trabalho sobre ab no tto do h. pylori
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1) Helicobacter pylori
É um bacilo gram negativo que coloniza a mucosa gástrica juntamente com outras bactérias. Ele adere à mucosa,
não sendo invasivo. Tem forma helicoidal e flagelada que lhe confere mobilidade no ambiente mucoso. Além disso,
possui vários mecanismos de resistência ao ácido, entre eles a alta expressão de urease, que catalisa a hidrólise da
uréia produzindo amônia tamponante.
É uma bactéria microaerófila, ou seja, que requer baixos níveis de oxigênio. Possui crescimento lento e exige meios
de crescimento complexos in vitro.
Figura 1: Helicobacter pylori
1.1)Fisiopatologia da Doença Ulcerosa Péptica
Ocorre devido um desequilíbrio entre os fatores de defesa da mucosa (bicarbonato, mucina, prostaglandinas,
óxido nítrico e outros peptídeos) e fatores agressivos (ácido e pepsina).
Os pacientes com úlceras duodenais, em média, produzem mais ácidos que os indivíduos sob controle. Já os
pacientes com úlceras gástricas possuem um produção de ácido normal ou diminuída. Assim, provavelmente o que
contribui para lesão nesses pacientes é o enfraquecimento da defesa da mucosa e redução da produção de
bicarbonato.
Até 60% das úlceras pépticas estão associadas à infecção do estômago pela H. Pylori. A infecção resulta em
redução do número de células D produtoras de somatostatina. Como a somatostatina inibe a liberação de gastrina,
os níveis de gastrina tornam-se mais altos, resultando em um aumento da secreção ácida e redução da produção
duodenal de bicarbonato. Com isso, ocorre a formação de uma ulceração.
A colonização da H. Pylori induz uma resposta tissular do estômago, denominada gastrite superficial crônica, esta
resposta inclui a infiltração da mucosa por células mononucleares e polimorfonucleares. Entretanto, essas células
são ineficazes na eliminação dessa bactéria. Essa ineficácia parece estar relacionada ao fato da bactéria inibir o
sistema imune.
1.2)Outras doenças associadas à H. pylori
-Adenocarcinoma gástrico
-Linfoma MALT (linfoma da mucosa associada ao tecido linfóide)
-Dispepsia não ulcerosa
-Gastrite
1.3) Formas de diagnóstico
-Testes invasivos: exigem endoscopia digestiva alta e conseqüente biópsia gástrica. Na biópsia será realizado o teste
da urease ou/e exame histológico. Geralmente não é a conduta inicial.
- Testes não invasivos: baseiam- se no teste da uréia no ar exalado. Nesse teste, o paciente ingere uma solução de
uréia marcada com o isótopo não radioativo do C13 ou com uma dose mínima do isótopo radioativo C14. Se a urease
do H.pylori estiver presente, a uréia será hidrolisada e o dióxido de carbono marcado é detectado nas amostras de ar
exalado.
2) Terapêutica antiga da infecção da Helicobacter pylori
2.1) Antiácidos
Cinqüenta anos atrás, as únicas medidas não-cirúrgicas disponíveis para reduzir acidez gástrica: doses
freqüentes de antiácidos e outros agentes de proteção, como leite, ou o uso de anticolinérgicos.
Os antiácidos são compostos que neutralizam parcialmente a acidez gástrica ao reagirem com o ácido
clorídrico. São exemplos: NaHCO3, CaCO3, combinações de hidróxidos de magnésio e alumínio (magaldrato). Estes
mostraram relativa eficácia, porém as doses necessárias eram grandes e diarréia era um efeito colateral freqüente,
além de outros efeitos, como eructação, náuseas, distensão abdominal e flatulência.
