Síndrome de Síndrome de Reconstitución Reconstitución InmunológicaInmunológicaJose María KindelánJose María Kindelán

Sección de Enfermedades Sección de Enfermedades InfecciosasInfecciosas

Hospital Universitario Reina SofíaHospital Universitario Reina Sofía

CórdobaCórdoba

Este deterioro clínico, conocido como Síndrome de Este deterioro clínico, conocido como Síndrome de Reconstitución Inmune (SRI) es el resultado de una Reconstitución Inmune (SRI) es el resultado de una respuesta inflamatoria exagerada frente a patógenos respuesta inflamatoria exagerada frente a patógenos oportunistas previamente diagnosticados o en incubaciónoportunistas previamente diagnosticados o en incubación

El uso de TARGA ha llevado a un descenso El uso de TARGA ha llevado a un descenso sustancial en la frecuencia de IO y en la sustancial en la frecuencia de IO y en la mortalidad en personas infectadas por VIH.mortalidad en personas infectadas por VIH.

Sin embargo un subgrupo de pacientes con Sin embargo un subgrupo de pacientes con TARGA presentan un TARGA presentan un deterioro paradójico de deterioro paradójico de su estadio clínico, a pesar de un control su estadio clínico, a pesar de un control satisfactorio de la carga viral y de un satisfactorio de la carga viral y de un incremento de los linfocitos CD4.incremento de los linfocitos CD4.

Shelburme SA, Hamill RJ. The ImmuneImmune Reconstitution Inflamatory Syndrome. AIDS Rev 2003;5:67-69

IntroducciónIntroducción

Definición:Definición: Debut o empeoramiento temporal de un Debut o empeoramiento temporal de un proceso infeccioso o tumoral correctamente proceso infeccioso o tumoral correctamente tratado como consecuencia de una mejoría de tratado como consecuencia de una mejoría de la respuesta inmune específica del pacientela respuesta inmune específica del paciente

Otras denominaciones:Otras denominaciones:• Reacción inflamatoriaReacción inflamatoria• Enfermedad de reconstitución inmuneEnfermedad de reconstitución inmune• Síndrome de reconstitución inmuneSíndrome de reconstitución inmune• Disfunción inmuneDisfunción inmune• Reacción paradójicaReacción paradójica

Introducción (2)Introducción (2)En pacientes En pacientes sinsin infección por VIH infección por VIH

- R. Koch: empeoramiento de las lesiones tuberculo-sas - R. Koch: empeoramiento de las lesiones tuberculo-sas tras la inoculación en las mismas de bacilos no viables.tras la inoculación en las mismas de bacilos no viables.

- Empeoramiento de las adenitis tuberculosas tras el - Empeoramiento de las adenitis tuberculosas tras el inicio de tratamiento.inicio de tratamiento.

- El 25% de TB son TT negativo:- El 25% de TB son TT negativo:

el 75% seroconvierten tras tratamiento TBel 75% seroconvierten tras tratamiento TB

Introducción (3)Introducción (3)En pacientes En pacientes concon infección por VIH infección por VIH

- Comunicaciones de IO tras el inicio de tratamiento - Comunicaciones de IO tras el inicio de tratamiento antirretroviral en la era de monoterapia con AZT.antirretroviral en la era de monoterapia con AZT.

- Descripciones muchos más frecuentes tras la - Descripciones muchos más frecuentes tras la introducción de IPs: terapia HAARTintroducción de IPs: terapia HAART

- - Primeros casos claramente descritos de SRI Primeros casos claramente descritos de SRI asociados a MAI en la Conferencia de SIDA en asociados a MAI en la Conferencia de SIDA en Washinton de 1997.Washinton de 1997.

IncidenciaIncidencia

- No bien conocida- No bien conocida

- El 25% de los pacientes con TARGA - El 25% de los pacientes con TARGA (1)(1)

- Mayor incidencia en pacientes que - Mayor incidencia en pacientes que inician TARGA con CD4 bajos (<50 inician TARGA con CD4 bajos (<50 cel / ml)cel / ml)

1. French M, Lenzo N, John M, et al. Immune restoration disease after the treatment of immunodeficient HIV-infected patients with potent anti-retroviral therapy. HIV Medine 2000; 1: 107-115

FisiopatologíaFisiopatología

Respuesta Respuesta inmuneinmune

InadecuadaInadecuada- Intensidad: débil- Intensidad: débil

- Cualidad: deficiente- Cualidad: deficiente

AdecuadaAdecuada- Intensidad: - Intensidad: moderadamoderada

- Cualidad: eficiente- Cualidad: eficiente

ExcesivaExcesiva- Intensidad: - Intensidad: exageradaexagerada

- Cualidad: hiperactiva- Cualidad: hiperactiva

Progreso de Progreso de la la

enfermedadenfermedad

Control de la Control de la enfermedadenfermedad

Síndrome de Síndrome de ReconstituciReconstitución Inmuneón Inmune

Fisiopatología generalFisiopatología general

• Respuesta inmune:Respuesta inmune: – dependiente de la recuperación dependiente de la recuperación

numérica y funcional de linfocitos numérica y funcional de linfocitos CD4 y CD8.CD4 y CD8.

