u i ità d li st di di guniversità degli studi di genova...
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SINTOMATOLOGIA ATIPICA ED EXTRADIGESTIVASINTOMATOLOGIA ATIPICA ED EXTRADIGESTIVADELLA MRGE
U i ità d li St di di GUniversità degli Studi di GenovaCattedra di Gastroenterologia
De Conca Stefano, Marabotto Elisa, Milazzo Sara, Parodi Andrea
Malattia da Reflusso GastroesofageogMRGE
La MRGE è una malattia dovuta al reflusso del contenuto dello stomaco nell'esofago, con la conseguente insorgenza di sintomi e l’eventuale infiammazione della mucosa dell'esofago.
Le manifestazioni cliniche e lesioni nella MRGE possono essere:
EsofageeEsofageeExtraesofagee
Fisiopatologia del Reflusso GastroesofageoFisiopatologia del Reflusso Gastroesofageo
transient LES relaxationtransient LES relaxation
Si t i Ti i i di MRGESintomi Tipici di MRGE
PIROSI RETROSTERNALEPIROSI RETROSTERNALERIGURGITO ACIDO
Segni e Sintomi Atipici esofagei ed extraesofagei di MRGE
Dolore toracico non cardiacoRa cedine cronicaRaucedine cronicaAsma e Patologie polmonariLaringite cronicaLaringite cronicaGlobo faringeoTosse cronicaTosse cronica
Prevalenza di Segni e Sintomi Atipici di MRGE
Sintomi %Variabile dal 5 al 20% a seconda delle casistiche
Dolore toracico non cardiaco 50%Dolore toracico non cardiacoRaucedine cronicaAsma
50%78%82%
Laringite cronicaGlobo faringeo
60%25-30%
Tosse cronica 10-25%
Jaspersen D et al Aliment Pharmacol Ther 2003 Jun 15;17(12):1515 20Jaspersen D et al Aliment Pharmacol Ther. 2003 Jun 15;17(12):1515-20. Malagelada JR.; Aliment Pharmacol Ther. 2004 Feb;19 Suppl 1:43-8. Richter JE; Aliment Pharmacol Ther. 2005 Aug;22 Suppl 1:70-80.
Impatto clinico della MRGE con sintomi atipici
Prevalenza delle forme atipiche riguardanti lePrevalenza delle forme atipiche riguardanti leprime vie aereo digestive :
if t i i di h t il 7 il 15 %manifestazioni sporadiche tra il 7 e il 15 %
manifestazioni frequenti: 5 %q
Locke GR Gastroenterology 1997; 112:1448-56.
Sintomi Tipici & Sintomi Atipici
Meno del 50%d i i ti
Sintomi Tipici Sintomi Atipicidei pazienti consintomi atipicilamenta pirosilamenta pirosi
e rigurgito
K f JH L i 1991Koufmann JH. Laringoscope 1991
Dolore Toracico • Dolore retrosternale simil anginoso non di origine DefinizioneDefinizione
g gcardiaca
Epidemiologia e impatto clinicoEpidemiologia e impatto clinico• Studi di popolazione : 23 %• Popolazione generale (lifetime): 25 %• Pazienti ambulatoriali : 11 - 34 %• Pazienti che si sottopongono ad coronarografia : 30 %
test normale • Rapporto M/F : 23.9 % vs 22.4 %• Frequente associazione con problematiche
gastroenterologiche (IBS, dispepsia); frequenti visite mediche con rilevante spesa sanitaria e perdita dimediche con rilevante spesa sanitaria e perdita di giornate lavorative.
Dolore toracico non cardiaco:Dolore toracico non cardiaco: cause
Cardiaco
Polmonare
MuscoloscheletricoAlterata motilità 15%
Esofageo Funzionale 15%
MRGE 60%
Reflusso sopraesofageo eReflusso sopraesofageo e malattie polmonarip
Sintomi Lesioni
Tosse cronica Bronchiectasie
Sintomi Lesioni
Tosse cronica
Asma
Bronchiectasie
Fibrosi polmonare
BPCO Polmonite
Quando sospettare MRGE in un paziente con sintomi respiratori?
