Tutor

: DR. Dr. Tjahaja Haerani S, Sp.ParK

Nama

: Rizalia R. St. Panduko

NIM

: 2010730158

Tanggal: 4 oktober 2011Modul

: 3 (Keganasan Darah)Skenario: 2Pertanyaan: 2. Menjelaskan mengenai DD 1 !

DefinisiMieloma multipel adalah gamopati monoklonal karena keganasan sel plasma dalam sumsum tulang yang menghasilkan protein abnormal (paraprotein) dalam plasma atau urine, khas disertai lesi osteolitik, akumulasi sel plasma abnormal (sel mieloma) dalam sumsum tulang dan adanya protein monoklonal dalam serum dan urine.

Mieloma multipel adalah diskrasia sel plasma neoplastik yang berasal dari satu kol (monoklonal) sel plasma, manifestasinya adalah proliferasi sel plasma imatur dan matur dalam sumsum tulang. (Sylvia A. Price)

Etiologi

Penyebab pasti mieloma multipel belum diketahui tetapi sitokin berperan penting. Inteleukin (IL)-6 adalah faktor pertumbuhan potensial untuk mieloma, kemungkinan melalui mekanisme autokrin. Selain itu, lesi osteolitik pada penyakit ini mungkin terjadi akibat faktor aktivasi osteoklas (osteclast-activating factor, OAF), terutama faktor nekrosis tumor (TNF) dan IL-1, yang disekresi oleh sel mieloma. PatofisiologiLimfosit B dihasilkan di sumsum tulang dan mengalami proses pendewasaan ke kelenjar getah bening. Limfosit B berproliferasi menjadi sel plasma dan membentuk antibodi.Sistem kekebalan tubuh menjaga proliferasi sel B dan sekresi antibodi di bawah kontrol ketat. Ketika ada kromosom dan gen yang rusak, seringkali terjadi penataan ulang dan kontrol ini hilang. Gen promotor (antibodi) bergerak (translokasi) ke kromosom dimana gen antibodi merangsang terjadinya overproduksi.

Sebuah translokasi kromosom pada gen imunoglobulin rantai berat (pada kromosom keempat belas) menyebabkan terjadinya mutasi dan mengaktivasi onkogen. Hasilnya adalah proliferasi klon sel plasma (abnormal) dan ketidakstabilan genomik yang mengarah ke translokasi dan mutasi lebih lanjut. Sel-sel plasma abnormal ini disebut sel-sel mieloma. Produksi sitokin oleh sel plasma yang tidak terkontrol (abnormal) menyebabkan banyak kerusakan lokal dan menciptakan lingkungan mikro di mana sel-sel ganas berkembang. Manifestasi/Gambaran KlinisGambaran klinis mieloma multipel dapat dijumpai dalam bentuk berikut:

1. Gejala yang paling sering dijumpai adalah nyeri tulang, terutama nyeri punggung dan fraktur patologis.2. Gejala anemia berupa lemah, lesu pucat, dispnea dan Takikardia.

3. Gejala infeksi yang berulang, terutama infeksi paru.

4. Gejala gagal ginjal dan hiperkalsemia: podipsi, poliuri, anoreksia, mual, muntah, konstipasi, dan gangguan mental.

5. Gejala perdarahan.

6. Sindrom hiperviskositas: gangguan penglihatan, kesadaran menurun atau payah jantung.

7. Gangguan saraf berupa parestesia atau paraplegia/paparesa.

Epidemiologi

Mieloma multipel merupakan 1 % dari semua keganasan dan 10% dari tumor hematologik. MM merupakan keganasan hematologik tersering kedua di AS. Umur penderita rata-rata 65 tahun, messkipun kadang-kadang MM terjadi pada umur dekade ke dua. Penyakit ini menyebabkan kematian rata-rata 12.000 org/tahun di AS. Di Inggris terdapat angka kematian tahunan rata-rata 9 org/juta penduduk. Kejadian MM dua per tiga lebih tinggi pada laki-laki orang kulit hitam di bandingkan dengan wanita, dengan kejadian yang lebih tinggi secara signifikan pada laki-laki pada setiap populasi di AS. Di Poli Hematologi Bagian Penyakit Dalam RSCM Jakarta rata-rata berumur 52 tahun, berkisar dari 15 tahun-72 tahun, laki-laki lebih sering dari pada wanita.Pemeriksaan Penunjang

1. Pemeriksaan fisikPada pemeriksaan fisik biasanya tidak ditemukan kelainan spesifik. Kadang-kadang terdapat nyeri lokal bagian-bagian tulang. Panjang tubuh penderita MM yang lanjut dapat banyak menurun karena infraksi vertebra.

