Un nuevo camino en enfermedad de Crohn: Vía IL12/IL23

Yago González Lama Unidad EII. Sº Gastroenterología y Hepatología

H.U. Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid.

@YagoGlezLama

Conflictos de interés

He ejercido labores de consultor, dado conferencias y recibido ayudas, tanto de forma personal como para mi grupo, de las siguientes compañías:

• AbbVie, MSD, Takeda, Janssen, Shire, Ferring, Falk, Tillots, Gebro, Pfizer.

Como me enrolle con los RCT y las

interleukinas, se duermen ellos y me

duermo yo

No ve voy a ver en otra igual

No voy a perder la oportunidad de

explicarles la dramática realidad

¿POR QUÉ NECESITAMOS ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS PARA LA

ENFERMEDAD DE CROHN?

Yago González Lama Unidad EII. Sº Gastroenterología y Hepatología

H.U. Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid.

@YagoGlezLama

¿Qué es la enfermedad de Crohn? ¿cómo es un intestino normal? La EII para “dummies”

¿Qué es la enfermedad de Crohn? Espectro de gravedad

Enfe

rme

dad

de

Cro

hn

Co

litis

Ulc

ero

sa

Objetivo terapéutico: Remisión clínica, Curación histopatológica

Curación mucosa1

Remisión profunda

Curación mucosa

Remisión libre de esteroides

Remisión clínica

Mejoría de síntomas

¿Cuál es el objetivo terapéutico?

SÍNTOMAS La punta del iceberg

¿Cuál es el objetivo terapéutico en la enfermedad de Crohn?

DE DÓNDE VENIMOS? DÓNDE VAMOS?

Para empezar…

CIR

UG

ÍA

BIO

LÓG

ICO

MTX

AZA

5A

SA

Esto es lo que me enseñaron de residente

Pero… Hay alternativas más

modernas, eficaces y seguras

Tengo que seguir trabajando como

hace 20 años

¿Qué papel tiene Azatioprina en 2017?

AZA funciona en un grupo de pacientes

Cuanto más exigentes con la eficacia y la seguridad,

menos pacientes

Intolerancia Toxicidad Riesgo de linfoma Riesgo de cáncer (piel…)

Eficacia según parámetros del 2017: Remisión profunda, curación mucosa…

Poca evidencia y de mala calidad

Chande Cochrane Database Syst Rev 2015

Ya, pero lo que cuenta es la práctica clínica ¿tiopurinas en la era de los biológicos?

15% AE

25% fallo

EXPERIENCIA CLÍNICA REAL HOSPITAL DE REFERENCIA PORTUGUÉS

•260 ptes consecutivos comienzan con AZA. •Prospectivo. •Seguimiento 48m (1-241m) •AZA fracasa en el 40%ptes •AZA sólo funciona en

•1/3 ptes corticodependientes •2/3 de postop

Magro JCC 2013

El caso es que hay alternativas mejores los pacientes nos duran menos con AZA que con Bio

0,92

37,9

0

10

20

30

40

AZA AntiTNF

NND/NNT ratio

Shah Dig Dis Sci 2015

En realidad el problema es nuestro tiopurinas en la era de los biológicos

• Somos más exigentes con la eficacia

– Curación mucosa

– Remisión profunda

• Somos menos tolerantes con la seguridad

– Toleramos menos los EA

– Preferimos asumir menos riesgos

AZA o MP, NO están autorizadas para el tratamiento de EII

La eficacia de AZA o MP en la EII es controvertida

La eficacia de AZA se debe considerar junto a su SEGURIDAD o tolerancia

Se debe discutir con el paciente los riesgos y las alternativas. Evitar términos vagos como “raro”… Y reflejarlo en la historia del paciente!

