin modificar en orina. La única interacciónconocida es con la fenitoína disminuyendo sus niveles plasmáticos.

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• Más eficaz que los existentes.• Útil en todo tipo de crisis y en el dolor

neuropático.• Mecanismo de acción conocido y

específico.• Semivida larga (una o dos dosis/día).• Bien tolerado y sin efectos teratógenos.

• Sin efectos secundarios sobre el SNC.• Que no precise controles analíticos ni

niveles séricos.• Sin interacciones farmacológicas.• Que no pierda eficacia con el uso continuado.• Sin problemas al ser retirado.• Que sea barato y asumible por el SSP.

Tabla 3.Condiciones ideales de un nuevo FAE.

IndicacionesAunque ha sido un fármaco ampliamente empleado en epilepsias par-ciales refractarias, su uso actualmente queda casi restringido al trata-miento de los espasmos infantiles (Síndrome de West). Empleado enmonoterapia ha demostrado igual eficacia que la ACTH, especialmenteen los pacientes con Síndrome de West secundarios a esclerosis tube-rosa. No debe utilizarse en pacientes con crisis de ausencia o miclóni-cas ya que puede empeorarlas.

Reacciones adversasSu principal efecto secundario, que ha limitado su uso, es el riesgo de pér-dida del campo visual que sucede en el 17-40% de los pacientes. Suelecomenzar tras varios meses del inicio de tratamiento y supone una restric-ción concéntrica del campo visual que afecta preferentemente a los cam-pos nasales, difícil de detectar por ello hasta que el déficit es severo. Porconsejo de la Agencia Española del Medicamento en el año 2000, sedeben realizar campimetrías periódicas de control en todos los pacientes(cada 6 meses) a lo largo de todo el tratamiento, con objeto de detectarprecozmente alteraciones antes de que lleguen a ser sintomáticas, lo queresulta muy difícil en niños pequeños o con retraso psíquico. En el casodel Síndrome de West hay que intentar retirar lentamente el tratamientocon Vigabatrina pocos meses después de lograr el control de la crisis.Otros efectos secundarios son aumento de peso, depresión y psicosis.

DosificaciónEn adultos la dosis inicial es de 500 mg/día con incrementos de 500 mgcada 1-2 semanas hasta alcanzar los 2 gr/día, con una dosis máxima de4 gr/día, repartidos en dos tomas diarias. En los niños 40-50 mg/kg/día,con aumentos hasta alcanzar los 75-100 mg/kg/día.

La suspensión del fármaco debe hacerse siempre de forma gradual.

LAMOTRIGINA (LAMICTAL®) (LTG)

CaracterísticasEs un compuesto feniltriacínico. Actúa bloqueando canales de sodiodependientes de voltaje (como fenitoína y carbamacepina) pero, sobre



todo, en células depolarizadas, con lo que altera escasamente la activi-dad fisiológica eléctrica normal. A mayores concentraciones actúasobre los canales de calcio disminuyendo la liberación de glutamato.

FarmacocinéticaSe absorbe rápidamente y la unión a proteínas plasmáticas es del 55-60%. Sé metaboliza por glucoronización hepática y su semivida (24-35horas) se ve muy influida por otros fármacos (14 horas con inductorescomo PTH y CBZ o hasta 70 horas cuando se administra con ácido val-proico VPA). No precisa ajuste de dosis en insuficiencia renal y sí enhepática. No altera la eficacia de los anticonceptivos orales aunqueéstos pueden hacer necesario incrementar la dosis del fármaco.

IndicacionesInicialmente indicada como tratamiento coadyuvante de crisis parcia-les en niños, adultos y en el Síndrome de Lennox-Gastaut, después suuso se ha ampliado como monoterapia en la epilepsia del adulto. Hamostrado eficacia en controlar tanto crisis parciales como generaliza-das (eficacia similar a DPH y CBZ en ensayos comparativos en monote-rapia con mejor tolerancia). La respuesta a LTG es especialmente buenaen algunas epilepsias generalizadas, sobre todo en las ausencias y cri-sis atónicas. Su asociación con VPA puede ser muy útil en el control deepilepsias de ausencias y mioclónicas generalizadas.

Reacciones adversasEn cuanto a los efectos adversos es un fármaco con escaso efectosedante y sobre la función cognitiva en comparación con otros FAE. Laacción sobre SNC implica la posibilidad de cefalea, mareo, ataxia, diplo-pia (potenciada con la administración conjunta de CBZ). Otros efectosson de tipo gastrointestinal (anorexia, nauseas...). Aproximadamente un10% de los pacientes desarrolla rash cutáneo, que puede ser muy graveentre el 1/1.000 y 1/10.000 con riesgo potencial para la vida (Síndrome deStevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica). Suele aparecer en lasprimeras 8 semanas de tratamiento y desaparece al retirar el fármaco. Elriesgo de presentar erupción se asocia a la administración de dosis ini-ciales elevadas o con un escalado de dosis rápido de LTG y a la adminis-tración concomitante de VPA. El riesgo de erupciones cutáneas graves

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es mayor en niños y en mujeres. Además el rash también se ha comuni-cado como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con unpatrón variable de síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, linfadenopa-tia, edema facial y alteraciones hematológicas (incluso agranulocitosis)y hepáticas. Por estos motivos, ante la aparición de una erupción en unpaciente en tratamiento con lamotrigina, independientemente de suedad, se debe realizar rápidamente una evaluación y retirar el fármacoinmediatamente a menos que de una forma clara la erupción no estérelacionada con el mismo.

No altera significativamente los niveles de otros FAE pero su meta-bolismo se ve acelerado en presencia de FAE inductores (PTH, CBZ,PB, Primidona) y su semivida se prolonga mucho cuando se adminis-tra con VPA (potente inhibidor del citocromo P450), por lo que cuan-do se utilicen asociados, su dosis debe reducirse e introducirse másdespacio.

DosificaciónLa dosis inicial es de 2 mg/kg/día en dos tomas. Se sube gradual y len-tamente cada dos semanas hasta llegar a una dosis de mantenimientode 5-15 mg/kg/día. Cuando se asocia al valproato se debe iniciar el tra-tamiento con 0,2 mg/kg/día, con incrementos cada dos semanas de 0,5mg/kg/día hasta una dosis de mantenimiento de 1-5 mg/kg/día.

GABAPENTINA (NEURONTIN®) (GPT)

CaracterísticasEs una molécula análoga del GABA aunque su efecto terapéutico no seproduce como agonista gabaérgico y no se conoce bien su mecanismode acción.

