UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO IIScuola di Specializzazione in PediatriaDirettore Prof. A. Guarino

Casi clinici del mercoledìCasi clinici del mercoledì

AIF AIF TutoreTutore

F. De Gregorio Prof. M. Alessio

Gestione terapeutica dell’ AIG e il ruolo del pediatra di famiglia

Artrite Idiopatica Giovanile?

Artrite Reumatoide Giovanile ?

Artrite Cronica

Giovanile ?USA

EUROPA

1997

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

Artrite di origine sconosciuta che:Duri più di 6 settimaneInsorga prima dei 16 anni di etàEsclusione di altre cause di artrite

ArtriteTumefazione /Limitazione funzionale + dolore

ILAR disease classification 2001

AIG OLIGOARTICOLARE (50% casi)

≤4 articolazioni (ginocchio!) Assenza di manifestazioni sistemiche

Laboratorio normale Forma persistente/estesa Esordio in genere precoce (<6 anni) F ANA positivi 80% casi Uveite anteriore o iridociclite cronica (30% casi)

AIG POLIARTICOLARE (20% casi)

≥5 articolazioni FR - / FR+ (10% casi)

Interessamento sistemico possibile (febbre, linfoadenopatia, anoressia, splenomegalia..) Laboratorio + (aumento VES, leucocitosi, piastrinosi, aumento Ig e complemento) Esordio più tardivo(3-6 aa/ 10-14 aa) F≥M Rapida Anchilosi (colonna cervicale, polsi, caviglie)

ANA POSITIVITA’In assenza di sintomi

NON ha alcun significato diagnositco

Iridociclite CronicaAsintomaticaNO occhio rosso/dolore/disturbiLAMPADA A FESSURA

AIG SISTEMICA o MORBO DI STILL (15% casi)

Artrite ≥ 1 articolazione con o preceduta da almeno 2 settimane di febbre documentata come quotidiana per ≥ 3 giorni accompagnata da ≥:• Rash eritematoso non fisso, evanescente•Linfoadenomegalia generalizzata•Epatomegalia e/o splenomegalia• Sierosite

Esordio precoce (<5 anni)M=FLaboratorio + (aumento VES, leucocitosi, piastrinosi, aumento Ig e complemento) FR –Possibile evoluzione poliarticolare

S. Attivazione Macrofagica (MAS): 10% casi (febbre, organomegalia, iperferritinemia, ipertriogliceridemia, ipofibrinogemia, coagulopatia; mortalità≥6%)

Perché parlarne?

La più comune m. reumatologica in età pediatrica

Incidenza: 2-20 /100.000 (picchi 1-3 aa/ 10-14 aa; F)

Prevalenza: 16-150/100.000

Italia: 10.000 bambini e adolescenti affetti

Diagnosi precoce!

Prevenire le complicanze ritardo di crescita, osteoporosi, ICC, amiloidosi

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

AIG

SOSPETTO DIAGNOSTICO

PRECOCE

SPECIALISTA PER DIAGNOSI

DEFINITIVA+ TERAPIA

ESCLUSIONE ALTRE CAUSE

SCREENINGEmocromo, VES, PCR

LDH, FerritinaANA, FR, CK,Transaminasi

Mantoux, Vidal-Wright, borrelia

C3, C4, antiDSDNATampone faringeo, TAS

Esame urineEcografia

Visita oculistica

Terapia AIG

Non esiste un trattamento eziologico in grado di guarire la malattia

SCOPO

Ridurre dolore, danno articolare e limitazioni funzionali

Prevenire le complicanze e ridurre i danni legati a manifestazioni extrarticolari (come l’iridociclite)

Minimizzare l’impatto della malattia sulla vita del piccolo e della famiglia

Minimizzare la tossicità da farmaci

Gruppi di trattamento

1. Storia di artrite di ≤4 articolazioni oligoartriti, artrite psoriasica, artriti entesiti-correlate, a. indifferenziate

2. Storia di artrite di ≥ 5 articolazioni poliartriti, artrite psoriasica, artriti entesiti-correlate, a. indifferenziate

3. Sacrolileite attiva

4. Artrite sistemica con sintomi sistemici attivi (e senza artrite attiva)

5. Artrite sistemica con artrite attiva (e senza sintomi sistemici presenti)

FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI ??

