Les QUESTIONSLes QUESTIONSPeut on Peut on cliniquement cliniquement /Rx/bio/ /Rx/bio/ reconnaître le microorganisme enreconnaître le microorganisme encausecause……intérêt?....intérêt?....

Quels Quels prélèvements prélèvements microbiologiques et autre microbiologiques et autre Ag Ag ……..Quels Quels critères de prise en charge en Réanimationcritères de prise en charge en Réanimation??

Impact clinique de la résistanceImpact clinique de la résistance « « microbiologiquemicrobiologique » » du dupneumocoque (pneumocoque (bêta-lactaminesbêta-lactamines, macrolides, FQ, macrolides, FQ……)?)?

AssociationsAssociations AB?.... AB?....LesquellesLesquelles?...Utilité ?...Utilité …….?.?

Quand traiter ?.....Quand traiter ?.....durée durée de la bithérapie? ...... du traitement?....de la bithérapie? ...... du traitement?....

Traitements «Traitements « adjuvantsadjuvants » »??

EPIDEMIOLOGIE PAC REA dans 50% à 70%.....

S.pneumoniae: 30-40%L.pneumophila: 10-20%

H.influenzae:10%

P.aeruginosa: 2-5%

SDMS: 0 à 5%

Mycoplasme: 2-5%

Enterobacteries, K.p: 0 à 10%

Strepto sp: 0 à 7%

Virus: 18% et 9% isolé(influenzae, parainfluenzae, VRS, adenovirus): (IC+++ et pas d’expectoration) CHEST 2004;

125: 1343-1351)

Co-infection « atypique »-bactérie standard: 3-40%......L.p + autre bactérie:2-10%

Bacterio +/- = Pronostic identique

si ABpie OK .

No distinction

ORIENTATIONS ORIENTATIONS microbiomicrobio selon le selon le terrainterrainAGE (physiologique)AGE (physiologique): : <40 ans<40 ans: Mycoplasme, : Mycoplasme, SpSp, virus,. , virus,. > 40 ans> 40 ans: : SpSp,,L.p, BGN, SDMS, anaérobiesL.p, BGN, SDMS, anaérobies

EthylismeEthylisme: : SpSp, , H.influenzaeH.influenzae, anaérobies, , anaérobies, K.pneumoniaeK.pneumoniae,BGN,BGN

BPCOBPCO: : SpSp, Hi, , Hi, M.catarrhalisM.catarrhalis (2/3), virus, mycoplasme (2/3), virus, mycoplasme……

InhalationInhalation: : SpSp, , anaerobiesanaerobies, BGN, SDMS, BGN, SDMS

ToxicomanieToxicomanie: SDMS: SDMS……endocardite droiteendocardite droite……abcès pulmonaires, abcès pulmonaires, SpSp

VIHVIH: : SpSp +++, SDMS, Hi +++, SDMS, Hi ……..tuberculose..tuberculose…… PNCC PNCC

DéfDéf IC IC: : SpSp, , LpLp, mycobactéries, mycobactéries

EpEp grippe grippe: : SpSp, SDMS, , SDMS, streptostrepto, Hi, Hi

LE PNEUMOCOQUELE PNEUMOCOQUE…….TOUJOURS.TOUJOURS

PAC à germes atypiques:PAC à germes atypiques:Est-il vraiment nécessaire de couvrir les agentsEst-il vraiment nécessaire de couvrir les agents

atypiques?atypiques?MillsMills GD. BMJ 2005. GD. BMJ 2005. Le risque d Le risque d’é’échec du traitementchec du traitementest bas (risque relatif 0.4) si est bas (risque relatif 0.4) si LegionellaLegionella est estcorrectement traitéecorrectement traitéeShefetShefet D. D. ArchArch InternIntern Med 2005 Med 2005. Pour les PAC. Pour les PAChospitalisées, le bénéfice de couvrir les agentshospitalisées, le bénéfice de couvrir les agentsatypiques dérive aussi du groupe de patients atteintsatypiques dérive aussi du groupe de patients atteintsde de LegionellaLegionellaRosonRoson B. B. ArchArch InternIntern Med 2004 Med 2004. Pour les PAC. Pour les PAChospitalisées, lhospitalisées, l’é’échec du traitement précoce estchec du traitement précoce estassocié à associé à LegionellaLegionella..

LpLp ou ou SpSp????????LpLp- - Plus jeune 55/65 ans, homme, alcoolPlus jeune 55/65 ans, homme, alcool- - ABpieABpie préalable par B- préalable par B- lactaminelactamine en en echecechec- Fièvre > 39 - Fièvre > 39 ……, myalgies, signes digestifs,confusion, hypo Na, LDH, sujet, myalgies, signes digestifs,confusion, hypo Na, LDH, sujetsain 20%....sain 20%....

SpSp- - Maladies sous-jacentesMaladies sous-jacentes- Inf des VAS préalable- Inf des VAS préalable- Toux, - Toux, expectoexpecto purulente, douleur thoracique ( purulente, douleur thoracique (epep pleural), GB pleural), GB- Choc- Choc

???????.........???????.........

?????.......?????.......

Quels facteurs de risque de Quels facteurs de risque de PthiePthie à àP.aeruginosaP.aeruginosa??

Bronchectasies, mucoviscidoseBronchectasies, mucoviscidoseID, Corticothérapie > 10 mg/j depuis ID, Corticothérapie > 10 mg/j depuis ……??Antibiothérapie à large spectre +++ récenteAntibiothérapie à large spectre +++ récenteDénutritionDénutritionPortage antérieur connuPortage antérieur connu……

Quels facteurs de risque de Quels facteurs de risque de PthiePthie à àEntérobactéries?Entérobactéries?

Vie en institution, long séjour, maisonVie en institution, long séjour, maisonmédicalisée, inhalationmédicalisée, inhalationBPCO/ICBPCO/ICComorbiditésComorbidités multiples multiplesAntibiothérapie récenteAntibiothérapie récente

UN PEU DE DIAGNOSTIC UN PEU DE DIAGNOSTIC ……

Quelles recherches diagnostiques?Quelles recherches diagnostiques?

Antigènes urinairesAntigènes urinairesLegionella pneumophilaLegionella pneumophila

80% patients avec infection à 80% patients avec infection à L. pneumophilaL. pneumophila sérogroupe sérogroupe1 1 (80 à 95% des (80 à 95% des LpLp)) ont une excrétion urinaire d ont une excrétion urinaire d’’antigènesantigènes–– Débute 1 à 3 jours après début de la maladie = le répéter +++Débute 1 à 3 jours après début de la maladie = le répéter +++–– Peut durer 1 an Peut durer 1 an ……

Spécificité > 95%Spécificité > 95%Sensibilité entre 70 et 90%: Sensibilité entre 70 et 90%: sévérité, sévérité, commucommu > > nosonoso

Antigènes urinairesAntigènes urinairesStreptococcus pneumoniaeStreptococcus pneumoniae

Test immuno-chromatographique (Test immuno-chromatographique (BinaxBinax NOW NOW®®): 15 ): 15 mnmn/20 euros/20 euros

Diagnostic rapide en moins de 15 minutesDiagnostic rapide en moins de 15 minutes–– Positif dans 80% des PAC pneumococciques Positif dans 80% des PAC pneumococciques bactériémiquesbactériémiques

jusqujusqu’à’à J3 d J3 d’’ABpieABpie–– Positif dans 50% des PAC pneumococciques non bactériémiquesPositif dans 50% des PAC pneumococciques non bactériémiques–– Non influencé par antibiothérapie antérieureNon influencé par antibiothérapie antérieure

Excellente spécificité >90%Excellente spécificité >90%–– Mais longue durée de positivité: 50% à 6 semaines Mais longue durée de positivité: 50% à 6 semaines ……3 mois3 mois

Critères de prise en charge en Réa?...Critères de prise en charge en Réa?...SCORES ?...SCORES ?...

