UPDATE EN ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN

TALLER PRÁCTICO DIABETES.

NUEVAS COMBINACIONES: POR DELANTE DE LAS GUÍAS CLÍNICAS

Judith López Fernández

Hospital Universitario de Canarias (Tenerife) Departamento de Medicina, Universidad de La Laguna

12, Febrero, 2016

• José G. Oliva. Servicio de E/N HUNSC.

• Ricardo Darias. Servicio E/N HUNSC. • Guillermo Pérez. MAP, CCSS Tacoronte/ HUC.

• Consultor: Astra, Janssen • Reuniones Científicas y Conferencias: Admirall, Astra,

Boheringuer, Esteve, Ferrer, GSK, Janssen, Lilly, Novo, Sanofi. • Ensayos Clínicos: Astra, GSK, Janssen, Lilly, Sanofi.

• INTRODUCCIÓN • CASOS

• CASO 1: Enrique (DM2 con 1 fármaco oral y ECV). • CASO 2: Olga (DM2 que vamos a plantear la asociación de 3 fármacos). • CASO 3: Juan P. (DM2 con MDI y habrá que ver que hacemos con el). • CASO 4: A veces vale la pena pararse y “deshacer lo andado”. • CASO 5: “Poblaciones especiales” LOS NOMBRES SON FICTICIOS

AGENDA.

DM2: enfermedad crónica, progresiva y heterogénea (del páncreas endocrino)

IFG, impaired fasting glucose

Adapted from Bergenstal et al. Endocrinology. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 2001:821–35

Insuficiencia de Insulina Vs Insulín Resistencia. Estadio de la enfermedad Glucemia basal Vs GPP Adiposidad abdominal

Raza/ etnia/ backgrund genético

EL OCTETO OMINOSO

Modificado de: DeFronzo R A Diabetes 2009;58:773-795

EL OCTETO OMINOSO

Modificado de: DeFronzo R A Diabetes 2009;58:773-795

OBJETIVO DE CONTROL GLUCÉMICO

8 6 6.5 7.5

CONTROL METABÓLICO Precoz Intensivo Hipos ¿?: NO GRACIAS

CONTROL CONJUNTO

FRCV

CENTRADO EN EL PACIENTE

PERSONALIZAR REL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN DM2 (modificado Inzucchi, ADA2015)

• Patofisología. Mecanismo de acción

• Potencia

• Precauciones

• Plus

• Precio

Riñón ¿?/ Ef 2º Peso ¿?/ FRCV ¿? / Hipos ¿? Orales Vs Inyectables ¿?

¿?. COSTE/EFECTIVIDAD

CASOS CLÍNICOS

TALLER PRÁCTICO en DM NUEVAS COMBINACIONES: POR DELANTE DE LAS GUÍAS CLÍNICAS

ENRIQUE, varón 61

• CASO 1: DM2 + EVC 1 Fármaco Oral HbA1c: fuera de objetivos

14

Slide 15

Caso 1: ENRIQUE

15

• Varón 61 años.

• BEG, asintomático. Clínica y

hemodinámicamente estable

• Taxista, casado, 3 hijos

Sobrpeso + HTA + DLP + DM2 + CIC.

Slide 16

Caso 1: ENRIQUE, 61

16

Sobrepeso G2 P: 80. T: 1.65 IMC: 29. Perímetro de cintura > 106.

+ HTA. TA: 148/95 mmHg. (TAA: fuera de objetivos). 3 fcos (Losartan 100/12.5 HCT

+ Amlodipino mg); LOD (HVI, MAU 33 en alguna ocasión)

+ DLP. LDLc 99, TG 149. Artorvastatina 40 mg: 0.0.1

+ CIC. Stent hace 5ª, estable. B-Blq + medicación cardiología

+ DM2. Dx 6 años. Met 850: 1.1.1/ ECV + Micro estables (RDNP base; ClCr>

60, MAU ocasional > 33-35). HbA1c: 7.8

TV

61 a. DM2, 1 FCO y ECV. Hba1c: 7.8. Sobrepeso y TA (fuera de objetivos)

¿Te inclinarías por asociar alguno de estos fármacos orales?

