antiepilepticos en embarazo

7/22/2019 Antiepilepticos en Embarazo

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ANTIEPILEPTICOS EN

EMBARAZODr. Mario Gernimo Ramirez Cedillo

Residente I

Neurologa

Hospital Roosevelt


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GENERALIDADES

Ms del 90 por ciento de las mujeres con epilepsia

tienen un embarazo normal

Las mujeres con epilepsia deben ser conscientes de

que puede ocurrir fallo del anticonceptivo hormonalcon medicamentos antiepilpticos que son

inductores del citocromo heptico sistema P-450

(carbamazepina, fenitona, fenobarbital, primidona,

Topiramato y oxcarbazepina)

Practice parameter: management issues for women with epilepsy (summary statement).

Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology 1998; 51:944.


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EPILEPSIA Y EMBARAZO

Prevalencia de la epilepsia en adultos en

2005: aprox. 1,65%

(The Centers for Disease Control and Prevention, Kobau andcolleagues, 2008)

Incidencia de las mujeres embarazadas con

epilepsia: 0.5% De todos los embarazo.

1 de cada 200 embarazos presenta

complicaciones de las convulsiones (Brodie and Dichter, 1996)


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MECANISMOS DE TERATOGENICIDAD

Algunos anticonvulsivos forman xidos, intermediometabolitos que son conocidos por ser embriotxico.-

Radicales libre, xido activos

se unen a protenas y cidos nucleicos interfiere con la sntesis de DNA y RNA

Cantidades crticas de los radicales libres pueden

aumentan el riesgo de muerte perinatal, retraso de

crecimiento intrauterino y malformaciones


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otro mecanismo que se ha implicado en la

teratogenicidad es la deficiencia de folato.

-Hasta un 90% de reduccin de los niveles de folato

sricopredisposicin gentica : disminucin de la actividad

hidrolasa.

(Ogawa Y, et al 1991)


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Teratogenic effects of antiepileptic drugs

Department of Clinical Neuroscience,

KarolinskaInstitutet, Stockholm, Sweden

asas de malformaciones congnitas mayores en seis diferentes registros

Lancet Neurol 2012; 11: 803

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Neurology 2012;78;1692; Published online

before print May 2, 2012;


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CARBAMAZEPINA

tiene la mayora de los datos en el embarazo encomparacin con otros FAE.

La AAN concluy que la carbamazepina probablementeno est asociada con un riesgo sustancial de MCMs.

Un estudio CLASE I no mostro ningn aumento del riesgo

en los nios nacidos de WWE tomando carbamazepina[Morrow et al., 2006].

El registro de embarazo norteamericanos informaron enrecin nacidos expuestos en el tero a la carbamazepinaun 2,6% el riesgo general de malformaciones

importantes frente al 1,62% en la poblacin general; Estadiferencia no fue estadsticamente significativa [Holmesy Wyszynski, 2004].


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LAMOTRIGINA

Un anlisis reciente de las tasas de datos desde elregistro de epilepsia y embarazo de EURAP evaluadas

de MCMs en 1402 embarazos expuestos a la

carbamazepina, 1280 con lamotrigina, 1010 de cido

valproico y fenobarbital en 217.

Se registr un aumento en las tasas de la

malformacin con el aumento de dosis en el

momento de la concepcin para todos los

medicamentos

[Tomson et al. 2011]Lancet Neurol 2012; 11: 803

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SE encontr que en comparacin con la monoterapia

con lamotrigina en dosis menos de 300 mg / da

[2,0% (17 eventos), 95% CI 1.193.24], los riesgos de

malformaciones (hasta un ao) fueronsignificativamente mayores con cido valproico y

fenobarbital en absoluto investigado dosis y con la

carbamazepina en dosis superior a 400 mg por da


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Hubo un aumento del riesgo de labio leporino ypaladar hendido y defecto del tubo neural observadapor el mismo registro de embarazo

El estudio grande de vigilancia Europea de anomalascongnitas (EUROCAT) confirm el riesgo de espinabfida de la monoterapia con carbamazepina (2.6 o,IC del 95%: 1,2 5.3 en comparacin con ningunaexposicin AED).