GRUPPO DI TRATTAMENTO

LIVELLO DI ATTIVITA’DELLA MALATTIA

TERAPIA

FANS

CORTICOSTEROIDI

DMARDs(Disease Modifying

Anti-Rheumatic Drugs)metotrexato; sulfasalazina

Farmaci nella terapia dell’ AIGFarmaci nella terapia dell’ AIG

Terapie con farmaci Terapie con farmaci chimicichimici

BIOTECNOLOGICIBIOTECNOLOGICI

Targeted biologic therapies Targeted biologic therapies

Farmaci di fondoEfficacia dopo 3-6

mesiInizialmente associati

a FANS/CCS

Efficacia farmacoMALATTIA NON ATTIVA

NO artrite in fase attiva

NO febbre, rash, sierosite, linfoadenopatia o splenomegalia

NO uveite in fase attiva

VES/PCR nella norma

REMISSIONE CLINICA

ON-THERAPY malattia non attiva per almeno 6 mesi consecutivi

OFF-THERAPY: malattia non attiva per almeno 12 mesi consecutivi

QUALE FARMACO?

QUANDO?

MONITORAGGIO:-modalità assunzione

farmaco-effetti collaterali

farmaco-Riattivazione/

complicanze AIG

ARTRITE

≤4

ARTICOLAZIONI

ARTRITE

≤4

ARTICOLAZIONI

FANS

Oligoarticular JIA

Intra-articular CCSIntra-articular CCS(+/- NSAID)(+/- NSAID)

Methotrexate*Methotrexate*(trial 3-6 months)

TNF-TNF-αα Inhibitors* Inhibitors*

Low disease activityNo features of poor prognosis

NSAIDS NSAIDS (trials 6-8 wks)

Inadequate response

High disease activity+ features of poor prognosis

* + NSAIS/ Intra -artic-CCS

FANS naprossene, ibuprofene, flurbiprofene

meloxicam, indometacina, diclofenac

Inibizione della COX: riduzione prostaglandine proinfiammatorie

Riducono l’infiammazione, la febbre, il dolore, la rigidità

Non Non interferiscono con il decorso della malattia in caso di misdiagnosis

Ben tollerati in età pediatrica (>> adulti) !!

Non indicata l’associazione di diversi FANS!

Effetti collaterali: dolore addominale 30% cefalea 15%

Somministrazione dopo i pasti

Naprossene 20 mg/kg /die (max 1g/die)

Ibuprofene 30-40 mg/kg/die

Cosa? Emocromo, enzimi epatici, creatinina, esame urine

Quando?

Prima o subito dopo l’inizio della terapia

Ripetere almeno 2 volte l’anno in caso di uso quotidiano a lungo-termine

Ripetere almeno 1 volta l’anno in caso di uso routinario (es 3-4 gg/sett)

Level D

MONITORAGGIO

ARTRITE

≤4

ARTICOLAZIONI

FANS

CCSINTRARTICOLARI

Oligoarticular JIA

Methotrexate*Methotrexate*(trial 3-6 months)

TNF-TNF-αα Inhibitors* Inhibitors*

Low disease activityNo features of poor prognosis

NSAIDS NSAIDS (trials 6-8 wks)

Inadequate response

High disease activity+ features of poor prognosis

* + NSAIS/ Intra -artic-CCS

Intra-articular CCSIntra-articular CCS(+/- NSAID)

CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI Triamcinolone esacetonide (LEDERLON)

Level A

Farmaco non disponibile in Italia

Disponibile all’estero

CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI Triamcinolone esacetonide (LEDERLON)

Azione immediata, efficace, long-acting (almeno 4 mesi)

Tutte le articolazioni, guaine tendinee

Assenza di effetti collaterali sistemici

Atrofia cutanea nella sede di iniezione (2%)

1-2 articolazioni

Ripetibile fino 3-4 volte/anno

Assenza di recidiva nel 70% in un anno e 40% in 2 anni

Level A

CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI Triamcinolone esacetonide (LEDERLON)

Cosa fare dopo l’artrocentesi?