88%

10%

1%

1% A. SULFONIL UREA B. PIOGLITAZONA C. iDPP4 D. iSGLT2

CONTROL GLUCEMIA:

2 FCOS

Patofisiología

Potencia

Plus

Precauciones

Precio (C/E)

ESTUDIOS DE SEGURIDAD CV y SGLT2i

• EMPAGLIFOZINA

– EMPA-REG

• DAPAGLIFOZINA – DECLARE

• CANAGLIFOCINA

– CANVAS – CANVAS-R – CREDENCE

SGLT2: ESTUDIOS DE SEGURIDAD CV (1 de 2)

CHF, chronic heart failure; HOMA-B, homeostatic model assessment of beta cell function; MACE, major adverse cardiovascular events; NA, not available; UA, unstable angina Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90–100

EMPA-REG Outcome

CANVAS

CANVAS-R

CREDENCE

DECLARE

Ertugliflozin CVOT

Primary endpoint powered for superiority/ power

Yes/ 80% for a 21.5% relative risk reduction

No Yes/NA Yes/NA Yes/NA No

Important secondary endpoints

4P-MACE (3P-MACE +

hospitalization for UA);

hHF;microvascular composite;

micro and macro albuminuria

Fasting insulin secretion: HOMA-B,

proinsulin:insulin ratio

Regression of albuminuria,

urinary albumin/creatinin

e ratio

Time to CV death, non-fatal MI, non-

fatal stroke, or hospitalization for

CHF or UA

hHF; time to composite of CV

death, MI, stroke, hHF,

hospitalization for UA or any

revascularization; all-cause

mortality, body weight change

Time to CV death, non-fatal MI, non-

fatal stroke, or hospitalization for

UA

Estimated median follow-up

3 .1 years 6–7 years 3 years ~4 years 4.5 years 5–7 years

Estimated reporting

Top line Aug 2015, full results EASD 2015

2017/2018 2017 2019 2019 2021

SGLT2: ESTUDIOS DE SEGURIDAD CV (1 de 2)

a≥20 yrs in Japan and also ≤65 years in India

ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker; CANA, canagliflozin; CKD, chronic kidney disease; DAPA, dapagliflozin; EMPA, empagliflozin; ERTU, ertugliflozin; ESKD, end stage kidney disease; HbA1c, glycated hemoglobin; MI, myocardial infarction; PBO, placebo; NA, not available

Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90–100

EMPA-REG Outcome

CANVAS

CANVAS-R

CREDENCE

DECLARE

Ertugliflozin CVOT

n 7042 4330 5700 3700 17 150 3900

Interventions (randomization)

EMPA/PBO (2:1) CANA/PBO (2:1) CANA/PBO (1:1) CANA/PBO (1:1) DAPA/PBO (1:1)

ERTU/PBO (2:1)

Key inclusion criteria

• Established vascular complications

• HbA1c 7.0–10.0%

• Age ≥18 yearsa

• Established vascular complications (age >30) or ≥2 CV risk factors (age >50 years)

• HbA1c 7.0–10.5%

• Established vascular complications or ≥2 CV risk factors

• HbA1c 7.0–10.5%

• Age >30 years

• Stage 2 or 3 CKD and microalbuminuria and on ACEi/ARB

• HbA1c 6.5–10.5% • Age >30 years

• High risk for CV events

• HbA1c NA • Age ≥40 years

• Established vascular complications

• HbA1c 7.0–10.5%

• Age ≥40 years

Primary endpoint

CV death, non-fatal MI, non-

fatal stroke

CV death, non-fatal MI, non-

fatal stroke

Progression of albuminuria

ESKD, serum creatinine doubling,

renal/CV death

CV death, non-fatal MI, non-fatal ischemic

stroke

CV death, non-fatal MI, non-

fatal stroke

Target no. events

691 ≥420 NA NA 1390 NA

Pacientes con acontecimiento/analizados

Empagliflozina Placebo HR (IC 95%) p-valor

AACG de 3 puntos 490/4687 282/2333 0,86 (0,74 - 0,99)* 0,0382

Muerte CV 172/4687 137/2333 0,62 (0,49 - 0,77) <0,0001

Infarto de miocardio no mortal

213/4687 121/2333 0,87 (0,70 - 1,09)* 0,2189

Accidente cerebrovascular no mortal

150/4687 60/2333 1,24 (0,92 - 1,67)* 0,1638

AACG de 4 puntos 599/4687 333/2333 0,89 (0,78 - 1,01)* 0,0795

EMPAREG: AACG de 3 puntos y AACG de 4 puntos

24

A favor de empagliflozina

A favor del placebo

Análisis de regresión de Cox. AACG: acontecimiento adverso cardiovascular grave; HR: cociente de riesgos; CV, cardiovascular. *IC 95.02%