Scores de gravité:Scores de gravité:PneumoniaPneumonia SeveritySeverityIndex = PSI = Index = PSI = Score de FineScore de Fine

Facteurs démographiques:Facteurs démographiques:

âge (-10 si femme), en institution (+10)âge (-10 si femme), en institution (+10)

ComorbiditésComorbidités::

maladie néoplasique (+30), hépatique (+20), insuffisance cardiaquemaladie néoplasique (+30), hépatique (+20), insuffisance cardiaque(+10), maladie (+10), maladie cérébrovasculairecérébrovasculaire (+10), rénale (+10) (+10), rénale (+10)

Données de lDonnées de l’’examen physique:examen physique:

Atteinte des fonctions supérieures (+20), FR >30/mn (+20), Tas <90Atteinte des fonctions supérieures (+20), FR >30/mn (+20), Tas <90mmHgmmHg (+20), T°< 36° ou > 40° C (+15), FC (+20), T°< 36° ou > 40° C (+15), FC ≥≥ 125/mn (+10) 125/mn (+10)

Données radiologiques et biologiques:Données radiologiques et biologiques:

pH < 7,35 (+30), urée pH < 7,35 (+30), urée ≥≥ 11 (+20), Na < 130 (+20), Ht < 30% (+10), 11 (+20), Na < 130 (+20), Ht < 30% (+10),PaO2 < 60 PaO2 < 60 mmHgmmHg (+10), épanchement pleural (+10) (+10), épanchement pleural (+10)

Scores de gravité:Scores de gravité:PneumoniaPneumonia SeveritySeverityIndex (Index (FineFine))

la classe I correspond à lla classe I correspond à l’’adulte sain de moins de 50 ans, sans aucunadulte sain de moins de 50 ans, sans aucunsigne de gravité (probabilité de mortalité inférieure à 0,1 %).signe de gravité (probabilité de mortalité inférieure à 0,1 %).La classe II - La classe II - ≤≤ 70 70 –– probabilité de mortalité probabilité de mortalité 0,6-0,7%0,6-0,7%La classe III La classe III –– 71-90 - 71-90 - 0,9-2,8%0,9-2,8%La classe IV La classe IV –– 91-130- 91-130- 8,2-9,3%8,2-9,3%La classe V - > 131La classe V - > 131 27-31%27-31%

Scores de gravité: British Scores de gravité: British ThoracicThoracic SocietySociety((CURB 65CURB 65))

CConfusiononfusionUUrée > 7 rée > 7 mmolmmol/L/LRRespiratoireespiratoire f fréquenceréquence ≥≥ 30/min 30/minBBloodlood pression pression artérielle artérielle diastolique diastolique ≤≤ 60 60 mmHgmmHgAge Age >> 65 ans 65 ans

Un patient présentant au moins 2 de ces 4 facteursUn patient présentant au moins 2 de ces 4 facteursmultiplie par 36 le risque de mortalitémultiplie par 36 le risque de mortalité

SCORE de lSCORE de l’’ American American ThoracicThoracicSocietySociety

3 critères mineurs3 critères mineurs•• PaO2/FiO2 < 250 PaO2/FiO2 < 250•• Atteinte Atteinte plurilobaireplurilobaire•• PAS PAS ≤≤ 90 90 mmHgmmHg

2 critères majeurs2 critères majeurs•• nécessité d nécessité d’’une ventilation mécaniqueune ventilation mécanique•• choc septique choc septique

La présence de 2 critères mineurs ou dLa présence de 2 critères mineurs ou d’’un critère majeur prédit laun critère majeur prédit lanécessité dnécessité d’’une une admission en soins intensifsadmission en soins intensifs; Se: 78%; ; Se: 78%; SpeSpe::94%; VPP: 75%; VPN: 95% 94%; VPP: 75%; VPN: 95% ……..

Limites des Scores de gravitéLimites des Scores de gravitéCritères ATSCritères ATS : plus discriminants pour prédire la nécessité d : plus discriminants pour prédire la nécessité d’’uneuneadmission en soins intensifs (ROC 0.68)admission en soins intensifs (ROC 0.68)

Fine IV ou VFine IV ou V plus discriminants pour prédire la mortalité (ROC 0.75) plus discriminants pour prédire la mortalité (ROC 0.75)

–– Avant tout, jugement clinique Avant tout, jugement clinique ……..–– Groupe I et II: prise en charge en ambulatoireGroupe I et II: prise en charge en ambulatoire–– Groupe III: UHCDGroupe III: UHCD–– Groupe IV: secteur de médecineGroupe IV: secteur de médecine–– Groupe V: Groupe V: USI-réanimationUSI-réanimation

Groupe V et IV = Avis du réanimateur +++ Groupe V et IV = Avis du réanimateur +++

CRITERES DCRITERES D’’ADMISSION REANIMATION PAC (5%)ADMISSION REANIMATION PAC (5%)Score de FINE: 40% sans indication hospitalisationScore de FINE: 40% sans indication hospitalisation……..complicationscomplications

En pratiqueEn pratique:: Tout Tout symptomesymptome (s) ou signe(s) clinique (s) d (s) ou signe(s) clinique (s) d’’atteinte(s)atteinte(s)dd’’organe(s): organe(s): polypnée (>30),polypnée (>30), tachycardie > 120,tachycardie > 120, tr du rythme, douleur tr du rythme, douleurthoracique, diarrhée profuse, malaise, prostration, agitation, confusion, thoracique, diarrhée profuse, malaise, prostration, agitation, confusion, TrTrde consciencede conscience, (bas débit, hypoxie, fièvre < 35° ou > 40°, cyanose,, (bas débit, hypoxie, fièvre < 35° ou > 40°, cyanose,marbruresmarbrures……. PAS < 90. PAS < 90

Tout signe(s) biologiques «Tout signe(s) biologiques « à à risque risque » »: : hypoxie < 60 AAhypoxie < 60 AA, hypercapnie,, hypercapnie,hyperleucocytose hyperleucocytose >30 000/leucopénie <4000,>30 000/leucopénie <4000,neutroneutro<1000<1000 , IRA, , IRA,thrombopénie, tr de lthrombopénie, tr de l’’hémostase hémostase ……

Epanchement pleural Epanchement pleural ……., ., images bilatéralesimages bilatérales, abcès, abcès

Terrain:Terrain: décompensation de décompensation de comorbiditéscomorbidités (ID :CS, chimio/IS 6 mois, VIH < 200 (ID :CS, chimio/IS 6 mois, VIH < 200CD4, cirrhose, IVG,drépanocytose, splénectomie), diabète non équilibré,CD4, cirrhose, IVG,drépanocytose, splénectomie), diabète non équilibré,IRC/BPCO dénutrition, inhalation,hospitalisation année précédente,IRC/BPCO dénutrition, inhalation,hospitalisation année précédente,institution,institution,…….âge > 65 ans.âge > 65 ans

Autres atteintes dAutres atteintes d’’organesorganes à pneumocoque: méninges,arthrite, endocardite à pneumocoque: méninges,arthrite, endocardite……35 ans, pneumonie, FR:29; PaO2: 62; PAS 95; FC: 121 =REA35 ans, pneumonie, FR:29; PaO2: 62; PAS 95; FC: 121 =REAAucun score Aucun score ……jugement cliniquejugement clinique……pour décision Réapour décision Réa

Critères de PAC sévères Critères de PAC sévères (IDSA/ATS 2007)(IDSA/ATS 2007)>> 3 critère mineurs = admission Réa 3 critère mineurs = admission Réa ( ( …… à valider) à valider)

La résistance aux La résistance aux bêta-bêta-lactamineslactamines???......???......

Existe t ’il beaucoup de souches de S.pneumoniae résistantes aux bêta-

lactamines de référence?

PENICILLINE > 2 mg/l

AMOXICILLINE/CTX/CRO > 4 mg/l

S. pneumoniaeS. pneumoniae de sensibilité diminuée de sensibilité diminuéeà la à la pénipéni G en France (CNRP) G en France (CNRP)

n = 46 240 souches

1984-1987: P. Geslin ; 2001-2003 : E. Varon, L. Gutmann et ORP

0,5 0,7 14 5

7

12

1720

25

32

36

43

48

52 53

48

0

10

20

30

40

50

60

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

2001

2002

2003

% P

SD

P

EARSS annual report 2004

n = 46 240 souches

Activité Activité in vitroin vitro des des ββ-lactamines sur -lactamines sur S.S. pneumoniae pneumoniae isolés deisolés debactériémies > 15 ansbactériémies > 15 ans

(CNRP, Rapport d’activité 2004)

0013,713,786,386,3> 2> 2≤≤ 0,5 0,5CéfotaximeCéfotaxime0,30,325,425,474,374,3> 2> 2≤≤ 0,5 0,5AmoxicillineAmoxicilline8,58,533,033,058,558,5> 1> 1≤≤ 0,06 0,06PénicillinePénicillineRRIISSRRSS

%%CMI critiques*CMI critiques*((µg/ml)µg/ml)ββ--lactaminelactamine

*Ca-SFM 2005

0,8%0,3%0,8%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

<=0,016 0,032 0,064 0,125 0,25 0,5 1 2 4

CMI (!g/ml)

Pénicilline

Amoxicilline

Céfotaxime

2003 (n=634)

Augmentation de la résistance Augmentation de la résistance in vitroin vitro de deStreptococcus Streptococcus pneumoniaepneumoniae aux aux bêta-bêta-

lactamineslactamines

Impact Impact cliniqueclinique

VersusVersus

«« artéfact de laboratoireartéfact de laboratoire » » ? ?