• Manifestaciones clínicas:Manifestaciones clínicas:– secundarias a la reacción inflamatoriasecundarias a la reacción inflamatoria

Fisiopatología en el Fisiopatología en el paciente VIH+ tras TARGApaciente VIH+ tras TARGA

• Descenso de 90% de la carga viral de Descenso de 90% de la carga viral de VIHVIH circulante a la semana 1-2 de iniciar circulante a la semana 1-2 de iniciar TARGA.TARGA.

• Aumento de CD4:Aumento de CD4:– inicialmente inicialmente “memoria”“memoria” (CD45RO+) (CD45RO+)– posteriormente posteriormente “naive”“naive” (CD45RA+, CD62L+) a las (CD45RA+, CD62L+) a las

4-6 semanas4-6 semanas

• Aumento de la funcionalidad:Aumento de la funcionalidad:– recuperación de TTL a las 4 semanasrecuperación de TTL a las 4 semanas

Etiología asociadas a SRIEtiología asociadas a SRI

• Las habituales asociadas a la Las habituales asociadas a la infección por VIH:infección por VIH:

• M. Tuberculosis, MAI, CMV, HVS, Cryptococo, M. Tuberculosis, MAI, CMV, HVS, Cryptococo, LMP, PCPLMP, PCP

• Con similar distribución de frecuencias.Con similar distribución de frecuencias.

• Asociadas a las prácticas de riesgo:Asociadas a las prácticas de riesgo:• Hepatitis B y CHepatitis B y C

• Miscelanea inmunológica: Miscelanea inmunológica: • Graves, Sarcoidosis, Guillain-BarréGraves, Sarcoidosis, Guillain-Barré

Clínica general del SRIClínica general del SRI

• Debut clínico de una infección Debut clínico de una infección crónica latente:crónica latente:

• ITL --> Desarrollo de TuberculosisITL --> Desarrollo de Tuberculosis

• Empeoramiento de un cuadro Empeoramiento de un cuadro clínicoclínico de etiologia previamente de etiologia previamente conocida y bien tratada:conocida y bien tratada:

• Tuberculosis --> Empeoramiento clínico Tuberculosis --> Empeoramiento clínico y radiológico (no microbiológico)y radiológico (no microbiológico)

Critérios de SRICritérios de SRI

– Relación temporal con el inicio de Relación temporal con el inicio de TARGATARGA

– Respuesta a TARGA:Respuesta a TARGA:– Recuperación CD4Recuperación CD4– Carga Viral controladaCarga Viral controlada

– Clínica atípica:Clínica atípica:– Predominio de las manifestaciones Predominio de las manifestaciones

inflamatoriasinflamatorias

– Dificultad de aislamientos Dificultad de aislamientos microbiológicosmicrobiológicos

SRI y SRI y M. tuberculosisM. tuberculosis

SRI y SRI y M. tuberculosisM. tuberculosis

Incidencia y cadenciaIncidencia y cadencia• Relación con VIH y TARGARelación con VIH y TARGA(1)(1)::

• 2% en TB VIH negativos2% en TB VIH negativos• 12% en TB VIH + sin TARGA12% en TB VIH + sin TARGA• 36% en TB+ con TARGA36% en TB+ con TARGA

• Relación temporal: Relación temporal: • Empeoramiento clínico de TB en tratº a los 11-15 días Empeoramiento clínico de TB en tratº a los 11-15 días

de inicio de TARGA.de inicio de TARGA.• Todos los SRI ocurrían con el inicio de TARGA con < 2 Todos los SRI ocurrían con el inicio de TARGA con < 2

meses de tratamiento TB meses de tratamiento TB (2)(2)

(1) Narita M, Ashkin D, Hollender ES, Pitchenik AE. Paradoxical worsening of tuberculosis following antiretroviral therapy in patients with AIDS. Am j Respir Crit Care Med. 1998; 158: 157-61

(2) Navas M, Martín_Dávila P, Moreno L. Paradoxical reactions of tuberculosis in patients with he acquired immunodeficiency syndrome who are trated with highly active antiretroviral therapy.Arc Int Med 2002;162;97-9