Zinman B, et al. N Engl J Med, September 17, 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

Muerte CV 38%

25

HR 0,62 (95%, IC 0,49 - 0,77)

p=0,0001

Función de incidencias acumuladas. HR: cociente de riesgos

Mortalidad por todas las causas 32%

26

HR 0,68 (95%, IC 0,57 - 0,82)

p=0,0001

Estimación de Kaplan-Meier. HR: cociente de riesgos

IMPACTO CV DE LOS iSGL2 IMPLICACIONES PARA LA PRÁCTICA CLÍNICA ¿?

CV, cardiovascular; TG, triglycerides

Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90–100

Reductions in blood pressure

Improved endothelial function to reduce

arterial stiffness

Small increases in HDL-cholesterol and

reduced TG

Reductions in urinary albumin excretion

Reductions in uric acid

Weight loss and reduced visceral fat

The potential effects of SGLT2

inhibitors on CV risk factors

include:

• Mecanismo ¿?

• A largo plazo ¿?

• Otras poblaciones ¿?

• Otras moléculas de la familia ¿?

• Implementaciones ¿?

• En prevención primaria ¿?

• Tendrá implicaciones para la rutina clínica y repercusión sobre las guías ¿?.

Slide 28

Caso 1: ENRIQUE

• Varón 62 años. Laboralmente activo.

BEG y asintomático

• HbA1c, Peso y TA, fuera de objetivos

• Sobrpeso + HTA + DLP + DM2 + CIC.

• Metformina 1000: 1.0.1 +

Empaglifozina 10: 1.0.0

4 MESES: HbA1c: 6.6, sin hipos.

Peso: - 4 kg. TA y lípidos : en objetivos.

IDPP-4

GLP-1RA

Clase de fármaco de interés en evaluación:

Cronología de los estudios CV que evalúan los tratamientos con incretinas

29

2008 2022 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021

https://clinicaltrials.gov/ct2/home; último acceso: 28 de abril de 2015

CARMELINA (linagliptina frente a placebo) Ene. 2018

ELIXA (lixisenatida frente a placebo) FINALIZADO Feb. 2015

TECOS (sitagliptina frente a placebo) FINALIZADO Mar. 2015

CAROLINA (linagliptina frente a glimepirida) Sep. 2018

EXAMINE (aloglipina frente a placebo) FINALIZADO

SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina frente a placebo)

FINALIZADO

VILDAGLIPTINA NO REALIZA ESTUDIO DE SEGURIDAD CV

IDPP-4

GLP-1RA

Clase de fármaco de interés en evaluación:

Cronología de los estudios CV que evalúan los tratamientos con incretinas

30

2008 2022 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021

https://clinicaltrials.gov/ct2/home; último acceso: 28 de abril de 2015

CARMELINA (linagliptina frente a placebo) Ene. 2018

EXSCEL (exenatida 1 v/s frente a placebo) Abr. 2018

ELIXA (lixisenatida frente a placebo) FINALIZADO Feb. 2015

TECOS (sitagliptina frente a placebo) FINALIZADO Mar. 2015

LEADER (liraglutida frente a placebo) Oct. 2015

NCT01455896 (ITCA 650 exenatida frente a placebo) Jul. 2018

CAROLINA (linagliptina frente a glimepirida) Sep. 2018

REWIND (dulaglutida frente a placebo) Abr. 2019

EXAMINE (aloglipina frente a placebo) FINALIZADO

SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina frente a placebo)

FINALIZADO

VILDAGLIPTINA NO REALIZA ESTUDIO DE SEGURIDAD CV

OLGA, 51 años

• CASO 2: DM2 que va a necesitar ¿COMBINAR 3 FÁRMACOS???

NOVIEMBRE 2011 OLGA. Mujer 47 a. Abogada. Excelente estado general. Asintomática de su DM.