FarmacocinéticaLa absorción oral es rápida y la biodisponibilidad es dosis dependienteaunque no de manera lineal con dosis a partir de 1.800 mg/día por unasaturación en su absorción intestinal. No se une a proteínas plasmáticasni produce inducción o interacción de los enzimas microsomales hepáti-cos. La excreción es renal y en caso de insuficiencia renal requiere ajus-



te de dosis. Entre sus indicaciones están el empleo como monoterapia otratamiento añadido en crisis parciales o secundariamente generalizadaen adultos y niños a partir de 12 años, y como politerapia en niños a partirde 3 años. No es eficaz en crisis generalizada. La experiencia clínica acu-mulada a lo largo de varios años indica que el beneficio se obtiene condosis más altas (1.200 mg/día-3.600 mg/día) que las utilizadas en los ensa-yos clínicos iniciales.

Reacciones adversasLos efectos adversos son escasos y dosis dependientes: somnolencia,mareo, ataxia e incremento de peso. No se han descrito reaccionesadversas graves ni idiosincrásicas. Por tanto, es un fármaco con unascaracterísticas farmacocinéticas ideales, ausencia de interacción conotros fármacos, escasos efectos secundarios pero con una eficaciamodesta como antiepiléptico. En los últimos años se ha convertido en elFAE con la mayor comunicación de reacciones adversas, pero estehecho esta directamente asociado a ser el FAE de mayor consumo, alestar ligada su autorización a su uso como fármaco en el dolor neuro-pático. Las reacciones más comunicadas han sido correspondientes aalteraciones en el SNC, seguidas de psiquiátricas y cutáneas.

DosificaciónEn adultos la dosis media recomendada oscila entre 900 y 1.200 mg/día,en tres tomas diarias. La dosis máxima puede llegar hasta los 3.600mg/día. En los niños las dosis de mayor eficacia terapéutica esta 30-60mg/kg/día.

Dolor neuropáticoLa gabapentina forma parte de los fármacos utilizados como adyuvan-tes analgésicos en el dolor neuropático, lacinante o tipo tic. Deberíaañadirse a los antidepresivos triciclicos para el alivio del dolor neuropá-tico, que no ha podido ser completamente aliviado después de 4 a 8semanas de dosis plenas de estos fármacos. Los FAE pueden ser usa-dos solos en aquellos pacientes que no pueden tolerar tratamiento conantidepresivos y en aquellos que sufren convulsiones mioclonicassecundarias a opioides. La GPT ha sido aprobada para el control de lasneuropatias por diabetes y la neuropatia postherpética. Algunos clíni-

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cos inician el tratamiento coanalgésico con GPT de forma precoz en eldolor neuropático asociado al cáncer, debido a sus bajos efectossecundarios y a su fácil modificación al alta de las dosis cuando secompara con antidepresivos tricíclicos. La mayoría de los trabajosmuestran que es un fármaco rápido, menos tóxico, pero menos efectivo(40% de respuestas) que los antidepresivos tricíclicos (60% de respues-ta). En trabajos randomizados recientemente publicados, donde secompara la asociación de opioides con GPT frente a opioides más pla-cebo, se observa una mejoría limitada global, pero significativa en unsubgrupo de pacientes con dolor neuropático y cáncer. En la revisión dela Cochrane del 2005 sobre la GPT muestra que no tiene indicación enel dolor agudo, que es efectiva para algunos tipos de dolor neuropático,pero existe la necesidad de más estudios de calidad en relación de laefectividad de los FAE en el dolor neuropático asociado con cáncer.

El mecanismo de acción analgésica de la GPT actualmente aceptado, es quese une a los canales del calcio neurona-específicos. Anticonvulsivantesanteriores como la carbamacepina y el cloracepam son también bloqueado-res de los canales del calcio y se han mostrado capaces de disminuir los sín-tomas neuropáticos. La dosificación de la carbamacepina debería iniciarsea 100 mg/dos veces al día, incrementándose gradualmente hasta que exis-tan niveles terapéuticos documentados en sangre con una monitorizaciónperiódica de los recuentos sanguíneos, debido a la rara incidencia del efec-to secundario idiosincrásico como la supresión de la médula ósea. El clora-cepam es un fármaco particularmente útil en los pacientes con dolor neuro-pático y ansiedad o mioclonías por uso de opioides. La feniotina es el únicoFAE que puede ser utilizado en un paciente que no puede utilizar la vía oralpara la administración de coanalgésicos y tiene la ventaja de alcanzar nive-les terapéuticos dentro de las primeras 24 a 48 horas.

TOPIRAMATO (TOPAMAX®) (TPM)

CaracterísticasEs un sulfamato derivado de la D-fructosa. Tiene múltiples mecanismosde acción: bloquea canales de sodio y calcio dependientes del voltaje,refuerza la actividad del GABA y es un antagonista glutaminérgico. Es,además, inhibidor de la anhidrasa carbónica.



FarmacocinéticaLa absorción oral es rápida y la unión a proteínas muy baja (menor del15%). Apenas hay metabolismo hepático y el 80% se elimina por orinasin modificar. Su semivida es de 20-30 horas. Precisa ajuste de dosis enla insuficiencia renal. Disminuye los niveles de digoxina y estradiol, porlo que sí se administra con anticonceptivos orales estos deben conte-ner al menos 50 microgramos de estradiol (igual que cuando se admi-nistran PTH o CBZ). Probablemente esta última interacción es poco sig-nificativa con dosis menores de 200 mg/d.

IndicacionesEs un fármaco de amplio espectro. Se emplea como monoterapia enadultos y niños mayores de 11 años. Está indicado como adyuvante parael control de las crisis parciales o generalizadas en niños y adultos, y enlas crisis del Síndrome de Lennox.

Reacciones adversasLa mayoría de los efectos adversos aparecen en las 6-8 semanas des-pués del inicio del tratamiento y guardan relación con la dosis inicial yla velocidad de ascenso. Los más frecuentes son pérdida de peso (20-30%) y anorexia, y efectos sobre SNC (cefalea, nistagmo, temblor, som-nolencia con dificultad del lenguaje en los adultos, depresión). Otrosefectos son parestesias y formación de cálculos renales (1,5% sobretodo en pacientes con antecedentes de nefrolitiasis por lo que se debevalorar su empleo en estos casos), anhidrosis, hipertermia, miopatia yglaucoma.