El riesgo de carbamazepina no diferenci de otrasFAE monoterapias pero fue menos que el cidovalproico

[Holmes y Wyszynski, 2004]. Lancet Neurol 2012; 11: 803

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LEVETIRACETAM

Conclusiones preliminares sobre levetiracetam

del registro del Reino Unido revelaron que 3

de los embarazos expuestos 117 tenan MCMs

(2,7%; 95% CI 0.97.7%) Tamao de la

muestra es pequeo, as que se necesitan

estudios adicionales para confirmar estoshallazgos.

[Hunt et al. 2006]. Lancet Neurol 2012; 11: 803

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FENOBARBITAL

Cinco (6,5%) de 77 embarazos con exposicin a

fenobarbital monoterapia se asociaron con

malformaciones importantes (95% CI 2.114.5%),

que fue significativamente mayor que la tasa defondo (1,62%) (RR: 4.2; 95% CI 1.59.4) Adems, un

efecto dependiente de la dosis en MCMs fue

encontrado por el registro de EURAP

[Holmes et al. 2004]. [Tomson et al. 2011].


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FENITOINA El registro australiano inform un 10,5% de riesgo de

defectos de nacimiento con la exposicin fetal fenitonaen comparacin con el 4,3% en los no expuestos a FAE

meta-anlisis encontr un riesgo 7,36% de MCMs porfenitoina en comparacin con el 3,26% en los no

expuestos a FAE, pero esta diferencia no fueestadsticamente significativa debido a la gran variacinen los datos

El registro del Reino Unido inform de un 3,7% riesgo de

fenitona en comparacin con el 3,5% en aquellaspersonas sin exposicin AED

[Vajda et al 2006a, 2007a, 2007b]. [Meador et al., 2008b]. [Morrow et al., 2006].



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TOPIRAMATO

El registro de Reino Unido examin embarazos conexposicin de la monoterapia con Topiramato

3 de 70 tena MCMs (4,8%; CI 1.713.3) Estosresultados preliminares esperan confirmacin.

La US Food and Drug Administration recientementelanzan una advertencia para aumento PALADARHENDIDO (1,4% frente al 0.380.55%) frente a otrosFAE . Esta advertencia se basa en datos no

publicados de la North American AED embarazoregistro y el registro de embarazo UK AED.

[Hunt et al., 2008].www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsf

orHumanMedicalProducts/ucm245777.htm


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VALPROATO

AAN concluye que la monoterapia con valproatoposee el riesgo creciente de MCMs comparado con

fenobarbital, carbamazepina, fenitona y lamotrigina

La AAN recomienda evitar el valproato en el primer

trimestre del embarazo debido a este riesgo

Esta recomendacin se apoya en un metanlisis

reciente, que encontr un riesgo general de 10,73%

para MCMs en nios expuestos in tero al valproato

[Harden et al., 2009b]. [Meador et al., 2008b]. Lancet Neurol 2012; 11: 803

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Efecto del valproato parece ser dosis dependiente,

con dosis superiores a 1000 mg por da la mayor

amenaza

El reciente estudio EUROCAT grande encontr que el

uso de monoterapia con valproato se asocisignificativamente con mayores riesgos para seis

malformaciones especficas

[Artama et al. 2005; Vajda et al., 2007a; Tomson et al. 2011].



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espina bfida 12.7-fold mayor riesgo (95% CI 7.7

20.7);

defecto septal atrial 2.5 (95% CI 1.44.4);

paladar hendido 5.2 (95% CI 2.8

9.9);

Hipospadias 4.8 (95% CI 2.98.1); 2.2

Polidactilia (95% CI 1.04.5);

y craneosinostosis 6.8 (95% CI 1.8

18.8)

[Jentink et al., 2010b]. Lancet Neurol 2012; 11: 803

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BENZODIAZEPINAS Estudios previos han referido el posible efecto

teratognico de benzodiacepinas [Dolovich et al.1998; Eros et al., 2002; Laegreid et al. 1989, 1990;Wikner et al. 2007].

