XI.

hus dem Pharmakologisehen Institut der Universitat Heidelberg.

Uber die Wirkung yon Phosphor und hrsen auf den Gasstoffwechsel.

[I. Mi t t e i lung : V e r s u e h e an s eh i l dd rUsenge fUt t e r t en R a t t en .

Von

Priv.-D0z. Dr. Fritz Hildebrandt und Dr. S. Nishiura. (Eingegangen am 24. X. 1923.)

Bei der Untersuchung der Wirkung von Jodkalium auf den Stoff- wechsel normaler und thyradengefUtterter Ratten war der eine yon uns 1) fi'Uher zu dem Ergebais gelangt, dab durch die SchilddrUsen- fUtterung eine enorme Steigerung der Empfindlichkeit der Tiere ein- tritt. Es lag nahe~ zu prtifen~ ob auch gegenUber Phosphor und Arsen eine ver~tnderte Reaktion sich nachweisen lieBe.

Die Methodik war die gleiche wie in den vorhergehenden Ver- suehen2). Die Tiere wurdea unter konstanter Brot-Milchkost ge- halten, am eine Kontrolle darUber zu haben~ dab das dem Fatter beigemengte Thyraden aueh wirklieh aufgefressen wurde. Wir lassen zuniichst die Versuehe mit Phosphorinjektionen folgen.

I . Phosphor .

In der vorangegangenen Mitteilung konnten wir zeigen, dal] In- jektionen yon 0,001--0,01 mg den 02-Verbraueh normaler Ratten steigern, darUberliegende Dosen ihn hemmen. Es war die Frage, wie diese Mengen auf hyperthyreotisehe Ratten wirkten. Es kam uns dabei haupts~tehlich auf einen dem Thyraden entgegengerichteten Effekt any da eine gleiehgeriehtete Wirkung nut sehwer eindeur festzustellen gewesen ware. Bekanntlieh steigt ja einige Tage nach Beginn der Thyradenftitterung der Stoffwechsel stark an3), w~thrend

1) F. Hildebrandt, Dieses Archiv 1923, Bd. 96, S. 292. 2) Vgl. vorhergehende Mitteilung. 3) F. Hildebrandt, Dieses Archiv 1922, Bd. 92, S. 68.

11"

162 xI. FRITZ HILDEBRANDT und S. NIS~IU~A.

gleiehzeitig das Kiirpergewieht absinkt. Der O~-Verbrauch nimmt, wenn einmal die Erhiihung eingesetzt hat, yon Tag zu Tag zu und kann naeh 8 " 1 0 Tagen bei Bereehnung pro Kilogramm und Stunde das Doppelte des b~ormalwertes betragen. Ein die Thyradenwirkung noeh verstiirkender Effekt yon Phosphor - - der j a nach den Ver- suchen an normalen Ratten, wo wir bei ganz geringen Gaben eine Erh~hung des O~-Verbrauehes feststellen konnten, nieht unwahrsehein-

l ieh gewesen w i ~ r e - hiitte sich trotzdem sehwer nachweisen lassen, da sowohl die H(ihe wie das Tempo tier Steigerung individuell reeht versehieden ist. Um so deutlieher mu•te eine dem Thyraden anta- gonistisehe Wirkung zutage treten.

Im ganzen haben wit in neun Versuchen seehs thyradengeftlt- terte Ratten hinsiehtlieh ihrer Reaktion gegenUber Phosphor unter- sueht. Die dabei angewandten Phosphordosen waren: fUnfmal 0,001 mg, einma! 0,01 rag, zweimal 0,1 mg und einmal i rag. Die Gesamtzahl der Gasstoffwechselversuehe beli~nft sieh auf 52.

Zuniiehst sei ein Versueh mit einmaliger Injektion yon 0,G01 mg Phosphor in Tabellenform angetUhrt:

Tabel le 1.

Rat te 1, (J.