2.2) Antagonistas dos receptores H2 da histamina
O desenvolvimento dos antagonistas dos receptores H2 na década de 1970 foi um enorme salto em frente. O
primeiro composto a aparecer em ensaios clínicos foi Metiamide, mas foi retirada devido a efeitos colaterais
hematológicos. O segundo composto, muito bem-sucedido, foi a Cimetidina, o qual é usado ainda hoje. Depois
surgiram outros como a Ranitidina, Famotidina e Nizatidina.
Esses fármacos inibem a produção ácida por competirem de modo reversível com a histamina pela ligação
aos receptores H2 na membrana basolateral das células parietais. Possuem efeito mais proeminente sobre a
secreção ácida basal.
2.3) Inibidores da bomba de próton
No final dos anos 80 surgiram os inibidores da bomba de próton (H+ K+ ATPase), cujo primeiro representante
foi o Omeprazol, constituindo os fármacos mais eficazes para tratamento de úlceras pépticas.
Figura 2: Recomendações para o tratamento de úlceras gastroduodenais (Goodman, Décima primeira edição).
Em 1994, The National Institutes of Health Consensus Development Panel on H. Pylori in Peptic Ulcer Disease
recomendou que pacientes com úlcera péptica devido à infecção por H. Pylori fossem tratados com agentes
antimicrobianos por ser considerado o método mais efetivo de prevenir úlcera péptica em termos de custo
benefício.
Um estudo publicado em 2002 mostrou que mono terapias possuem uma inefetividade em eliminar a
bactéria. Afinal, nenhum antibiótico é capaz de eliminar o H pylori isoladamente, o que se deve a uma variedade de
fatores, como incapacidade de o fármaco atingir concentrações apropriadas na mucosa gástrica, inativação de
drogas em pH baixo, e proliferação lenta do H pylori.
Já as terapias triplas e quádruplas eliminaram 33% mais o H. Pylori que as terapias duplas e que o efeito do
tratamento aumentava com a maior duração do mesmo. As drogas de primeira escolha são Metronidazol,
Claritromicina, Amoxacilina e tetraciclina, combinadas em diferentes esquemas terapêuticos. Ocasionalmente,
podem ser utilizados outros fármacos como Ciprofloxacina, Moxifloxacina, Levofloxacina, Furazolidona e Rifabutina,
na maioria das vezes já como esquema de terceira linha. Além da combinação de antibióticos, o tratamento efetivo
do H. pylori requer também a associação com drogas antiácidas (inibidores de bomba de prótons ou bloqueadores
de receptores do tipo H2).
Figura 3: Terapia da infecção por H. pylori (Goodman, Décima primeira edição).
Esse estudo mostrou que no Noroeste da Ásia, a Claritromicina na terapia tripla acompanhada de
Amoxicilina ou Metronidazol foi muito bem sucedida. Esquemas de uma semana com MTB e RAC e o esquema de
uma ou duas semanas com CAP foram bem sucedidos apesar do nível de resistência ao Metronidazol. Nos USA, os
esquemas de CAP por uma semana e MTB por duas semanas foram os mais bem sucedidos. Na Europa, os esquemas
de maior sucesso nas populações com menor nível de transmissão e menor resistência ao Metronidazol foram NCG
ou RMG por uma semana e NAB por duas ou mais semanas.
Figura 4: Esquemas de tratamento (Sources of variation of Helicobacter pylori treatmente sucess in adults worldwide: a meta-analysis; Lori A Fischbach, Karen J Goodman, Mark Feldman and Corinne Aragaki; 2002).
3) Terapêutica atual da infecção da Helicobacter pylori
A resistência da H. pylori a certos antibióticos, como Claritromicina, Levofloxacina e Metronidazol, contribuiu
para a mudança nas estratégias de tratamento contra doenças associadas a H. pylori, entre elas a úlcera péptica.
Figura 5: Resistência aos antibióticos Claritromicina, Levofloxacina e Metronidazol (Resistance of Helicobacter pylori to antibiotics from 2000 to
2009 in Shanghai; Qin-Juan Sun, Xiao Liang, Qing Zheng, Wei-Qi Gu, Wen-Zhong Liu, Shu-Dong Xiao, Hong Lu.; publicado em 2010) .