In caso di anamnesi NEGATIVA per:Atopia
Rischio professionaleRischio professionale
Disfunzione estro-progestinica
Farmaci (ASA, B-bloccanti)
Rischio professionaleRischio professionale
Riacutizzazione alte e basse vie aeree
Fumo di sigaretta
Oppure in caso di insorgenza dei sintomi notturnaMansfield LE Compr Ther 1992
Oppure in caso di insorgenza dei sintomi notturnao legata ad atteggiamenti posturali
Asma e MRGEElementi clinici che fanno sospettare una correlazione tra asma e reflusso gastroesofageo:Insorgenza notturna-Esordio in età adultaAttacchi scatenati dall’esercizio fisico o dall’aver-Attacchi scatenati dall esercizio fisico o dall aver
assunto decubito supino-Refrattarietà dei sintomi alla terapia tradizionalee atta età de s to a a te ap a t ad o a e-Mancata evidenza di diatesi allergica
La prevalenza di MRGE in pazienti con asmaLa prevalenza di MRGE in pazienti con asma bronchiale varia dal 34-89% a seconda che la diagnosi sia clinica o pH-metrica. g p
Fisiopatologia della MRGE con sintomi atipiciASMA
Mi i iMicroaspirazione:Durante le ore notturne è stata dimostrata la diminuzione del pH intratracheale per microaspirazione del refluito e lapH intratracheale per microaspirazione del refluito e la contemporanea riduzione del picco di flusso espiratorio.
S h CA Ch t 1994
Via reflessogena esofago bronchiale mediata dal
Schan CA Chest 1994
Via reflessogena esofago-bronchiale mediata dal vago:La retro-diffusione degli idrogenioni a livello della mucosaLa retro-diffusione degli idrogenioni a livello della mucosa esofagea danneggiata dall’ambiente acido e dagli enzimi proteolitici evoco il riflesso vago mediato di broncocostrizione.p g
Orr WC Gastroenterology 1984
Anormale esposizione a reflusso pacido correlata all‘asma
ale
(%) 100
8290
cido
ano
rm 80
60 5561
70
53
reflu
sso
ac
40 33
Pazi
enti
r
20
0Ducolone
et al. (n=51)
Nagel et al. (n=44)
Giudicelli et al.
(n=140)
Sontag et al.
(n=104)
DeMeester et al. (n=77)
Larrain et al.
(n=105)
Kiljander et al.
(n=107)
0
Harding & Sontag, Am J Gastroenterol 2000; 95(Suppl): S23–32.
Laringite e MRGEl i i f i l i id tifi tlesioni faringo-laringee identificate:
• Edema e iperemia della laringe• Iperemia e iperplasia linfoide della faringe posteriorep p p g p• Modificazioni interaritenoidi• Granulomi• Ulcerazioni da contatto• Polipi laringei• Neoplasie• Stenosi sub glottica
i• Stenosi• Apnea
Gaynor EB, J Clin Gastroenterol 2000
Laringite e MRGEi t i & i i fi i t l i isintomi & meccanismi fisiopatologici:
• Raucedine disfonia• Necessità di raschiare la golag• Globo faringeo• Tosse cronica• Disfagia - faringodinia• Rinorrea mucosa posteriore• Alitosi
La mucosa laringea è 100 volte più sensibile all’acido diLa mucosa laringea è 100 volte più sensibile all acido di quella esofagea. Il danno si verifica anche dopo un tempo di esposizione ridotto e a pH 5. La laringe non possiede p p g pmeccanismi di difesa per la clearence dell’acido.
DIAGNOSIDIAGNOSI
Problematiche diagnostiche nella MRGE conProblematiche diagnostiche nella MRGE con sintomi atipici
L’impatto clinico della MRGE con sintomi atipici èL impatto clinico della MRGE con sintomi atipici è MULTIDISCIPLINARE e coinvolge numerosi specialisti:p
•Pneumologi•OtorinolaringoiatriOtorinolaringoiatri•Cardiologi
La diagnosi di MRGE con sintomi atipici può essereLa diagnosi di MRGE con sintomi atipici può essere fatta solo dopo aver escluso patologie extraesofageeche possono causare gli stessi sintomi.La diagnosi deve essere volta a dimostrare l’ASSOCIAZIONE CAUSALE tra sintomi ed eventi di reflusso.
ESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIAEGDsEGDs
L’EGDs non riveste un ruolo diagnostico importante nella MRGE in senso lato dal momento che fino alnella MRGE in senso lato, dal momento che fino al 60% dei pazienti non presenta esofagite (non erosive gastroesophageal reflux disease NERD)
In pazienti con MRGE e sintomi atipici solo il 30% p ppresenta segni endoscopici di esofagite.L’esofagite microscopica gioca un ruolo importante g p g pnei pazienti con NERD. Non esistono dati sul suo ruolo diagnostico nei pazienti con sintomi atipici.
La presenza di esofagite non permette comunque di t bili l i l t flstabilire una correlazione causale tra reflusso
gastroesofageo e sintomi.