Los resultados de estos estudios son algo

contradictorios, pero los estudios ms grandes conun mnimo de sesgo no indican teratogenicidadmarcada

Las excepciones principales son los estudios porLaegreid y colegas que se refieren a las mujeres quehan utilizado grandes cantidades de esas drogas.

[Eros et al. 2002; Wikner et al. 2007]. Lancet Neurol 2012; 11: 803

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Otras drogas antiepilepticas

Hay datos suficientes para determinar el riesgo para otrosFAE.

Sin embargo, estudio de cohortes poblacionales [Molgaard-Nielsen y Hviid, 2011] de 837.795 nios nacidos enDinamarca desde 01 de enero de 1996 al 30 de septiembre de

2008 puede arrojar algo de luz sobre este tema. De los 1532 neonatos expuestos a lamotrigina, oxcarbazepina,

topiramato, gabapentina o levetiracetam durante el primertrimestre, 49 fueron diagnosticados con un defecto congnitoimportante en comparacin con el de la 836.263 que no

fueron expuestos a un AED 19.911 [3,2% frente a 2,4%,respectivamente; ajustar ratio de prevalencia (POR) 0.99; 95%CI 0.721.36


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Un importante defecto de nacimiento fue diagnosticadoen 38 de los lactantes 1019 (3,7%) expuestos alamotrigina durante el primer trimestre (ajustado POR

1.18; 95% CI 0.83

1.68), en 11 de 393 infantes (2,8%)expuesto a oxcarbazepina (ajustado POR 0,86; 95% CI0.461.59) y en 5 de 108 nios (4,6%) expuestos atopiramato (ajustado POR 1,44; 95% CI 0.583.58).Gabapentina (n = 59) y levetiracetam (n = 58) laexposicin durante el primer trimestre fue infrecuente,con slo 1 (1.7%) y 0 bebs diagnosticados con defectosde nacimiento, respectivamente la exposicin durante elprimer trimestre a oxcarbazepina, topiramato,lamotrigina, gabapentina o levetiracetam encomparacin con ninguna exposicin no se asoci con unmayor riesgo de defectos de nacimiento principales[Molgaard-Nielsen y Hviid, 2011].


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Efectos del neurodesarrollo de los frmacos

antiepilpticos individuales

En un estudio prospectivo, observacional y evaluadorciego con controles apareados, ningn efecto de laexposicin fetal carbamazepina en IQ fue divulgado[Scolnik et al. 1994].

En un estudio complementario longitudinal, basado en la

poblacin de nios en edad pre-escolar, efectos adversosde la exposicin fetal carbamazepina no fueron vistos[amplia et al. 2002].

Un estudio retrospectivo, cegado controlando para IQmaterno en 52 nios de WWE expuestos a

carbamazepina versus 80 nios no expuestos noencontr ninguna diferencia de IQ [Adab et al., 2004].


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En un estudio prospectivo, basado en la poblacin,

cegado, observacin control de educacin maternal, no

en IQ se observaron diferencias en 86 nios de WWE

expuestos a la monoterapia con carbamazepina versus 45

nios y nias de la WWE en no AED o 141 nios sanos del

control [alegre et al., 2004].

Cuando estos datos se combinaron con los datos de otro

estudio prospectivo de base poblacional, el retraso

mental se produjo en slo 1 de 84 nios expuestos a

mltiples frmacos [alegre et al. 1988, 2004


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En un estudio poblacional, evaluador ciego, otra vez no IQ seobservaron diferencias en los nios de WWE expuestos acarbamazepina versus no AED [Eriksson et al., 2005].

Un estudio retrospectivo basado en la poblacin sobre el trastornodel espectro autista en 80 nios expuestos a la monoterapia concarbamazepina no mostrado diferencias en la frecuencia de lapoblacin en general [Rasalam et al., 2005].