Para a escolha da estratégia de tratamento faz-se necessário investigar a resistência local de H.pylori aos
antibióticos a fim de escolher as terapias associadas eficientes. Uma forma de investigar se cepas de H.pylori são
resistentes a certos antibióticos é por meio do teste de susceptibilidade antimicrobiana. Essa testagem prévia ao
tratamento aumenta a taxa de resposta à terapia e permite redução de custos. Entretanto, essa testagem não pode
ser realizada em amplas áreas, pois a cultura de H.pylori apresenta custos elevados.
Uma das estratégias existente hoje para burlar a crescente resistência das bactérias é a terapia seqüencial
(atual terapia de primeira linha do “guideline” italiano), uma terapia dupla de 10 dias que é caracterizada da
seguinte forma:
- Durante os cinco dias iniciais usa- se um inibidor de bomba de próton e Amoxacilina 1g, todos administrados duas
vezes por dia;
-Durante os cinco dias finais faz- se uma terapia tripla com um inibidor de bomba de próton, Claritromicina 500mg e
Tinidazol, todos administrados duas vezes por dia.
3.1) Detalhamento dos fármacos
a) Inibidores da bomba de prótons:
Inibem a H+/K+ ATPase gástrica, podendo reduzir de 80-95% a produção diária de ácido. São utilizados para
promover a cicatrização das ulceras gástricas e duodenais. Há cinco inibidores da bomba de próton que se
distinguem entre si por substituições nos grupos piridina e/ou benzimidazol: Omeprazol e seu S-isômero
Esomeprazol, Lansoprazol, Robeprazol e Pantoprazol. Esses fármacos possuem diferentes formulações para evitar a
degradação desses pelo ácido do lúmen gástrico, aumentando, assim, sua biodisponibilidade: fármacos de
revestimento entérico dentro de cápsulas de gelatina (p.e Omeprazol), grânulos de revestimento entérico na forma
de pó para suspensão (p.e Lansoprazol), comprimidos de revestimento entérico (p.e Rabeprazol) e fármacos em pó
combinado com bicarbonato de sódio (p.e Omeprazol).
Os inibidores são pró- fármacos que são absorvidos pela circulação sistêmica e, então, difundem -se nas
células parietais do estômago e acumulam-se nos canalículos secretores ácidos. É nesse ambiente ácido que ocorre a
ativação do pró- fármaco pela formação de uma sulfenamida tetracíclica catalisada por prótons.
-Mecanismo de ação
O fármaco ativo se liga covalentemente a grupos sulfidrila de cisteínas na H+/K+ ATPase gástrica, inativando-
a irreversivelmente. Assim, a secreção de ácido só retorna após a síntese de novas moléculas da bomba e sua
inserção na membrana luminal, levando a uma supressão prolongada de24 a 48 horas.
-Farmacocinética
Como para serem ativados esses fármacos necessitam de meio ácido e o alimento estimula a produção de
ácidos, o ideal é administrar o fármaco cerca de 30 minutos antes das refeições.
Quando o inibidor de bomba de próton chega ao intestino delgado, ocorre uma absorção rápida, liga-se a
proteínas e são metabolizados por CYP hepáticas.
Nem todas as bombas ou nem todas as células parietais estão simultaneamente ativas, logo a supressão
máxima da secreção ácida requer várias doses do inibidor.
-Contra indicações
Pacientes com hepatopatia grave devem ter uma dose reduzida de Esomeprazol e Lansoprazol, já que a
depuração nesses pacientes é prejudicada.
-Efeitos adversos e interações medicamentosas
São poucos os efeitos adversos, os mais comuns são náuseas, dor abdominal, prisão de ventre, flatulência e
diarréia. Possuem interações medicamentosas com Varfarina, Diazepam e Ciclosporina. Apenas o Omeprazol inibe a
CYP2C19, diminuindo a depuração do Dissulfiram e da Feniltoína. Além disso, o tratamento com Omeprazol diminui
a absorção de vitamina B12.
b) Amoxicilina
Figura 6: Fórmula química da Amoxicilina.