Impact clinique de la résistance S.p sur laImpact clinique de la résistance S.p sur lamortalité?mortalité?

MoroneyMoroney J.F et J.F et collcoll, CID, 2001; 33: 797-805:, CID, 2001; 33: 797-805: étude cas-contrôles, 146 étude cas-contrôles, 146ptspts ( (CMI CTX > 0,25 mg/l CMI CTX > 0,25 mg/l –– 2 mg/l 2 mg/l): ): 15% DC 15% DC >> 48h 48h:: NONNON (pas + de (pas + deREA)REA)…….sévérité, NTBR +++.sévérité, NTBR +++

YuYu V.L et V.L et collcoll, CID, 2003; 37:230-7, CID, 2003; 37:230-7: étude prospective, interna,: étude prospective, interna,observatobservat,,844 844 ptspts S.p S.p HcHc+, (+, (9,6% 9,6% pénipéni >> 2 2), ), 17% DC17% DC (64,5% 3j après (64,5% 3j après HcHc+): +): NONNON……age >65, sévérité, age >65, sévérité, comorbiditéscomorbidités, ID +++, ID +++

AspaAspa J et J et collcoll, CID, 2004; 38: 787-98, CID, 2004; 38: 787-98: 638 : 638 PthiesPthies, 72% , 72% HcHc+, (+, (36% 36% pénipéni > >0,12, 3 à 4 mg/l0,12, 3 à 4 mg/l……), ), 14% DC14% DC: : NONNON

Song J.h et Song J.h et collcoll, CID, 2004; 38: 1570-8, CID, 2004; 38: 1570-8: 233 : 233 PthiesPthies,31% ,31% HcHc+, 9 pays+, 9 paysAsie, Asie, (30% (30% pénipéni > 2), > 2), 13% DC:13% DC: NONNON……bactériémie (32%/5%; OR: 11),bactériémie (32%/5%; OR: 11),VM (OR:12)+++VM (OR:12)+++

Quel impact clinique de la résistance Quel impact clinique de la résistance in vitroin vitro du pneumocoque du pneumocoqueaux aux bêta-lactaminesbêta-lactamines au cours des PAC à au cours des PAC à S. S. pneumoniaepneumoniae??

DoesDoes penicillinpenicillin remainremain thethe drugdrug ofof choicechoice for forpneumococcalpneumococcal pneumoniapneumonia in in viewview ofof emergingemergingin vitro in vitro resistanceresistance?? CC CC ChiouChiou,, Clin Infect Dis Clin Infect Dis 20062006; 42: 234-7.; 42: 234-7.

……WhenWhen administeredadministered atat adequateadequate dosage dosage andand frequencyfrequency,,penicillinpenicillin remainsremains thethe drugdrug ofof choicechoice for for thethe treatmenttreatment ofofpneumpococcalpneumpococcal pneumoniapneumonia, , despitedespite thethe increasingincreasingprevalenceprevalence ofof penicillin-resistantpenicillin-resistant S. S. pneumoniaepneumoniae strainsstrains».».

B-lactaminesB-lactamines::Paramètre prédictif de lParamètre prédictif de l’’activité in vivoactivité in vivo

Craig, CID, 1998

Applications of pharmacokinetics and Applications of pharmacokinetics and pharmacodynamicspharmacodynamics to toantimicrobial therapy of community-acquiredantimicrobial therapy of community-acquired

respiratory tract infectionsrespiratory tract infectionsCalboCalbo E & E & GarauGarau J, Respiration 2005 J, Respiration 2005

PASPAS dd’’impact clinique de la résistance impact clinique de la résistance in vitroin vitro du dupneumocoque aux pneumocoque aux bêta-lactaminesbêta-lactamines au cours des PAC à au cours des PAC à S.S.

pneumoniaepneumoniae

Rareté Rareté des souches résistantes des souches résistantes >> 4 mg/l dans les études 4 mg/l dans les études ……et dans la réalitéet dans la réalité

Faible niveauFaible niveau de « de « résistancerésistance » » : :échec avec CMI échec avec CMI amoxamox = 8 mg/l ?: = 8 mg/l ?: 3/638 3/638 ptspts (0,5%):(0,5%):AAC 2g/200 mg/8h =2 décès ( AAC 2g/200 mg/8h =2 décès ( AspaAspa et et collcoll CID 2004; 39: 1087-8 CID 2004; 39: 1087-8). ). 1 pt 1 pt HcHc+/465 +/465 ptspts(0,2%): AAC 3g pendant 4 jours puis AMX 6g -14 j = guérison (0,2%): AAC 3g pendant 4 jours puis AMX 6g -14 j = guérison ( ( JehlJehl et et collcoll MMI 2002; MMI 2002;32: 267-83.)32: 267-83.)

Utilisation de la «Utilisation de la « bonne bonne bêta-lactaminebêta-lactamine » » = pénicilline IV/ = pénicilline IV/aminopénicillineaminopénicilline ou oupipéracillinepipéracilline +/- inhibiteur de BL / CTX / CRO +/- inhibiteur de BL / CTX / CRO

« « Bien prescriteBien prescrite » » = respect des principes = respect des principes PkPk//PdPd

Mortalité précoceMortalité précoce 3 3èmeème/5/5èmeèmej «j « inflammatoire » prédominante (> 50%) inflammatoire » prédominante (> 50%) «« antibio-antibio-indépendanteindépendante » »

Virulence moindreVirulence moindre des souches résistantes des souches résistantes…… Résistance pénicilline = facteur Résistance pénicilline = facteurpronostique de surmortalité (CID 2006; 42: 778-97)pronostique de surmortalité (CID 2006; 42: 778-97)

Pas de corrélationPas de corrélation entre échec clinique / bactériologique / entre échec clinique / bactériologique / mortalitémortalité (15%) (15%) et résistance et résistancede la souche de de la souche de S. S. pneumoniaepneumoniae (jusqu(jusqu’à’à CMI = 4 mg/l CMI = 4 mg/l ……?) après ajustement sur la?) après ajustement sur lasévérité et lsévérité et l’’antibiothérapie administrée antibiothérapie administrée (> 15 études(> 15 études))

Conséquences cliniques de la résistance auxConséquences cliniques de la résistance auxmacrolidesmacrolides……controversescontroverses……????

Données épidémiologiques françaises de résistance > Données épidémiologiques françaises de résistance > 50%50%SpSp et et > 80%> 80% SpSp pénipéni I/R I/R …….. CNR.. CNR

2 mécanismes de R (> 4 mg/l) de distribution géographique2 mécanismes de R (> 4 mg/l) de distribution géographiquedifférentedifférente

ermBermB méthylaseméthylase R R haut niveauhaut niveau erythroerythro > 64 mg/l, MLSB = > 64 mg/l, MLSB =Europe = FRANCE et Afrique du SudEurope = FRANCE et Afrique du Sud

mefmef (A/E) efflux (phénotype M) (A/E) efflux (phénotype M) bas niveaubas niveau erythroerythro 1-32 mg/l, 1-32 mg/l,macrolides 14 et 15 = Amérique du Nordmacrolides 14 et 15 = Amérique du Nord

Nouvelles fluoroquinolones: POURQUOI ?