En la edad 3 aos, los nios expuestos en el tero a lacarbamazepina no difirieron de lamotrigina o fenitona, pero tenan

mejor resultados IQ que el valproato en un prospectivoobservacional multicntrico estudio [Meador et al. 2009].

Basado en el mismo estudio, una investigacin demostrado laexposicin fetal a la carbamazepina se asoci con una reduccinrelacionada con la dosis en las habilidades del lenguaje en la edad 3aos, pero este hallazgo requiere replicacin [Meador et al. 2011].


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LAMOTRIGINA

Los nios en la edad 3 aos expuestos en el tero alamotrigina no difirieron de aquellos expuestos a lacarbamazepina o fenitona, pero tenan mejorresultados IQ que aquellos expuestos al valproato enedad 3 en un estudio prospectivo observacionalmulticntrico [Meador et al. 2009].

En una investigacin, se evaluaron efectosrelacionados con la dosis de exposicin fetal de AEDen medidas cognitivas verbales y no verbales ennios de 3 aos de edad expuestos [Meador et al.2011].


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Este estudio busc determinar si existen efectosdiferenciales de desarrollo neurolgico a largo plazo a

travs de cuatro FAE comnmente usados(carbamazepina, la lamotrigina, fenitona y valproato). Secalcularon los resultados cognitivos en 216 nios deescalas de capacidad diferenciada, escala de lenguaje

preescolar, Test de vocabulario Peabody Picture y pruebadel desarrollo de integracin visomotora. Habilidadesverbales eran inferiores no verbal en los nios expuestosen el tero para cada medicamento. Se considerningunos efectos de dosis de lamotrigina y fenitona

[Meador et al. 2011].


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levetiracetam

Un estudio que compar levetiracetam valproato y un grupo decontrol inform que los nios expuestos a levetiracetam obtuvieronpuntuaciones ms altas del desarrollo en menos de 24 meses encomparacin con los nios expuestos al valproato de la edad (n = 51levetiracetam; n = 44 valproato; p < 0,001).

El grupo de levetiracetam no difirieron de los nios control (n = 97;

p = 0.62) [Contacting et al. 2011]. Limitaciones del estudio incluyeron joven en evaluacin, enfoque

retrospectivo y tasas integrador de slo 58% para levetiracetam y37% para el valproato. Entonces, es necesaria la replicacin de losresultados. Teniendo en cuenta estas limitaciones y es el nicoestudio sobre efectos de Neurodesarrollo del levetiracetam, debe

tener precaucin cuando se utiliza esta fuente para el uso clnico.


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fenobarbital Segn un estudio realizado en 1976, se observ ninguna

diferencia en IQ en 35 nios de WWE expuestos en eltero a la monoterapia con fenobarbital versus 4705hijos de madres sin epilepsia [Shapiro et al. 1976].

En contraste, dos estudios de cohortes separados de 114

hombres adultos de madres sin epilepsia, expuestos en eltero al fenobarbital, encontr aproximadamente 0,5desviacin estndar verbal IQ las puntuaciones ms bajasen los hombres expuestos [Reinisch et al., 1995].

Los nios expuestos al fenobarbital tambin handemostrado tener estadsticamente diferentescalificaciones IQ que los grupos de control.


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Mientras que no es un estudio de la exposicin fetal,

una investigacin de fenobarbital en nios con

convulsiones febriles ofrece perspectivas sobre losefectos del fenobarbital en el cerebro inmaduro.

Un total de 217 nios con convulsiones febriles

fueron asignados al azar a un fenobarbital o placebo

y la prueba 2 aos ms tarde; aquellos expuestos a

fenobarbital tuvieron menor IQ [Farwell et al. 1990].

Evitar fenobarbital en WWE durante el embarazo, si

es posible, puede considerarse para reducir el riesgode malos resultados cognitivos (nivel C) [Harden et

al., 2009b].