P l di l i i f i i ti ti iPrevalenza di lesioni esofagee in pazienti asmatici
8% 5%
26%61%
26%
Lesioni esofagee
normale lieve moderato severo
Sontag SJ, 1999
ESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIAESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIAEGDs
pertanto..
L’EGDs riveste un ruolo diagnostico solo nella diagnosi delle complicanze della MRGE o in caso di sintomi d’allarme e non deve essere considerata un’indagine di prima scelta nei pazienti con sintomi atipici
L i iLaringoscopiaCome dimostrato da Hicks et al (J Voice 2002;16), le ( ; ),lesioni esofagee ritenute specifiche di MRGE sono in realtà ampiamente presenti nei soggetti normali, in
l i i diff t ti ti talcuni casi senza una differenza statisticamente significativa rispetto ai pazienti con MRGE
Le lesioni più specifiche di MRGE sono:-Eritema posteriore della cartilagine cricoide-Eritema, edema delle corde vocali vere e falseEritema della parete mediale della cartilagine-Eritema della parete mediale della cartilagine
aritenoideLa prevalenza è variabile da 0-71% a seconda del ptipo di lesione.
L i iLaringoscopia
La variabilità interosservatore dei repertiLa variabilità interosservatore dei reperti laringoscopici è elevata, inoltre la guarigione delle lesioni in risposta alla terapia antisecretiva non è sempre soddisfacente.Esistono altre cause di laringite posteriore: alcool fumo infezioni virali allergeni stagionalialcool, fumo, infezioni virali, allergeni stagionali, abuso della voce.La laringite posteriore non è pertanto una lesioneLa laringite posteriore non è pertanto una lesione patognomonica di MRGE
La laringoscopia non deve pertanto essere consigliata nell’iter diagnostico di MRGE con sintomi atipici.
PPI testPPI test
Consiste nel somministrare al paziente una terapiaConsiste nel somministrare al paziente una terapia con PPI bid per 6-8 settimane.. se i sintomi scompaiono sotto terapia si può dimostrare il nesso p p pcausale fra sintomi atipici e reflusso acido
In caso di mancata risposta..Non è possibile stabilire se la persistenza dei sintomi sia dovuta a un’inadeguata soppressione dell’aciditàsia dovuta a un inadeguata soppressione dell acidità oppure all’eventuale ruolo patologico delle componenti non acide del refluito (bile, enzimicomponenti non acide del refluito (bile, enzimi pacreatici, effetto tampone del bolo)
PPI t tPPI test
Il PPI test ha un ottimo valore predittivo positivo nellaIl PPI test ha un ottimo valore predittivo positivo nella diagnosi di MRGE con sintomi atipici, non è invasivo, è ben tollerato dai pazienti.
Deve essere pertanto consigliato come prima indagine nei pazienti che non presentano sintomiindagine nei pazienti che non presentano sintomi d’allarme.
Utilità del PPI test in pz con MRGE
N°Studi
mg/dieom/lan/eso
duratagiorni
Sens%
Spec%Studi om/lan/eso giorni % %
Sintomi tipici
8 40-60 5-14 27-89 6-73tipiciNCCP 3 40-80 7-30 69-80 75-90T 3 40 80 7 90 63 81 55 90TosseLaringite
3 40-80 7-90 63-81 55-90
NCCP: dolore toracico non caridaco
Gold standard: pH-metria e/o endoscopia
H t i d ll 24pH-metria delle 24 ore
L H t i t di i l t di t biliLa pH-metria tradizionale consente di stabilire, attraverso il calcolo del symptom index, la correlazione causale tra eventi di reflussocorrelazione causale tra eventi di reflusso gastroesofageo e sintomi.Tuttavia questo esame non può stabilire l’estensione q pprossimale del reflusso e non può caratterizzare qualitativamente il refluito
Questi limiti possono essere superati con l’utilizzo della pH impedenzometria delle 24hdella pH-impedenzometria delle 24h
pH-metria delle 24 ore in un paziente conpH metria delle 24 ore in un paziente con dolore toracico non cardiaco
H i d t i d ll 24pH-impedenzometria delle 24 ore
L H i d t i t l t di iùLa pH-impedenzometria rappresenta la metodica più indicata per stabilire il rapporto tra l’insorgenza dei sintomi e gli eventi di reflusso inoltre permette disintomi e gli eventi di reflusso, inoltre permette di verificare l’estensione prossimale dei reflussi e di identificarne il tipo (acido, debolmente acido, p (gassoso).E’ pertanto superiore alla pH-metria tradizionale, alla
H t i b i l l Bilit
L H i d t i è l’i d i iù t l
pH-metria con probe prossimale e al Bilitec.