SRI y SRI y M. tuberculosisM. tuberculosis

FisiopatologíaFisiopatología• Recuperación inmune con el tratº TB Recuperación inmune con el tratº TB

• hipersensibilidad retardadahipersensibilidad retardada• que a su vez provoca la liberación de gran que a su vez provoca la liberación de gran

cantidad de antígenos micobacterianoscantidad de antígenos micobacterianos

• Recuperación de CD4:Recuperación de CD4:• Numérica Numérica • Funcional: Funcional: mayor capacidad de liberar G-interferon tras la mayor capacidad de liberar G-interferon tras la

instauración de TARGAinstauración de TARGA

SRI y SRI y M. tuberculosisM. tuberculosisClínicaClínica

• Clínica: fiebre, mayor extensión de Clínica: fiebre, mayor extensión de infiltrados pulmonares, infiltrados pulmonares, linfadenopatías, granulomas linfadenopatías, granulomas intracraneales.intracraneales.

• Dificultad en conseguir aislamientos Dificultad en conseguir aislamientos micobacteriológicos positivosmicobacteriológicos positivos

• Presencia de granulomas en APPresencia de granulomas en AP.

SRI y SRI y M. tuberculosisM. tuberculosis

Diagnóstico DiferencialDiagnóstico Diferencial• Fracaso terapéutico:Fracaso terapéutico:

– por MDR por MDR – falta de adherencia a tratamientofalta de adherencia a tratamiento– interacciones farmacológicas.interacciones farmacológicas.

• Otra patología asociada y coincidente:Otra patología asociada y coincidente:– Infección OportunistaInfección Oportunista– Tumor, ...Tumor, ...

Paciente que en evaluación por HVC se Paciente que en evaluación por HVC se detecta VIH+:detecta VIH+:

CD4=210; CV VIH=208.000 CD4=210; CV VIH=208.000 copias RNA/ml. Rx normal

Se comienza TARGASe comienza TARGA (TDF,3Tc, EFV, QD)(TDF,3Tc, EFV, QD)

Caso clínicoCaso clínico

Al mes: Adenopatias, fiebreAl mes: Adenopatias, fiebreCD4:307; CV> 50; Rx patológicaCD4:307; CV> 50; Rx patológica

BK-; LW+BK-; LW+

SRI y TuberculosisSRI y Tuberculosis

MAI y otras micobacteriosisMAI y otras micobacteriosis

SRI y TuberculosisSRI y Tuberculosis

MAI y otras micobacteriosisMAI y otras micobacteriosis• Linfadenitis focal o difusa, Linfadenitis focal o difusa, a los 2 a los 2

meses de TARGAmeses de TARGA

• Dificultad para el aislamiento de Dificultad para el aislamiento de micobacteriasmicobacterias

• Clínicas atípicas: Clínicas atípicas: masas granulomatosas, masas granulomatosas, osteomielitis, bursitis, Addison, nódulos osteomielitis, bursitis, Addison, nódulos cutáneos, etccutáneos, etc

SRI y Citomegalovirus SRI y Citomegalovirus (CMV)(CMV)

– Retinitis por CMV tras el inicio de Retinitis por CMV tras el inicio de TARGA en pacientes sin antecedentes TARGA en pacientes sin antecedentes previos de enfermedad ocular.previos de enfermedad ocular.

– Vitritis tras inicio de TARGA en Vitritis tras inicio de TARGA en pacientes con retinitis CMV previa.pacientes con retinitis CMV previa.

– Buena respuesta a tratamiento Buena respuesta a tratamiento sindrómico.sindrómico.

SRI y Herpes ZosterSRI y Herpes Zoster

• La incidencia de Herpes Zoster La incidencia de Herpes Zoster aumenta tras el inicio de TARGA.aumenta tras el inicio de TARGA.

• Este hecho solo se correlacionó Este hecho solo se correlacionó con el incremento de CD8.con el incremento de CD8.

• Clínica habitual y respuesta a tratº Clínica habitual y respuesta a tratº adecuadaadecuada

Martinez E, Gatell J, Moran Y, Eznar E, Buira E, Guelar A. Highh incidence of herpes zoster in patients with AIDS soon after therapy with protease inhibitors. Cin Infect Dis. 1998; 27: 1510-3

Presentación clínica de las I nfecciones Oportunistas en pacientes VI Hcon o sin Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA)

I nfecciónoportunista

Presentación clínica habitual Presentación clínicadespués de iniciar

TARGAM. tuberculosis Perdida de peso, fi ebre,

adenopatias.Frecuentemente diseminada oextrapulmonar,Rx torax: en ocasiones normal.Aislamiento f recuente de M.Tuberculosis

Fiebre, empeoramiento de losinfi ltrados pulmonares,poliadenoptias, granulomasintracraneales.