Datum

8. V.

11. V. 14. V. 15. V. 16. V. 17. V. 18. V. 19. V. 23. V. 28. V.

Thyraden Tag die I der pro

Thyraden- in g ifitterung

p-

Dosis in

.Ing

Tag wicht 02-Verbrauch nach Ge-

der pro Kilo Injek- in g absolut und Stunde

rio n in mg in g

0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

!

- - l

3. 6. 7. 8. 9.

0,001

m

1. 2. 3. 4. 5. 9.

14.

154 76s 143 862 122 925 117 819 120 795 117 796 102 815 110 831 115 885 123 820

2,49 3,01 3,79 3,50 3,31 3,40 3,99 3,78 3,85 3,33

Steigerung oder Herabsetzung des

O.z-Verbrauches in O/o

absolut pro kg

+ 12,2 + 20,9 + 2o,4 + 52,2 + 6,6 +40,5 + 3,5 +32,9 -t- 3,6 +36,5 + 6,1 + 60,2 + 82 +51,8 + 15,2 + 54,6 + 6,9 +33,6

Aus der Tabelle geht hervor, dab die starke StoffwechselerhS- hung, d i e naeh 6 ti~giger FUtterung naeh Thyraden eingetreten ist, dutch die Injektion yon '/lo00 mg Phosphor fUr 3 Tage his zu einem gewissen Grade kompensiert wird, denn der 02-Verbrauch sinkt an den der Phosphorgabe folgenden Tagen entsehieden ab. 4 Tage naeh der Injektion ist die antagonistisehe Phosphorwirkung abgeklungen.

Ubor die Wirkung yon Phosphor und Arson auf den Gasstoffwechsel. 163

?rotz Abbreehens der ThyradenfUtterung steigt der Umsatz wieder n: der dutch Phosphor unterdrUckte stoffweehselsteigernde Effekt er Sehilddrttsenftltterung kommt noeh naehtri~glich zustande. Aber icht nur der Oz-Verbraueh sondern aueh das Kiirpergewieht wird ureh die Phosphorinjektion gUnstig beeinfluBt: wir sehen auf die :hyradenflitterung hin einen ji~hen Absturz, als Folge der Phosphor- inspritzung bleibt das Gewieht wahrend der Tage, an denen der ~toff~eehsel gegen die Norm zu herantergedrUekt v(ird, anniihernd :onstant, um dann naeh dem Abklingen der Phosphorwirkung g le ieh- eitig" mit dem rapiden Anstieg des 02-Verbrauehes auf 3,99 g pro [rio and Stunde plStzlich abzufallen. Im Laufe der nliehsten 10 Tage teigt dann das Gewieht des Tieres trotz hohen Stoffweehsels erheb- ieh an. Wit glauben dies einer vermehrten Wasserretention zu- ehreiben zu diirfen, die naeh Aussetzen der Thyradenftitterunff als ~olge der dutch sie hervorgerufenen gesteigerten Wasserausschwem- aung einsetzt.

Ein Beispiel far die Wirkung einer grSgeren Phosphordosis ,eigt folgende Tabelle.

Tabe l l e 2.

Ra t t e 2,

J)atuln

Tag p_ Tag O..,-Verbrauch Thyraden der Dosis nach Ge-

der wicht pro Kilo pro die ' Thyraden- in [njek- in g absolut und Stundc

111 ff f i i t terung mg t ion ill mg J in g

Steigerung odor Herabsetzung des

O~-Verbrauches in o/0

absolut pro kg

-- 22 -4-0,7 --5,1 + 6 - - 1 0 q - 2,1 -- 22,6 -- 9,9 -- 22,8 -- 1

29. V. . . . . 168 956/D.S. 284/D.S. 2. V1. - 167 944,950 2,82/2,83 4. Vl. 0.5 2. -- 163 929 2,85 6. VL 0.5 4 -- 150 901 3,00 7. VI. 0.5 5 l 1. 148 855 2,89 8. VI. 0.5 6. 2. 144 735 2,55 9. VI. 0,5 7. -- 3. 131 733 2,80

Am 9. VI. abeuds tot.