Debemos remarcar que existe un síndrome conocido en pacientes queestán recibiendo este fármaco, consistente en miopía aguda asociadacon glaucoma secundario de ángulo cerrado, comunicado tanto enadultos como en niños. Los síntomas incluyen un cuadro agudo de dis-minución de la agudeza visual y/o dolor ocular, que generalmente sepresenta en el primer mes de tratamiento. Los hallazgos oftalmológicospueden incluir miopía, estrechamiento de la cámara anterior, hiperemiaocular y aumento de la presión ocular pudiéndose acompañar o no demidriasis. La alteración estructural que da origen a este cuadro es unedema supraciliar, que provocaría un desplazamiento anterior del cris-

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talino e iris, causando glaucoma de ángulo cerrado y alteraciones en elíndice de refracción. Por tanto, en caso de aparición de alteracionesvisuales y/o oculares en pacientes con topiramato, se recomienda larápida retirada del mismo, realizar una valoración y control clínico ade-cuados y en caso necesario adoptar las medidas adecuadas para redu-cir la presión intraocular.

La oligohidrosis es una reacción adversa conocida, especialmente enniños, a través de la experiencia post-comercialización y figura en fichatécnica con una frecuencia <1/1.000. Sin embargo, la hipertermia quepuede encontrarse en relación con los problemas de sudoración noestán descritos y son frecuentes.

InteraccionesAdministrado conjuntamente con FAE inductores (PTH, CBZ, PB) debe-mos incrementar la dosis de TPM casi al doble. Incrementa los nivelesy toxicidad de la PTH.

DosificaciónEn adultos la dosis inicial es de 25-50 mg/día, repartida en dos tomas.Tras incrementos semanales o quincenales de 25-50 mg/día, se llega ala dosis de mantenimiento recomendada de 400-1.000 mg/día. En niños,se comienza con una dosis de 1 mg/kg/día, hasta llegar en aumentosbisemanales a 10 mg/kg/día.

LEVETIRACETAM (KEPPRA®) (LEV)

CaracterísticasSu molécula es muy similar al piracetam. El mecanismo de acción, toda-vía poco conocido, no se parece al de otros FAE.

FarmacocinéticaPor vía oral se absorbe muy rápidamente y la biodisponibilidad es del100%. Apenas se une a proteínas plasmáticas y el metabolismo es renal,por lo que la dosis debe ser menor en caso de insuficiencia renal. Nointeracciona con otros FAE ni la mayoría de fármacos.



IndicacionesEs uno de los últimos FAE comercializados en España. Está indicadocomo adyuvante en el tratamiento de las crisis parciales con o sin gene-ralización en los adultos y adolescentes mayores de 16 años. Hay estu-dios recientes que muestran eficacia en epilepsias generalizadas y suempleo en niños, aunque todavía no esta indicado para esos usos.

Reacciones adversasLos efectos secundarios más habituales son somnolencia, cefalea, asteniay cuadros catarrales (no debidos a neutropenia). Se pueden producir alte-raciones del comportamiento (agitación, irritabilidad, ansiedad, depresión)al inicio del tratamiento hasta en un 13% y en muy raros casos cuadros psi-cóticos. Se han descrito un número mínimo de reacciones adversas graves,y cuando aparecen es en mujeres (67%) con una edad media de 39 años.

OXCARBAZEPINA (TRILEPTAL®) (OXC)

CaracterísticasEs un cetoderivado de la carbamazepina. El mecanismo de acción es simi-lar al de esta, bloqueando canales de sodio dependientes de voltaje.Aparece como un fármaco alternativo a la carbamazepina, con menosefectos adversos e igual eficacia.

FarmacocinéticaLa biodisponibilidad por vía oral es alta e inmediatamente se convierte en unmetabolito activo MHD (un 10-monohidroxi derivado) que se une en un 40%a proteínas plasmáticas. Su metabolismo es hepático, tiene escasa capaci-dad inhibidora del sistema citocromo P450 pero induce a un subgrupo enzi-mático de este sistema, el CYP3A, involucrado en el metabolismo de los anti-conceptivos orales, por lo que deben administrarse compuestos con un con-tenido estrogénico alto (mayor de 50 microgramos de estradiol) para evitarfallos en la eficacia del anticonceptivo. A diferencia de la CBZ no autoindu-ce su metabolismo. Precisa ajuste de dosis en la insuficiencia renal.

IndicacionesLa oxcarbazepina está indicada para el tratamiento de las crisis parcia-les con o sin generalización secundaria, ya sea como monoterapia o

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fármaco añadido. En estudios comparativos con carbamazepina, fenito-ína o valproico no ha mostrado diferencias en cuanto a eficacia.

Reacciones adversasLos efectos secundarios más frecuentes son dosis dependientes y afec-tan básicamente al SNC (sedación, ataxia, diplopia, nauseas..). No pro-duce leucopenia ni alteración de otros parámetros hematológicos, perosi se incrementa el riesgo de hiponatremia frente a la carbamazepina,sobre todo en ancianos. Este efecto está descrito en su ficha técnica yen ella se indica que generalmente se normaliza cuando se interrumpeel tratamiento o se trata al paciente de manera conservadora. Por tantoen pacientes con un trastorno renal preexistente asociado con nivelesbajos de sodio, y en los que reciben tratamiento concomitante con fár-macos que reducen los niveles del sodio (diuréticos, desmopresina) asícomo AINEs, se recomienda medir los niveles séricos de sodio antes deiniciar el tratamiento, aproximadamente a las dos semanas, y luego aintervalos mensuales durante los 3 primeros meses o con una mayorfrecuencia si se considera adecuado. Estos controles también debenrealizarse en los pacientes que estando con oxarbazepina inicien trata-miento con medicamentos que disminuyan los niveles de sodio y debeprestarse especial atención en los ancianos. En los pacientes con insu-ficiencia cardiaca y fallo cardiaco se debe controlar regularmente elpeso, y en caso de retención de líquidos o empeoramiento de la enfer-medad cardiaca deben monitorizarse los niveles de sodio. Tambiénestán descritas arritmias y trastornos de la conducción. Las reaccionescutáneas de hipersensibilidad son mucho menos frecuentes y, en teo-ría, solo se producen en un tercio de los pacientes que ya la han pre-sentado a la carbamazepina.