• AF: múltiples DM2. Obesidad. HTA • PROCESOS CLÍNICOS:

• Tabaco (hasta agosto 2011) • EPOC (asma). Reagudizaciones frecuentes/GC • Obesidad esencial G2.

• Peso: 103 Kg; T: 1.68; IMC = 36,5. • HTA. 3 fcos (olmesartan 40/ amlodipino 10/ HCT 12.5), en

objetivos. • DM2. Dx 8 años, sin complicaciones.

• TTO para el control glucémico: Metformina 1000: 1.0.1 • HbA1c: 7.9 • PLAN: refuerzo MEV; se mantuvo Met y se asoció Liraglutide.

Buena adherencia y buena respuesta (peso y HbA1c).

AGOSTO 2015 OLGA. Mujer 51 a. Abogada. Excelente estado general. Asintomática de su DM. MEV (+ dieta que ejercicio)

• PROCESOS CLÍNICOS:

• Ex-Tabaco (desde agosto 2011) • EPOC (asma). Estable. No Reagudizaciones, no GC, BD. • Obesidad esencial AHORA G1

• Peso inicial: 103 Kg; Peso actual: 88 Kg (- 15 KG); IMC: 31 (IMC inicial) = 36,5.

• HTA. Ahora 2 fcos: olmesartan 40/ HCT 12.5, en objetivos

• DM2. Dx 12 años, sin complicaciones. • TTO para el control glucémico: Metformina 1000: 1.0.1 +

Liraglutide 1.8/24h • HbA1c: 7.7 PLAN ¿?.

CONTROL GLUCEMIA: 3 FCOS Patofisiología

Potencia

Plus

Precauciones

Precio (C/E)

TV

51 años. HbA1c: 8. Met 2000/24h + 1.8/24 Lira IMC: 31/ previo 36.5

¿Alguien da importancia ahora a MEJORAR CONTROL PONDERAL?

14%

86%SI, lo importante es la HbA1c, pero el peso

es un PLUS importante para el control clínico de esta paciente. Siempre MEV

NO, en este punto y para esta paciente, lo importante es la HbA1c. El peso es

accesorio, hace bien MEV y siempre debe seguir con MEV

51 años. HbA1c: 8. Met 2000/24h + 1.8/24 Lira IMC: 31/ previo 36.5

¿QUÉ FÁRMACO ASOCIARIAS?

0%

0%

0%

0% A.SULFONIL UREA B.PIOGLITAZONA C. INSULINA D.OTRO ¿?

EL OCTETO OMINOSO

Modificado de: DeFronzo R A Diabetes 2009;58:773-795

Opción D: ¿Otro? ¿glucosúrico?

Alguna base clínica

¿?

• Comunicaciones a congresos: • Meininguer G, et al. Canagliflozin added on to dipeptidyl peptidase-4 inhibitors or

glucagon-like peptide-1 agonists with or without other antihyperglycaemic agents in type 2 diabetes mellitus. Diabetologia; EASD 2013, Barcelona Spain.

• Varias comunicaciones a congresos (serie de casos) a lo largo 2015 • Tto en modelos animales (ob/ob)Tatarkiewicz K. et al. Combined antidiabetic benefits

of exenatide and dapagliflozin in diabetic mice. Diabetes, Obesity and Metabolism. 16 (4) (pp 376-380), 2014.

• Bell D.S.H. The potent synergistic effects of the combination of liraglutide and canagliflozin on glycemic control and weight loss. American Journal of Case Reports 14 Apr 2014. 15 (pp 152-154), 2014. 14 Apr 2014

• AWARD-10 [Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes-10]). 3b/24 semanas. http://ww.clinicaltrials.gov NCT02597049

• Endocrine Practice 2015 (21, 12 dec).

GLP1RA + iSGLT2 ¿?