Die ErhShang des O:-Verbrauehes auf Schilddrtisenftitterung ist )ei dieser Ratte nieht sehr ausgesproehen. Naeh Injektion yon 1 mg Phosphor sinkt der Gasstoffwechsel zur Norm ab, am 2, Tage naeh ter Einspritzung sogar erheblieh darunter. Am folgenden Tage tritt ~in pRitzlieher KSrpergewiehtssturz ein und abends geht das Tier zu- grunde. Wir erkennen aus dem Versueh, dab groBe Phosphordosen ilie Thyradenwirkung vSllig kompensieren ktinnen. Die Wirkung ist lange'anhaltend und wir mUssen aunehmen, dab das Tier der dutch

164 XL FRITZ HILDEBRANDT und S. NISalURA.

die SehilddrUsenftitterung verstgrkten toxisehen Phosphorwirkung er- legen ist.

Bei einer Ratte haben wir neben dem Gasstoffwechsel den N- Umsatz verfolgt. Es wurde jeweils der Ham yon 2 Tagen gesammelt und,mit der Folinsehen Methode auf seinen N-Gehalt analysiert.

Datum �9 N-Werte i in g

Tabel le 3. m l

Thyradeu bzw. Phosphor

, i

Steigerung des 02-Verbrauches im Mittel der 2 Tage

I in %

22.--23. VI. 24.--25. VI. 26.--27, VI. 28.--29. VI.

30. VI.--1. VII.

2.~ 3. VII. 4.-- 5. VII.

~.-- 7. VII. 8.-- 9. VII.

10.--11. VII. 12.--13. VII.

0,255 t 0,278 0,800 0,294 0,266

Beginn der ThyradenfUttorung 0,400 0,510 I

~5. VII, abonds 0,001 mg Phosphor 0,515 0,403 f

19. VII. abends 0,001 mg Phosphor 0,487 0,414

15 24

16 39

32 38

Die Steigerung der N-Ausfuhr auf SehilddrUsenfUtterung setzt bei diesem Tier sehr prompt ein und geht parallel der Erh~hung des 02-Verbrauehes. l~aeh der ersten Phosphorinjektion bleibt der lq-Um- satz die beiden ersten Tage gleieh, am dritten und vierten F~tllt er nieht unbedeutend (20o/o) ab. Die hT-Ausscheidung naeh der zweiten Phosphorinjektion steigt zuerst wieder an, ohne allerdings den bei ThyradenfUtterung allein .vor tier Phosphorbehandlung innegehabten Wert zu erreiehen, an den zwei folgenden Tagen ist wieder eine deutliehe Herabsetzung des Harn-N festzustellen. Wenn auch die Beeinflussung des N-Umsatzes naeh diesem Versueh nieht sehr aus- gesproehen erseheint, so ist dabei doeh zu bedenken, dal] aller Wahr- seheinliehkeit naeh die Steigerung der Harn-N-Werte auf Sehild- drUsenfUtterung ohne gleiehzeitige Injekt ion eine viel intensivere gewesen w~re. Zum mindesten wgre ein Abfall des im Ham er- seheinenden Stiekstoffes, wie er deutlieh am 3. und4. Tag naeh den Phosphorinjektionen auftrat, sieher nieht zu verzeiehnen gewesen.

Uber die Wirkung yon Phosphor und Arsen auf den Gasstoffwechsel. 165

~s erscheint demnach gut miigIich, dat~ Phosphor in geoigneter Do- tierung nicht nur den Gasstoffwechsel hype r tby reo t i s ehe r Ratten~ Londern auch ihren l~-Umsatz e inzuschrgnken vermag,

I I . l r s e n .