Las decisiones sobre el manejo continuado de las tiopurinas deben individualizarse y consensuarse

AntiTNF: La gran segunda revolución en la EII

• Útiles en la inducción de la remisión

• Útiles en el mantenimiento

• Capaces de cambiar el curso de la enfermedad

• Mejoran la Calidad de Vida

• Útiles en otras enfermedades inmunomediadas (IMID)

• Parenteral

• Importante tasa de fallo primario

• Muy importante tasa de pérdida de respuesta

• Riesgos de infección

• Riesgos de tumores

• Precio

1. Hanauer SB, et al. Lancet. 2002;359(9317):1541-49. 2. Colombel JF, et al. Gastroenterology. 2007;132(1):52-65.

3. Schreiber S, et al. Gut 2006;55(Suppl V):A131. 4. Lichtenstein GR, et al. Gastroenterology. 2007;132(Suppl 2):A502 (Abstract T1264)

52%

38%

54% 43%

63% 54%*

44%*

6 12 18

Months

6 12 18

Months

6 12 18

Months

Placebo

ADA

Placebo

certolizumab pegol

Placebo certolizumab pegol open label

ACCENT I1 Infliximab

CDAI 70 & 25% reduction 5mg/kg q8 54 weeks

CHARM2 Adalimumab CDAI 70 40mg eow 56 weeks

PRECiSE 2&33,4 Cert pegol CDAI 100 & HBI 400mg q4 80 weeks

IFX

Moderate to Severely Active IBD Most Failing Immune modulators

Los Biológicos AntiTNF pierden respuesta en clinical trials

Los Biológicos AntiTNF pierden respuesta también en práctica clínica

Loosing response to AntiTNF What to expect in clinical practice?

Gisbert Am J Gastroenterol 2009 Billioud Am J Gastroenterol 2011

Consecuencias de perder respuesta ¿Qué demonios hago ahora con el biológico?

Intensificar el biológico

• Respuesta pobre a corto plazo – Estudio retrospectivo y

multicéntrico

– 168 ptes que perdieron rpta a IFX

– Aprox la mitad ha perdido la respuesta al año

0102030405060708090

100

doblar dosis acortar intervalo

% p

tes

en r

emis

ión

precoz

un año

Cambiar de biológico

• Respuesta pobre a corto plazo – El segundo biológico va peor

– Y el tercero, peor todavía

– Sólo tenemos 2 biológicos aprobados

0

10

20

30

40

50

% p

tes

en r

emis

ión

placebo

adalimumab

CHARM (AntiTNF naive)

GAIN (fallo previo a IFX)

Colombel Gastro 2007 Sandborn Ann Int Med 200

Katz IBD 2012

Consecuencias de perder respuesta Switch in Crohn’s disease: Meta-analysis on 2nd anti-TNF

72

62

53

63 61

45

30

43

0

20

40

60

80

100

Intolerance SecondaryFailure

Primary Failure Total CD

Response

Remission

Gisbert JP et al. Alimentary Pharm Ther 2015

Nunca

segundas

partes

fueron

buenas…

Consecuencias de perder respuesta si no te gustó el segundo AntiTNF, mejor no te cuento sobre el tercero

• Menos útil que el anterior: Responden menos pacientes

• La respuesta a la sem6 puede predecir al respuesta al año

• La mayor parte de los respondedores no mantuvieron respuesta al cabo del primer año

• Alternativa razonable… sólo si no tienes otra!!

Allez APT 2011

Cuestiones sobre la seguridad del tratamiento AntiTNF

• Risk of infections and malignancy – Screening and awareness. Education of the patient.1-3

– Oportunistic infections5

– Hepatosplenic lymphoma alert1,2

• Reactivation of Hepatitis or Tuberculosis

• Skin cancer4

• Psoriasis4

• Autoimmunity (lupus-like syndrome)4

• Immunogenicity4

• Demyelinating disorders, Heart failure, Hepatotoxicity, 4

1Remicade [package insert]. Janssen Biotech, Inc; 2013; 2Humira [package insert]. AbbVie, Inc; 2013;

3Simponi [package insert]. Janssen Biotech, Inc; 2013; 4Bongartz T, et al. JAMA. 2006;295:2275-2285.

5Tofani C, et al. Presented at DDW 2013. Abstract 642.

Turner D, Lev-Tzion R. Dig Dis Sci. 2013;58(3):604–7.