AGOSTO 2015 OLGA. Mujer 51 a. Abogada. Excelente estado general. Asintomática de su DM. MEV (+ dieta que ejercicio)

• HbA1c: 8.1 • Metformina 1000: 1.0.1 + Liraglutide

1.8/24h

• AÑADIMOS iSGLT2

DICIEMBRE 2015. OLGA. Mujer 51 a. DAPA-METFORMINA 5/1000: 1.0.1 + Liraglutide 1.8

• Ex-Tabaco (desde agosto 2011) • EPOC (asma). Estable. No Reagudizaciones, no GC,

BD. • Obesidad esencial (SOBREPESO G2) • Peso inicial: 103 Kg; 08/2015: 88 • Peso actual: 84.2 Kg (- 3.8 Kg extra/ - 18.8 KG); IMC: 29.8

(IMC inicial) = 36,5. • HTA. Ahora 1 fco: olmesartan 20 (1/2 de dosis de la

previa). • DM2. Dx 12 años, sin complicaciones. HbA1c: 6.9

JUAN, 54 años

• CASO 3: DM2 con MDI

• Ex tabaco (2007) • DLP (2 fcos) • HTA (3 fcos) • OBESIDAD G1. P: 75. T: 157. IMC: 30.4. Gran perímetro abdominal • DM2. Vilda-met 50/1000: 1.0.1. HbAa1C: 9.1

• Dx: 1995 (AF DM2/ DLP/ HTA/Obesidad abdominal) • NO ECV • MICROANGIOPATÍA: RDP severa, con hemo vítreo y EM. Vitrectomía/fotocoagulado. ND: MAU: 1103. ClCr: > 100---- IC Nefro

PLAN: Stop Vilda. Metformina 1000: 1.0.1 y se inician MDI-BB (Glargina + 3 prandial de Aspart)

JUAN, 54 años NOVIEMBRE 2010. BEG, asintomático de su DM

• NOVIEMBRE 2010

Refuerzos ET/ multiples titulaciones/ PIO. HBA1c: 8.1---8.7 • DICIEMBRE 2015. Met 2000/24h + MDI (Glargina: 0.0.78 +

Aspart 8.18.8) Hba1C: 8.1. Hipos ocasionales AD/ a veces media tarde

• DM2. • NO ECV • MICROANGIOPATÍA RDP severa, con hemo vítreo y EM. Vitrectomía/fotocoagulado/estable. ND: 280; ClCr: 80

• Ex tabaco (2007). DLP (2 fcos). HTA (4 fcos) • P: 83.8 (+ 8.8 Kg). T: 157. IMC: 33.9. Gran perímetro abdominal

JUAN, 59 años

TV

59 años. DM dx hace 20 años. Met 2000/24h + Glargina:0.0.68 + Aspart: 8. 18. 8.

Hba1c: 8. Microangiopatía (MAU: +++). Peso: + 8.8 Kg (IMC 33.9).

TA 4 fcos: subóptimo. IMPORTA EL PESO ¿?

2%

98% A. SI B. NO

INSULINA BASAL (combo de inyectables)

INSULINA BASAL (combo de inyectables)

JUAN: insulina 112 U/día 1.3 U/Kg/ día 78 b + 34 p

Intensificación de insulinoterapia

Ó un fco con efceto prandial (GLP1-Rápido: Lyxi)

Adaptado de Diabetes Care 2016

… reflexiones

• Necesito dirminuir HbA1c, peso y dosis de I

• Está con 2000 metformina +

INSULINA (MDI)

• iSGLT2 ¿? • Peso + HbA1c = OK • ClCr no me impide Habrá algo de esto ¿? Fisiopatológicamente, tiene sentido

• Improved Glucose Control With Weight Loss, Lower Insulin Doses, and No Increased Hypoglycemia With Empagliflozin Added to Titrated Multiple Daily Injections of Insulin in Obese Inadequately Controlled Type 2 Diabetes. MDI + Metformina (Juan Padilla: MDI + Met ). Rosenstock et al. Diabetes Care 2014;37:1815–1823 | DOI: 10.2337/dc13-3055.

• CONCLUSIONES: En obesos con DM2, en control subóptimo y con MDI, añadir empaglifozina mejora el control glucémico, reduce peso y riesgo de hipoglucemias y disminuten los requerimentos de insulin.

DOSIS I HbA1c

YA HAY DATOS QUE NOS APOYAN A ASOCIAR SGLT + MDI

58

• Efficacy and Safety of Canagliflozin, an Inhibitor of Sodium–Glucose Cotransporter 2, When Used in Conjunction With Insulin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes. Neal B, et al. Diabetes Care 2015;38:403–411 | DOI: 10.2337/dc14-1237

CONCLUSIONES: Canagliflozina añadida a tto con Insulina mejora el control glucémico y disminuye peso. AE: pocos, predecibles (ITUs( Infecciones GU).