Wio wir in der vo rangegangenen Mit tei lung zeigen konnten, virken kleine wie grilI~ere Arsendosen bei normalen Ra t t en fas t ohne kusnahme s te igernd au f den Gasstoffwechsel . Die Reakt ion thyraden- ;efUtterter Rat ten haben wir in insgesamt zehn Versuchen an s ieben ~ieren untersucht. Die Arsendosen w a r e n v ie rmal 0,00005 rag, e in- hal 0,0005 rag, zweimal 0,005 mg, j e e inmal 0,05, 071 und 0,5 rag. ) ie Gesamtzah l der Gaswechse lbes t immungen an den sieben Rat ten ~etr~gt 82.

bTach den an normalen Rat ten vo rgenommenen Versuchen waren tie Dosen unterha lb 0,00.5 m g u n w i r k s a m , bei hyper thyreo t i schen [agegen zeigten sie einen sehr deutl ichen EinfluB, wie aus folgender [abel le hervorgeht .

T a b e l l e 4.

Datum Thyraden

pro die in g

T a g d e r T a g

Thyra- nach i Ge- den- /A. s-D~ / der I wicht ] fiitte- ] in mg /injek _[ in g ru~ f / ti~176 I /

i Steigerung oder O,~-Verbrauch Herabset~ung des

I pro Kilo O.z-Verbrauches absolut fund Stunde in % in mg i in g absolut pro kg

2. VI. 5. VI. 6. VI. 7. VI. '8. VL 9. VI. ;0. VI. 2. VII. 5. VII 9. VII. 3. VII.

Z

0,5 0,5 0,5 0,5 0,5

1. 2. 3. 4. 5.

w~

I

0,0005

R a t t e 1, - - 172 -- 167 - - 162 -- 155

- - 148 1. 140 2. 147 4. 138 7. 125

11. 127 15. 137

7ol / D.S. 78go7OO

856 845 723 721 927 916 930 642

R a t t e 2, ~'.

2,30 D S. - - 2,35}2,33! - -

2.47 2,76 2.85 2,58 245 3,35 3,66 3,66 2,34

i i

+ 1 ,31+ 6 q- 8,3 1 + 18,4 -I-- 6.9 i + 22,3 - - 8 , 5 1 + 10,7 - - 8 . 7 q - 5,1 -t- 1713 + 43,8 § 16 I -~ 57 Jr 17,7 + 57

1 8 , 7 + 0 , 4

3vI - - - 161173 ,Ds 7,Ds - .)5. VI. 170 794J 763 i2,33J 2, o I ~6. VI. 0,5 1. - - 154 774 I 2,51 J-I- 1,4 --k ,1 ~7. VI. 0,5 2. 150 770 2,57 [ + 0,9 ! -k 11,7 ~8. VI. 0,5 3. O, 5 1. 136 389 1,43~ -- 49 I - - 37,8

Nach 3t~igiger SchilddrUsenfli t terung war bei der ers ten Rat te ~ine S te igerung des Stoffwechsels um 9,20/0 eingetreten, ~f ihrend sich

166 xI. FRITZ HILDEBRANDT und S. NISmURA.

gleiehzeitig das Gewieht am tiber 20 g erniedrigt hatte. Naeh der an normalen Ratten unwirksamen Dosis yon 0,0005 mg As f'ttllt der Stoffweehsel far die ni~ehsten 2 Tage erheblich gegen die Norm zu ab. Diese gUnstige Wirkung ist aber sehon am niichsten Tage wieder abgeklanffen~ der 02-Verbraueh steigt pli~tzlieh wieder stark an unter erneutem Sturz des Kiirpergewiehts, und zwar tro t zdem inzwisehen die Thyradeaftitterung abgebroehen worden war. Dieselbe tritt also - - ebenso wie w i r e s bei Phosphor zeigen konnten - - noeh naeh- trliglieh wieder zutage und halt bei der hohen Steigerung nm 57 O/o ' fiber 10 Tage an. Erst am 15. Tage hat der Gasstoffweehsel wieder den normalen Wert erreieht and das Gewieht ist wieder in langsamem Anstieg begriffen. D e r Versueh bietet eine tierexperimentelle Be- stiitigung der klinisehen Beobachtungen L i e b e s n y s und Voglsl), die bei Basedow-Pat ienten naeh geringen As-Gaben eine Herab- setzung des Gasstoffweehsels eintreten sahen. Vor kurzem hat aueh K o wit z ~) tiber iihnliehe Beobaehtungen beriehtet.

