TİP 2 DİYABETTE INSULIN TEDAVI STRATEJILERI

Prof. Dr. Taner Damcı

Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

Endokrinoloji Diabet ve Metabolizma Bilim Dalı

20 10 0 10 20 30

Tip 2 diyabetin doğal seyri

Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.

Yıllar

Relative -Cell

Function

Plasma

Glucose

Insulin resistance

Insulin secretion

126 mg/dL Fasting glucose

Postmeal

glucose

6-6

Beta hücresindeki progressif azalma

0

20

40

60

80

100

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6

Years

-C

ell

Fu

nct

ion

(%

)

Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.

6-4

Insulin Intensification Advisory Board

Tip 2 diyabet ilerleyici seyir gösterir

Adapted from Holman. Diab Res Clin Pract 1998;40(Suppl):S21–S25

0

10

20

30

40

50

60

Tanıda 3 yıl 6 yıl

Beta

hüc

re f

onks

iyon

u (%

)

Insulin Intensification Advisory Board

İNSÜLİN TEDAVİSİ ERTELENMEKTE VE TAM POTANSİYELİYLE KULLANILMAMAKTADIR

Smith et al. Diabetes UK conference, 2006

İngiltere’de insülin tedavisine başlayan hastalarda ortalama HbA1c

n = 1790

n = 774

8.4

9.8

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

9.5

10.0

10.5

11.0

İnsülin tedavisine başlama

İnsülinden 6 ay sonra

HbA

1c (%

)

Insulin Intensification Advisory Board

TOPLUMDA İNSÜLİN KULLANAN HASTALARDA DA GLİSEMİ KONTROL YETERSİZDİR

n = 3,658 İngiltere ve Almanya’da insülin kullanıcıları

Ortalama = %8.4

Medyan = %8.1

Gough et al.. ADA Abstract 2006

5.0 7.5 10.0 12.5 15.0

HbA1c

0

100

200

300

400

500

Hast

aların

sayısı

%18.2 ≥ HbA1c%10.0

%32.3 ≥ HbA1c%9.0

%78.0 ≥ HbA1c%7.0

Diabetes Care, Diabetologia.

19 April 2012 [Epub ahead of print]

Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Figure 1 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] (Adapted with permission from: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)

Basal insülinle başlamanın avantajları

Tek injeksiyon

Yavaş güvenli basit titrasyon

Düşük doz

Az kilo artışı

Glisemik kontrolde etkin düzelme

Açlık glukozundaki yüksekliğe bağlı hiperglisemik alan

Zaman

400

300

200

100

0

0600 1000 1400 1800 2200 0200

Plazma g

lukoz

u (m

g/dl)

Normal

Öğün Öğün Öğün

Açlıktaki düzey: YÜKSEK

Postprandiyal artış 130 mg/dl

NORMAL BİREYLER

Tip 2 diyabet

Öğün Öğün Öğün TİP 2 DİYABETLİ HASTALAR TİP 2 DİYABETLİ HASTALARDA

BAZAL İNSÜLİN TEDAVİSİ

Hirsch IB, et al. Clin Diabetes 2005;23:78-86.

Bazal insülin tip 2 diyabetli hastalarda tüm glukoz profilini düzeltir

Original Article

Three-Year Efficacy of Complex Insulin Regimens in Type 2 Diabetes

Rury R. Holman, M.B., Ch.B., F.R.C.P., Andrew J. Farmer, D.M., F.R.C.G.P., Melanie J. Davies, M.D., F.R.C.P., Jonathan C. Levy, M.D., F.R.C.P., Julie L. Darbyshire, M.A.,

M.Sc., Joanne F. Keenan, B.A., Sanjoy K. Paul, Ph.D., for the 4-T Study Group

N Engl J Med Volume 361(18):1736-1747

October 29, 2009

4T 1. yıl protokolü

Alınma kriterleri: •Type 2 diabetes ≥ 1 yıl

•4 aydan fazla süredir maksimum doz metformin ve SU alıyor

•HbA1c >7.0 ≤10%

Haftalar:

Biphasic insulin – biphasic insulin aspart 30 BD (n=235)

Prandial insulin – insulin aspart TD with meals (n=239)

Basal insulin – insulin detemir OD or BD if required (n=234)

OAD tedavisi devam

0 2 6 12 24 38 52

×6 visit ve ×9 telephon visiti

Primary and Secondary Outcomes at 3 Years

Holman RR et al. N Engl J Med 2009;361:1736-1747

Changes from Baseline to 3 Years in Glycated Hemoglobin, Fasting Plasma Glucose,

Postprandial Glucose, and Body Weight and the Rate of Hypoglycemia

Holman RR et al. N Engl J Med 2009;361:1736-1747

INITIATE ÇALIŞMA TASARIMI

Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260–5

• 28-haftalık, paralel-gruplu çalışma: OAD’lerle yeterli kontrol

sağlanamayan tip 2 diyabetik hastalarda BIAsp 30 BID ya da insülin glarjin OD başlanması

n = 233 Metformin ± TZD kullanan tip 2 hastalar

Glarjin (12 U, yatarken) + metformin ± piyoglitazon

BIAsp 30, kahvaltı öncesi (6 U) ve akşam yemeği öncesi (6 U) +

metformin ± piyoglitazon

4-haftalık hazırlık: Metformin ≥ 1500 mg/gün Rosiglitazondan 30 mg piyoglitazona geçiş

-4 0 (Haftalar) 28

Günde 2 doz BIAsp 30 ile günde 1 doz glarjine göre daha fazla HbA1c düşüşü

Çalışma sonu HbA1c (%): BIAsp 30 = 6.91 Glarjin = 7.41

BIAsp 30 n = 100

Glarjin n = 109

-2.5

p < 0.001

-2.79

-2.36

-3

-2

Ort

alama H

bA

1c değişimi (%

’)

Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260–5

BIAsp 30 Glarjin P

Kilo artışı

5.4 ± 4.8 kg 3.5 ± 4.5 kg P < 0.01

Minör hipoglisemi

Episod hasta yılı 3.4 ± 6.6 0.7 ± 2.0 < 0.05

Minör hipoglisemi bildiren hasta oranı

43% 16% < 0.05

INITIATE

Diabetes Care 28:260-265, 2005

Janka HU, et al. Diabetes Care 2005;28:254-59.

HbA1c azalması Noktürnal hipoglisemi olmaksızın

hedef HbA1c düzeyine ulaşma oranı (%)

p=0,0013

2

1

0

60

50

40

30

20

10

0 %-1,31

%-1,64

%28 %45

24 haftalık, çok merkezli, randomize, OAD’nin başarısız olduğu görülmüş 371 hastanın katıldığı klinik çalışma

Premiks insülin 30/70

İnsülin glarjin + OAD

p=0,0003

LAPTOP Çalışması

Schreiber SA, Haak T. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007;9:31-38.

n=11.511 n=11.296 n=6.031 n=2.374

%7

n=1.915

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

Çalışma başlangıcı

3. ay 9. ay 20. ay 32. ay

%8,7

%7,2

%7 %7 %7

Etkinlik HbA1c (%) (EAS)

9,8

7,6

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

10,0

12,0

N=677

8.9

7.5

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

12.0-1.3***

N=9630

***p

0

50

100

150

200

250

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

12.0

14.0

Etkinlik APG (mg/dL) (EAS)

0

50

100

150

200

250

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

12.0

14.0-90***

***p

7,4%

32,8%

0%

10%

20%

30%

40%

Etkinlik Glisemik hedef HbA1c

N=2395

N=17374

# majör hipoglisemi ve/veya CAİR 0 (0.0%) 26 (0.2%)

Toplam # majör hipoglisemi sayısı 0 olay 0 hastada 31 olay 21 hastada

Toplam # CAİR 0 olay 0 hastada 23 olay 17 hastada

Toplam detemir kullanımı

(hasta-yılı) 1173 8318

# CAİR/100 hasta-yılı 0.0 0.3

Güvenlilik CAİR ve majör hipoglisemilerin özeti

Türkiye de 145 hastanın takip verisi bulunmamaktadır Global olarak 445 hastanın toplam kullanım süresi kaydı yoktur.