PREGABALINA (LYRICA®) (PGBB)

CaracterísticasLa pregabalina, al igual que su predecesor gabapentina, es un análogodel GABA, el principal neurotrasmisor con función inhibitoria del SNC.Estructuralmente se trata de una modificación química del mismo, el(S)-3-isobultilgaba, el único isómero farmacológicamente activo.Aunque se trata de un análogo GABA no se liga al receptor ni es capaz



de desarrollar acciones gabaérgicas. El mecanismo de acción por elque se desarrolla su acción farmacológica, está basado en su capaci-dad de ligarse a la fracción subunidad proteica de los canales delCalcio voltaje dependiente en el SNC. La unión a estos ligandos a nivelperiférico (músculo cardiaco, hígado, bazo, pulmones y páncreas) esirrelevante a dosis terapéuticas por lo que sus efectos adversos a estosniveles son inapreciables. Sin embargo, a nivel del SNC su afinidad porla subunidad proteica puede ser mayor que la gabapentina.

El efecto analgésico está firmemente ligado a esta unión entre el fárma-co y la subunidad alfa-2-delta, ya que produce una modulación de laentrada del calcio a través de estos canales y como consecuencia unadisminución de la liberación de neurotrasmisores excitadores comoglutamato, noradrenalina y sustancia P que, por añadidura, se traduceen una disminución de la excitabilidad neuronal patológica o anómalaen distintas áreas del SNC relacionadas con patologías como dolor neu-ropático, epilepsia y ansiedad.

FarmacocinéticaLa PGBB se absorbe rápidamente por vía digestiva con una Cmax de 1hora tras la administración oral, consiguiendo el estado de equilibrioen 24-48 h. La biodisponibilidad es del 90% y la semivida es de 6,3 h.Todos estos perfiles se mantienen estables aunque se varíen las dosisdiarias y su farmacocinetica es altamente predecible y lineal, con bajavariabilidad interindividual. Además el perfil concentración/tiempo esel mismo si las dosis se administran dos o tres veces al día. No se unea proteínas plasmaticas y no se metaboliza en hígado por lo que no seproducen interacciones farmacológicas a estos niveles. El 98% de laPGBB circulante se elimina inalterada en orina. Esto condiciona quelas dosis administradas deben ser modificadas en caso de insuficien-cia renal. No está establecido la seguridad y eficacia en niños meno-res de 12 años y embarazadas. En el anciano no hay tener considera-ciones especiales.

Reacciones adversasTomando como referencia los estudios controlados con placebo, losefectos adversos más frecuentes han sido: mareos (30%), somnolencia

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(23%), edema periférico y sequedad de boca. Otros, como cefaleas einfecciones concomitantes son similares al grupo placebo. Se advierteun comportamiento dosis dependiente, por lo que es posible deduciruna mejora del efecto adverso al disminuir la dosis sin tener que aban-donar el fármaco. Pese a todo un 12% de los enfermos tienen que aban-donar el tratamiento.

No existe interacción con otros fármacos y como única prevención suuso simultáneo con oxicodona y lorazepam, puede potenciar los efectosmotores, cognitivos o sedantes de aquellos, así como potenciar losefectos del alcohol. Por otra parte, se ha descrito ganancia de pesomoderada, siendo también dosis dependiente. Este dato debe tenerseen cuenta en donde pueda representar un problema como son lospacientes diabéticos.

DosificaciónEl rango de dosis es de 150-600 mg/día. En el dolor, la dosis inicial es de150 mg/día en dos tomas, el incremento es cada 3-7 días hasta un máxi-mo de 600 mg/día. Existen algunas experiencias, que en función de laedad, tipo de dolor, medicación previa inician la titulación con dosisbajas desde 50 mg/día con escalada más lenta. En la epilepsia la titula-ción es similar comenzando con 150 mg/día y en función de la respues-ta y tolerabilidad llegar a 300 mg/día. La interrupción del tratamiento,tanto en la epilepsia como en el dolor neuropático, debe hacerse deforma gradual en un plazo no menor a una semana.

Dolor NeuropáticoLa PGB es el primer FAE que se ha estudiado desde el desarrollo de lamolécula buscando su implicación en dolor. Su perfil farmacocinético,tanto por su rapidez de acción y su vida media prolongada, permitenmejorar el perfil de sus predecesores, que requerían largos periodos detitulación para conseguir los efectos terapéuticos, y en muchos casosprecisaban la dosificación triple diaria.

PGB se ha mostrado efectivo en varios modelos clínicos de dolor neuropá-tico en humanos. Tanto en la neuralgia postherpética como en la neuropa-tía diabética PGB ha demostrado una eficacia superior a placebo a partir



de dosis de 150 mg diarios. Este efecto es progresivo y dependiente de lasdosis, de tal manera que dosis de 600 mg/día manifiestan un marcado efec-to analgésico. Pero hay que destacar que los efectos secundarios siguende forma paralela la misma curva, de tal forma que con dosis altas esmucho más frecuente la aparición de efectos secundarios. Sin embargo enaquellos pacientes que toleran bien el fármaco, estas dosis no se manifies-tan tóxicas, no interfieren con otros fármacos, se eliminan totalmente pororina sin secuelas ni residuos, lo que hace posible llegar a ellas sin asumirmas riesgos. Siempre según respuesta individual, la dosis se debe mante-ner durante algunos días para explorar su eficacia, pero debe considerar-se que la dosis media efectiva en todos los estudios efectuados en estospacientes se cifra en 450 mg. Por tanto, el rango entre 300 mg y 600 mg dia-rios, implican la efectividad óptima. Los efectos secundarios, si aparecen,marcarán el limite de la dosis recomendable y el balance beneficio/seguri-dad debe imperar para conseguir la mejor calidad de vida de los pacientestratados con PGB, siempre con una individualización y personalización decada tratamiento. La analgesia y la mejoría del área del sueño producen enlos pacientes una importante percepción de mejora, tanto en su sintomato-logía como de su calidad de vida, hasta el punto de que hasta el 80% de lospacientes incluidos en todos los ensayos clínicos manifestaron algún tipode mejoría con el tratamiento; este hecho concuerda con la alusión que sehace de la baja variabilidad interpacientes comparada con otros FAE.

De todo lo expuesto se deduce que las indicaciones de PGB son amplias.Su principal indicación seria el dolor neuropático periférico, siendo suspatologías dianas la neuralgia postherpética, neuralgia diabética, neuro-patías tóxicas por fármacos y etílicas, las metabólicas y las carenciales,las neuralgias funcionales, las compresiones nerviosas y las lesiones ner-viosas periféricas, siendo necesario esperar las experiencias en marcha.