2. Pemeriksaan Laboratorium

Pada pemeriksaan laboratorium kasus mieloma multipel dapat dijumpai:

a. Biasanya ada anemia normokromik normositer, LED meningkat, serta bentukan roulleaux pada apusan darah. Kadang-kadang dijumpai sel plasma di darah tepi.

b. Leukopenia dan trombositopenia dapat dijumpai pada fase lanjut.

c. Pada sumsum tulang dijumpai sel plasma lebih dari 10%. Sel mieloma adalah sel plasma abnormal dangan inti besar, bizarre, ukuran bervariasi. Sering ada bentukan multi nukleus.

d. Pada elektrofoesis protein didapatkan paraprotein (M-protein) yang membentuk spike pada daerah gamma.

e. Pada pemeriksaan urine dapat dijumpai: Bence Joness protein positif.

f. Sering dijumpai hiperkalsemia, hiperurikemia, peningkatan urea darah dan kreatinin serum.

g. Pemeriksaan serum 2 microglobulin dan plasma cell labelling index diperlukan untuk menentukan prognosis.

h. Foto rontgen tulang: pada penderita MM perlu dilakukan bone survey, yaitu foto tulang pipih dan pangkal tulang panjang. Khas ditemukan adanya lesi osteolitik berupa punched out lesion.

PenatalaksanaanDalam penatalaksanaaan sebaiknya penderita di beri keterangan mengenai penyakitnya dan terutama ditekankan bahwa penyakitnya dapat di kontrol dengan baik, walaupun tidak dapat disembuhkan. Penatalaksanaan pada MM dilakukan berupa terapi spesifik dan terapi suportif. a. Terapi Spesifik

Terapi terbaru (Novel Therapy) Mieloma Multipel saat ini adalah:

1. Talidomit

Regimen standar yang dipakai saat ini adalah Thalidomide-Dexamethasone:

Thalidomide 200 mg diberikan selama 4 minggu

Dexamethasone diberikan 40 mg/m2 per oral, hari 1-2; hari 9-12;hari 17-20

Thalideomide-Dexamethasone meberikan respons yang lebih baik dari dexamethasone saja.

Thalidomide-Dexamethasone ini diulang tiap 4 minggu

Efek samping berupa trombosis vena dalam (DVT), rash, neuropati dan bradikardi.

2. Analog talidomit: Revimid/Actimid

Regimen analog talidomit RevDex:

Linalidomide diberikan 25 mg/hari po hari 1-21

Dexamethasone diberikan 40 mg/hari po hari 1-4;9-12;17-20

Rev/Dex diulang tiap 28 hari MM baru terdiagnosis mencapai respons obyektif sebesar 91% dengan Rev/Dex

Efek samping: rasa lelah 15%;kelemahan otot 6%, pneumonitis 6%, rash 6%, dan anxietas 6 %.

3. Bortezomib (Velcade)

Kombinasi bortezomib plus dexamethasone; atau Bortezomib plus doxorubicin; dexamethasone dan regimen basis bortezomib lainnya yang memberikan respon klinik sebesar 70-90%

Bortezomib plus dexamethasone memberikan respons yang lebih tinggi dibandingkan regimen VAD

Bortezomib diberikan 1,3 mg/m2 IV hari ke 1,4,8,11 diulang tiap 21 hari Dexamethasone 20 mg sehari sebelum dan pada hari terapi bortezomib diberikan Terapi diberikan selama maksimum 8 siklus Efek samping: trombositopenia 30%, neutropenia 14%, anemia 10%, neuropati 8%, dan hipotensi4. Arsenic Trioxide (ATO/Trisenox)Arsenic Troxide menghambat tumor angiogenesia sehingga akan menginduksi apoptosis dari lini sel-sel maligna hematopoitik, termasuk meiloma multipel.Tabel 1. Seri kemoterapi yang biasa dipakai pada mieloma multipelMPMelfalan 8 mg/m2Prednisone 60 mg/m2p.op.oHari ke 1 s/d ke 4Hari ke 1 s/d ke 4

CPSiklofosfamid 300 mg/m2Prednisone 60 mg/m2p.op.oHari ke 1 s/d ke 4Hari ke 1 s/d ke 4

COPSiklofosfamid 300 mg/m2Vinkristin 1,0 mg/m2Prednisone 60 mg/m2p.oi.v

p.oHari ke 1 s/d ke 4Hari ke 1

Hari ke 1 s/d ke 4

VMCPVinkristin 1,0 mg/m2

Melfalan 6 mg/m2

Siklofosfamid 300 mg/m2Prednisone 60 mg/m2i.vp.o

p.o

p.oHari ke 1 Hari ke 1 s/d ke 4

Hari ke 1 s/d ke 4

Hari ke 1 s/d ke 4

VCAPVinkristin 1,0 mg/m2

Siklofosfamid 400 mg/m2

Prednisone 60 mg/m2i.vi.v

p.oHari ke 1 Hari ke 1

Hari ke 1 s/d ke 4

VBAPVinkristin 1,0 mg/m2

BCNU (Carmustine) 30 mg/m2Doksorubisin 30 mg/m2Prednisone 60 mg/m2i.vi.v

i.v

p.oHari ke 1 Hari ke 1

Hari ke 1

Hari ke 1 s/d ke 4

VADVinkristin 4,0 mg/hari kontinuAdriamisin 8 mg/m2/hari kontinuDexamethasone 40 mg