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FENITOINA

En estudios prospectivos, cegados, basado en la poblacin dosque controlaron por clase socioeconmica o nivel educativomaterno, ningn efecto de la exposicin fetal fenitona en IQfue visto [Shapiro et al. 1976; Alegre et al. 1988].

Otro estudio elaborado desde una piscina paciente diferente

pero del mismo diseo seal IQ inferior a los 7 aos en niosde WWE expuestos a fenitona versus nios sanos del controlde las madres sin epilepsia [Hanson et al. 1976].

En un estudio de seguimiento de nios en edad pre-escolar,ligeramente menores puntajes para desarrollo locomotor seinformaron en los nios expuestos a la fenitona versus losnios expuestos a la carbamazepina fetales y los nios noexpuestos [Wide et al. 2002


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En un estudio controlado doble ciego, los nios expuestos a la fenitona

tenan significativamente menor IQ scores [Vanoverloop et al., 1992].

Aunque un estudio prospectivo, observacional ciego inform IQ inferior

para los nios con la exposicin fetal fenitona comparada con controles

emparejados [Scolnik et al., 1994], no se observ un efecto cuando IQ

materna era considerada [Loring et al., 1994].

Nios en edad de 3 aos que fueron expuestos a la fenitona en el tero

tenan mejores resultados de IQ de aquellos exponen al valproato pero no

difirieron de aquellos expuestos a la carbamazepina o lamotrigina en un

estudio prospectivo observacional multicntrico de monoterapia [Meador

et al. 2009].

La AAN recomienda evitar fenitona en WWE durante el embarazo basado

en pruebas de nivel C[Harden et al., 2009b]


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VALPROATO Dos estudios prospectivos, basado en la poblacin, evaluador ciego

demostraron menor ndice de inteligencia verbal o a gran escala IQ ennios de WWE expuestos en el tero a la monoterapia con valproato encomparacin con los nios con la monoterapia con carbamazepina o sinexposicin AED [alegre et al. 2004; Eriksson et al. 2005].

Desafortunadamente, el tamao del grupo de monoterapia con valproatomuestra limitado estos estudios (n = 26 a travs de los dos estudios).Adems, los estudios mostraron menor educacin materna o IQ en el

grupo de valproato en comparacin con otro WWE. En un estudio retrospectivo, hubo una creciente necesidad de educacin

especial en los nios expuestos a la monoterapia con valproato encomparacin con otras monoterapias o el grupo no expuesto [Adab et al.,2001].

En una gran investigacin retrospectiva que controlaba para IQ materna,

menor ndice de inteligencia verbal (cerca de 10 puntos) fue visto en losnios expuestos en el tero a valproato (n = 41) frente a otros grupos demonoterapia y frente a un grupo no expuesto [Adab et al., 2004].


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La disminucin en el grupo de valproato IQ fue un efecto dosis-dependiente. Otro estudio demostr que los nios expuestos en eltero al valproato tenan IQ inferior (7 puntos) en la edad 3 aos en

comparacin con otros FAE (carbamazepina, la lamotrigina ofenitona); Este fue un estudio prospectivo, observacional,evaluador ciego, multicntrico, que se enrolaron embarazada WWEen monoterapia AED [Meador et al. 2009].

El efecto adverso de valproato fue dosis dependiente [Meador etal. 2009].

Segn un anlisis de seguimiento en el mismo estudio, losresultados cognitivos verbales y no verbales se redujeron en losnios expuestos en el tero a la monoterapia con valproato versusfenitona, carbamazepina y lamotrigina. Una vez ms, el efecto fuedependiente de la dosis, y el impacto del efecto apareci mayor enverbales que en las habilidades no verbales [Meador et al 2011


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BENZODIACEPINAS

Los riesgos de la exposicin fetal a la cognicin y el

comportamiento debido a las benzodiacepinas son

en gran parte desconocido secundaria a la falta de

datos adecuados en estudios en seres humanos.


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gracias

antiepilepticos en embarazo

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