Raccomandato RIPOSO!

Il giorno dell’artrocentesi e il giorno seguente RIPOSO

Il giorno dell’ artrocentesi applicazione di ghiaccio localmente

Utile terapia antibiotica (amoxi-clav)

Level A

ARTRITE

≤4

ARTICOLAZIONI

FANS

CCSINTRARTICOLARI

METHOTREXATE

Oligoarticular JIA

Methotrexate*Methotrexate*(trial 3-6 months)

TNF-TNF-αα Inhibitors* Inhibitors*

Low disease activityNo features of poor prognosis

NSAIDS NSAIDS (trials 6-8 wks)

Inadequate response

High disease activity+ features of poor prognosis

* + NSAIS/ Intra -artic-CCS

Intra-articular CCSIntra-articular CCS

METHOTREXATE (REUMAFLEX)

Dose 15 mg/mq/week

Sottocute, Sottocute, os (lontano dai pasti), im.

Terapia per almeno 6 mesi/1 anno 6 mesi/1 anno dalla remissione

Buona tolleranza (70% casi)

Effetti collaterali: ipertransaminasemia, nausea, vomito,

stomatite inappetenza, mielosoppressione

Sempre in associazione ad Acido Folico dopo 24 – 48 hAcido Folico dopo 24 – 48 h

Ridurre la tossicità

METHOTREXATE (REUMAFLEX)

Controindicazioni

Gravidanza (teratogeno, embriotossico)

Allattamento

Insufficienza renale

Epatopatie da HBV, HCV

Immunodeficienza

Cosa?

Emocromo, enzimi epatici, creatinina

Quando?

Prima di iniziare a terapia

Ripetere dopo 1 mese dall’inizio

Ripetere dopo 1-2 mesi dall’eventuale incremento di dose

Ripetere ogni 3-4 mesi in caso di risultati nella norma e la dose rimane stabile

Level D

Level C

MONITORAGGIO

Ipertransaminasemia?

Aumentare il dosaggio dell’acido folico Eventuale sospensione del farmaco (temporanea/permanente) (se >2xN)

Vomito, nausea

OndansetroneOndansetrone (Zofran): •8 ore prima della somministrazione del farmaco•Il mattino dopo la somministrazione del farmaco

Sospensione del farmaco

Mielosoppressione

Sospensione del farmaco

EFFETTI INDESIDERATI: COSA FARE

ARTRITE

≤4

ARTICOLAZIONI

FANS

CCSINTRARTICOLARI

METHOTREXATE

Oligoarticular JIA

Methotrexate*Methotrexate*(trial 3-6 months)

TNF-TNF-αα Inhibitors* Inhibitors*

Low disease activityNo features of poor prognosis

NSAIDS NSAIDS (trials 6-8 wks)

Inadequate response

High disease activity+ features of poor prognosis

* + NSAIS/ Intra -artic-CCS

Intra-articular CCSIntra-articular CCS

INIBITORI TNF-ALFA

Farmaci chimici: prodotti medicinali di natura inerentemente chimica e costruiti usando fonti chimiche e metodi standard di chimica farmaceutica Dimensioni medio-piccole (50-1000 Da)

Farmaci chimici versus Farmaci biotecnologici

Massa molare 454 Da0 aminoacidi

http://www.ema.europa.eu

Massa molare 145.000 Da~ 1300 aminoacidi

Rituximab

Farmaci biotecnologici (definizione dell’EMA): medicinali costituiti da proteine ottenute da substrati cellulari mediante tecniche di ingegneria genetica (tecnologia del DNA ricombinante, espressione genica controllata, metodi anticorpali)

Dimensioni molto grandi (5-260 kDa) Strutturalmente simili a proteine autologhe Selettivamente mirati a specifici componenti molecolari considerati centrali nella patogenesi e nella progressione della malattia

