Università degli Studi di Napoli Federico II Scuola di Specializzazione

in Pediatria

TutorProf.ssa MC Salerno

AIFCarla Ungaro

Gestione e follow-up dei bambini con Carney-Complex

Matteo 13 aa 6/12

Nasce a termine AGA. Fenomeni perinatali normoevolutiAlla nascita lentiggini al volto

All’età di 8 anni mixoma cutaneo palpebra inferiore dx rimosso chirurgicamente.Recidiva di mixoma cutaneo nella stessa sede all’età di 11 anni

A gennaio 2011 pratica ricovero c/o la nostra Struttura al IV piano nel sospetto di Carney-Complex (CNC)

Mixomi, pigmentazione a chiazze ed iperattività endocrina

Descritta nel 1985 dal Dr Aidan Carney come l’associazione dineoplasie endocrine multiple e manifestazioni cardiocutanee

2 criteri maggiori1 criterio maggiore + 1 criterio supplementare

2 criteri maggiori1 criterio maggiore + 1 criterio supplementare

CuteCuoreGhiandole endocrineSistema nervoso periferico

Le manifestazioni cutanee costituiscono tre criteri maggiori

Lentiggini

Mixomi cutanei e mucosi

Nevi blu

Lesioni cutanee più frequenti (70-75% dei casi)

Piatte, scarsamente circoscritte, marrone-nero, < 0,5 cm

Possono essere presenti dalla nascitaTipica intensità e distribuzione nel periodo peri-puberale(labbra, canto interno/esterno, genitali)Tendenza a schiarire dopo la quarta decade di vita

Manifestazioni cutanee

Nevi blu

Seconda manifestazione cutanea più frequentePiccoli (< 5mm) circolari o a forma di stellaDistribuzione variabile (volto, tronco, arti)

Mixomi cutanei

30-35% pazienti affettiLe regioni più interessate sono le palpebre, orecchie e capezzoliAsintomatici, piccoli (raramente > 1cm)Tendono a recidivareDiagnosi è istologica

Importante la diagnosi precoce!!L’80% dei pz con mixoma cardiaco hanno presentato precocemente

nella vita un mixoma cutaneo

Manifestazioni cutanee

MCL

lesioni depigmentate (che possono essere presenti già alla nascita)

Nevi melanocitici

Nevo di Spitz

Monitoraggio delle lesioni cutanee ogni 6-12 mesi

Mixomi cardiaci

Incidenza del 32% dei pz affetti

Possono comparire precocemente fin dai primi mesi di vita

Responsabili di più del 50% dei decessi

Embolismo, stroke e insufficienza cardiaca

Fondamentale diagnosi precoce e regolare screening mediante ecografia

Possono interessare qualsiasi camera cardiaca

Spesso sono multipli, tendono a recidivare

Crescono in maniera aggressiva

In caso di difficoltà nel visualizzarli all’eco opp in caso di dubbi sulla localizzazione utile l’eco TE o la RMN

Mixomi cardiaci

Ecocardio nei primi sei mesi di vita

Ecocardio ogni 12 mesi

Ecocardio ogni 6 mesi se precedente escissione chirurgica di mixoma

Mixomi cardiaci

Manifestazioni endocrinologiche

surrene

ipofisi

tiroide

gonadi

Le ghiandole endocrine interessate

Manifestazioni endocrinologiche

Pigmented nodular adrenocortical disease (PPNAD)

Manifestazione endocrina più frequente

Micronoduli (<1cm) molto pigmentati presenti a livello della corteccia surrenalica

S. di Cushing presente nel 25-30% dei pazienti

Maggiore incidenza nei bambini e adolescenti con picco a circa 20 anni

Generalmente bilaterale

La diagnosi di S. di Cushing può essere molto difficile

La TC può essere negativa anche nei pz affetti

Ipercortisolismo può svilupparsi progressivamente nel corso degli anni e può essere periodico.

Ciò spiega il motivo per cui quasi nessun paziente presenta segni clinici di Cushing

Quasi tutti i pz sottoposti ad autopsia presentavano PPNAD all’esame istologico

6-day Liddle test

Diagnosi

Paradossale incremento del cortisolo libero urinario su diuresi delle 24h e/o 17-idrossisteroidi.

