Tolerancia inmunológica

Dr. Adolfo Pacheco SalazarReumatología HCG

Tolerancia inmunológica

Falta de respuesta frente a un antígeno inducida por la exposición previa a ese antígeno

Respuestas de los Linfocitos

Auto-tolerancia Tolerancia a los antígenos propios

Linfocitos que reconocen antígenos propios Anergia Apoptosis Edición del receptor

Clases de tolerancia

Tolerancia central Tolerancia periférica

Linfocitos inmaduros contactan antígenos de órganos generadores

Linfocitos maduros autorreactivos contactan antígenos propios

¿Activación o Tolerancia? ¿De qué depende?

Propiedades de los antígenos Fase de maduración de los linfocitos específicos Estímulos recibidos durante el contacto de los

linfocitos y los antígenos propios

Propiedades de los antígenosFactor Favorecen

respuestas inmunitarias

Favorecen tolerancia

Cantidad Dosis varían según el antígeno

Dosis elevadas

Persistencia Corta (eliminación por respuesta inmunitaria)

Prolongada

Vía de entrada, localización

Subcutánea, intradérmica; ausencia en órganos generadores

Intravenosa, oral; presencia en órganos generadores

Propiedades de las CPA

Concentraciones elevadas de coestimuladores

Concentraciones bajas de coestimuladores, citocinas

Tolerancia de los linfocitos T

Tolerancia central en los linfocitos T

Selección negativa

Apoptosis en el timo de linfocitos T que reconocen antígenos con avidez elevada

Tolerancia central en los linfocitos T

Formación de linfocitos T reguladores

Diferenciación de linfocitos T CD4+ autorreactivos

Inhiben respuestas contra antígenos propios en la periferia

Tolerancia periférica en linfocitos T CD4+ Tolerancia a antígenos propios que no son

abundantes en el timo Anergia Supresión de linfocitos T Apoptosis

Anergia de linfocitos T CD4+

Ausencia de reactividad funcional

Exposición de linfocitos T CD4+ a un antígeno en ausencia de coestimulación e inmunidad innata

Mecanismo de control ante presentación de antígenos propios

Mecanismos de la anergia

Bloqueo de la transducción de señales por TCR Degradación proteolítica de proteínas

transmisoras de señales Coestimulación inhibitoria por CTLA-4, se expresa

continuamente

Supresión de linfocitos T CD4+ autorreactivos Linfocitos T reguladores CD4+ CD25+

Función Suprimir las respuestas inmunitarias, mantener la

autotolerancia

Desarrollo Generados por reconocimiento de antígenos propios en

el timo Depende de citocinas TGF-β, IL-2, coestimulación B7-

CD28, factor de transcripción FoxP3

Mecanismos de acción de linfocitos T reguladores

Apoptosis de linfocitos T CD4+

Muerte celular inducida por la activación Linfocitos T que reconocen antígenos propios sin

inflamación o que son estimulados de forma repetida por antígenos

Mecanismos de apoptosis Activación de Bim, proteína proapoptósica

Por reconocimiento de antígenos propios sin coestimulación ni factores de crecimiento

Estimulación repetida de linfocitos T Coexpresión de receptores de muerte celular y de sus

ligandos, Fas-FasL

Tolerancia periférica en linfocitos T CD8+ Anergia

Si linfocitos T CD8+ reconocen péptidos unidos a MHC I sin coestimulación, inmunidad innata ni cooperación de linfocitos Th

Supresión directa por linfocitos T reguladores

Apoptosis Activación de Bim por exposición a

concentraciones altas de antígenos propios

Tolerancia de los linfocitos B

Tolerancia central en linfocitos B

Edición del receptor

Linfocitos B inmaduros reconocen antígenos multivalentes propios

Linfocitos B activan genes RAG1, RAG2 y expresan una nueva cadena ligera

Apoptosis

Si la edición no elimina la autorreactividad

Tolerancia periférica en linfocitos B

Anergia Linfocitos B reconocen antígenos propios sin linfocitos

Th

Exclusión folicular Contacto con antígeno propio disminuye capacidad de

migración hacia folículos linfáticos

Apoptosis Linfocitos excluidos de folículos no reciben señales de

supervivencia Contacto de linfocito B anérgico que expresa Fas con

linfocito Th que expresa FasL

Autotolerancia en linfocitos B y TCaracterística

Linfocitos T Linfocitos B

Localizaciones

Timo, periferia Médula ósea, periferia

Estímulos para inducción de tolerancia

Central: reconocimiento del antígeno en el timo con elevada avidez

Periférica: presentación por CPA sin coestimuladores, estimulación repetida por antígenos propios

Central: reconocimiento de antígenos multivalentes en médula ósea

Periférica: reconocimiento del antígeno sin cooperacióon de los linfocitos T

Mecanismos de la tolerancia

Central: apoptosis, desarrollo de linfocitos T reguladores

Periférica: anergia, apoptosis, supresión

Central: apoptosis, edición del receptor

Periférica: anergia, exclusión folicular, apoptosis