0,16

0,24 0,27

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Baseline Interim Final

N=14640 N=14377 N=14640

Toplam günlük insülin dozu

Başlangıç

Ara vizit

Final

Doz

(U/k

g)

Önemli parametreler

HbA1c (%)

APG (mg/dL)

Toplam hipoglisemi (Hasta-yılı başınar) Kilo

(kg) Majör Minör

İnsülin öncesi 9.8 234 0.06 0.37 79.7

Final 7.6 144 0.00 1.03 79.5

N=1807 N=1726 N=1807

Vücut ağırlığı değişimi

79.7 79.5

0

20

40

60

80

100-0.2 ad

N=1813

Ort

alama v

ücut

ağırlığı (k

g)

ad=anlamlı değil

Başlangıç

Final

Treat to target çalışmalarında HbA1c değişimi

Philis-Tsimikas 20 weeks

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

HbA

1c (%

)

9.5

1.5 1.7

8.9 9.2

7.4 7.4

NS for

6.5

aEstimated differences

2.0 2.0

8.6 8.5

6.6

Hermansen 24 weeks

NS for

Riddle 24 weeks

8.6 8.6

7.0 7.0

1.6a 1.6a

NS for

NPH pm

Detemir pm

Glargine pm

Detemir twice-daily

NPH twice-daily

8.6 8.6

Detemir

Rosenstock 52 weeks

7.2 7.1

NS for

1.4 1.5

UKPDS ve hipoglisemi

UKPDS Study Group. Lancet 1998;352:837.

Time from randomisation (years)

Major hipoglisemi

Conventional policy Intensive policy

Prop

ortion

of

patient

s (%

)

Time from randomisation (years)

Tüm hipoglisemiler

0

15 12 9 6 3

2

8

0

6

4

0 15 12 9 6 3

10

50

0

30

40

20

Treat-to-target çalışmalarında hipoglisemi

Philis-Tsimikas 20 weeks

Hermansen 24 weeks

Riddle 24 weeks

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

p

30 Dailey G, et al. Diabetes,Technology&Therapeutics 2010;12:1019-1027

Bazal insülin glarjin veya detemir başlanan daha önce insülin kullanmamış T2DM hastalarında

(5379 hasta) yapılan 24 randomize kontrollü çalışmanın meta-analizi

Treat to target çalışmalarında kilo artışı Chang

e in

weight

fro

m b

ase

line

(kg)

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5 *p

Haftalık titrasyon şeması (Basal insülin)

10 ünite bazal insülinle başla

Önceki iki günün açlık şekeri ortalaması İnsülin dozunu artır (Ü)

>180 mg/dl 8

140-180 mg/dl 6

120-140 mg/dl 4

100-120 mg/dl 2

Son haftada 72 mg/dl altında değer varsa artırma

Son haftada 56 mg/dl altında değer varsa veya ağır hipoglisemi oluşmuşsa 2-4 ünite azalt

3 Günlük Titrasyon algoritması

ATLANTUS Çalışması: Prospektif çok uluslu, çok

merkezli 24 haftalık randomize çalışmada glisemik

kontrolleri yeterli düzeyde olmayan 4961 T2DM

hastasına insülin glargin başlanmış ve titrasyon

yapılmıştır

Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282–1288.