É um antibiótico beta- lactâmico da classe das aminopenicilinas. A Amoxicilina é uma penicilina semi-
sintética sensível a penicilase e é caracterizada por apresentar estabilidade em meio ácido e ter efeitos sobre
bactérias gram-positivas e gram-negativas.
-Mecanismo de ação
Liga-se a enzimas denominadas proteínas de ligação de penicilina (PBPs), que estão situadas na superfície
externa da membrana citoplasmática de bactérias, interferindo na síntese da parede celular.
- Farmacocinética
Foi desenvolvida para uso oral. Sofre absorção rápida e não é alterada quando administrada às refeições.A
concentração plasmática máxima da Amoxicilina administrada por via oral é atingida em duas horas e é em média de
4 µg/ml (quando a dose administrada é 250mg).Cerca de 20% da Amoxicilina liga-se a proteínas plasmáticas. Sua
distribuição é caracterizada por níveis maiores no pulmão, fígado, rins, pele, tubo digestório, bile, líquidos sinovial,
peritoneal e pleura.Possui eliminação renal e biliar, sendo a maior parte excretada em uma forma ativa na urina. A
Probenecida retarda a excreção do fármaco.
c) Claritromicina
Figura 7: Fórmula química da Claritromicina.
É do grupo dos antibióticos macrolídios que se caracterizam pela presença de um anel lactâmico
macrocíclico em sua estrutura, ao qual se ligam um ou mais desoxiaçúcares. O anel lactâmico é formado por
estruturas cíclicas com 14 a 16 átomos de carbono, oxigênio e/ou nitrogênio.
A Claritromicina é um derivado semi-sintético da Eritromicina e possui espectro mais amplo em relação a
microorganismos gram negativos. Tem grande importância para erradicar a H. pylori e reduzir o risco associado de
recidiva de úlcera duodenal.
-Mecanismo de ação
A Claritromicina é bacteriostática e atua se ligando reversivelmente à subunidade 50S do ribossoma,
impedindo a transferência dos aminoácidos conduzidos pelo RNA de transporte para a cadeia polipeptídica em
formação, resultando inibição da síntese protéica.
-Farmacocinética
É rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal após administração oral (biodisponibilidade de 55%
devido o metabolismo de primeira passagem). Sua concentração plasmática máxima é de 2 a 3µg/ml (esquema de
500mg), atingida após duas horas.
A Claritromicina e seu metabólito ativo, a 14- hidroxiclaritromicina se distribuem amplamente pelo
organismo. A meia vida tecidual é de 5 a 7 horas.A ligação da Claritromicina às proteínas varia de 40- 70%. Em
relação à eliminação, há mecanismos renais e não renais envolvidos. Ocorre metabolização no fígado a vários
metabólitos, sendo um deles um metabólito ativo, o 14 hidroxi. A quantidade de Claritromicina excretada de modo
inalterado na urina é de 20 a 40%. Ocorre excreção de mais de 10¢ de uma dose na urina de 14-
hidroxiclaritromicina.
d) Tinidazol
Figura 8: Fórmula química do Tinidazol.
É um nitroimidazólico.
- Mecanismo de ação
Ocorre a penetração da droga no interior da célula do microorganismo (protozoários ou bactérias) com
subseqüente destruição da cadeia de DNA ou inibição de sua síntese. -Farmacocinética
É rapidamente absorvido após administração oral. Sua concentração plasmática máxima é de40- 51 mcg/ml
(esquema de 2 g). O Tinidazol é amplamente distribuído em todos os tecidos corporais e atravessa a barreira
hemato- liquórica, obtendo concentrações clinicamente eficazes em todos os tecidos. Cerca de 12% de tinidazol
plasmático está ligado a proteínas plasmáticas. A eliminação desse fármaco é feita pelo fígado e rins.