La pH-impedenzometria è l’indagine più accurata nel sospetto di MRGE con sintomi atipici
Impedance –pH Catheter
15 cm
17 cmImpedance pH Catheter
6 impedance channels
9 cm
1 pH channel
5 cm
7 cm
pH - 5 cm
3 cm
Adult Standard
Model ZAN-S61C01E
5000ohms17 cm
b
coug
h
5000
0
ohms
aboveLOS
15 cmabove
5000
0
ohms
aboveLOS
9 cmabove Comparsa di tosse
5000
0
ohms
aboveLOS
7 cmabove
pdurante un episodio di reflusso liquido non acido
5000
0
ohms
aboveLOS
5 cm
(movimento retrogrado dal LES alla bocca)
5000
0
ohms
aboveLOS
3 cm
8
0
pH5 cm
aboveLOS
0
pHaboveLOS
10 secZentilin et al, 2005
H i d t i d ll 24pH-impedenzometria delle 24 ore
Non dimentichiamo che..
Associazione sintomi atipici con: %
Reflusso Acido 2%
Reflusso Non Acido 23%
Non si evidenzia nessuna correlazione nel 75% dei casi !
Iter diagnosticoSintomi atipici di MRGE
Escludere cause extraesofagee
Sintomi d’allarme Assenza di sintomi d’allarme
EGDscopia PPI test
+-Assenza di lesioniEsofagite pH-impedenzometria
(pH-metria) 24hTerapia con PPI
Terapia con PPI
Risposta positivaRisposta negativa
Follow up clinico
TERAPIATERAPIA
Terapia Medicap
La terapia si basa sulla somministrazione di PPI bid
N i t l t d ll d t d lNon esiste ancora completo accordo sulla durata del trattamento:-6-8 settimane short term standard dose PPI therapy6 8 settimane short term standard dose PPI therapy-12 settimane
La durata del trattamento si basa sulla risposta clinica alla terapia.
Terapia medica in pazienti con tosse cronica e MRGE
PazientiTerapiaTipo di studionAutori
100Metoclopramide e/o Non controllato9Irwin et al, ‘89
Pazienti asintomatici (%)
TerapiaTipo di studionAutori
100Metoclopramide e/o Non controllato28Irwin et al, ‘90
100pH2RAs
9,
70Antiacidi, Cimetidina, Non controllato20Fitzgerald et al,
00pH2RAs
8,
80H2RAs, PPIsNon controllato25Waring et al, ‘95
, ,Metoclopramide
g ,‘89
97H2RAs ± procinetici
Non controllato20Smyrnios et al, ‘95
35PPIDoppio cieco17O rs et al ‘99
100H2RAs or PPIsNon controllato11Vaezi et al, ‘97± procinetici
35PPI ( Ome 40 mg bid )
Doppio cieco controllato con placebo
17Ours et al, ‘99
Risultati di sette studi randomizzati controllati sull’efficacia dei PPI nella terapia dell’ASMA correlato a MRGEp
Autori Anno Pz no. Tp Risposta
Ford et al 1994 10 Ome 20, 4 wks - sympts, - PEF
Meier et al 1994 15 Ome 40, 6 wks - FEV1
Teichtahl et al 1996 20 Ome 40, 4 wks - sympts, - FEV1, + PEF
Levin et al 1998 9 Ome 20, 8 wks + sympts, + PEF, - FEV1
Boeree et al 1998 30 Ome 80, 12 wks -day + night sympts,FEV1 PEF- FEV1, - PEF
Kiljander et al 1999 52 Ome 40, 8 wks -Day + night symptoms, -FEV1, - PEF
Jiang et al 2003 30 Ome 20, Domperidone 10
+ FEV1, + PEFp
TID, 6 wks
Shaheen N, DDW 2004
Risultati di studi NON controllati sulla laringite da reflusso
Autori n Terapia Durata (mesi) Sintomi Lesioni
Risposta
Autori n Terapia Durata (mesi) Sintomi Lesioni laringee
Koufman et al, 1991 33 H2RAs 6 85% 85%
Metz et al, 1997 10 PPI (80 mg)* 1 60%
Hanson et al, 1995 182 H2RA/PPI 1-3 98% 98%,
Kamel et al, 1994 16 PPI (40 mg)* 1-6 92% 56%
Sh l 1997 68 PPI (40 )* 3 60%Shaw et al, 1997 68 PPI (40 mg)* 3 60%
Wo et al, 1997 21 PPI (40 mg)* 2 67% 50%
Vaezi et al, 2001 45 PPI*± H2RA 4 67% 62%
Cumulative 375 3.6 83% 85%
Vaezi et al, 2003
Alcuni schemi terapeutici consigliati…p g
Sintomo Farmaco e dose Durata
Dolore toracico PPI b.i.d. 1-8 sett
Asma PPI b.i.d. ≤3 mesi
T PPI b i d 1 3 iTosse PPI b.i.d. 1-3 mesi
Vie aeree superiori PPI b.i.d. 1-3 mesi
Katz et al, Am J Med 2000; 108(suppl 4a): 170S-177S.