3 gün ardarda ölçülen kan şekeri 100 mg/dl nin üzerindeyse 2 ünite artırılır

INSIGHT Çalışması: En az 6 aydır T2DM’li, HbA1c %7.5-

11 arasında ve 0-2 OAD kullanmakta olan 18-80 yaşları

arasında olan 405 hasta 24 hafta süre ile insülin glargin

kullanmış ve günde 1U titrasyon yapmış ya da OAD içeren

konvansiyonel tedavi yapmıştır. Her iki tedavi rejimi AKŞ

,HbA1c ve hipoglisemi yönünden karşılaştırılmıştır

1

Gerstein HC et al. Diabetic Medicine 2006;23: 736-742

Günlük ölçülen kan şekeri 100 mg/dl nin üzerindeyse 1 ünite artırılır

1 Günlük Titrasyon algoritması

Hastaların uygulayabildiği kolay bir titrasyon şeması, hekim tarafından uygulanan titrasyona kıyasla glisemik kontrolü iyileştirirken, şiddetli hipoglisemi insidansı düşük kalmaktadır.

Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282–1288.

Prospektif, çok merkezli, uluslar arası, açık, 24 hafta süreli, randomize, 4961 suboptimal kontrollü tip 2 diyabet hastasının katıldığı AT.LANTUS klinik çalışması (titrasyon şeması 1; N=2493; titrasyon şeması 2; N= 2468)

İnsülin dozu Titrasyon şeması 1

Randomizasyondan sonraki haftalar

AKG

Titrasyon şeması 2 İnsülin dozu AKG

50

45

40

35

30

25

20

AKG (mg/

dL)

170

150

130

110

90 0

İnsülin dozu ve AKG

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24

İns

ülin d

ozu

(U) P

Bazal insulin

A1c % 7-8 A1c % 8.0

AKS>110 mg/dl AKS

Sequential Insulin Strategies in T2DM Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Tip 2 diyabetin progresyonu ve bazal plus stratejisi

Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257-264.

hücresinin fonksiyonunda ilerleyici kötüleşme

Yaşam biçimi değişiklikleri

OAD’ler

Bazal Basal insülin ekleyin ve titre edin

Bazal plus Ana öğünde prandiyal insülin ekleyin

HbA1C hedefin üzerinde

AKG hedefin üzerinde HbA1C hedefin

üzerinde

OPAL Çalışması

İnsülin Glarjin + OAD Dahil Etme Kriterleri • T2DM • HbA1c >%6.,5 ve < %9 • APG 120 mg/dl •>3 ay süreyle insülin glarjin ve OAD’ler ile ön tedavi • VKİ 31,3 kg/m2

•Diyabet süresi 10,5 yıl

Sınıflandırma Randomizasyon

Ana Öğün

Sınıflandırma

Sınıflandırma

Sınıflandırma

Kahvaltı Grubu (n=162)* İnsülin glarjin + OAD + günde bir kez

insülin glulisin

Ana Öğün Grubu (n=154)* İnsülin glarjin + OAD + günde bir kez

insülin glulisin

Ön tarama 1-2 hafta

Tarama 1-3 hafta

Tedavi 24 hafta

Takip 1 hafta

Titrasyon hedef değerleri: •2 saat TPG: 135 mg/dl •APG: 100 mg/dl

*Per-protokol analiz seti; T2DM = Tip 2 diabetes mellitus, OAD = oral antidiyabetik ilaç, APG = açlık plazma glukozu, TPG = tokluk plazma glukozu

n=336

Lankisch M, et al. Diabetes Obes Metab 2008;10:1178-85.

Başlangıç

Sonlanım

Kahvaltı grubu

Ana öğün grubu

0

20

40

60

HbA1c < %7,0 hedefine ulaşan hasta yüzdesi

36,5

52,2

p=0,028

p

Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257-64.

hücresinin fonksiyonunda ilerleyici kötüleşme

Yaşam biçimi değişiklikleri

OAD’ler

Bazal Basal insülin ekleyin ve titre edin

Bazal plus Ana öğünde prandiyal insülin ekleyin

HbA1C hedefin üzerinde

AKG hedefin üzerinde HbA1C hedefin

üzerinde

Bazal bolus Gerektiğinde ek prandiyal

dozlar

AKG hedefte HbA1C hedefin

üzerinde

OSIRIS Çalışması

Grup 1

Grup 2

Grup 3

Randomizasyon

Mua.1 Mua. 2 Mua. 3 Mua. 4 Mua. 5 Mua. 6 Mua. 7 Mua. 8 Mua. 9 Mua. 10 Mua. 11 Mua.12