• ESTUDIO CANVAS-R (Nº EUDRACT: 2013-003050-25) (www.clintrials.gov). Estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, paralelo, controlado con placebo de los efectos de Canagliflozin sobre resultados renales (NO PROGRESIÓN/ REGRESIÓN DE MICROALBUMINURIA) en sujetos con DM2 con alto riesgo CV.

YA HAY DATOS QUE NOS APOYAN A ASOCIAR SGLT + MDI

59

¡NO! No quiero mas pastillas ESTOMAGO FATAL y mi

AZÚCAR NO está tan mal

… reflexiones

• Necesito bajar HbA1c y peso

• Está con 2000 metformina +

INSULINA (MDI)

• iSGLT2 ¿? Me va perfecto para HbA1c = OK Peso Disminuye I TA RIÑÓN OK (MAU)

… ufff!! Que hago ¿?

• Necesito bajar HbA1c y peso

• Está con 1000 metformina + MDI

• GLP1- RA ¿? • Uf ¿??, ¡!!! • Hay algo con INSULINA

(distinto a basal) y GLP1-RA

INSULINA BASAL (combo de inyectables)

JUAN: insulina 112 U/día 1.3 U/Kg/ día 78 b + 34 p

• Liraglutide in people treated for type 2 diabetes with multiple daily insulin injections: randomised clinical trial (MDI Liraglutide trial) (EudraCT 2012-001941-42). Lind M et al. BMJ 2015;351:h5 364

| • Liraglutide añadido al tratamiento con insulina premezclas o bolo-basal

en sujetos obesos con diabetes tipo 2: mantenimiento de su efecto tras 18 meses de tratamiento (33 pacientes). COMUNCIACIÓN XXVII Congreso SED, Bilbao 20-23 abril 2016.

• Once-weekly dulaglutide versus bedtime insulin glargine, both in

combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes (AWARD-4): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority study. Blonde L et al. Lancet 2015; 385: 2057–66. (dulaglutide Vs glargina (+/- metformina) + insulina lispro (NI, 26 sem).

ESTRATEGIAS CON INSULINA (distinta a I basal) y GLP1

• NOV 2010- DIC 2015 Múltiples refuerzos ET/ multiples titulaciones/ Intol. PIO. HBA1c: 8.1---8.7

• DICIEMBRE 2015. • Met 2000/24h + MDI (glargina: 0.0.78 + Aspart 8.18.8). Hba1C: 8.1. Hipos ocasionales

AD/ a veces media tarde • DM2.

• MICROANGIOPATÍA RDP severa, con hemo vítreo y EM. Vitrectomía/fotocoagulado/estable. ND: 280; ClCr: 80

• Ex tabaco (2007). DLP (2 fcos). HTA (4 fcos) • P: 83.8 (+ 8.8 Kg). T: 157. IMC: 33.9. Gran perímetro abdominal

• (-) 20% I + Dulaglutida • Citas periódicas para ver tolerancia + titular I • Febrero 2016: Glargina 0.0.60 (-18U) + Aspart 0. 14. 0 +

Dula/semanal Glcucemias basal: 110-160; AA (pocas): 120-140; AC (no) Peso: - 2 Kg

JUAN P. 59 años, evolución

• CASO 4: Intensificando la insulinoterapia ¿A veces habría que ir hacia atrás?

66

•Glycaemic control in patients with type 2 DM switching from premixed insulin to long-acting basal insulin analogue plus oral antidiabetic drugs: an observational study.

• F. Gómez-Peralta et al. Int J Clin Pract 2012. doi: 10.1111/j.1742-1241.2012.03000.x

• PESO: 94.7 IMC: 40.7 • DM2. Dx 8 años. I: 7 años. No complicaciones • Metformina 1000: 1.0.1 + Mix 25: 24.8.24 ( 42 U de basal + 14 R) • HbA1c: 9.3. Hipos leves ocasionales: media mañana/ media tarde/

madugada. • Se le propuso Cx Bariatrica: no quiere. • PLAN ¿?

• Refuerzo ET (MEV). Control de peso mensual • Metformina igual. Cambio de pauta I: Basal (Glargina: 0.0.32) +

Lyxi 10, progresando a Lyxi 20.