Muchos pacientes tienen que abandonar el AntiTNF

Bienvenidos a la “Era Post AntiTNF”

que se parece mucho a la “Era Pre AntiTNF”

Necesitamos nuevas alternativas

Siempre que no sean un lujo inalcanzable

EL FUTURO YA ESTÁ AQUÍ

Amiot Ther Adv Gastroenterol 2015

p40 p19

IL-23

p40 p35

IL-12

Ustekinumab

No Signal

NK or T-cell membrane

Adapted from Benson et al. mAbs 2011;3:535-45. UST, ustekinumab; IL, interleukin

STELARA (Ustekinumab): Anti P40 human Monoclonal Antibody

Rutgeerts P. et al. Gastroenterology, Volume 136, Issue 4, 2009, 1182–1197

Ustekinumab: nuevo mecanismo de acción Unión altamente específica a la subunidad p40 de IL12/ IL23

IL-12 and IL-23 Drive T Cell Differentiation TH2

CD4+ T -cell

Cell-Mediated Immunity:

Th1 defense against

intracellular pathogens

Th17 defense against extracellular pathogens

IL-12

TH1

T-bet STAT-4

IFN-γ TNF-α IL-6

TH17

RORγt STAT-3

IL-23*

TGF-β1 IL-6, IL-1β

IFN-γ IL-17A IL-17F IL-6 TNF-α IL-22 IL-26 CCL20

IL-4

GATA-3 STAT-6

IL-4 Humoral Immunity:

Allergy, asthma

TGF-β1 Treg

Foxp3 TGF-β1

Immunoregulation

Adapted from Tato et al. Nature 2006;441:166-8.

Adapted from Boniface et al. Immunol Rev 2008;226:132-46.

Adapted from Di Cesare et al. J Invest Dermatol 2009;129:1339-50.

TNF, Tumor necrosis factor; TGF, Tumor growth factor; CCL20, Chemokine ligand 20; IFN, Interferon

*The combination of IL-6 and TGFβ will initiate Th17 differentiation, IL-23 is then required for the amplification and survival of Th17 cells

Ya teníamos experiencia con Ustekinumab…

Khorrami IBD 2016

Para muestra un botón: Un caso terrible…

UNITI-1 (refractarios a TNF-a)

PBO IV (N=247)

UST 130 mg IV (N=245)

UST ~ 6 mg/kg † IV (N=249)

R

PBO IV (N= 209)

UST 130 mg IV (N=210)

UST ~ 6 mg/kg † IV (N=209)

R

UNITI-2 (fallo IMS; naive para Biológicos)

INDUCCIÓN Infusión IV en semana 0 (Semana 0 – Semana 8)

MANTENIMIENTO (Semana 8 – Semana 52)

IM-UNITI (Mantenimiento de respuesta)

W8 Respondedores

W8 Respondedores

PE W6

44 Semanas mantenimiento

UST 90 mg SC Q8w (N=132)

PBO SC (N=133)

UST 90 mg SC Q12w (N= 132)

R

PE

W 44 (+W8 = W52)

Ajuste de dosis en caso de pérdida de respuesta*

(N= 397)

Rutgeerts P, et al. ECCO 2016; Feagan B, et al. ACG 2015

Semana 8

Ustekinumab en Enfermedad de Crohn Esquema general de los ensayos Fase III

† 6mg/kg dose tiered ≤55 kg 260 mg 2x130mg viales >55 kg & ≤85 kg 390 mg 3x130mg viales >85 kg 520 mg 4x140mg viales

Eficacia de ustekinumab en inducción Respuesta clínica (CDAI<100)

- Rápido: Algunos mejoran muy pronto - Pueden seguir mejorando - Mejor en naive a Biológicos