Proteine terapeutiche umane ricombinanti

Proteine di fusione

Anticorpi monoclonali

Citochine pro-infiammatorie

Citochine anti-infiammatorie

TNF-alfa

IL-1

IL-6

AIG MODERATA O SEVERA CHE NON RISPONDE A FARMACI DI FONDO

POSSONO ESSERE USATI IN COMBINAZIONE CON I FANS o CCS o DMDARS

PER POTENZIARNE L’ EFFETTO

RAPIDA EFFICACIA (GIORNI-SETTIMANE)

ALTO TASSO DI REMISSIONI

SIGNIFICATIVO MIGLIORAMENTO DELLA PROGNOSI:

•Disabilità

•Crescita

•Qualità di vita

•Progressione radiologica della malattia

ELEVATI COSTI

NO SOMMINISTRAZIONE ORALE

Anti- TNF-α

ETANERCEPT sc

EnbrelEnbrel

ADALIMUMAB sc

HumiraHumira

INFLIXIMAB ev

RemicadeRemicade

ARTRITE

≥5ARTICOLAZIONI

ARTRITE

≥5ARTICOLAZIONI

METHOTREXATE

Poliarticular JIA

TNF-TNF-αα Inhibitors * Inhibitors *(trial 4 months)

2°TNF-2°TNF-αα Inhibitors InhibitorsO AbataceptO Abatacept

Low disease activity

Inadequate response

* + NSAIS/ Intra -artic-CCS

Methotrexate*Methotrexate*

RituximabRituximab

NSAIDS NSAIDS (trials 6-8 wks)

FANS

ARTRITE

≥5ARTICOLAZIONI

METHOTREXATE

INIBITORI TNF-ALFA

Poliarticular JIA

TNF-TNF-αα Inhibitors * Inhibitors *(trial 4 months)

2°TNF-2°TNF-αα Inhibitors InhibitorsO AbataceptO Abatacept

Low disease activity

Inadequate response

* + NSAIS/ Intra -artic-CCS

Methotrexate*Methotrexate*

RituximabRituximab

2°INIBITORI TNF-ALFAo

ABATACEPT

RITUXIMAB

NSAIDS NSAIDS (trials 6-8 wks)

Anti- TNF-α

ETANERCEPT sc

EnbrelEnbrel

ADALIMUMAB sc HumiraHumira

INFLIXIMAB ev

RemicadeRemicade

T-cell costimulation modulator (Anti CD80/86-CD28)

ABATACEPT ev OrenciaOrencia

Anti CD-20

RITUXIMAB ev MabtheraMabthera

Anti- TNF-α

ETANERCEPT sc

EnbrelEnbrel

ADALIMUMAB sc HumiraHumira

INFLIXIMAB ev

RemicadeRemicade

T-cell costimulation modulator (Anti CD80/86-CD28)

ABATACEPT ev OrenciaOrencia

Anti- Il-1

ANAKINRA sc

KineretKineret

CANAKINUMAB sc IlarisIlaris

Anti IL-6

TOCILIZUMAB ev RoActmraRoActmra

AIG sistemica

AIG con sintomi sistemici attivi e vari gradi di sinovite

Physician global assessment (MD global)

scala analogica visiva 0-10

<5

≥5

Active joint count0

1-4

>4

MD global ≥5

MD global <5AJC >4

MD global <5AJC 1-4

MD global <5AJC 0

ANAKINRA ANAKINRA 4 weeks

CCS (os, ev)CCS (os, ev)2 weeks

FANSFANS4 weeks

RIVALUTAZIONE

CANAKINUMABTOCILIZUMABMTXTNF-αINIBITORI

ANAKINRACANAKINUMABMTXTOCILIZUMAB

ANAKINRACCS os/evCANAKINUMABTOCILIZUMAB

+ CCS intrarticular /os se necessarioMD global ≥5AJC >4

Anti IL-1 Anti IL-6 ABATACEPTABATACEPT

AIG sistemica

AIG senza sintomi sistemici attivi e vari gradi di sinovite

Active joint count0

1-4

>4

AJC >4

AJC >0 e ≤4

MTXMTX3 months3 months

FANSFANS4 weeks

CCS intraart.CCS intraart.