Tale incremento è progressivo e raggiunge il picco al secondo giorno di alte dosi di desametasone

Gold standard

Tale test consente la diagnosi di alcune forme di s. di Cushing atipiche, subclinche o periodiche

Prevede la somministrazione di dosi crescenti desametasone per os a partire dalla seconda giornata del test iniziando alle ore 6:00

Dosaggio del cortisolo libero urinario su diuresi delle 24h (ug/m2)Dosaggio dei 17-idrossicorticosteroidi (cortisolo, cortisone, tetraidrocortisonedesossicortisolo) urinari (mg/gr di creatinina urinaria/24h)

0,5 mg ogni 6h

1 g 2 g 3 g 4 g 5 g 6 g

2 mg ogni 6h

Utile per differenziare le varie forme di m. surrenalica primaria causa di s. di Cushing ACTH indipendente

PPNAD adenoma singolo m.macronodulare

Un aumento del 100% o più dei valori di CLU al 6°giorno del test identifica il 100% dei pz con PPNAD

permette di escludere le altre forme di m. Surrenaliche primitive

Un aumento del 50% o più dei valori di cortisolo libero urinario al 6°giorno del testidentifica il 69,2% dei pz con PPNAD e il 20% dei pz con adenoma surrenalico

Cortisolo libero urinario su diuresi 24h

ACTH e Cortisolo plasmatico (h 8:00; h24:00)

Una volta all’anno6-day Liddle testTest di soppressione overnight con 1 mg di desametasone

TC surrene (in caso di diagnosi di S. di Cushing)

Monitoraggio semestrale

Manifestazioni endocrinologiche

Iperplasia/adenoma ipofisario GH secernente

Valori elevati di IGF1/GH e lieve iperPRL sono presenti in più del 75% deI pazienti asintomatici

L’acromegalia clinicamente manifesta è comunque rara (10-20%)

Gli adenomi ipofisari generalmente non compaiono prima della terza decadee hanno un’incidenza del 12%

Monitoraggio semestrale

GH IGF1 PRL

OGTT una volta all’anno

RMN ipofisi una volta all’anno

Manifestazioni endocrinologiche

Malattia della ghiandola tiroidea

Iperplasia follicolare/ noduli tiroidei/ carcinoma

Più del 75% dei pz con CNC presenta noduli tiroidei all’ecografia

Alla biopsia la diagnosi più comune è di adenoma follicolareIl carcinoma follicolare o papillare della tiroide può svilupparsi in circa il 10% dei pz

Monitoraggio semestrale

Esame clinico, palpazione della tiroide

TSH FT4 tireoglobulina

Ecografia (una volta all’anno)

Molto comune nei pz con CNC (incidenza del 40%)Raramente ha un decorso maligno (un solo caso descritto in letteratura)Compare nella prima decade di vita (bambini-adolescenti)Raramente si associa al tumore delle cellule del Leydig e adrenocortical restRaramente è sintomatico (Pubertà precoce, ginecomastia)

Microcalcificazioni

Bilateralità

Multifocalità

Caratteristiche ecografiche

Manifestazioni endocrinologiche

Large-cell calcifying Sertoli cell tumor (LCCSCT)

Valutazione auxologica, sviluppo puberale

Rx polso e mano sin

Ecografia testicolare

Estradiolo, βHCG, αFP

Monitoraggio annuale

Decorso malignoGinecomastia severa

Conservazione del seme

Pubertà

Orchiectomia bilateraleMonitoraggio annuale

ecografico e di laboratorio

Large-cell calcifying Sertoli cell tumor (LCCSCT)

Psammomatous melanotic schwannoma (PMS)

E’ presente nell’8% dei pz affetti da CNC

Può interessare qualsiasi regione del SNP ma più frequentemente il tratto gi (esofago e stomaco) e la catena paraspinale del simpatico

PigmentazionecalcificazioniMulticentricità

Raramente decorso maligno (due casi in letteratura)

Malignant psammomatous melanotic schwannoma of the spine: A component of Carney complex. Surgical Neurology International 2011