DACIL (Mujer de 45 años). Mayo 2014

• PESO: 88.4 ( - 6.3). IMC: 38,2 • Metformina 1000: 1.0.1 + Glargina: 0.0.36 • HbA1c: 6.9. No hipos. Resto en objetivos.

• AÑADIR GLP1 RA A UN TRATAMIENTO I: DISMIUYE

NECESIDADES DE INSULINA (INCLUSO RETIRARSE) • I BASAL + GLP1RA PP • I BASAL (datos con MDI) + GLP1 larga acción.

DACIL (Mujer de 45 años). Enero 2015

• Varón 60 años. Peso: 90. T: 179. IMC: 28 • Obesidad. HTA (2 fcos: ARA2 + 25 HCT). DLP • DM2; Dx: 16 años. I: 9 años. • MDI (pre-mix): Mix25: 16. 10. 20 (0.5 U /Kg/día) + Metformina

1000: 1.0.1 • Mal control crónico (HbA1c: 8.5 y múltiples Hipos-Hiper leves

descoordinación actividad física /CH/ dosis de I). • Se había reforzado ET en múltiples ocasiones/ escasa respuesta • PLAN

• Inicié iSGLT2 (Canaglifozina 100) • Se titula pre mix (- 20%) Mix 25: 12-6-16+ Se cita para control con

registros de glucemia capilar. Titular I +/- titular canaglifozina

RICARDO: Mayo 2015

RICARDO: Septiembre 2015

MC.- Rev de DM2 con glucemia capilar. Tto: metformina 1000: 1.0.1 + Canaglifozina 300: 1.0.0 • Buena tolerancia / 2 balanitis. • Peso: 85.2 (- 4.8 Kg).

• TA: 130/80. TAA: OK. Se retira 1 fco TA

(se retira 25 mg HCT; se mantiene ARA2) • Glucemia capilar

• Bien, no hipos. • Hba1c; 7. 2 (Inicial: 8.5 con hipos). • Lípidos en objetivos.

TV

DM2 CON INSULINA + ASOCIACIÓN DE iSGLT2 + RETIRADA DE INSULINA

¿Alguien preocupación por posible desarrollo de CETOACIDOSIS?

37%

63% A. SI B. NO

• Posicionamiento de la AACE: NO ESTÁN INDICADOS PARA EL TRATAMIENTO DE DM1, PERO LOS ESTUDIOS DEBEN CONTINUAR (AACE/ACE Scientific and Clinical Review: Association of SGLT2 Inhibitors and DKA October 24-25, 2015).

• Euglycemic Diabetic Ketoacidosis:A Predictable, Detectable, and

Preventable Safety Concern With SGLT2 Inhibitors. Rosenstock J, Ferrannini E. Diabetes Care 2015;38:1638–1642

• After DKA Warning, Avoid SGLT2-Inhibitor Use in Type 1 Diabetes. Taylor S. J Clin Endocrinol Metab. 2015;DOI:10.1210/jc.2015-1884

iSGLT2 en DM1: PRO-CON

• CANA. Pool de datos del CANVAS (+ 4000) / CANVAS R (5700)/ CRESDENCE (3700)

• DAPA. DECLARE (+ 17000) • EMPA. ENPAREG (7000). Incidencias < 0.1 % Cana: ½ casos de la serie inicial Ac+/Lada.

Cetoacidosis euglucémica (DM2)

Cetoacidosis euglucémica

• Aumento del aclaramiento renal de glucosa

• Hiperglucagonemia • Depleción de volumen

• + EMASCARAMIENTO DEL

DX Diabetes Care 2015;38:1638–1642

• Bell D.S.H. The potent synergistic effects of the combination of liraglutide and canagliflozin on glycemic control and weight loss. American Journal of Case Reports 14 Apr 2014. 15 (pp 152-154), 2014. 14 Apr 2014

RICARDO: Septiembre 2015

MC.- Rev de DM2 con glucemia capilar. Tto: metformina 1000: 1.0.1 + Canaglifozina 300: 1.0.0 • Buena tolerancia / 2 balanitis. • Peso: 85.2 (- 4.8 Kg).

