Perbandingan Dosis Clopidogrel dan Aspirin dalam Syndromes Koroner AkutAbstrak

Latar Belakang

Clopidogrel dan aspirin secara luas digunakan untuk pasien dengan sindrom koroner akut dan mereka yang menjalani intervensi koroner perkutan (PCI). Namun, pedoman evidencebased untuk dosis belum ditetapkan untuk agen baik.

Metode

Kami secara acak, dalam 2-dengan desain-2 faktorial, 25.086 pasien dengan sindrom koroner akut yang dirujuk untuk strategi invasif baik clopidogrel double-dosis (dosis loading 600 mg pada hari 1, diikuti dengan 150 mg setiap hari selama 6 hari dan 75 mg sehari sesudahnya) atau standar-dosis clopidogrel (dosis loading 300 mg dan 75 mg sehari sesudahnya) dan baik aspirin dosis tinggi (300 sampai 325 mg sehari) atau aspirin dosis rendah (75 sampai 100 mg per hari). Hasil utama adalah kematian kardiovaskuler, infark miokard, atau stroke pada 30 hari.

Hasil

Hasil utama terjadi pada 4,2% pasien ditugaskan untuk clopidogrel dosis ganda dibandingkan dengan 4,4% ditugaskan untuk clopidogrel dosis standar (rasio hazard, 0,94, 95% confidence interval [CI], 0,83-1,06, P = 0,30). Mayor perdarahan terjadi pada 2,5% pasien pada kelompok dosis ganda dan 2,0% pada kelompok dosis standar (rasio hazard, 1,24, 95% CI, 1,05-1,46, P = 0,01). Double-dosis clopidogrel dikaitkan dengan pengurangan yang signifikan dalam hasil sekunder dari trombosis stent di antara 17.263 pasien yang menjalani PCI (1,6% vs 2,3%; rasio hazard, 0,68, 95% CI, 0,55-0,85, P = 0,001). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara dosis yang lebih tinggi dan aspirin dosis rendah berkenaan dengan hasil primer (4,2% vs 4,4%; rasio hazard, 0,97, 95% CI, 0,86-1,09, P = 0,61) atau perdarahan besar (2,3 % vs 2,3%; rasio hazard, 0,99, 95% CI, 0,84-1,17, P = 0,90).

KesimpulanPada pasien dengan sindrom koroner akut yang dirujuk untuk strategi invasif, tidak ada perbedaan yang signifikan antara rejimen, 7-hari clopidogrel double-dosis dan regimen dosis standar, atau antara aspirin dosis tinggi dan aspirin dosis rendah, sehubungan dengan hasil utama kematian kardiovaskuler, infark miokard, atau stroke. (Didanai oleh Sanofi-Aventis dan Bristol-Myers Squibb;. Klinis Trials.gov nomor, NCT00335452)

clopidogrel (Plavix, Sanofi-Aventis dan Bristol-Myers Squibb) dan aspirin biasanya digunakan untuk pengobatan penyakit jantung, namun dosis optimal uncertain.1, 2 Manfaat dari clopidogrel pada pasien dengan sindrom koroner akut, serta yang menjalani intervensi koroner perkutan (PCI), baik established.3-10 Dibandingkan dengan dosis standar clopidogrel digunakan dalam uji coba awal, studi yang lebih baru telah menunjukkan bahwa menggandakan dosis loading dan pemeliharaan mengarah clopidogrel dapat lebih besar, lebih cepat, dan lebih inhibisi platelet seragam, yang selanjutnya dapat meningkatkan klinis outcomes.1 ,11-18 Hipotesis ini konsisten dengan hasil uji klinis baru-baru ini, yang telah menunjukkan manfaat yang lebih manjur adenosin difosfat (ADP)-reseptor blockers, seperti prasugrel19 dan ticagrelor, 20 dibandingkan dengan dosis standar clopidogrel. Ketidakpastian mengenai dosis optimal aspirin untuk pencegahan dan pengobatan penyakit kardiovaskular telah menghasilkan variasi geografis yang luas dalam praktek patterns.21 Masyarakat Eropa pedoman Kardiologi merekomendasikan dosis rendah aspirin ( 100 mg per hari) setelah PCI, 22 sedangkan Amerika Heart Association-American College of Cardiology merekomendasikan guidelines23 aspirin dosis tinggi (162-325 mg sehari). Perbedaan ini mencerminkan kurangnya data dari percobaan acak langsung membandingkan dosis aspirin. Walaupun perbandingan langsung dalam uji mengevaluasi dosis berbeda dari aspirin dibandingkan dengan plasebo telah menunjukkan penurunan serupa di kejadian vaskular, 2 analisis pengamatan telah menyarankan meningkatkan dosis-tergantung pada risiko pendarahan yang berhubungan dengan aspirin.21, 24