Feagan et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease NEJM 2016

Sin respuesta clínica a

ustekinumab IV Semana 827

Ustekinumab 90 mg SC semana 8

Evaluación en semana 16 para

continuar terapia

Con respuesta clínica

Semana 16

Sin respuesta clínica

Semana 16

Ustekinumab 90 mg SC c8s

Semana 16-52

Discontinuación del estudio

Respondedores semana 16

16. Sandborn WJ, et al. A Phase 3, Randomized, Multicenter, Double-blind, Placebo-controlled, Study of Ustekinumab Maintenance Therapy in Moderate-Severe Crohn’s Disease Patients: Results from IM-UNITI. Oral presentation 768 at Digestive Disease Week (DDW) 2016, 22–24 May, 2016, San Diego, California. Disponible en: http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(16)30623-0/fulltext. Último acceso: 03/07/2017. 21. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). CHMP Assessment Report Stelara. EMA/789531/2016. 15 September 2016. 27. Sands BE, Gasink C, Jacobstein D, et al. Efficacy and Safety of Dose Adjustment and Delayed Response to Ustekinumab in Moderate–Severe Crohn’s Disease Patients: Results From the IM-UNITI Maintenance Study. UEGW 2016. Disponible en: https://www.ueg.eu/education/document/efficacy-and-safety-of-dose-adjustment-and-delayed-response-to-ustekinumab-in-moderate-severe-crohn-s-disease-patients-results-from-the-im-uniti-maintenancestudy/129073/. Último acceso: 09/06/2017

21 21

Eficacia de ustekinumab en inducción Los NO respondedores

Rapidez vs Paciencia: Un problema de expectativas

Eficacia de ustekinumab en mantenimiento Resultados a semana 44 (IM- UNITI)

Feagan et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease NEJM 2016

- Todavía pueden seguir mejorando: algunos entran en remisión en el seguimiento

- La respuesta y la remisión se mantienen en el tiempo - La remisión clínica precoz supone buen pronóstico - Mejores resultados en naive

Respuesta y remisión clínica fueron significativos ya en la semana 3 en el grupo de ustekinumab, y continuaron mejorando hasta semana 8.

La remisión se mantuvo a lo largo del seguimiento hasta la semana 44

Inicio de acción y mantenimiento de la remisión UNITI-1, UNITI-2, IM-UNITI

Stelara-H-C-000958-X-0049-G : EPAR - Assessment Report

53.1%

48.8%

35.9%

UNITI-1

UNITI-2

IM-UNITI

Inicio de Acción Mantenimiento proporción de pacientes en remisión clínica

hasta la Semana 44 proporción de pacientes en remisión clínica

hasta la Semana 8

*subjects who were in clinical response to ustekinumab IV induction dosing and were randomized to placebo SC on entry on this study

*

Se muestran solo los datos de ~6 mg/kg al ser la dosis aprobada en ficha tecnica.

Proteína C-Reactiva UNITI-1, UNITI-2, IM-UNITI

Adapted from Feagan et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease NEJM 2016

Mediana del cambio CPF (µg/g) en semana 4426

IM-UNITI

26. Sandborn WJ, et al. Tu1934 Assessment of Serum C-Reactive Protein, Fecal Lactoferrin, and Fecal Calprotectin in Patients With Moderate-Severely Active Crohn’s Disease: Results From the IM UNITI Maintenance Study. Gastroenterology 2016;150(4): S982

¥ 30,1% y 27,5% en c8s y c12s, respectivamente comparado con placebo (10,8%, p = 0,001 y p = 0,005, respectivamente)

• El porcentaje de pacientes con CPF ≤ 250 µg/g en la semana 44 fue

significativamente superior en ambos grupos de tratamiento con ustekinumab

SC¥26

Remisión sostenida: Calprotectina fecal

[Entre semana 16 y 38, respondedores a UST IV que han empeorado, son aptos para el ajuste de dosis a 90 mg UST q8wks si cumplen con los criterios de pérdida de respuesta]

Criterios de pérdida de respuesta: valor CDAI ≥ 220 puntos Y un incremento ≥ 100 puntos en la escala CDAI desde la semana 0 de mantenimiento (semana 8)