• TA: 130/80. TAA: OK. Se retira 1 fco TA (se retira 25 mg HCT; se mantiene

ARA2) • Glucemia capilar

• Bien, no hipos. • Hba1c; 7. 2 (Inicial: 8.5 con hipos).

METFORMINA 1000: 1.0.1 + Cana 300: 1.0.0 + Sitagliptina 100: 1.0.0 ¿?

• 0

EUSTAQUIO

• CASO 5: “Poblaciones especiales”

80

• Varón, 64 años. Desde siempre en el Servicio. • Poca Adherencia y mal control crónico. • Peso: 119. 5 (aumento progresivo, edad, insulina, GC). T: 175.

IMC: 39 - Obesidad; HTA; DLP; Ictus (sin secuelas, 2003). - DM2 (múltipes AF). Dx: 25 años; Insulina 15 años. RD fotocoagulada estable,

ND (Tx renal injerto de cadáver, 2009; tto IS). • “De toda la vida”: Farmacos orales, luego MDI, ingesta errática de CH, fallos

en la técnica. Hipos ocasionales • Abril 2015: Premix 30: 38 – 18 - 20: • Filtrado Glmerular MDR-4: 39; HbA1c: 8,1. PLAN: ¿?

EUSTAQUIO: Tx Renal (2009) x ND. Abril 2015

PLAN: ¿? Bajar HbA1c Bajar de peso No hipos GLP1 RA ¿?

EUSTAQUIO: Tx Renal (2009) x ND. Abril 2015

• Datos in vitro: GLP1 es trófico para el islote

• Los IS (en especial el tacrólimus) son tóxicos para el IS y RI

Adaptado de. Madsbad S. Lancet. 2009 Feb 7;373(9662):438-9.

Liraglutida mejora la primera fase y la capacidad máxima de secreción de insulina de las células-beta

Perfiles de clamp promedio para la insulina

Liraglutida

Placebo

Con

cent

raci

ón (

pmol

/L)

89

328

567

805

1044

1283

1522

1761

1999

2238

2477

2716

Tiempo (min) 0 15 30 45 60 75 90 105 135 150

Figura 8.1 Perfiles de Insulina (Clamp) promedios de la primera fase

Con

cent

raci

ón (p

mol

/L)

89

104

119

135

150

165

180

195

211

226

241

256

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Respuesta a la insulina en la primera fase

Capacidad máxima de

secreción de las células-beta

Bolo de arginina

Perfil de insulina después de un bolo de glucosa (figura aumentada); clamp hiperglucémico y prueba de estimulación con arginina. Vilsbøll et al. Diabet Med 2008;25:152–6

Los datos son media±SEM; enfermos de diabetes tipo 2 (n=10). Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91

Una sola dosis de liraglutida restauró la sensibilidad de las células-beta a la glucosa

Tasa

de

secr

eció

n de

in

sulin

a (p

mol

/min

/kg)

mmol/L

mg/dL

0 2 4 6 8

10 12 14

4 6 8 10 12

Glucosa

DM2 con placebo DM2 con Liraglutida 7,5 μg/kg Controles sanos (n=10)

80 100 140 180 220 120 200 160

• Coadministration of Liraglutide With Tacrolimus in Kidney Transplant Recipients: A Case Series. Pinelli NR et al. Diabetes Care, 2013

• The GLP1 -RA Liraglutide, Attenuates Porgression of Over Diabetic

Nephropaty In T2DM. Immamura S, et al. Tohoku J. Exp Med 2013, 231: 57.

• GLP1-RA ClCr > 30

• Varón, 66 años. Desde siempre en el Servicio. Poca Adherencia y mal control crónico.

• 100,5 (- 9 Kg). IMC: 32.6

• HbA1c: 7.2 No hipos • Liraglutide 1.8/24h • Premix 30: 28 - 0 – 16; Aspart de rescate AA (ocasional). • Titulamos I

EUSTAQUIO BL: Tx Renal x ND. Septiembre 2015

CONCLUSIONES ¿?/ REFLEXIONES

Las Guías: esenciales, pero • Hay muchas • Cada una tiene sus matices • No contemplan todos los escenarios clínicos y tenemos que

darles respuesta Las Guía sirven para guiarnos, pero • Como decía Serrat, también “… se hace camino al andar”

PREGUNTAS

¿?