The Clopidogrel dan Aspirin Dosis optimal untuk Mengurangi Penggunaan berulang Acara-Ketujuh Organisasi untuk Menilai Strategi di Iskemik Syndromes (LANCAR-OASIS 7) sidang dirancang untuk menentukan apakah dua kali lipat dari beban dan dosis pemeliharaan awal clopidogrel lebih unggul dosis standar rejimen dan apakah dosis tinggi aspirin (300-325 mg setiap hari) lebih unggul dari aspirin dosis rendah (75 sampai 100 mg sehari) pada pasien dengan sindrom koroner akut dirujuk untuk strategi invasif awal.

Metode Studi Desain dan Pengawasan ini uji coba secara acak internasional dilakukan antara Juni 2006 dan Juli 2009,25 Protokol percobaan dan amandemen tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Rencana analisis statistik yang terdapat dalam Lampiran Tambahan, juga tersedia di NEJM.org. Sidang ini dikoordinasikan oleh para peneliti pada Population Health Research Institute di Universitas McMaster dan Hamilton Health Sciences, yang dikelola secara independen database dan melakukan analisis data primer. Sidang ini disponsori oleh Sanofi-Aventis dan Bristol-Myers Squibb. Sebuah komite operasi, dengan bantuan dari panitia pengarah internasional, bertanggung jawab untuk desain belajar dan melakukan, persiapan naskah, dan keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi. Sebuah data independen dan komite pemantauan keamanan data unblinded ditinjau secara berkala. Studi ini disetujui oleh semua pihak yang berwenang peraturan nasional dan komite etika di pusat-pusat berpartisipasi, dan semua pasien yang diberikan informed consent tertulis. Semua penulis untuk menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan analisis.

PasienTrial peserta adalah 18 tahun atau lebih tua dan disajikan dengan ketinggian non-ST-segmen sindrom koroner akut atau elevasi segmen ST-infark miokard. Entah perubahan elektrokardiografi kompatibel dengan tingkat iskemia atau peningkatan biomarker jantung yang diperlukan untuk kelayakan. Merupakan persyaratan tambahan adalah penilaian angiografik koroner, dengan rencana untuk melakukan PCI sedini mungkin tetapi tidak lebih dari 72 jam setelah pengacakan. kriteria pengecualian utamanya adalah peningkatan risiko perdarahan atau perdarahan aktif dan alergi diketahui clopidogrel atau aspirin. Rincian kriteria kelayakan diuraikan dalam Lampiran Tambahan.

Prosedur

Uji coba ini memiliki desain 2-oleh-2 faktorial. Dalam komponen pertama dari rancangan faktorial, pasien secara acak dengan cara double blind ke rejimen dua dosis clopidogrel atau ke rejimen standar-dosis. Dalam komponen kedua dari rancangan faktorial, pasien secara acak secara terbuka-label untuk aspirin dosis tinggi atau aspirin dosis rendah. Permutasi-blok pengacakan, bertingkat menurut penelitian pusat, dilakukan dengan menggunakan sistem, 24-jam terkomputerisasi, suara-respon otomatis yang terletak di Population Health Research Institute.

Segera setelah pengacakan dan sebelum angiografi koroner, pasien secara acak untuk double-dosis clopidogrel menerima dosis loading 600 mg pada hari 1, diikuti dengan 150 mg sekali sehari pada hari ke 2 sampai 7. Pasien ditugaskan untuk clopidogrel standar-dosis menerima dosis loading 300 mg pada hari 1 sebelum angiografi, diikuti dengan 75 mg sekali sehari pada hari ke 2 sampai 7. Pada hari-hari 8 sampai 30, baik dosis ganda dan kelompok menerima dosis standar 75 mg clopidogrel sekali sehari. Semua pasien menerima dosis loading aspirin ( 300 mg) pada hari 1, terlepas dari tugas aspirin dosis. Pasien secara acak terhadap aspirin dosis rendah menerima 75 sampai 100 mg / hari pada hari ke 2 sampai 30, dan mereka secara acak terhadap aspirin dosis tinggi menerima 300-325 mg / hari pada hari ke 2 sampai 30. persiapan Lokal menyetujui aspirin digunakan. Protokol diperbolehkan untuk menggunakan preparat aspirin baik salut enterik atau non-enterik berlapis. Penggunaan terapi lain, termasuk terapi antithrombin dan glikoprotein / IIb IIIa antagonis, itu diserahkan kepada kebijaksanaan dokter yang hadir. Penggunaan antagonis vitamin K dilarang selama 7 hari pertama sidang.