La « valeur ajoutée » des nouvelles fluoroquinolones

1/ Spectre d ’activité intrinsèque: Sp multirésistant, Haemophilus bêta lact +, Lpet autres atypiques, M.catarrhalis, SDMS, BGN

SECURITE EN PROBABILISTE

2/ Qualités pharmacocinétiques: biodisponibilité : IV = orale, demi-vielongue, diffusion et concentration tissulaire +++

FACILITES D ’ADMINISTRATION = relais orale précoce, 1 prise/j(observance), Ttr raccourci…, diminution des voies veineuses, durée de séjour….qualité de vie

L ’opportunité d ’une réelle diversification deprescription/pression AB: regain de sensibilité …

S. pneumoniaeS. pneumoniae : :résistance aux FQ (IRBA) en Francerésistance aux FQ (IRBA) en France

36 36 (3,7)(3,7)8 (0,8)8 (0,8)001 (0,1)1 (0,1)17 (1,7)17 (1,7)10 (1,0)10 (1,0)98098020042004

28 28 (3,1)(3,1)9 (1,0)9 (1,0)002 (0,2)2 (0,2)8 (0,9)8 (0,9)9 (1,0)9 (1,0)9689682003200337 37 (3,8)(3,8)14 (1,5)14 (1,5)001 (0,1)1 (0,1)8 (0,8)8 (0,8)14 (1,5)14 (1,5)96596520022002

24 24 (3,5(3,5))7 (1,0)7 (1,0)002 (0,3)2 (0,3)6 (0,9)6 (0,9)9 (1,3)9 (1,3)6756752000 - 20012000 - 2001

TotalTotalParC+GyrAParC+GyrAGyrAGyrAParC+EffluxParC+EffluxEffluxEffluxParCParC

Mécanisme de résistance (%)Mécanisme de résistance (%)

N souchesN souchesAnnéeAnnée

2 - 2 - ≥≥88--0,50,50,12 - 0,250,12 - 0,25MoxifloxacineMoxifloxacine

4 4 –– 32 32--2 2 –– 16 161 1 –– 2 2LévofloxacineLévofloxacineCMI extrêmes, mg/LCMI extrêmes, mg/L

Varon et al. Ricai 2005A détecter sur l’antibiogramme

à l’aide de la norfloxacine (Ca-SFM)

Nouvelles fluoroquinolones

Classe à risque d ’effets indésirables … rares mais graves ….réfléchir aux bénéfices/risques pour chaque molécule = est ce leproblème?

Impact en terme écologique: flore oro-pharyngée, digestive,cutanée, S. pneumoniae ….

1901901818181848484.54.5220.250.25MoxiMoxi400400

48489696

005.75.748489696

5.75.78811LevoLevo500500500x2500x2

ASC/ASC/CMI 90CMI 90

T>CPMT>CPMPic/CMIPic/CMIASCASC0-24 h0-24 h

PicPicCPM90CPM90CMI90CMI90FQFQ

Paramètres PK/PD des fluoroquinolones anti-pneumococciques

D’après Hansen, AAC 2004

Objectifs Pk/Pd FQ: Pic/CMI > 10; AUC/CMI > 100

Nouvelles fluoroquinolones: Sp et impact clinique de la résistance= OUI …

Echecs cliniques et bactériologiques documentés nombreux(lévofloxacine)

Emergence de souches résistantes sous traitement sub-optimalet dans des conditions épidémiologiques particulières(lévofloxacine) (mutants de 1er niveau existants +++)

FluoroquinolonesFluoroquinolones anti- anti-pneumococciquespneumococciques et PAC: et PAC:oui...non??oui...non??

NON car:

Pas d’impasse thérapeutique avec les B-lactamines

Pas de supériorité d ’efficacité dans les essais cliniques

Tolérance

Coût

Réservoir de souches « bas niveau ParC » déjà présent…..résistance

Diffusion FQ R dans les clones internationaux connus

Impact en terme écologique

« FQ for respiratory infections.Too valuable to overuse » JH Williams CHEST2001; 120: 1771-5

Nouvelles FQ anti-Nouvelles FQ anti-pneumococciquespneumococciques: : OUIOUI = laquelle et quand? = laquelle et quand?

«« La meilleureLa meilleure » »:: CMI basse/ CMI basse/Pk-PdPk-Pd optimisés/plusieurs cibles/faible optimisés/plusieurs cibles/faiblepouvoir de sélection de mutants de 1er niveau/capable de tuer les mutantspouvoir de sélection de mutants de 1er niveau/capable de tuer les mutantsde 1er niveau/dose de chargede 1er niveau/dose de charge

PAS siPAS si: : TtrTtr antérieur par FQ dans les 6 mois /BPCO ( antérieur par FQ dans les 6 mois /BPCO (colonisation-colonisation-infectionsinfections récurrentes)/nosocomiale/nursing home récurrentes)/nosocomiale/nursing home

Zone géographique à haute fréquence/niveau de résistance aux Zone géographique à haute fréquence/niveau de résistance aux B-B-LactaminesLactamines……. Où?. Où?

Allergie grave aux Allergie grave aux B-LactaminesB-Lactamines

Avantage dAvantage d’’une monothérapie vs bithérapie en REA?une monothérapie vs bithérapie en REA?

Diagnostic microbiologique = savoir ce que lDiagnostic microbiologique = savoir ce que l’’on fait +++ et suivion fait +++ et suivi

Stratégie globale Stratégie globale médico-économiquemédico-économique de prise en charge « de prise en charge « cost-cost-effectiveeffective » »: diminuer les hospitalisations, les durées de séjour, les voies: diminuer les hospitalisations, les durées de séjour, les voiesveineuses, les durées de traitement (AB veineuses, les durées de traitement (AB ConcConc dépendant = « dépendant = « highhigh dose-dose-shortshort course course » »: 5j)..?: 5j)..?

ASSOCIATION OUASSOCIATION OUMONOTHERAPIEPACMONOTHERAPIEPAC

severesevere??????

Chest 2005

Once daily sequential intravenous/oral (IV/PO) moxifloxacinis equivalent to IV ceftriaxone plus twice daily IV/POlevofloxacin in the treatment of severe community-acquiredpneumonia requiring hospitalization: the MOTIV study

A. Torres, R. Read, H. Lode, J. Carlet, J.H. Winter, J. Garau,

T. Welte, P. Arvis, M.-A. Le Berre, S.H. Choudhri

ECCMID 2006

Monothérapie ou association ?Monothérapie ou association ?Limites des FQAP évaluées dans les PAC sévères : profil des études -Limites des FQAP évaluées dans les PAC sévères : profil des études -non-aveuglenon-aveugle –– résultats résultats

–– LVX (Leroy) : sélection des LVX (Leroy) : sélection des ptspts (choc exclu, critères de sévérité) - (choc exclu, critères de sévérité) -manque de puissance - manque de puissance - non-inférioriténon-infériorité non démontrée pour certains non démontrée pour certainsptspts (VM) - delta : 15%... (VM) - delta : 15%...

–– MFX (MFX (WelteWelte) : sévérité ? (recours à ) : sévérité ? (recours à TrtTrt IV - 17% PSI IV+V - exclusion IV - 17% PSI IV+V - exclusionsepsissepsis sévère et nécessité de recours à VM) - résultats de type « sévère et nécessité de recours à VM) - résultats de type «PAC hospitalisées » tout venantPAC hospitalisées » tout venant

Expérience limitée - recul insuffisant - impact incertain - Expérience limitée - recul insuffisant - impact incertain - pbpb des destraitements antibiotiques antérieurs (FQ+++)traitements antibiotiques antérieurs (FQ+++)

Les associations demeurent légitimes en 1ère intention (Les associations demeurent légitimes en 1ère intention (LP ne peut êtreLP ne peut êtrenégligé +++négligé +++ - - YuYu 2004, 2004, MillsMills 2005) 2005)

Quelle association ?Quelle association ?Quelle Quelle bêtalactaminebêtalactamine ? ?–– Abandonner Abandonner coamoxiclavcoamoxiclav ( (pbpb de la résistance des BGN de la résistance des BGN

hors hors H. H. influenzaeinfluenzae))–– Privilégier les Privilégier les C3GC3G (CTX-CTR) (CTX-CTR) dont l'activité est dont l'activité est

démontrée par des essais thérapeutiques récents dansdémontrée par des essais thérapeutiques récents dansdes PAC sévères (pour des raisons de des PAC sévères (pour des raisons de spectrespectre et pas de et pas deR du pneumocoque aux R du pneumocoque aux bêtalactaminesbêtalactamines))

Pneumocoque, Pneumocoque, H. H. InfluenzaeInfluenzae, EB, , EB, S. aureus S. aureus MSMS……L'L'ertapenemertapenem n' a pas été évalué dans les PAC sévères n' a pas été évalué dans les PAC sévères

–– Si FDR Si FDR P. P. aeruginosaaeruginosa (fréquence ?): (fréquence ?): Pip-TazPip-Taz, , ImpImp, CFP, CFPLa La ceftazidimeceftazidime est insuffisante vis-à-vis du pneumocoque est insuffisante vis-à-vis du pneumocoqueL'L'ertapenemertapenem est inactif sur est inactif sur P. P. aeruginosaaeruginosa

Avec quel partenaire anti-"atypique" (LP) ?...Avec quel partenaire anti-"atypique" (LP) ?...

MACROLIDE OUMACROLIDE OUFLUOROQUINOLONE dansFLUOROQUINOLONE dansll’’association probabiliste ???association probabiliste ???