RIVALUTAZIONE

ABATACEPT

TNF-αINIBITORI

ANAKINRA

MTX

TOCILIZUMABTOCILIZUMAB

Effetti collaterali e monitoraggio

Nr pazienti in trattamento limitatoTempo di follow-up relativamente breve

Profilo di sicurezza a lungo termine non del tutto noto

Effetti collaterali

Reazioni nel sito di iniezione: rossore, bruciore, prurito

Reazioni allergiche durante l’infusione

Infliximab

Sviluppo di anticorpi anti-infliximab (HACAS)

Alta clearance del farmacoReazioni avverse durante l’infusione

Associazione con il MTX

Effetti collaterali Anti TNF-alfa

Aumentato rischio di infezioni: TBC!!! 2 pazienti infezione da Virus Varicella-zoster (Etanercept) Sindromi demielinizzanti? Sviluppo malattie autoimmuni?

Anti IL-1

Epatiti, infezioni gravi (raro) MAS, Ipertensione polmonare (Canakinumab)

Anti IL-6

MAS Infezioni serie Emorragie gastrointestinaliIpertensione polmonareNeutropeniaIpertransanìminasemia

2009. FDA. BLACK-BOX WARNING

48 pazienti 0-18 anni in terapia con anti-TNF-α (n.31 infliximab, n.15 etanercept; n.2 adalimumab)

TUMORI50% Linfomi; 50%: leucemie, melanomi, k.tiroide

Solo 19 pazienti con AIG (25 MICI, 4 altro)

Uso concomitante di altri immunosoppressori (es MTX, AZT)

Misdiagnosis?

Rischio associato all’AIG stessa??

Arthritis Rheum.2010 62 (8): 2517-24

2012. Beukelman et al

2000-2005: 7800 pazienti con AIG:

terapia con MTX/anti-TNF-α vs NO terapia vs gruppo controllo (asma, ADHD)

Arthritis Rheum.2012 64 (4): 1263-71

AIG: incidence ratio di 4.4 vs gruppo controllo

MTX/ anti-TNFα non associato ad aumentato rischio

Rheumatology 2013, Ruperto, Martini

NESSUN caso riportato nei clinical-trial con ABATACEPT, anti-IL1, anti-IL-6

Cosa?

Emocromo, enzimi epatici, creatinina

Quando?

Prima di iniziare la terapia

Ripetere ogni 3- 6 mesi Level D

Level C

MONITORAGGIO

Level D

Cosa?

Screening TBC (Mantoux)

Quando?

Prima di iniziare la terapia

Ripetere una volta l’anno

Prima di iniziare la terapia con ogni biologico

Ripetere solo in caso di variazione del rischio

Mantoux? Quantiferon?

2. Varicella (anche in corso di MTX, CCS ad alte dosi): Se il bambino non l’ha già contratta vaccinarlo prima di iniziare la terapia (se possibile 1-3 mesi prima)In caso di contagio: somministrare Immunoglobuline Se contrae la varicella in corso della terapia: sospendere il farmaco e iniziare antivirali

1. Cosa fare in caso di febbre o infezione in atto?Somministrare antibioticiSospendere momentaneamente il farmaco se infezione grave

3. VaccinazioniSconsigliati vaccini a virus vivo attenuato (anche in caso di MTX e CCS ad alte dosi)Raccomandato vaccino anti-influenzale

4.ControindicazioniInsufficienza cardiacaEpatite B/CMalattie demielinizzanti (inibitori TNF-alfa)Gravidanza, allattamento Pillola anticoncezionale in pazienti in età fertile5. Intervento chirurgico

Sospendere DMARD/ BiologiciSospendere FANS 24 ore prima dell’intervento

Favorire l’attività fisica

Evitare gli sport che possono comportare traumatismi per le articolazioniFavorire il nuoto: privo di traumatismi, consente di esercitare muscoli e articolazioni senza carico

Controllo dell’alimentazioneEvitare il sovrappeso, causa di carico per le articolazioniConsigliare dieta iposodica e ricca di calcio in caso di terapia con ccs orali e di lunga durata

Controllo della curva di crescita staturo-ponderale

Monitorare eventuali segni di riattivazione dell’AIG o di complicanze della stessa/terapia