Percutaneous Intervensi Koroner

Semua pasien menjalani angiografi dan PCI awal, jika sesuai, tidak lebih dari 72 jam setelah pengacakan. Tingkat kreatin kinase, creatine kinase MB fraksi, dan tingkat troponin diukur 4 hingga 8 jam setelah pengacakan. Pada pasien yang menjalani PCI, tingkat creatine kinase dan fraksi creatine kinase MB diukur segera sebelum dan 2, 6, dan 12 jam setelah PCI.

HasilHasil utama adalah waktu untuk kematian kardiovaskuler, infark miokard, atau stroke, mana yang terjadi terlebih dahulu, sampai hari 30. Hasil sekunder meliputi komposit kematian akibat kardiovaskuler, infark miokard, stroke, atau iskemia berulang; masing-masing komponen hasil utama; dan kematian dari sebab apapun. Pasti atau trombosis stent kemungkinan, seperti yang didefinisikan oleh Academic Research Consortium, 26 adalah hasil sekunder prespecified dalam subkelompok pasien yang menjalani PCI. Hasil keselamatan utama adalah pendarahan besar, didefinisikan menurut seperangkat kriteria prespecified khusus untuk persidangan.

Pendarahan juga dinilai sesuai dengan Trombolisis di Myocardial Infarction (TIMI) kriteria. Sebuah komite pusat yang tidak mengetahui tugas perawatan diputuskan semua hasil primer dan sekunder, iskemia berulang, trombosis stent, dan peristiwa pendarahan besar. Acara didefinisikan dalam Lampiran Tambahan.

Analisis StatistikMenurut perhitungan sampel-ukuran aslinya, yang berdasarkan tingkat kejadian utama-hasil dari 11% pada 30 hari dengan baik clopidogrel standarddose atau aspirin dosis rendah, kami memperkirakan bahwa 14.000 pasien akan diperlukan untuk studi untuk memiliki 90% kekuatan untuk mendeteksi penurunan 16,1% dalam tingkat kejadian dengan dosis lebih tinggi obat baik studi. Karena tingkat acara yang lebih rendah-thanexpected keseluruhan buta untuk hasil primer, ukuran sampel meningkat selama percobaan dari 14.000 sampai 25.000 pasien. Dengan 25.000 pasien, sidang memiliki kekuatan 80% untuk mendeteksi pengurangan bahaya relatif 15,8% dengan dosis clopidogrel ganda, dengan asumsi tingkat acara di kelompok standar-dosis 4,5%. Asumsi dan perhitungan yang sama untuk perbandingan dosis aspirin. Tidak ada interaksi antara dua perbandingan studi-obat telah diantisipasi. Efektivitas relatif dari rejimen dua dosis clopidogrel versus regimen standar dosis clopidogrel dinilai sehubungan dengan hasil utama dengan perbandingan kurva kelangsungan hidup (diperkirakan dengan menggunakan metode Kaplan-Meier) untuk dua perlakuan . Kami menggunakan uji log-rank, bertingkat menurut dosis aspirin dan kondisi kualifikasi (yaitu, non-ST-segment elevasi sindrom koroner akut atau ST-segmen elevasi miokard infark). Efek pengobatan diperkirakan dari model proporsional-bahaya Cox, bertingkat menurut dosis aspirin dan kondisi kualifikasi. Sebuah pendekatan analog, bertingkat sesuai dengan clopidogrel dosis dan kondisi tertentu, diambil untuk perbandingan dosis aspirin. Efek pengobatan juga diperiksa dalam satu set analisis sub kelompok prespecified (rincian disediakan dalam Lampiran Tambahan).Hasil17263 menjalani PCI. Dari 7823 pasien yang tidak menjalani PCI, 3520 (45,0%) tidak mempunyai penyakit arteri koroner yang signifikan secara klinis (baik angiographically arteri koroner normal atau semua lesi dengan stenosis