L PL P

Légionellose: Macrolides ou Légionellose: Macrolides ou quinolonesquinolones??

Meilleure activité intrinsèque globalement pour les nouvellesMeilleure activité intrinsèque globalement pour les nouvellesquinolonesquinolonesMeilleure activité pour les nouveaux macrolidesMeilleure activité pour les nouveaux macrolidesAzithromycineAzithromycine supérieure aux autres macrolides supérieure aux autres macrolidesNouvelles Nouvelles quinolonesquinolones montrent une meilleure montrent une meilleure clearanceclearancebactérienne (modèles animaux)bactérienne (modèles animaux)InflammationInflammation: inférieure pour : inférieure pour azithromycineazithromycine et supérieure pour et supérieure pourerythromycineerythromycine, intermédiaire avec FQ, intermédiaire avec FQPlus grande rapidité dPlus grande rapidité d’’apyrexie avec FQ vs macrolidesapyrexie avec FQ vs macrolides

Macrolide ou Macrolide ou fluoroquinolonefluoroquinolone ? ?Les macrolides "classiques" sont-ils à délaisser ?Les macrolides "classiques" sont-ils à délaisser ?–– ErythromycineErythromycine//rovamycinerovamycine: plus le «: plus le « gold standardgold standard » » du traitement de la du traitement de la

légionellose ?...légionellose ?...–– L'L'azithromycineazithromycine n'a pas l'indication PAC dans son AMM en France n'a pas l'indication PAC dans son AMM en France–– ClarythromycineClarythromycine?, ?, côutcôut……

Les FQ peuvent être privilégiées : Les FQ peuvent être privilégiées : oflooflo ou ou lévolévo ? ?–– La LVF bénéficie du recul de l'La LVF bénéficie du recul de l'oflooflo et de sa supériorité démontrée sur et de sa supériorité démontrée sur

les macrolides dans les légionelloses sévèresles macrolides dans les légionelloses sévèresBlasquez-GarridoBlasquez-Garrido CID 2005 (292 CID 2005 (292 ptspts, 23% , 23% ptspts Fine IV+V, 34% avec IRA) Fine IV+V, 34% avec IRA)

DMS 5.5 vs 11.3 j, p=0.04DMS 5.5 vs 11.3 j, p=0.04 Complications 3.4% vs 27.2%, p=0.02Complications 3.4% vs 27.2%, p=0.02–– Rien ne permet de penser que l'usage de LVF > OFLO est plusRien ne permet de penser que l'usage de LVF > OFLO est plus

délétère en termes d'impact sur les résistances (au contrairedélétère en termes d'impact sur les résistances (au contraire…… ?) ?)–– Les FQ assurent un bon complément d'activité sur les BGN (sauf vis-à-Les FQ assurent un bon complément d'activité sur les BGN (sauf vis-à-

vis de vis de P. P. aeruginosaaeruginosa) et sur les ) et sur les S. aureusS. aureus FQ-S (= FQ-S (=Méthi-SMéthi-S et CA-SARM et CA-SARMPVL+)PVL+)

CTX ou CRO + macrolide CTX ou CRO + macrolide ou ou oflooflo ou ou lévofloxacinelévofloxacine IV IV??

LP grave/ID: Thérapie Combinée >LP grave/ID: Thérapie Combinée >monothérapie???monothérapie???

Macrolide + rifampicine: traitement standardMacrolide + rifampicine: traitement standardSynergie macrolide + Synergie macrolide + fluoroquinolonefluoroquinolone ( (in vitroin vitro, modèles, modèles……))Antagonisme Antagonisme in vitroin vitro FluoroquinoloneFluoroquinolone + rifampicine + rifampicine ……Risque de Risque de hépatotoxicitéhépatotoxicité réversible avec rifampicine réversible avec rifampicineEtudeEtude rétrospective suggère un rôle potentiel de la combinaison rétrospective suggère un rôle potentiel de la combinaisonpefloxacinepefloxacine et et erythromycineerythromycine

FluoroquinoloneFluoroquinolone anti-pneumo + macrolide ou anti-pneumo + macrolide ourifampicine les 5 premiers jours rifampicine les 5 premiers jours (Consensus 2006)(Consensus 2006)

Une ASSOCIATION antibiotique initialeUne ASSOCIATION antibiotique initialediminue tdiminue t’’elle la mortalité des PACelle la mortalité des PACbactériémiquesbactériémiques à pneumocoque? à pneumocoque?

MORTALITE = INTERACTIONSMORTALITE = INTERACTIONSCOMPLEXESCOMPLEXES

« un pathogène »: niveau de sensibilité…, facteursde virulence multifactoriels et adaptatifs +++

« un hôte »: fonction pulmonaire, comorbidités +++(cirrhose, ins cardiaque, IRC…), réponse génétiquespécifique à l ’infection

« un médecin »: qualité +++ de la prise en charge,l ’antibiothérapie (délai de mise en route) ...

Pronostic des pneumonies à pneumocoque en réanimation.Pronostic des pneumonies à pneumocoque en réanimation.Importance de la variabilité de la relation Importance de la variabilité de la relation hôte-pathogènehôte-pathogène..

ETUDE «ETUDE « STREPTOGENESTREPTOGENE » »

500 pneumonies à pneumocoques documentées avec signes500 pneumonies à pneumocoques documentées avec signesde gravité (Réa)de gravité (Réa)Association entre sévérité/mortalité et présence deAssociation entre sévérité/mortalité et présence depolymorphismes génétiques affectant la réponsepolymorphismes génétiques affectant la réponseinflammatoireinflammatoireAssociation Association sérotypessérotypes, , clonalitéclonalité et profil de résistance aux AB et profil de résistance aux ABet et morbimorbi/mortalité/mortalitéEtablirEtablir le profil génomique des souches de le profil génomique des souches de S.pneumoniaeS.pneumoniaeresponsables de la mortalité précoceresponsables de la mortalité précoce

Diminution de mortalitéDiminution de mortalité des PAC à des PAC à SpSp avec lavec l’’ association Bêta-association Bêta-lactaminelactamine+macrolide+macrolide ……ou autreou autre

Constat: Constat: 15%15% de mortalité hospitalière globale et de mortalité hospitalière globale et 30% à 50%30% à 50% en Réanimation en Réanimation

5 études 5 études non randomiséesnon randomisées, 3 rétrospectives, 2 prospectives, régression, 3 rétrospectives, 2 prospectives, régressionlogistique avec ajustements très incompletslogistique avec ajustements très incomplets…….?.?

TtrsTtrs probabilistes probabilistes subjectifssubjectifs, sélectionnés par le médecin, critères d, sélectionnés par le médecin, critères d’’admission, deadmission, desévérité différents?, sensibilité des sévérité différents?, sensibilité des SpSp aux macrolides? aux macrolides?

Qualité de la monothérapieQualité de la monothérapie: molécule, dose, modalités d: molécule, dose, modalités d’’administration, délai deadministration, délai demise en route..?mise en route..?

Délai de mise en route de la Délai de mise en route de la bi-thérapiebi-thérapie?, durée variable 24-72h, modifications de?, durée variable 24-72h, modifications dela bithérapie dans cette période, la bithérapie dans cette période, ABpieABpie de 2ème intention?, durée totale de de 2ème intention?, durée totale de TtrTtr?,?,traitements adjuvants du traitements adjuvants du sepsissepsis sévère/choc septique (CS, sévère/choc septique (CS, PCaPCa)?....)?....

Co-infectionsCo-infections atypiquesatypiques……? causes des décès ? ? causes des décès ? Consignes de limitations deConsignes de limitations desoins?soins?

Mécanisme (s) ?:Mécanisme (s) ?: effet anti-inflammatoire ?: effet anti-inflammatoire ?: clarithroclarithro l l’’expression des gènesexpression des gènespro-inflapro-infla induits par induits par SpSp vs vs pénipéni de cette réponse de cette réponse in vitroin vitro sur une lignée de cellules sur une lignée de celluleshumaines humaines (45 th ICAAC 2005, abstract B 743)(45 th ICAAC 2005, abstract B 743)

PneumococcalPneumococcal bacteremiabacteremia withwith especialespecial referencereference to tobacteremicbacteremic pneumococcalpneumococcal pneumoniapneumonia..

R R AustrianAustrian, J Gold, , J Gold, AnnalsAnnals of of InternalInternal MedicineMedicine, 1964, 60: 759-776., 1964, 60: 759-776.