Estado de la respuesta clínica

tras la inducción

Régimen de mantenimiento

Ajuste de dosis en pérdida de respuesta*

Semana 16 tras el ajuste de dosis Evaluar continuación en terapia

Respuesta clínica a ustekinumab

Ustekinumab 90 mg SC q8w

Ustekinumab 90 mg SC q8w R

Placebo

Ustekinumab 90 mg SC q12w

Ustekinumab 90 mg SC q8w

Ustekinumab 90 mg SC q8w

Con respuesta

clínica

Sin respuesta

clínica

Ustekinumab 90 mg SC q8w

Discontinuación del estudio

* No ajuste de dosis real

16. Sandborn WJ, et al. A Phase 3, Randomized, Multicenter, Double-blind, Placebo-controlled, Study of Ustekinumab Maintenance Therapy in Moderate-Severe Crohn’s Disease Patients: Results from IM-UNITI. Oral presentation 768 at Digestive Disease Week (DDW) 2016, 22–24 May, 2016, San Diego, California Disponible en: http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(16)30623-0/fulltext. Último acceso: 03/07/2017. 27. Sands BE, Gasink C, Jacobstein D, et al. Efficacy and Safety of Dose Adjustment and Delayed Response to Ustekinumab in Moderate–Severe Crohn’s Disease Patients: Results From the IM-UNITI Maintenance Study. UEGW 2016. Disponible en: https://www.ueg.eu/education/document/efficacy-and-safety-of-dose-adjustment-and-delayed-response-to-ustekinumab-in-moderate-severe-crohn-s-disease-patients-results-from-the-im-uniti-maintenancestudy/129073/. Último acceso: 09/06/2017

Eficacia de ustekinumab en mantenimiento Ajuste de dosis: Escalar acortando el intervalo

Remisión clínica en el estudio de extensión hasta semana 92

71,959,4

81,5

70,4

0

20

40

60

80

100

0 8 24 36 44 56 68 80 92

Su

jeto

s e

n r

em

isió

n

clín

ica (%

)

Semanas

UST 90mg q12w (N=32)

UST 90mg q8w (N=27)

80,880,8

85,5

76,4

0

20

40

60

80

100

0 8 24 36 44 56 68 80 92

Su

jeto

s e

n r

em

isió

n

clín

ica (%

)

Semanas

UST 90mg q12w (N=52)

UST 90mg q8w (N=55)

UNITI-1: Fallo a TNF UNITI-2: naïve a AntiTNF

Sandborn, WJ, et al. Long term efficacy and safety of ustekinumab for Crohn’s disease: Results from IM-UNITI Long-term Extension through 2 years. ECCO 2017. OP010

1. Ficha técnica de Stelara® 130 mg y Stelara® administración subcutánea

Pauta posológica recomendada de Ustekinumab

45,5

80,0

0

20

40

60

80

100

Placebo SC Ustekinumab SC c8s y c12scombinado

Porc

enta

je d

e p

acie

nte

s

(%)

12/15 5/11

p=0.64

Respondedores a semana 8 de la inducción con ustekinumab con fistulas abiertas y drenantes al inicio. Pacientes aleatorizados con ustekinumab o placebo en IM-UNITI

Pacientes con respuesta en fistula en población primaria a semana 44 del IM-

UNITI28

IM-UNITI Otros datos

28. Sands BE, Gasink C, Jacobstein D, et al. Fistula Healing in Pivotal Studies of Ustekinumab in Crohn´s Disease. DDW 2017. Disponible en: http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(17)30930-7/pdf. Último acceso: 03/07/2017

Respuesta en Enfermedad Fistulante

-0,7

-2,8 -5

-3

-1

1

3

5

Resumen de la variación desde el valor basal en la escala SES-CD en la semana 8; sujetos

aleatorizados con puntuación en la escala SES-CD al inicio de la inducción desde la combianción de los

estudios UNITI29

Var

iaci

çon

me

dia

de

sde

el

inic

io e

n la

esc

ala

SES-

CD

Placebo (N=97)

Ustekinumab (N=155)

Subjects who had a prohibited CD-related surgery, had a loss of response, had prohibited concomitant medication changes, or discontinued study agent due to lack of efficacy or due to an adverse event

indicated to be of worsening CD prior to the designated analysis time point had their induction baseline value carried forward

Subjects who had insufficient data at the designated analysis timepoint had their last value carried forward

P = 0,012

IM-UNITI Otros datos

Respuesta endoscópica: Endpoint primario

29. Rugeerts P, Gasink C, Chan D, et al. Efficacy of ustekinumab for Induction and Maintenance of Endoscopic Healing in Patients with crhn’s disease. UEGW 2016. Oral Presentation 104. Disponible en: https://www.ecco-ibd.eu/index.php/publications/congress-abstract-s/abstracts-2017/item/p465-efficacy-of-ustekinumab-for-induction-and-maintenance-of-histological-healing-in-patients-with-crohn-s-disease-2.html. Último acceso: 21/06/2017