DISCUSIÓN

VALORACIÓN DE LOS NUEVOS FAE

Los viejos FAE han demostrado ser muy efectivos logrando, cuando seusan de forma apropiada, el control completo de las crisis en aproxima-

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damente dos tercios de los pacientes. Sin embargo, la necesidad denuevos FAE, no se circunscribe solamente a ese tercio de pacientes concrisis rebeldes, sino que también se intenta corregir los importantes pro-blemas de tolerancia y seguridad que provoca su uso continuado.

Cuando se inicia un tratamiento antiepileptico, la elección de un FAE sehace en función del tipo de crisis, con independencia de su etiología y,en muchas ocasiones, a esto se añade un importante componente depreferencia personal. Actualmente, se está produciendo un claro cam-bio de mentalidad, y se prefiere la monoterapia sobre la politerapia, seopta por criterios más racionales y se valora no solo el control clínico,sino también que la calidad de vida del paciente mejore.

Con fines terapéuticos y valorando el pronóstico a largo plazo, lospacientes epilépticos se pueden dividir en cuatro grupos:

• El primer grupo (un 30%) padece una epilepsia leve, autolimitada,que suele remitir en poco tiempo.

• El segundo grupo (otro 30%) tiene crisis que se controlan bien conlos FAE clásicos y que en un plazo de pocos años estarán curados.

• El tercero, padece una epilepsia crónica con respuesta incompleta alos FAE, aunque se utilicen en politerapia y con periodos de remisiónmás o menos largos (20%).

• Por último, el 20% restante, incluye aquellos pacientes crónicos conescasa respuesta a la medicación, con pocas remisiones y con malacalidad de vida.

En los dos primeros grupos, los ataques se tratan fácilmente con los fárma-cos clásicos, y serian candidatos a los nuevos FAE los dos últimos, en losque la mayoría de los pacientes sufren crisis parciales complejas, o ataquesgeneralizados atónicos como sucede en el síndrome de Lennox-Gastaut.

En un principio, los nuevos FAE se aconsejan como terapia asociada, enese 30-40% de epilépticos crónicos y rebeldes a la medicación conven-cional. Tras un corto periodo de rodaje, se pasó a su empleo en mono-terapia, y en la actualidad, algunos trabajos aconsejan su empleo comofármacos de elección en los epilépticos de reciente aparición.



COMPARACIÓN DE LOS NUEVOS FAE ENTRE SÍ

Gran parte de los nuevos FAE han comparado su eficacia frente a algu-no o varios de los fármacos clásicos (carbamazepina, fenitoína, y val-proico). Sin embargo, no hay estudios publicados que comparen losnuevos FAE entre sí. Disponemos de varios meta-análisis que ofreceninformación valiosa aunque no definitiva, ya que comparan estudios deeficacia y efectos adversos de cada fármaco con diseños, característi-cas y duración muy heterogéneos. Según estos resultados, algunos fár-macos son aparentemente más eficaces (VGB, TPM y LEV) pero sindiferencias significativas con el resto. En cuanto a su seguridad TPM,OXC y VGB se asocian a riesgo significativamente superior a placebo deretirada por efectos adversos.

¿SON LOS NUEVOS FAE SUPERIORES A LOS TRADICIONALES?

El diseño de los nuevos FAE ha pretendido, por un lado, ser una alterna-tiva para el control de los pacientes con epilepsia farmacorresistente ypor otro ofrecer unas características farmacocineticas y clínicas másventajosas. En general son fármacos con buena disponibilidad y conuna cinética lineal, evitan el metabolismo hepático y la unión a proteí-nas plasmáticas con lo que no necesitan monitorización de niveles plas-máticos y son mínimas las interacciones entre sí y con otros medica-mentos. Los efectos adversos suelen ser tolerables y la incidencia dereacciones idiosincrasicas graves mucho menor que con los FAE clási-cos. Sigue siendo una asignatura pendiente desarrollar fármacos cuyaposología sea cómoda. Otra de las desventajas de los nuevos FAE es sualto precio frente a los clásicos, no olvidemos que la epilepsia y/o eldolor crónico neuropático son una enfermedad crónica. Tampoco haytodavía experiencia suficiente como para saber si pueden resultar máso menos teratogénicos que los FAE clásicos.

Aunque los nuevos anticomiciales aparecieron como una alternativapara el control en politerapia de las crisis parciales (con o sin genera-lización secundaria), algunos de ellos han demostrado un espectromás amplio, con eficacia sobre crisis primariamente generalizadas(lamotrigina y topiramato) y en monoterapia de crisis parciales (gaba-

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pentina, lamotrigina, oxcarbazepina y topiramato). No obstante hasta elmomento ningún estudio controlado ha demostrado claramente que suindicación en monoterapia sea superior al empleo de anticomicialesclásicos.

Por todo ello siempre se debe individualizar el tratamiento de la epilep-sia. No conviene tener sólo en cuenta el tipo de crisis, si no la edad(niños, mujer fértil, anciano), enfermedades concomitantes (especial-mente si existe insuficiencia hepática o renal), tratamientos coexisten-tes, incluso aspectos como el peso o efectos adversos que se puedenpotenciar por las características del paciente y el fármaco (aspectoscognitivos o psiquiátricos) (Tabla 4). La utilización de los nuevos FAEcomo primera opción en monoterapia no debe ser indiscriminada yaque algunos FAE clásicos, como la carbamazepina y el ácido valproico,mantienen un papel importante. En el caso de los pacientes refracta-rios, los principios generales de la politerapia se basan en combinar



FÁRMACO INTERACCIÓN CON RESULTADO

ACIDO VALPROICO Fenitoína, fenobarbital, Disminuye niveles séricoscarbamazepina

LAMOTRIGINA Fenobarbital, Disminuye niveles séricos carbamazepina, fenitoína

Acido valproico Aumenta los niveles con riesgo de toxicidad

FENOBARBITAL Fenitoína y ácido valproico Aumentan los niveles de fenobarbitalEtanol Depresión del SNC por suma de efectos

CARBAMAZEPINA Fenitoína y fenobarbital Reducen su efecto, pero aumenta toxicidad

Acido valproico, Aumenta toxicidad por aumentarLamotrigina metabolitos

Cimetidina, diltiazen, Aumenta toxicidad. Pueden provocarverapamilo,fluoxetina parkinson y síndrome serotoninérgico

FENITOINA Cimetidina, fluoxetina Aumentan los niveles de fenitoina condicumarol amiodarona, etanol riesgo de toxicidad

Fenobarbital Efecto variable

Salicilatos Desplazan la unión a proteinas plamáticasVigabatrina Disminuye los niveles de fenitoínaAntiácidos Disminuye los niveles de fenitoína

Tabla 4.