811 Tip 2 diyabet hastası VKİ ≤40 kg/m² HbA1c >%7

Bazal insülin glarjin + 3 bolus insülin glulisin + Metformin

Glarjin + 1 Glulisin

+ Metformin

Glarjin + 2 Glulisin

+ Metformin

Glarjin + 3 Glulisin

+ Metformin Glarjin +

1 Glulisin +

Metformin + İS

Glarjin + 2 Glulisin + Metformin

+ İS Glarjin +

3 Glulisin + Metformin

+ İS

Glarjin+OAD kullanan, HbA1c>%7, APG ≤ 120 mg/dl olan hastalar

Raccah D, et al. 555-P ADA 2010.

6 ay

12 ay

Farklı bazal plus-bazal bolus geçiş gruplarında hedef HbA1c düzeylerine ulaşma oranları arasında istatistiksel fark yoktur

Raccah D, et al. 555-P ADA 2010.

HbA1c (%)

Raccah D, et al. 555-P ADA 2010.

Kilo değişimi (kg) HbA1c ≤%7 olan hastalarda semptomatik hipoglisemi - hasta yılında atak sayısı

Sequential Insulin Strategies in T2DM Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Bazal insulin

A1c % 7-8 A1c % 8.0

AKS>110 mg/dl AKS

Bazal insulin x1

Bifazik insulin x1

Bazal plus Bazal +hızlı etkili x 3

Bifazik insulin x1 Bifazik insulinx2 Bifazik insulin x3

BIASP 30 İLE İNSÜLİN TEDAVİSİNİN

İNTENSİFİKASYONU

BAZAL İNSÜLİNDEN GÜNDE 2 DOZ BİFAZİK İNSÜLİN GEÇİŞTE PRATİK ÖNERILER

• 1:1 doz transferi ile başlanmalıdır • 50:50 doz bölümü uygundur • Tercihen haftada 1 doz titrasyonu yapılmalıdır • Sekratogoglar kesilir • Metformin devam edilmelidir • Tiazolidinedionlar kesilebilir • Insülin yemekten hemen önce yapılmalıdır

DOZ TİTRASYON ALGORİTMASI

• * Önceki 3 günün en düşük preprandial değeri dikkate alınmalıdır

• Preprandial değerin önceki insülin dozu titre edilmelidir

• Son 3 günde herhangi bir saatte hipoglisemi varsa doz artırılmamalıdır

• Doz değişimi haftada bir yapılmalıdır • Her defasında sadece bir doz titre edilmelidir. Tüm

saatlerdeki ölçümler yüksekse önce akşam dozu sonra sabah dozu ve en son öğle dozu titre edilir.

Bazal insulin x1

Bifazik insulin x1

Bazal plus Bazal +hızlı etkili x 3

Bifazik insulin x1 Bifazik insulinx2 Bifazik insulin x3

Diabetes Obes Metab. 2009 Nov;11 Suppl 5:14-8

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19817779

Sonuç

•Pek çok Tip 2 diabetik hastada insulin tedavisi gerekli

olmaktadır

•Iyi glisemik kontrol esastir

İyi glisemik kontrol saglanirken hipoglisemi ve kilo artışından

kaçılmalıdır

•Bu sebeple iyi glisemik kontrolu saglayacak en az agressif

tedavi biçimi kullanılmalıdır

•Kılavuzlar hastalarin büyük bölümü icin doğru ve

uygulanabilir olmakla beraber kural değildir

•Hekimler uygun gördükleri hastalarda uygun görecekleri

insulin tedavi stratejisini herhangi bir aşamada uygulayabilir

•Insulin tedavisi baslanacak hastaya olası yan etkiler ve

özellikle hipoglisemi ve tedavisi mutlaka ayrıntılı anlatılmalıdır