Summary of Key Safety Events Through Week 44

UST IV responder PBO SC UST 90 mg SC q12w

UST 90 mg SC q8w

Combined

Treated subjects who were randomized – n

133 132 131 263

Duration of follow-up (weeks) – mean

32.0 36.6 35.2 35.9

Subjects with – n (%) Death AEs SAEs Infections Serious infections Discontinuation due to AE Malignancies MACE*

0 111 (83.5) 20 (15.0) 66 (49.6)

3 (2.3) 8 (6.0) 1 (0.8)

0

0 106 (80.3) 16 (21.1) 61 (46.2)

7 (5.3) 10 (7.6)

0 0

0 107 (81.7)

13 (9.9) 63 (48.1)

3 (2.3) 4 (3.1) 1 (0.8)

0

0 213 (81.0) 29 (11.0)

124 (47.1) 10 (3.8) 14 (5.3)

0 0

*non-adjudicated PBO, placebo; UST, ustekinumab; SC, subcutaneously; AE, adverse event; SAE, serious adverse event; MACE, major adverse cardiovascular event

IM-UNITI

Data on File Janssen R&D, CNTO1275CRD3003 CSR; 2015. p.118, p.129.

En realidad ¿Para qué casos está autorizado Ustekinumab?

El coste sin duda juega un papel Que no se nos olvide: Somos médicos

¿Pacientes con varias patologías IMID?

EII EspA Psoriasis Hidradenitis Inducción mantenimiento Inducción mantenimiento Inducción mantenimiento Inducción mantenimiento

Ustekinumab 6mg/kg iv 90mg/sc a la sem 8

90mg /8-12sem NO a dosis bajas Prueba de concepto con dosis altas OJO! Sí en Artritis psoriásica a dosis bajas

45mg semana 0 y 4 90mg semana 0 y 4

45mg/12 sem 90mg/12 sem

Experiencias positivas a dosis altas

González-Lama, Enferm Inflam Intest Día, 2017 Van der Zee, Dermatol Clin 2016

IL-6

IL-1

IL-23

Célula dendrítica

Th 0

IL-12

IL-23

Th 1

Th 17

IL-17

IL-21

IL-22

IL-6

INF-α IL-23R

TNF-α

TNF-α

Li. Nat Med. 2015 Sep; 21(9): 1018–1027. Zhang Z. Arch Dermatol Res. 2017 Mar;309(2):71-77. Tsoi, Nat Genet. 2012 Dec; 44(12): 1341–1348. Stuart, Am J Hum Genet. 2015 Dec 3; 97(6): 816–836.

Zhang, Arch Dermatol Res. 2017 Mar;309(2):71-77 Jostins. Nature. 2012 Nov 1;491(7422):119-24. Puig. Actas Dermosifiliogr. 2014;105(6):535-545 Rutgeerts Gastroenterology 2009;136 (4):1182-97

Artritis Psoriásica Inducción mantenimiento

45mg semana 0 y 4

45mg/12 sem

Fuera FT Fuera FT

Por terminar de liar las cosas: Los antiTNF pueden inducir psoriasis

Torres Inflamm Bowel Dis 2013 Guerra JCC 2016

Plugiese APT 2015

Por terminar de liar las cosas: incluso Ustekinumab puede inducir psoriasis

Safa JCR 2011

Conclusiones

• Los tratamientos actuales son buenos para una importante cantidad de pacientes, pero tienen importantes limitaciones a medio y largo plazo.

• Ustekinumab es una nueva alternativa terapéutica que parece mejorar el arsenal terapéutico actual.

• Todavía tenemos que aprender sobre el mejor uso de Ustekinumab en práctica clínica

@YagoGlezLama

Espero que esto sea

una gran amistad… entre los gastros y la Farmacia

Gracias por vuestra atención

el principio de

@YagoGlezLama

@YagoGlezLama Gracias por vuestra atención