-Contra indicações
É contra indicado no primeiro trimestre da gravidez, em lactantes e em pacientes portadores de distúrbios
neurológicos.
-Efeitos adversos
Pouco freqüentes, leves e transitórios. Os mais comuns são: náusea, vômito, anorexia, diarréia, sensação de
sabor metálico, dor abdominal, tontura e vertigem.
4) Comparação entre a terapia seqüencial e a terapia tripla quanto à eficácia
A eficácia da terapia seqüencial foi comparada à eficácia do padrão de 7-10 dias de terapia tripla em vários
estudos randomizados. A taxa de sucesso do regime seqüencial foi distintamente maior do que a taxa alcançada em
terapia tripla tanto de 7 quanto de 10 dias, sendo que as taxas obtidas em estudo italiano foram, respectivamente,
93,7% ; 75,9% e 79,6% [Zullo et al. 2007]. Todas as terapias foram caracterizadas por similares aceitações entre os
pacientes, incidências de efeitos colaterais e taxas de interrupção do tratamento.
Vantagens
- O uso de Amoxicilina na fase inicial de terapêutica oferece vantagens adicionais, na medida em que a resistência da
H. pylori a esse medicamento é rara
- Amoxicilina atua na parede celular bacteriana e prejudica a sua estrutura, enfraquecendo-a. O seu uso na fase
inicial do tratamento pode prevenir o desenvolvimento de canais de efluxo para outros antibióticos
-Esquemas contendo Amoxicilina previnem a seleção de resistência secundária à Claritromicina
-Terapia seqüencial é mais eficiente que tripla terapia em pacientes com cepas de H.pylori que apresentam
resistência primária à Claritromicina.
-O índice de cura de pacientes seguindo terapia seqüencial não é afetado pela presença de resistência isolada a
Metronidazol
-Tanto em crianças quanto em idosos, o índice de erradicação seguindo terapia seqüencial foi significativamente
mais elevado quando comparado ao índice da terapia tripla de 7 dias.
Desvantagens
-O regime seqüencial inclui Amoxicilina, medicamento esse que não é apropriado para pacientes com alergia à
penicilina
- A bactéria pode desenvolver canais de efluxo para a Claritromicina, que rapidamente transferem o fármaco para
fora da célula bacteriana, prevenindo a ligação do antibiótico ao ribossoma.
-O índice de cura de pacientes seguindo terapia seqüencial é afetado pela presença de resistência dupla
(Claritromicina e Metronidazol)
-A terapia seqüencial pode ser ineficiente em alguns pacientes. Para esses, deve-se adotar o seguinte esquema: 10
dias de terapia seqüencial e 10 dias de terapia tripla baseada em Levofloxacina ( PPI, Levofloxacina 250mg e
Amoxicilina 1g).
5) Limitação da comparação
A eficiência da terapia seqüencial foi analisada a partir de dados provenientes principalmente de estudos
italianos. Entretanto, diferentes estudos têm sido conduzidos recentemente em outras áreas geográficas sugerindo
no geral uma boa eficácia, apesar de o uso de Metronidazol em vez de tinidazol poder reduzir a taxa de erradicação.
Conseqüentemente, a introdução de tinidazol em outros países poderia ser recomendável.
6) Conclusão
O estado de portador de H. pylori é uma questão de saúde pública importante, sendo a infecção mais
difundida no mundo, estando associado à morbidade e mortalidade.