I nf recuente aislamiento deM. Tuberculosis

M. avium complex Enfermedad diseminada, pérdida depeso, diarrea, micobacteriemiaf recuente

Linfadenitis f ocal, masasgranulomatosas, raramicobacteriemia

CMV Retinitis, vitritis rara Vitritis, retinitis,enfermedad extraocular

Cryptococcusneoformans

Meningitis ocasionalmente indolente,pleocitosis rara en LCR

Meningitis evidente, marcadapleocitosis en LCR

LMP Déficit neurlógicos, hipodensidadessin realce en RM

Déficit neurológicos;hipodensidades en RMf recuentemente con realceperiférico

Herpes zoster Puede ser severo, acompañado decomplicaciones

Presentación moderada, sincomplicaciones

CMV: Cytonegalovirus; LMP: Leucoencefalopatía Multif ocal Progresiva; LCR:Líquido cefalorraquideo.RM: Resonancia magnética

Presentación clínica de las I nfecciones Oportunistas en pacientes VI Hcon o sin Tratamiento Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA)

I nfecciónoportunista

Presentación clínica habitual Presentación clínicadespués de iniciar

TARGAM. tuberculosis Perdida de peso, fi ebre,

adenopatias.Frecuentemente diseminada oextrapulmonar,Rx torax: en ocasiones normal.Aislamiento f recuente de M.Tuberculosis

Fiebre, empeoramiento de losinfi ltrados pulmonares,poliadenoptias, granulomasintracraneales.

I nf recuente aislamiento deM. Tuberculosis

M. avium complex Enfermedad diseminada, pérdida depeso, diarrea, micobacteriemiaf recuente

Linfadenitis f ocal, masasgranulomatosas, raramicobacteriemia

CMV Retinitis, vitritis rara Vitritis, retinitis,enfermedad extraocular

Cryptococcusneoformans

Meningitis ocasionalmente indolente,pleocitosis rara en LCR

Meningitis evidente, marcadapleocitosis en LCR

LMP Déficit neurlógicos, hipodensidadessin realce en RM

Déficit neurológicos;hipodensidades en RMf recuentemente con realceperiférico

Herpes zoster Puede ser severo, acompañado decomplicaciones

Presentación moderada, sincomplicaciones

CMV: Cytonegalovirus; LMP: Leucoencefalopatía Multif ocal Progresiva; LCR:Líquido cefalorraquideo.RM: Resonancia magnética

SRI y Hepatitis B y C.SRI y Hepatitis B y C.• Clínica de hepatitis aguda B tras 5-Clínica de hepatitis aguda B tras 5-

12 semanas de inicio de TARGA, 12 semanas de inicio de TARGA, con aumento CV de HVB.con aumento CV de HVB.

• Desarrollo de hepatitis, cirrosis o Desarrollo de hepatitis, cirrosis o enfermedades relacionadas enfermedades relacionadas (crioglobulinemia) después de 1-9 (crioglobulinemia) después de 1-9 meses de iniciar TARGA, con meses de iniciar TARGA, con incremento de Ac-HVC y CV de HVC.incremento de Ac-HVC y CV de HVC.

SRI y Otros procesosSRI y Otros procesos

• Enfermedad de Graves-BasedowEnfermedad de Graves-Basedow• Tiroiditis autoinmuneTiroiditis autoinmune• Lupus Eritematosos SistémicoLupus Eritematosos Sistémico• Tomores asociados a VIH: Tomores asociados a VIH:

–LinfomaLinfoma–KaposiKaposi

Manejo del SRIManejo del SRI

• Intensidad leve o moderada:Intensidad leve o moderada:– mantener TARGAmantener TARGA– tratar sintomáticamentetratar sintomáticamente

• Intensidad severa o complicada:Intensidad severa o complicada:– No hay suficientes datosNo hay suficientes datos– Prednisona: 1 mgr/Kgr/día, reducir dosis en Prednisona: 1 mgr/Kgr/día, reducir dosis en

1-2 semanas.1-2 semanas.

Manejo del SRI en TBManejo del SRI en TB

• Diagnostico de TB en un paciente VIH Diagnostico de TB en un paciente VIH sin TARGA:sin TARGA:– iniciar tratamiento TB durante 4-8 semanasiniciar tratamiento TB durante 4-8 semanas– añadir (si precisa) TARGA despuésañadir (si precisa) TARGA después

• Diagnóstico de TB en un paciente VIH Diagnóstico de TB en un paciente VIH con TARGA:con TARGA:– continuar TARGAcontinuar TARGA– vigilar incompatibilidades e interaccionesvigilar incompatibilidades e interacciones

Muchas gracias por su Muchas gracias por su atenciónatención