Noeh eklatanter ist die Wirkung bei der n~tehsten Ratte. Auf die ganz geringe Dosis yon 0,00005 mg Natrium arsenieosum stUrzt bereits am n~tchsten Tage der O~-Verbrauch weir unter die Norm and erreicht so tiefe Werte, dab das Tier noeh am selben Nach- mittag (etwa 8 Stunden nach der Gasstoffweehseluntersuehung) zu- ffrunde ging. Es war in diesem Falle eine so enorme Empfindlieh- keitssteigerung eingetreten~ dab die Ratte auf eine Dosis~ die bei normalen iiberhaupt ganz wirkungslos ist, sehon mit einer derartigen Herabsetzung der Oxydationen reagierte, dab sie ihre normale Kiirper- temperatur nieht mehr aufreeht erhalten konnte. Dieselbe betrug bereits zur Zeit des Versuches nur noch 31 ~ C.

Die Wirkung einer etwas griil~eren Arsendosis illustriert folgende Tabelle. Es handelt sieh um dieselbe Ratte, die im Versuch 1 (Ta- belle 1) zuerst die ganz geringe Menge yon 0,0005 mg intravenlJs erhalten hatte. ~qaehdem sie sieh yon dem ersten Versueh erholt hatte and der 02-Verbraueb wieder annahernd normal geworden war~ wurde ihr tiiglieh 0~1 m~; Natrium arsenicosum subkutan eingespritzt.

Von einer dem Thyraden antagonistisehen Wirkung des Arsens ist in diesem Falle nichts zu bemerken; im Geffenteil hat man den Eindruek, als ob die Sehilddrfisenwirkung durch die t~tgliehe Arsen- injektion noeh gesteigert wfirde, so dal~ der O~-Verbraueh noeh sehneller in die HShe geht als bei Thyradenftitterung allein. Das gleiehe

1) a. a. O. 2) Kowit~, Zoitsehr. f. d. ges. exp. ~edizia 1923, Bd. 34, S. 457.

~ber die Wirkung yon Phosphor und Arson auf den Gasstoffweehsel. 167

T a b e l l e 5 .

R a t t e 3,: ~ .

Datum

13. VII. 16. VII. 17. VII. 18. VII. 19. VII.

Tag ThYra- Tag der Tagliche I nach [ Ge- I

d e n Thyraden- As-Dosis I der wicht pro die fiitterung in mg Injek- in g

O . . . . . Steigerung odor

2-yerDraUCll i Herabsetzung des j pro Kilo ] O.~-Verbrauches

absolut und Stunde I in o/o in nag in g abs~ I pro kg

0 , 5

0,5 0,5 0,5

3. 4.

6.

- - - - 1 3 7

- - 135 0,1 1. 125 0,1 2. 127 0,1 3. 123

642 857 908 997 995

2,34 3,18 3,63 3,92 4,04

Am 20. VII. morgens tot aufgefunden.