Foram sugeridos muitos esquemas para a erradicação do H. pylori. Cinco aspectos importantes influenciam
o esquema de erradicação. Em primeiro lugar, os esquemas com antibióticos apenas são ineficazes na erradicação da
infecção por H. pylori e levam ao desenvolvimento de resistência microbiana. A terapia de combinação com dois ou
três antibióticos (mais terapia supressora da secreção de ácido) está associada à taxa mais elevada de erradicação do
H. pylori. Em segundo lugar, a administração de um inibidor da bomba de prótons ou de um antagonista dos
receptores H2 aumenta significativamente a eficácia dos esquemas antibióticos contra H. pylori contendo
Amoxicilina ou Claritromicina. Em terceiro lugar, um esquema de tratamento de 10 a 14 dias parece ser melhor que
os esquemas de duração mais curta. Em quarto lugar, a pouca aderência do paciente está associada aos efeitos
colaterais produzidos pela medicação e à inconveniência dos esquemas de vários fármacos, administrados várias
vezes ao dia. Por fim, o aparecimento de resistência à Metronidazol, Claritromicina e Levofloxina dificulta a
erradicação da infecção por H. pylori.
O ideal seria que fizéssemos testes de sensibilidade aos antimicrobianos, o que melhoraria a taxa de
resposta à terapia e redução dos custos. No entanto torna-se inviável para grandes áreas devido aos altos custos que
acarretaria. Sabemos, porém, que quase todas as cepas do H. pylori não foram resistentes a Amoxicilina,
furozolidona e tetraciclina, indicando que estes antibióticos podem tornar-se bons candidatos contra o H. pylori.
Além disso, sabe-se que em áreas com alta freqüência de resistência à Claritromicina e ao Metronidazol, um
esquema terapêutico quádruplo de 14 dias (três antibióticos combinados com um inibidor da bomba de prótons) é
geralmente eficaz; que terapias com Claritromicina e bismuto combinado podem aumentar a atividade bactericida
de Claritromicina; e que o índice de erradicação de H.pylori para terapia contendo Metronidazol pode ser melhorado
ao aumentar a sua dosagem, prolongando a sua duração, ou adicionando sais de bismuto.
O tratamento ideal seria um único medicamento capaz de curar todos os pacientes infectados. Porém, como
isso não é possível, a revisão da literatura baseada em evidências sugere que, nesse contexto, o esquema ideal é a
terapia seqüencial, pois parece ser a mais eficaz terapia de primeira linha disponível no momento, sendo
nitidamente superior à terapia tripla padrão.
Se a hipótese de prevenção fosse cogitada, a vacinação seria o método mais óbvio; a imunização
experimental de animais obteve resultados promissores. Entretanto, como o H. pylori coevoluiu com o seu
hospedeiro humano durante milênios, a prevenção ou eliminação da colonização em toda a população podem trazer
nítidas desvantagens. Por exemplo, há relatos de que a ausência do H. pylori eleva o risco de doenças diarréicas e de
DRGE (doença do refluxo gastroesofágico) e suas complicações, incluindo o adenocarcinoma esofágico.
Parece que o dilema entre a eliminação da colonização por H. pylori ou seu intermitente processo de
evolução e resistência, sendo necessário a descoberta de fármacos e terapias cada vez mais eficazes, ainda está
longe de ser solucionado.
7)Bibliografia
- Sources of variation of Helicobacter pylori treatmente sucess in adults worldwide: a meta-analysis; Lori A Fischbach,
Karen J Goodman, Mark Feldman and Corinne Aragaki; 2002.
- Resistance of Helicobacter pylori to antibiotics from 2000 to 2009 in Shanghai; Qin-Juan Sun, Xiao Liang, Qing
Zheng, Wei-Qi Gu, Wen-Zhong Liu, Shu-Dong Xiao, Hong Lu.; 2010.iuk
- Overview of 50 years’ progress in upper gastrointestinal diseases,Neville D Yeomans; 2009
- As bases farmacológicas da terapêutica, Goodman, Décima primeira edição
- Medicina Interna, Harrison, Décima sétima edição.
Avanços da
terapêutica antimicrobiana
nas infecções pelo H. pylori
na úlcera péptica
Grupo: Amanda Cavalcante
Ana Carolina Faria
Ariadne Figueiredo
Carla Heinzelmann
Caroline Gomes
Chan I Thien
Medicina UFRJ- Farmacologia I / 5 período