CombinationCombination AntibioticAntibiotic TherapyTherapy LowersLowers MortalityMortality amongamong SeverelySeverely Ill IllPatients Patients withwith PneumococcalPneumococcal BacteremiaBacteremia

LarryLarry M. M. BaddourBaddour, Victor L. , Victor L. YuYu, , KeithKeith P. P. KlugmanKlugman, Charles , Charles FeldmanFeldman, et , et alal andand thethe International International PneumococcalPneumococcal StudyStudyGroup.AmGroup.Am J J RespirRespir CritCrit Care Med 20004, 170: 440-44. Care Med 20004, 170: 440-44.

Diminution de la mortalité précoce J3: 50% en monothérapie vs 12% avec lDiminution de la mortalité précoce J3: 50% en monothérapie vs 12% avec l’’association (14/47association (14/47macrolides macrolides ……))

TRAITEMENTTRAITEMENT

Antibiothérapie des PAC sévèresAntibiothérapie des PAC sévères

EtudesEtudes prospectives, PAC sévères bien prospectives, PAC sévères biendéfinies définies consensuellementconsensuellement, effectif suffisant,, effectif suffisant,de supériorité, avec critères de jugementde supériorité, avec critères de jugement

spécifiques sans facteurs confondants = spécifiques sans facteurs confondants = 00

TIMING of ANTIBIOTIC ADMINISTRATION and OUTCOMES forMEDICARE PATIENTS HOSPITALIZED with COMMUNITY-

ACQUIRED PNEUMONIA

Arch Intern Med, 2004 164:637-644

Peter M.HOUCK, Dale W.BRATZER, Wato NSA, Allen MA, JohnG.BARTLETT

-18 209 pts >65 ans, PAC hospitalisée (REA: 12%), IVG: 31%;pas d’ABpie préhospitalière: 76%; mortalité hospitalière = 7% ;à J + 30: 12%

-ABpie < 4h (61%) après admission = réduction:

-Mortalité hosp: 6,8% vs 7,4% = -15% (OR: 0,85; IC: 0,74-0,98)

-Mortalité à J 30: 11,6% vs 12,7% (OR: 0,85; IC: 0,76-0,95)

- Durée de séjour > 5j: 42% vs 45% (OR 0,9; IC: 0,83-0,96)

Diminution > 1200 décès/an pneumonieshospitalisées sans Ttr antérieur +++

CCM 2006; 34: 1589-1596.

Chaque heure qui passe sans ABpie adéquate pendant les 6eres h= de 7,6 % de probabilité de survie: 80%vs 42%

Survie si Ttr avant hypoTA (558 pts) : 52,2% vs 58% aprèshypoTA ….

Traitement PAC sévère (Traitement PAC sévère (ConfConf Cons 06) Cons 06)

IDSA/ATS guidelines IDSA/ATS guidelines (CID 2007; 44: S27-72)(CID 2007; 44: S27-72)

Traitement PAC sévère (Traitement PAC sévère (ConfConf Cons 06) Cons 06)

Quelle durée de la bithérapieQuelle durée de la bithérapieprobabiliste?probabiliste?

……pas avant J3pas avant J3 sauf si données sauf si donnéesmicrobiologiques, aggravation clinique etmicrobiologiques, aggravation clinique etradiologique (ATS)radiologique (ATS)Si Si HcHc ou ou pulmpulm + pneumo et + pneumo et AgAg L.p - x 2 L.p - x 2: : bêta-bêta-lactaminelactamine seule anti- seule anti-S.pS.pSi Si AgAg L.p + et L.p + et HcHc ou ou pulmpulm - - : : TtrTtr légionellose légionelloseseuleseuleSi recherche Si recherche bactériobactério -: -: poursuite bithérapie poursuite bithérapierecommandéerecommandée

Quelle durée de traitement dQuelle durée de traitement d’’une PAC à une PAC à S.S.pneumoniaepneumoniae??

Pas dPas d’é’études contrôléestudes contrôlées au cours des PAC/ au cours des PAC/SpSp = expertise = expertise ……Buts: «Buts: « stérilisation pulmonairestérilisation pulmonaire » », guérison clinique, , guérison clinique, préserver lpréserver l’’aveniravenir……nosocomial et BMR +++,nosocomial et BMR +++, coût, coût, compliancecompliance«« TimeTime to to clinicalclinical stabilitystability in in hospitalizedhospitalized PAC PAC » JAMA 1998. 279/ 1452-57» JAMA 1998. 279/ 1452-57–– 3 à 7jours 3 à 7jours ……

8j 8j = 15j VAP / REA= 15j VAP / REA……. JAMA 2003; 290: 2588-98. JAMA 2003; 290: 2588-98Modèle Modèle expexp PthiePthie HcHc + + léthaleléthale « « humanisé AMX 1g x 3 POhumanisé AMX 1g x 3 PO »: »: SpSp SS: : HcHc - -après 1g PO; après 1g PO; poumons stériles à la 8poumons stériles à la 8èmeème h h…….Si .Si SpSp « « I/RI/R » »: ralentissement de: ralentissement dela la bactéricidiebactéricidie pulmonaire et pulmonaire et stérilisation pulmonaire > 3jstérilisation pulmonaire > 3jIntérêt des ABIntérêt des AB « « C-dépendantC-dépendant » »: : télithromycinetélithromycine, FQ , FQ antianti - - SpSp??5/7/7 à 10j/72h après l5/7/7 à 10j/72h après l’’apyrexie = 5 à 8j apyrexie = 5 à 8j ……??

Si Si TtrTtr « « optimaleoptimale » » PAC « PAC « isoléeisolée » » +/- +/- HcHc: : SpSp sauvagesauvage: : 5 jours5 jours……..SpSp I/RI/R: : 88jours jours …….. IV IV POPO, suivi , suivi clinique-microbiologiqueclinique-microbiologique +++ +++

Critères de stabilité clinique Critères de stabilité clinique (IDSA/ATS 2007)(IDSA/ATS 2007)

Quelle durée de traitementQuelle durée de traitement……????

HaemophilusHaemophilus autres BGNautres BGN : : 8 jours8 jours……??LpLp: : 14 jours14 joursSDMS, SDMS, PyoPyo, K.p (nécrose): , K.p (nécrose): >> 15 jours15 jours ……??(IDSA)(IDSA)M.pneumoniaeM.pneumoniae: : 10 jours10 jours (ATS) ? (ATS) ?

Traitements adjuvants ???Traitements adjuvants ???

CORTICOIDES ET PACCORTICOIDES ET PAC

TheThe effecteffect ofof hydrocortisone hydrocortisoneuponupon thethe course course ofofpneumococcalpneumococcal pneumoniapneumoniatreatedtreated withwith penicillinpenicillin..Wagner H et Wagner H et collcoll, Bull., Bull.Johns Hopkins Johns Hopkins HospitalHospital1956; 98: 197-215.1956; 98: 197-215.

Am J respir Crit Care Med 2005; 171: 242-48.

Mortality in Placebo and APC population acrossMortality in Placebo and APC population acrossGram-Positive Bacteria SpeciesGram-Positive Bacteria Species

30

35

28.626.727.8

19.4

32

12.5

0

10

20

30

40 Xigris Patients Placebo Patients

Staphylococcusaureus

Streptococcuspneumoniae

Enterococcusspecies

Coagulase-negative

staphylococci

Mor

talit

y (%

)

N=108

N=110

N=103

N=100

N=50

N=49

N=16

N=15

Quelle durée de traitementQuelle durée de traitement……????

HaemophilusHaemophilus autres BGNautres BGN : : 8 jours8 jours……??LpLp: : 14 jours14 joursSDMS, SDMS, PyoPyo, K.p (nécrose): , K.p (nécrose): >> 15 jours15 jours ……??(IDSA)(IDSA)M.pneumoniaeM.pneumoniae: : 10 jours10 jours (ATS) ? (ATS) ?