Pada tiap siklus ganjil jugai.vi.v

p.oSelama 4 hariSelama 4 hari

Hari ke 1 s/d ke 4

Hari ke 9 s/d ke 12

Hari ke 17 s/d ke 20

HDDosis tinggi kortikosteroid:Dexamethasone 40 mgp.oHari ke 1 s/d ke 4

Hari ke 9 s/d ke 12

Hari ke 17 s/d ke 20

b. Terapi suportif

Diberikan untuk mengatasi gejala atau komplikasi yang timbul, seperti:

Sindrom hiperviskositas: dilakukan plasmapharesis

Hiperkalsemia: diatasi dengan pemberian cairan intravena yang adekuat. Dapat juga diberika furosemid dan kortikosteroid. Jika tidak berhasil diberi calcitonin dan mithramycin Penderita MM perlu mobilisasi secepat mungkin untuk mengurangi terjadinya hiperkalsemia dan infeksi

Radiasi lokal diberikan untuk nyeri tulang yang resisten

Untuk pencegahan neri jangka panjang diberikan bifosfonat oral

Pengobatan untuk anemia dan perdarahan: diberikan terapi, seperti pada keganasan hematologik lainnya.

Komplikasi

Dapat terjadi gagal ginjal akibat pengendapan protein Bence Jones di tubulus ginjal

Anemia berat

Kriteria DiagnosisDiagnosis mieloma multipel dapat ditegakkan dengan beberapa kriteria:

A. Kriteria Klinik

Jika sel plasma sumsum tulang lebih dari 10% dengan malignant looking plasma cell

Jika sel plasma menunjukkan gambaran mendekati normal, untuk diagnosis diperlukan tambahan:

a) Hipergamaglobulinea (.2 g/dl) dengan spike pada daerah gammab) Protein Bence Jones positif dalam urine

c) Lesi osteolitik pada tulangB. Kriteria menurut Wintrobe

Kriteria sitologik

a) Sumsum tulang: sel plasma/sel mieloma >10%

b) Biopsi sumsum tulang/jaringan lain menunjukkan plasmacytoma Kriteria klinik dan laboratorik terdiri atas:

a) Protein mieloma yang dibuktikan secara elektroforesis dalam plasma

b) Protein mieloma yang dibuktikan secara elektroforesis dalam urine

c) Lesi osteolitik pada tulang

d) Ditemukan sel plasma dari 2 sediaan hapus darah tepi

Diagnosis dibuat jika:

a) Ia dan Ib positif

b) Ia atau Ib + salah satu dari II positifc) Sel plasma/sel mieloma tulang >30% yang disertai osteolitikC. Kriteria menurut Durie dan Salmon

Kriteria Major:1. Plasmasitoma pada biopsi jaringan

2. Plasmasitoma pada sumsum tulang dengan sel plasma > 30%

3. Spike dari globulin monoklonal pada elektroforesis: IgG > 35 g/l, IgA > 20 g/l, ekskresi light chain urine (elektroferesis) > 1 g/24 jam tanpa adanya amilodoidosisKriteria Minor:

1. Plasmasitosis sumsum tulang dengan sel plasma 10-30%

2. Terdapat spike globulin monoklonal, tetapi nilainya kurang dari nilai di atas

3. Lesi osteolitik

4. IgM normal < 0,5 g/l, IgA < 1 g/l, atau IgG < 6 g/l

Diagnosis ditegakkan jika: 1 major dan 1 minor (tidak boleh 2+1) positif, atau 3 minor positif termasuk 1+2.D. Kriteria menurut Kyle dan Greipp

1. Paraprotein dalam serum meningkat (biasanya > 30 g/l atau dalam urine positif

2. Sel plasma sumsum tulang 10% atau dijumpai agregat sel plasma dalam biopsi

3. Satu atau lebih penemuan penting yang bukan disebabkan oleh penyakit lain:

a) Anemia

b) Lesi osteolitik, atau osteoporosis dan 30% sel plasma dalam sumsum tulang

c) Bone marrow labeling index > 1%Prognosis

Harapan hidup rata-rata dengan pemberian kemoterapi adalah 3-4 tahun dengan harapan hidup 5 tahun sebesar 20%. Walaupun demikian, keadaan ini dapat diperbaiki dengan transplantasi autolog. Peningkatan kadar 2-mikroglobulin adalah suatu gambaran prognostik yang buruk.DAFTAR PUSTAKA

Bakta, I Made.2006. Hematologi Klinik ringkas. Jakarta: EGC

Corwin, Elizzabeth.J. 2009.Patofisiologi: Buku Saku. Jakarta: EGCHoffbrand, A.V, et al. Kapita selekta Hematologi. Jakarta: EGC

Price, Sylvia.A, Wilson, Lorraine.M.2005. Patofisiologi: Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Edisi 6. Volume 1. Jakarta: EGC Sudoyo, A.W, et al.2010. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: InternaPublishing

http://www.news-medical.net/health/Multiple-Myeloma-Pathophysiology-(Indonesian).aspx