Interacciones más frecuentes de los FAE

FAE con distintos mecanismos de acción, evitar aquellos que tienentoxicidad similar y en la medida de lo posible, no asociar inductoresenzimáticos por la dificultad de su manejo conjunto. Por ello, hoy en díala biterapia se puede plantear como combinación de un FAE clásico conuno de los nuevos, o más de un FAE nuevo.

CONCLUSIÓN

Las principales ventajas de los nuevos fármacos antiepilépticos sobrelos clásicos se deben a su perfil de tolerabilidad y características far-macocinéticas aparte de una menor necesidad de monitorización deparámetros hematológicos, bioquímicos o determinación de niveles.Han demostrado similar eficacia en el control de las crisis parciales y,en algunos casos, también generalizadas. No obstante, no existen toda-vía estudios comparativos entre sí, su coste es claramente superior alde los fármacos clásicos y tampoco hay suficiente experiencia en cuan-to a los efectos adversos a largo plazo. Han supuesto, especialmentepara los pacientes con epilepsia refractarias, aumentar las posibilida-des de tratamiento y reducir los efectos secundarios aunque no se haevidenciado un incremento llamativo de la cifra total de pacientes con-trolados con medicación.

En relación con el dolor crónico neuropático los resultados son muy pro-metedores, pero todavía existe la necesidad de estudios de efectividadrelativa de los diferentes FAE en los síndromes de dolor crónico y sucomparación con antidepresivos y otros anticonvulsionantes. La utilidadde estos estudios se vería enormemente mejorada a partir de una mejo-ra paralela en los ensayos definiendo objetivos y métodos de análisis.

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C a p i t u l o 1 0


EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA EN

EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES ONCOLÓGICOS

CON PATOLOGÍA NEUROLÓGICA TUMORAL

SEVERA

Álvaro Pinto MarínCésar Gómez Raposo

Manuel González Barón

SERVICIO DE ONCOLOGÍA MÉDICAHOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. MADRID


EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDAä ä ä

INTRODUCCIÓN

A lo largo de los últimos años, hemos asistido a un cambio en el patrónclásico de enfermedad. Actualmente, los principales problemas desalud ya no se derivan de procesos agudos o infecciosos, sino que sonpredominantes las enfermedades con un curso más dilatado en el tiem-po, con remisiones y recaídas, y que frecuentemente precisan un trata-miento mantenido. Por ello, se observa un creciente interés en evaluarel efecto de estas enfermedades y sus terapéuticas sobre la calidad devida de los pacientes.

El cáncer, por supuesto, no es una excepción. Con los avances conse-guidos tanto en el aspecto diagnóstico como en el terapéutico, se obtie-ne un mayor porcentaje de curaciones y una prolongación de la super-vivencia de los pacientes, lo cual nos obliga a monitorizar cuidadosa-mente los efectos deletéreos sobre la calidad de vida que pueden pro-venir tanto de la propia enfermedad neoplásica como de los tratamien-tos empleados frente a ella. Esto es algo que se refleja en la investiga-ción clínica, pues la mayor parte de los ensayos ya incluyen de uno uotro modo una medición de la funcionalidad y de la calidad de vida delos pacientes incluidos.

Sin embargo, la medición de la calidad de vida no es fácil, ya que seencuentra sujeta de forma casi inevitable a cierto grado de subjetividaden relación con la “percepción de enfermedad” por parte del paciente.Es por ello que se intenta estandarizar en la medida de lo posible suevaluación mediante escalas que reflejen con la mayor exactitud posi-ble el impacto tanto de la enfermedad como de su tratamiento sobreesta calidad de vida.

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CONCEPTO DE CALIDAD DE VIDA

El concepto de “calidad de vida” ha sido definido como “la evaluaciónsubjetiva de la vida en su conjunto” 1 o como “la aceptación y grado desatisfacción de los pacientes acerca de su capacidad funcional en rela-ción con la que perciben como posible o ideal” 2. Ambas definicioneshacen hincapié en la naturaleza subjetiva del concepto.

La evaluación de la calidad de vida es multidimensional. Como mínimo,un instrumento que tenga como objeto medir calidad de vida deberíaincluir 3: funcionamiento físico (capacidad para el aseo, movilidad,actividad física, desempeño del trabajo), síntomas en relación con laenfermedad y su tratamiento (como dolor, disnea o alopecia), repercu-sión psicológica (ansiedad, depresión, distrés emocional), y funciona-miento social (relación familiar, de amistad, tiempo de ocio). En esca-las más recientes se incluyen otros aspectos 4, como el espiritual, laimagen corporal o la satisfacción en lo concerniente a la relaciónmédico-paciente.

EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA ENEL PACIENTE CON CÁNCER

Se han desarrollado multitud de escalas a la hora de tratar de medir cali-dad de vida. Todas ellas deben reunir los siguientes requisitos: ser sen-cillas, haber pasado por una validación previa y realizar la medida deuna forma cuantitativa en la medida de lo posible. Existen escalas queevalúan la calidad de vida de una forma global, como la de la EORTC 6,que consiste en un cuestionario de 30 preguntas repartidas en 3 ámbi-tos: capacidad funcional (aspecto físico, papel social, capacidad cogni-tiva, factores emocionales y sociales), síntomas (astenia, dolor y náuse-as/vómitos) y valoración global (Tabla 1). Existen subescalas para loscánceres de pulmón, esófago, estómago, colon-recto, páncreas, vejiga,ovario, próstata y cerebro, así como para mieloma, quimioterapia intesi-va y tratamiento de soporte.



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Tabla 1.