Contraintes économiques = stratégie de qualitéContraintes économiques = stratégie de qualitéglobaleglobale

Logistique +++ le temps qui passeLogistique +++ le temps qui passe……repérerrepérerles patients «les patients « gravesgraves » »Fiche de procédures/Fiche de procédures/algorythmealgorythme décisionnel décisionnelPAC niveau des Urgences/service/RéaPAC niveau des Urgences/service/RéaBien utiliser les anciens antibiotiquesBien utiliser les anciens antibiotiquesNe pas galvauder «Ne pas galvauder « les nouveauxles nouveauxantibiotiquesantibiotiques » »……

Quelle antibiothérapie? (1)Quelle antibiothérapie? (1)PAC hospitalisée avec signes de gravité: FR >30/PAC hospitalisée avec signes de gravité: FR >30/mnmn AA / PaO2 < 60 AA / AA / PaO2 < 60 AA /images images bilat-multilobbilat-multilob / choc / remplissage massif / drogues / choc / remplissage massif / drogues vasopressivesvasopressives / /VM, recherche bactériologique direct/culture, VM, recherche bactériologique direct/culture, AgAg urinurin

Association probabiliste IV «Association probabiliste IV « doses fortesdoses fortes » » ddans les 4h suivant lans les 4h suivant l’’admissionadmissionà là l’’hôpitalhôpital : : CTXCTX : 2g puis ou : 2g puis ou CROCRO: 2g (: 2g (ouou AACAAC: 2g) : 2g) puis sipuis si::

1/Pr PULM: CG+en 1/Pr PULM: CG+en diplodiplo et/ou et/ou AgAg SpSp +/ +/ AgAg LpLp - - : : AMOXAMOX 100 mg/kg/j en 3 à 6 100 mg/kg/j en 3 à 6injinj/j /j +/- macrolide+/- macrolide IV ( IV (SpSp)?)?

2/2/HcHc à CG+/ Culture ( à CG+/ Culture (HcHc/Pr /Pr PulmPulm) à 24/48h + à ) à 24/48h + à S. S. pneumoniaepneumoniae:: AMOX +/- AMOX +/- si si macrolidemacrolide initial poursuivre total 3j?, si FQ initial poursuivre total 3j?, si FQ antianti SpSp: arrêt: arrêt

Pas de documentation microbiologique Pas de documentation microbiologique DirDir / / CultCult / / AgAg SpSp / / LpLp - : - : CTX: CTX: 100 mg/kg/j en 3 à 6 100 mg/kg/j en 3 à 6 injinj/j/j / CRO / CRO 1g X 2/j + 1g X 2/j + macrolide macrolide ((SpSp, autres, autresatypiques)atypiques) ouou ( FQ ( FQ antianti SpSp ?) ?) ((spectrespectre::SpSp / autres atypiques / BGN/ SDMS) / autres atypiques / BGN/ SDMS) toutetoutela durée du la durée du TtrTtr AMOXAMOX 100 mg/kg/j en 3 à 4 100 mg/kg/j en 3 à 4 injinj/j (/j (SpSp) + ) + FQ anti-FQ anti-SpSp (spectre +++ (spectre +++ …….?.?

Quelle antibiothérapie? (2)Quelle antibiothérapie? (2)

Si Si SpSp documenté 48/72hdocumenté 48/72h: : «« désescalade vers ldésescalade vers l’’amoxicillineamoxicilline » »

SS = = amoxicillineamoxicilline 1g x 3/j;1g x 3/j;

CMI CMI amoxamox 1 à 2 mg/l 1 à 2 mg/l = = doses fortes AMOX = 100 mg/kg/jdoses fortes AMOX = 100 mg/kg/j(VM/choc/oedèmes), dosage(VM/choc/oedèmes), dosage

CMI CMI amoxamox >> 4 mg/l..? 4 mg/l..? = selon évolution = selon évolution bactério-cliniquebactério-clinique/bio/dosage/bio/dosagerésiduelle:résiduelle:

–– doses fortes AMXdoses fortes AMX ou ou–– CRO/CTXCRO/CTX si CMI CIIG si CMI CIIG << 2 mg/l ou 2 mg/l ou–– VancomycineVancomycine / FQ anti- / FQ anti-SpSp, , ZyvoxidZyvoxid® / association avec® / association avec

gentamicinegentamicine……..

CMI CIIIG CMI CIIIG >> 4 mg/l 4 mg/l selon évolution selon évolution bactério-cliniquebactério-clinique / bio / dosage: si / bio / dosage: siéchec B échec B lactaminelactamine initiale clinique/ initiale clinique/bactériobactério:: FQ anti-FQ anti-SpSp / / vancomycinevancomycine / / ZyvoxidZyvoxid® / association avec® / association avecgentamicinegentamicine…….???.???

Quel impact clinique de la résistance Quel impact clinique de la résistance in vitroin vitro du pneumocoque du pneumocoqueaux aux bêta-lactaminesbêta-lactamines au cours des PAC à au cours des PAC à S. S. pneumoniaepneumoniae??

MortalityMortality fromfrom invasive invasive pneumococcalpneumococcal pneumoniapneumonia in in thethe eraera ofof antibioticantibioticresistanceresistance, 1995-1997. , 1995-1997. FeikinFeikin DR et DR et alal. . AmJAmJ Public Public HealthHealth, , 20002000;; 90: 223- 90: 223-229229..

5837 PAC/5837 PAC/SpSp: : 12% DC12% DC dont dont 30% dans les 2 premiers30% dans les 2 premiers jours joursdd’’hospitalisationhospitalisation

OUIOUI si DC > 4ème j si DC > 4ème j et et CMI CMI >> 4 mg/l 4 mg/l à la à la pénipéni (20 (20 ptspts) ou ) ou CTX CTX >> 2 mg/l 2 mg/l(16 (16 ptspts): OR (IC 95%): 7,1 (1,7-30) et 5,9 ( 1,1- 33)): OR (IC 95%): 7,1 (1,7-30) et 5,9 ( 1,1- 33)

Décès = pathologies sous-jacentes/population asiatique/Toronto Décès = pathologies sous-jacentes/population asiatique/Toronto……

Sévérité des patients à lSévérité des patients à l’’admission ? admission ? Modalités des Modalités des TtrTtr antibiotiques et antibiotiques etsensibilité des souches en échecs ?.!!!!...++++sensibilité des souches en échecs ?.!!!!...++++

Pneumocoque et facteurs dePneumocoque et facteurs devirulencevirulence

VIRULENCE intrinsèque + POUVOIR PATHOGENE = MORTALITE

(capsule polysaccharidique, proteines de surface (PspA, PspC), paroi cellulaire(AT, PG), pneumolysine, autolysines, IgA protéase, adhésines (CbpA),hyaluronidase, neuraminidase …)

Génome de S. pneumoniae séquencé (Science 2001) = 2236 gènes dont >126gènes de virulence = MULTIFACTORIELLE et ADAPTATIF, souche-dépendante, se modifiant dans le temps, avec l ’espèce et le site infecté (vitro-vivo, site…)

Effets additifs ou synergiques des facteurs de virulence

Rôle protecteur des cytokines pro-inflammatoires locales (TNF)

Interaction HOTE-S. pneumoniae variable sous contrôle génétique….

CO-INFECTIONS bactérie/atypique???CO-INFECTIONS bactérie/atypique???

…….recherche spécifique des atypiques rare.recherche spécifique des atypiques rareCritères diagnostiques sérologiques discutables (Critères diagnostiques sérologiques discutables (interprétation et signification clinique)interprétation et signification clinique)……..Fréquence variable des atypiques selon la populationFréquence variable des atypiques selon la populationétudiée, la localisation géographique, dans le temps étudiée, la localisation géographique, dans le temps ……Co-infectionsCo-infections: : entre 5 et 40%.....entre 5 et 40%.....SpSp ––Cl. Cl. PneumoniaePneumoniae: 15%...;: 15%...;SpSp / /LpLp: 2 à 10%....; : 2 à 10%....; SpSp –– MycopMycop:rare:rareMillsMills et et collcoll, BMJ 2005, BMJ 2005: 6749 : 6749 ptspts/18 /18 etudesetudes randomisées en randomisées endouble aveugle / PAC double aveugle / PAC moymoy//modmod hospithospit: évolution clinique: évolution cliniquefinale non améliorée par macro/FQ vs B finale non améliorée par macro/FQ vs B lactlact antianti SpSp toutes toutescauses de PAC et causes de PAC et …….groupe .groupe MpMp/Cp!!!/Cp!!!

???????????.................???????????.................

??????????.......................??????????.......................

Céphalosporines orales etCéphalosporines orales etpneumocoques pneumocoques ((CMIsCMIs 90: 90: SS ……I/RI/R))

CefuroximeCefuroxime axetilaxetil ( (ZinnatZinnat): 0,03): 0,03……....88 mg/l mg/l

CéfiximeCéfixime ( (OrokenOroken): 0,25 ): 0,25 ……..3232 mg/l mg/l

CefpodoximeCefpodoxime proxétilproxétil ( (OreloxOrelox): 0,06 ): 0,06 ……44 mg/l mg/l

CéfotiamCéfotiam héxétilhéxétil ( (TakétiamTakétiam): 0,25 ): 0,25 ……2 2 mg/lmg/l

????????????????................????????????????................

??????????????..................??????????????..................