Psammomatous melanotic schwannoma (PMS)

Monitoraggio semestrale

Esame clinico, esame neurologico

RMN encefalo e midollo alla diagnosi di CNC Da ripetere solo in caso di comparsa di segni neurologici suggestivi di PMS (dolore- parestesie)

Manifestazioni endocrinologiche

Psammomatous melanotic schwannoma (PMS)

In caso di dolore addominale, toracico, sanguinamento gi, disfagia, nausea, dolore post-prandiale, sensazione di sazietà precoce

Schwannoma gastrointestinale

TC addome- Tc torace con mdc

RMN addome- RMN torace con mdc

Autosomica dominanteEspressività variabile500 pz in tutto il mondo (70% sono casi familiari)E’ soprattutto il sesso femminile a trasmettere la malattia

17q22-24 PRKAR1A 75% dei casi familiari con fenotipo classico 40% dei casi sporadici

2p16 PDE11A; PDE8B malattia micronodulare corticosurrenalica non associata alla CNC

Più di 100 mutazioni identificate

>70% stop codon

aploinsufficienza

PRKAR1A codifica per la subunità R1a della PKA (oncosoppressore)

Germline PRKAR1A mutation

Loss of heterozygosity

tumors

Matteo durante il ricovero pratica

RMN encefalo: cisti di Rathke o della pars intermedia

Rx polso e mano sinistra: EO ritardata di circa un anno

Rx rachide in toto: negativa

Eco tiroide: negativa

Eco addome e surreni: negativa

Eco testicoli: ecostruttura disomogenea ad echi lievemente grossolani con presenza di minute calcificazioni intraparenchimali senza chiara evidenza di lesioni focali

RMN testicoli: disomogenea intensità di segnale in fase pre-contrastografica per evidenza di areole di basso segnale nella sola sequenza T2 SPIR da ambo i lati

Large-cell calcifying Sertoli cell tumor (LCCSCT)

Esami ormonali negativi

OGTT normale soppressione dei livelli di GH

Ecocardio negativo

Sequenziamento del gene PRKAR1A: eterozogosi della mutazione c491-492delTG p.Val164AspfsX5

Pacchetto

Correlazione genotipo-fenotipo

Esame obiettivo; esame neurologico; valutazione della VC e sviluppo puberale

Emocromo, inidici nutrizionali e di funzionalità d’organo, ferritina

ACTH, cortisolo (ore 24:00; ore 8:00), DHEAS, androstenedione

Cortisolo libero urinario su diuresi delle 24h

GH, IGF1, PRL, insulina

FSH, LH, testosterone

TSH, FT4 e Tg

Estradiolo, αFetoproteina, βHCG

OGTT (una volta all’anno)

Liddle test; Test di soppressione overnight con 1 mg di desametasone (una volta l’anno)

Analisi molecolare del gene PRKAR1A 17q22-24Istituto oncologico veneto IRCCS. Unità Tumori ereditari e Endocrinologia oncologica Dr G. OPOCHER Padova

Protollo di indagini previste per la CNC

Visita dermatologica

Follow-up semestrale

RMN encefalo e midollo: alla diagnosi (da ripetere solo in presenza di segni neurologici)

RMN ipofisi

Eco tiroide

Eco addome e surreni

Eco testicolo/ovaio

TC surreni con mdc (solo se diagnosi di Cushing dalle indagini di laboratorio)

Protollo di indagini previste per la CNCIndagini strumentali da eseguire una volta l’anno

Ecocardio (da ripetere ogni 6 mesi se pregresso mixoma)

Eco mammella

TC torace (solo se sintomi suggestivi di schwannoma gi)

TC addome (solo se sintomi suggestivi di schwannoma gi)

Malattia rara ma utile conoscerla poiché la diagnosi precoce può salvare la vita del paziente;

Importante il coinvolgimento di un team di esperti (compreso il sostegno psicologico);

Fondamentale il monitoraggio laboratoristico e strumentale periodico; l’utilizzo di protocolli facilita il follow-up di una patologia così complessa e multisistemica

Importante lo screening familiare (genetico; ecocardiografia)

Grazie per l’attenzione!

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