Escala de la EORTC QLQ-C30

Por favor, rodee con un círculo la respuesta elegida No Sí

1 ¿Tiene dificultades para hacer actividades que requieran un esfuerzoimportante, como llevar la bolsa de la compra o una maleta? 1 2

2 ¿Tiene dificultades para dar un paseo largo? 1 23 ¿Tiene dificultades para dar un paseo corto fuera de casa? 1 24 ¿Tiene que quedarse en cama o sentado la mayor parte del día? 1 25 ¿Necesita ayuda para comer, vestirse, asearse o ir al baño? 1 26 ¿Tiene problemas para hacer su trabajo o las tareas de casa? 1 27 ¿Es totalmente incapaz de hacer su trabajo o las tareas de casa? 1 2

Durante la semana pasada Nada Un poco Bastante Mucho

8 ¿Ha tenido asfixia? 1 2 3 49 ¿Ha tenido dolor? 1 2 3 410 ¿Ha necesitado parar para descansar? 1 2 3 411 ¿Ha tenido problemas para dormir? 1 2 3 412 ¿Se ha sentido débil? 1 2 3 413 ¿Le ha faltado apetito? 1 2 3 414 ¿Ha tenido náuseas? 1 2 3 415 ¿Ha vomitado? 1 2 3 416 ¿Ha estado estreñido/a? 1 2 3 417 ¿Ha tenido diarrea? 1 2 3 418 ¿Ha estado cansado/a? 1 2 3 419 ¿Le molestó el dolor para hacer sus actividades diarias? 1 2 3 420 ¿Ha tenido problemas para concentrarse en leer

el periódico o ver la TV? 1 2 3 421 ¿Se sintió nervioso/a? 1 2 3 422 ¿Se sintió preocupado/a? 1 2 3 423 ¿Se sintió irritable? 1 2 3 424 ¿Se sintió deprimido/a? 1 2 3 425 ¿Ha tenido dificultad para recordar cosas? 1 2 3 426 ¿Ha influido su estado físico o el tratamiento en

su vida familiar? 1 2 3 427 ¿Ha influido su estado físico o el tratamiento en

su vida social? 1 2 3 428 ¿Ha tenido problemas económicos por su estado

físico o el tratamiento? 1 2 3 4

Por favor, rodee con un círculo el número del 1 al 7 lo que mejor se aplique a Vd. Pésima Excelente

29 ¿Cómo valoraría su condición física general durante la semana pasada? 1 2 3 4 5 6 7

30 ¿Cómo valoraría su calidad de vida general durante la semana pasada? 1 2 3 4 5 6 7

Otra escala global de calidad de vida es la FACT 7 (“FunctionalAssessment of Cancer Treatment”), que se basa en 33 preguntas agru-padas en 4 ámbitos: físico, funcional, social y emocional (Tabla 2). Aligual que la escala de la EORTC, presenta subescalas específicas paralos tumores pulmón, cabeza y cuello, esófago, colon, hígado, cerebro,mama, ovario, próstata vejiga y melanoma, así como para astenia, dia-rrea, incontinencia urinaria o fecal y neurotoxicidad.



Tabla 2.

Escala FACT

Rodee con un círculo la respuesta que mejor defina su situaciónBienestar físico Nada Un poco Moderad. Bastante Mucho

1 Me falta energía 0 1 2 3 42 Tengo náuseas 0 1 2 3 43 Me cuesta atender a mi familia 0 1 2 3 44 Tengo dolor 0 1 2 3 45 Me molestan los efectos 2os del tratamiento 0 1 2 3 46 Me suelo sentir enfermo 0 1 2 3 47 Tengo que pasar tiempo en cama 0 1 2 3 48 ¿Cuánto afecta el bienestar físico

a su calidad de vida? Nada 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mucho

Bienestar social y familiar Nada Un poco Moderad. Bastante Mucho

9 Me noto alejado de mis amigos 0 1 2 3 410 Mi familia me apoya 0 1 2 3 411 Me ayudan mis amigos y vecinos 0 1 2 3 412 Mi familia ha aceptado la enfermedad 0 1 2 3 413 En casa no se habla de mi enfermedad 0 1 2 3 414 Me siento próximo a mi cónyuge (si procede) 0 1 2 3 415 Estoy satisfecho con mi vida sexual (si procede) 0 1 2 3 416 ¿Cuántos afecta el bienestar social y

familiar a su calidad de vida? Nada 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mucho

Relación con el médico Nada Un poco Moderad. Bastante Mucho

17 Confío en mi médico 0 1 2 3 418 Mi médico se ofrece a contestar a mis preguntas 0 1 2 3 419 ¿Cuánto afecta la relación con el médico


Bienestar emocional Nada Un poco Moderad. Bastante Mucho

20 Me siento triste 0 1 2 3 421 Estoy orgulloso de cómo llevo la enfermedad 0 1 2 3 422 Estoy perdiendo la esperanza en la lucha

contra mi enfermedad 0 1 2 3 4

Estas dos escalas pueden ser consideradas como las más comúnmen-te empleadas, pero existen otras muchas que también resultan útiles.Entre ellas está el cuestionario de McGill, la escala más conocida parala evaluación del dolor 8, o la escala TWiST (“tiempo sin síntomas ni toxi-cidad”) 9, de especial interés en tumores cerebrales, ya que consideraque la calidad de vida global equivale a la suma de cuatro tiempos dis-tintos: el tiempo con síntomas por la enfermedad, el tiempo de recupe-ración después de la cirugía, el tiempo con toxicidad por el tratamientocomplementario y, finalmente, el que se pasa sin síntomas ni toxicidad(TWiST). Esta forma de medición se ajusta muy bien al curso evolutivocaracterístico de los tumores cerebrales.

ASPECTOS ESPECÍFICOS EN PATOLOGÍANEUROLÓGICA TUMORAL

Hay escasos estudios enfocados de forma específica a evaluar la cali-dad de vida en pacientes con afectación neoplásica del sistema nervio-so y, por lo tanto, existen pocas escalas de calidad de vida validadaspara su empleo en este tipo de pacientes. La mayoría de estos estudiosevalúan un número pequeño de pacientes, son retrospectivos o emple-an cuestionarios diseñados específicamente para dicho estudio, peroque posteriormente no han sido validados.