Quel impact clinique de la résistance Quel impact clinique de la résistance in vitroin vitro du pneumocoque du pneumocoqueaux aux bêta-lactaminesbêta-lactamines au cours des PAC à au cours des PAC à S. S. pneumoniaepneumoniae??

MortalityMortality fromfrom invasive invasive pneumococcalpneumococcal pneumoniapneumonia in in thethe eraera ofof antibioticantibioticresistanceresistance, 1995-1997. , 1995-1997. FeikinFeikin DR et DR et alal. . AmJAmJ Public Public HealthHealth, , 20002000;; 90: 223- 90: 223-229229..

5837 PAC/5837 PAC/SpSp: : 12% DC12% DC dont dont 30% dans les 2 premiers30% dans les 2 premiers jours joursdd’’hospitalisationhospitalisation

OUIOUI si DC > 4ème j si DC > 4ème j et et CMI CMI >> 4 mg/l 4 mg/l à la à la pénipéni (20 (20 ptspts) ou ) ou CTX CTX >> 2 mg/l 2 mg/l(16 (16 ptspts): OR (IC 95%): 7,1 (1,7-30) et 5,9 ( 1,1- 33)): OR (IC 95%): 7,1 (1,7-30) et 5,9 ( 1,1- 33)

Décès = pathologies sous-jacentes/population asiatique/Toronto Décès = pathologies sous-jacentes/population asiatique/Toronto……

Sévérité des patients à lSévérité des patients à l’’admission ? Modalités des admission ? Modalités des TtrTtr antibiotiques et antibiotiques etsensibilité des souches en échecs ?....++++sensibilité des souches en échecs ?....++++

Pneumonie Pneumonie bactériémiquebactériémique léthaleléthale souris souris leucopéniqueleucopénique«« souris humaniséessouris humanisées » » = = PkPk humanisées par IRA 3 jours humanisées par IRA 3 jours((uranyluranyl nitrate) : pic; T½; ASC; nitrate) : pic; T½; ASC;AmoxicillineAmoxicilline 1g x 3/j PO = 15 mg/kg x 3 /j SC souris 1g x 3/j PO = 15 mg/kg x 3 /j SC sourishumanisée pendant 3 jourshumanisée pendant 3 jours4 souches: Sensible 0,03 mg/l 4 souches: Sensible 0,03 mg/l TolTol -; -; IntermediaireIntermediaire: 2 mg/l: 2 mg/lTolTol- et - et TolTol +; R 4 mg/l et +; R 4 mg/l et TolTol + +Hémocultures, Hémocultures, bactéricidiebactéricidie pulmonaire , survie pulmonaire , survieVitesse de Vitesse de bactéricidiebactéricidie « « résistance et tolérancerésistance et tolérancedépendantedépendante » » = ralentissement d = ralentissement d’’efficacité +++efficacité +++

AAC janvier 2007

Lung

Blood84hf

Lung

Blood24h

Lung

Blood8h

Lungb

Blooda

4h

Time after treatment (h)

---

---

< 2.0c,d2.3 ± 0.27.9 ± 1.0

0/30/33/3

< 2.02.8 ± 0.96.5 ± 0.1

0/30/33/3

3.0 ± 0.13.9 ± 1.15.4 ± 0.4

0/30/33/3

Amx15 mg/kg

Amx7 mg/kgControls

P-52181MICs AMX: 0.03 µg/mL

not tolerant

Lung

Blood84h

Lung

Blood24h

Lung

Blood8h

Lungb

Blooda

4h

Time after treatment (h)

3.1 ± 0.23.7 ± 0.6-

0/30/3-

3.5 ± 0.1c4.8 ± 0.48.1 ± 1.0

0/31/33/3

---

---

---

---

Amx15 mg/kg

Amx7 mg/kgControls

P-15986MICs AMX: 4 µg/mL

tolérant

ImpactImpact clinique de la clinique de la résistance résistance in vitroin vitro du pneumocoque aux du pneumocoque auxmacrolides macrolides au cours des PAC à au cours des PAC à S. S. pneumoniaepneumoniae = = OUIOUI

In In VivoVivo VeritasVeritas: : In In vitrovitro macrolide macrolideresistanceresistance in in systemicsystemic StreptococcusStreptococcuspneumoniaepneumoniae infections infections doesdoes resultresult in in clinicalclinicalfailurefailure ((HcHc + sous + sous TtrTtr /MLSB ou efflux) /MLSB ou efflux).. MR Jacobs, Clin InfectMR Jacobs, Clin InfectDis 2002; 35: 565-9.Dis 2002; 35: 565-9.

EmergenceEmergence de résistance de résistance (mutation (mutation ARNrARNr 23S) 23S) soussoustraitement avec échec cliniquetraitement avec échec clinique (Butler et coll. CID 2003; 36:(Butler et coll. CID 2003; 36:19-25. Smith et coll. 19-25. Smith et coll. DiagDiag MicrobiolMicrobiol Infect Dis 2002; 43: 163-5. Infect Dis 2002; 43: 163-5. MusherMusher et etcoll. NEJM 2002; 346: 630-1)coll. NEJM 2002; 346: 630-1)

TheThe « « golden golden hourhour » »KumarKumar A et coll. A et coll. DurationDuration ofof hypotension hypotension beforebefore initiation initiation ofof effective effectiveantimicrobialantimicrobial therapytherapy isis thethe criticalcritical determinantdeterminant ofof survivalsurvival in in humanhumansepticseptic shockshock. CCM 2006; 34: 1589-1596.. CCM 2006; 34: 1589-1596.

-- EtudeEtude de cohorte rétrospective, 14 ICU, 14 ans (89-04), 2731 de cohorte rétrospective, 14 ICU, 14 ans (89-04), 2731 ptspts en choc en chocseptiqueseptique

-- Impact sur la mortalité du délai de lImpact sur la mortalité du délai de l’’ABpieABpie adéquate après survenue adéquate après survenuedd’’une hypo TA persistante (> 2l) ou récurrente (< 1h)une hypo TA persistante (> 2l) ou récurrente (< 1h)

-- Communautaire: 58%; nosocomial: 42%; documentée: 78%; Communautaire: 58%; nosocomial: 42%; documentée: 78%; HcHc +: 34% +: 34%

-- Poumon: 37%;Poumon: 37%; abdominal: 30%; abdominal: 30%; genito-urinairegenito-urinaire: 11%: 11%

-- BGN: 48% (BGN: 48% (E.coliE.coli: 22%); CGP: 38% (Sa et : 22%); CGP: 38% (Sa et SpSp: 25%): 25%)

-- ABpieABpie < 30 < 30 mnmn = = 17% de décès17% de décès; ; ABpieABpie entre 5 entre 5ee et 6 et 6ee h = h = 58% de décès58% de décès……....

-- Chaque heure perdue = 7,6% de survie perdue +++Chaque heure perdue = 7,6% de survie perdue +++-- …….délai médian d.délai médian d’’ABpieABpie adéquate = 6h adéquate = 6h ………………....-- Dans la 1ere h : 14,5%; dans les 3h: 32% Dans la 1ere h : 14,5%; dans les 3h: 32% ……..aprésaprés 12h: 30% pas d 12h: 30% pas d’’ABpieABpie

adéquate adéquate ……..

« For the overall group » le risque de DC de 12% chaque hvs l’heure précédente

CAUSES OF FAILURE TO RESPOND TOCAUSES OF FAILURE TO RESPOND TOTREATMENTTREATMENT

1.1. DiseaseDisease isis too far too far advancedadvanced atat time of time of adequateadequate treatmenttreatment or or adequateadequatetreatmenttreatment isis delayeddelayed too long. Most too long. Most commoncommon withwith pneumoniapneumonia due to due to S.S.pneumoniaepneumoniae. . LegionellaLegionella. or . or gram-negativegram-negative bacillibacilli..

22 WrongWrong antibioticantibiotic selectionselection..InadequateInadequate dose of dose of antibioticantibiotic..

3.3. WrongWrong diagnosisdiagnosis..4.4. WrongWrong microbialmicrobial diagnosisdiagnosis..5.5. «« InadequateInadequate » » host. host.6.6. ComplicatedComplicated pneumoniapneumonia withwith undrainedundrained empyemaempyema. . MetastaticMetastatic site of site of

infection (infection (meningitismeningitis), or bronchial obstruction (), or bronchial obstruction (foreignforeign body, body,carcinomacarcinoma).).

7.7. Nosocomial Nosocomial pneumoniapneumonia: : mostmost patients patients respondrespond andand thenthen deterioratedeterioratewithwith new new feverfever……..