Terapia di Mantenimentop
La letteratura riporta due principali correnti di pensiero:
1- sospensione della terapia di attacco e follow up clinico;clinico;
2- terapia di mantenimento con PPI al dosaggio minimo efficace.
Insuccesso della Terapia Medicap
I motivi che determinano un insuccesso della terapia medica sono:
-Errori nell’impostazione del trattamento(posologia/durata della terapia)(posologia/durata della terapia)-Scarsa o nulla correlazione tra sintomo ed episodio di reflusso-Scarsa compliance del paziente alla terapia cronica
Cosa fare in caso di insuccesso della terapia medica
L’approccio più indicato è l’esecuzione di una pH-i d t i d ll 24 i di t tt t
p
impedenzometria delle 24 ore in corso di trattamento.La ph impedenzometria consente di verificare eventuali cause di insuccesso terapeutico valutando:eventuali cause di insuccesso terapeutico valutando:- se la terapia in corso determina una adeguata soppressione dell’acidità gastrica;pp g
- se è presente un reflusso non acido;- se esiste una correlazione causale tra reflusso e i t isintomi.
L’esecuzione di una valutazione endoscopica, non ha una particolare rilevanza nel determinare un
t l i t tieventuale insuccesso terapeutico.
Indicazioni della terapia chirurgica p g
pazienti giovani, con buona risposta al PPI e che necessiterebbero di un trattamento cronico
pazienti con non rispondono al PPI ma che hanno una stretta correlazione, dimostrata alla
H i d t i t i t d i di dipH-impedenzometria, tra sintomo ed episodio di reflusso
pazienti che rifiutano pur beneficiandone lapazienti che rifiutano, pur beneficiandone, la terapia medica protratta con PPI
Terapia chirurgica della tosse cronica da GERDTerapia chirurgica della tosse cronica da GERD
Asintomatici TrattamentoDisegno dello n
100FundoplicatioProspettico,5Pellegrini ‘79
Asintomatici (%)
TrattamentoDisegno dello studio
n. pat.
100FundoplicatioProspettico, non controllato
17DeMeester ‘90
non controllato
85%FundoplicatioProspettico, non controllato
13Giudicelli ‘90non controllato
51%(asintom)FundoplicatioProspettico, 20Allen, Anvari
76FundoplicatioProspettico, non controllato
40Johnson ‘96
56 F d li tiP tti 16S ‘98
51%(asintom)31%(miglior)
FundoplicatioProspettico, non controllato
20Allen, Anvari‘98
60FundoplicatioProspettico, t ll t
7Leeder ‘02
56 FundoplicatioProspettico, non controllato
16So ‘98
controllato,vs placebo
Ruolo della manometria pre-intervento
Nei pazienti candidati alla chirurgia antireflusso è
p
Nei pazienti candidati alla chirurgia antireflusso è fondamentale la valutazione manometrica:
-pz con pattern motorio normale hanno un miglior outcome post chirurgico;
-pz con pattern motorio anomalo, con difetti di clearance esofagea all’acido, potrebbero invece manifestare un peggioramento della sintomatologia a seguito dell’intervento per ulteriore riduzione dellaseguito dell intervento, per ulteriore riduzione della clearance esofagea all’acido.
MRGE atipica: key messages• La MRGE può manifestarsi con sintomi atipici
• La loro prevalenza va dal 5 al 20%• La loro prevalenza va dal 5 al 20%
• E’ importante stabilire il rapporto di causalità frap ppeventi di reflusso gastroesofageo e sintomi atipici
E’ i t t il l di ti d ll H• E’ importante il ruolo diagnostico della pH-impedenzometria delle 24h
• E’ utile trattare i pazienti con PPI bid per lunghiperiodi di tempo (2-3 mesi)
• Sono scarsi in letteratura studi randomizzati controllatisull’efficacia clinica della terapia medica e chirurgica