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23 Me siento nervioso 0 1 2 3 424 Me preocupa la muerte 0 1 2 3 425 ¿Cuánto afecta su bienestar emocional


Capacidad de realizar tareas Nada Un poco Moderad. Bastante Mucho

26 Puedo trabajar (incluye las tareas del hogar) 0 1 2 3 427 Mi trabajo es satisfactorio 0 1 2 3 428 Soy capaz de disfrutar cada momento 0 1 2 3 429 He aceptado mi enfermedad 0 1 2 3 430 Duermo bien 0 1 2 3 431 Disfruto con mis aficiones habituales 0 1 2 3 432 Estoy contento con mi calidad de vida actual 0 1 2 3 433 ¿Cuánto afecta su capacidad de realizar

tareas a su calidad de vida? Nada 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mucho

Tanto en relación con tumores cerebrales primarios como con afectaciónmetastásica secundaria a otros tumores, todo daño cerebral conlleva unaserie de secuelas o daños asociados. Aparte de lo asociado estrictamente aldaño motor o sensitivo que se puede encontrar según la propia localizaciónde la enfermedad, todo daño cerebral supone en mayor o menor medida unadisfunción neuropsicológica. En estudios previos, se ha puesto de manifies-to que esta disfunción se encuentra en relación con la tasa de crecimientodel tumor 10, siendo mayor por ejemplo en pacientes con glioblastoma quecon gliomas de bajo grado. Así mismo, se ha comprobado que el daño aso-ciado a patología cerebrovascular es en general más acusado que el asocia-do a patología tumoral, lo cual se cree que puede estar relacionado con undiferente mecanismo de producción de dicho daño, ya que mientras en losaccidentes cerebrovasculares la isquemia o la hemorragia producirían undaño más profundo, en los tumores cerebrales la disfunción sería secunda-ria principalmente a desplazamiento del tejido cerebral normal11.

La escala de la EORTC tiene una subescala para tumores cerebrales, laEORTC BN-20, aunque está diseñada sobre todo para pacientes en trata-miento quimioterápico y/o radioterápico 12. Recientemente se ha emplea-do, junto al cuestionario general QLQ-C30, en estudios para evaluar cali-dad de vida en pacientes con glioblastoma en tratamiento activo 13.

En cuanto a las secuelas a nivel neuropsicológico, su evaluación resultatodavía más compleja, existiendo multitud de herramientas encaminadasa realizar su medición, cada una de ellas centrada en uno u otro aspectode una manera más específica 14. Para citar algunos ejemplos, tenemos elCOWA (Controlled Oral Word Association), el BDI (Beck DepressionInventory), el SMQ (Short-Memory Questionnaire), o el test de Wechsler(Wechsler Memory Scale-Russell Revision Visual Reproduction Test).

PROBLEMAS DE LA MEDICIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA

Existen varios aspectos cuanto menos problemáticos a la hora de eva-luar de forma correcta la calidad de vida. Ante todo, debe quedar claroque está justificado medir la calidad de vida únicamente dentro de un



ensayo clínico comparativo, en el que se enfrentan dos o más opcionesde tratamiento 15. Por el contrario, su medición no está justificada a títu-lo individual, puesto que las escalas no han sido diseñadas para estepropósito, pudiéndose hallar variaciones sin significado clínico. Por lotanto, la determinación formal de la calidad de vida tiene escasa rele-vancia en la práctica diaria. Sin embargo, el propio concepto de calidadde vida ha calado en la sociedad y esto ha supuesto que sea un objeti-vo más en multitud de ensayos clínicos en los últimos años.

Un problema relativamente frecuente a la hora de evaluar calidad devida es que no se cumplimenta el cuestionario de manera correcta, bienpor dejadez del paciente o del propio personal sanitario, pues éste nose percibe como una parte fundamental del tratamiento. En otras oca-siones, el problema es que se usan escalas no validadas, el tamañomuestral no es suficiente, multitud de pacientes abandonan el estudioantes de su conclusión o se realiza un mal diseño del estudio.

Esto supone, como ya hemos comentado, una de las principales críticasal estudio de calidad de vida: que en muy pocas ocasiones ha contribui-do a modificar la práctica diaria. Aparte, si a esto le añadimos que sumedición es cara y compleja y que la mayor parte del personal médicono está familiarizado con su evaluación, el resultado es que todavía nose considera un objetivo prioritario en la mayoría de los estudios.

Como posibles soluciones a esta problemática, se han planteado variasalternativas. Una de ellas es el concepto de “beneficio clínico”, queconsiste en una evaluación centrada en los principales síntomas queproduce el tumor a lo largo del tiempo 16, y cuyas principales ventajasson la sencillez de aplicación e interpretación y la posibilidad de que elpaciente ejerza como su propio control. Sin embargo, es un conceptoque aun no está extendido.

Otra posible solución es el empleo de subescalas para grupos depacientes con problemáticas concretas (Tabla 3). Por ejemplo, se haestudiado bastante sobre el impacto de la quimioterapia adyuvante delcáncer de mama o las secuelas de cirugía y radioterapia en tumores decabeza y cuello.

201


CONCLUSIONES

La calidad de vida es una parte integral del manejo del paciente concáncer, pero su medición es un problema real, con múltiples vertientesa tener en cuenta (física, social, emocional, espiritual,...). Existen multi-



Tabla 3.

Clasificación internacional de las crisis epilépticas (Epilepsia 1981;22:489-501)

Módulo EORTC FACT

Pulmón LC13 FACT-LMama BR23 FACT-BMama y linfedema FACT-B + 4Cabeza y cuello H&N 35 FACT-H&NEsófago OES18Ovario OV28 FACT-OEstómago STO22Satisfacción IN-PATSAT32Mieloma XPróstata X FACT-PCerebro XColon y recto XColon y recto, metas hígado XVejiga superficial xVejiga invasiva xPáncreas xHígado x FACT-HepCerviz xQuimioterapia intensiva / Transplante MO x FACT-BMTCarcinoide, neuroendocrino xOftálmico xNeuropatía periférica x FACT/GOG-ntxLeucemia FACT-LeuModificadores de la respuesta biológica FACT-BRMTaxanos FACT-taxaneAnorexia / caquexia FAACTAnemia y astenia FACTan & FACIT-FSíntomas endocrinológicos FACT-ESInformación xCuidados paliativos FACIT-Pal

X: en fase de validación final. x: aún en fase III – prevalidación.

tud de instrumentos útiles a la hora de evaluar la calidad de vida, tantode una forma general, como de forma más focalizada en algunos sub-grupos de pacientes o frente a síntomas concretos.

El concepto de calidad de vida ha experimentado un auge en los últimosaños, pasando a ser un objetivo más en multitud de ensayos clínicoscomparativos. Es éste el ámbito ideal en el que realizar una evaluaciónformal de la calidad de vida, mientras que su medición a título individualo en la práctica diaria es más susceptible de sufrir sesgos o no ser deutilidad.

Sin embargo, esto no supone que no haya que preguntar al pacienteacerca de la eficacia del control sintomático o de los efectos secunda-rios que pudieran derivarse del tratamiento recibido. Proporcionar alpaciente el mayor bienestar posible debe ser un objetivo siempre pre-sente en nuestra práctica médica habitual, ya que en último término eslo que el propio paciente demanda y lo que el personal médico, enbuena lógica, debe intentar asegurar.

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