I _ _ i

33:5 i -4- 35,9 -4- 41,4 I 44- 55,1 A- 55,3 -4- 67,5

55 -+- 72,6

haben wir noeh einmal beobaehtet bei einer Ratte mit Injektion yon 0,005 rag. In allen anderen Fallen jedoch war eine Herabsetzung des O~-Verbrauehes naeh der Injektion yon Arsen und zwar bis zu den Dosen yon 0,5 mg hinauf die Regel, wenn die Tiere vorher mit SehilddrUsen gefUttert waren. Im allgemeinen kSnnen wir also sagen, dab dureh die Thyradenftitterung eine Umkehr der Reaktion gegen Arsen eintritt: normale Ratten antworten auf Arson fast ohne Ausnahme mit Steigerung des Gasstoffweehsels, hyperthyreotisehe fast immer mit einer Herabsetzung; nut bei wenigen seheint als Folge tier Arsenwirkung noeh eine weitere Steigerung einzutreten. Doeh ist dabei zu berUeksiehtigen - - was bereits im Beginn der Arbeit hervorgehoben wurde --, dab ein die SehilddrUsenwirkung noeh ver- starkender Effekt yon Arsen sehwer einwandfrei festzustellen ist~ da bei den einzelnen Tieren das Tempo der tagliehen Steigerung des O2-Verbrauches stark weehselt. Es bestehen erhebliehe indivi- duello Untersehiede in der Empfindliehkeit gegen SohilddrUsenstoffe.

Auffallend sind bei Ratten Uberha.upt die starken Streuungen der l'~ormalwerte far den Grundumsatz, selbst wenn man yon der Alterskomponente , die ja yon grSBtem Einflug ist; abstrahieren kann, d. h. gleiehalterige Tiere vergleieht. Miiglieherweise h~ngt dies mit Differenzen in tier inneren Sekretion zusammen~ die ein versehieden starkes Anspreehen der Erfolgsorgane bedingen k(innten. Damit ware aueh vielleieht die versehiedene Reaktion yon Tieren auf die gleiehen P -odor As-Dosen zu erklaren. Wit hatten j a bei den Versuehen an normalen Tieren hervorgehoben, dab die gleiehe Menge z. B. 0,01 mg Phosphor flir eine Ratte eine kleine sei, dab sie zu Stoffweehsel- steigerang ftihre, w~hrend sie fur andere eine groBe bedeute und

168 XI. FRITZ HILDEBRANDT uud S. NISHIURA.

Hemmung der Oxydationen bewirke. Im Rahmen dieser Vorstellungen wUrde man zu der Deulung gelangen, dab diese verschiedene An- spruchsf~higkeit mit der individuell versehieden starken inneren Sekretion in Zusammenhang stUnde.

Dot N-Stoffwechsel wurde dutch eine kleine As-Dosis, die nach Eintreten der Steigerung des Harn-N infolge Schilddrusenfiltterung injiziert wurde, nieht deutlieh beeinflugt, wie folgende Tabelle zeigt.

Tabel le 6.

Datum N - W e r t e Thyraden bzw. Arsen in g

24.-25. VI. 26.--27. VI. 28.--29. VI.

30. VI.--1. VII.

2.-- 3. VII. 4.-- 5. VII.

6 . - - 7. VII. 8.-- 9. VII.

10.--11. VII. 12.--13. VII.

0,230 0,221 0,224 0,224

0,333 0,392

0,43t 0,460

0.460 0,513

Beginn der Thyradenf'titterung

5. VII. abends 0,0005 mg As

9. VII. abends 0,0005 mg As

Vielleieht ist das Tempo der Steigerung etwas verlangsamt~ doch ist die Wirkung, falls sie Uberhaupt besteht, eine so geringe, dab man das Resultat als negaliv bezeiehnen muff. Immerhin kann man andererseits sagen, dab eine Steigerung der N-Werte im Uiin infolge der geringen As-Mengen aueh nicht eintritt.

Fassea wir die Resultate zusammen, so ergibt sicb, dab dureh S e h i l d d r U s e n f t i t t e r u n g die E m p f i n d l l e h k e i t g e g e n Phosphor wie Arsen s e h r e r h e b l i c h g e s t e i g e r t wird. In g e e i g n e t e r D o s i e r u n g sind be ide Oif te ims tande , d i e du reh T h y r a d e n - f t i t t e rung h e r v o r g e r u f e n e S t o f f w e c h s e l s t e i g e r u n g zu kom- pens ie ren .