Teratógenos

Dra. Alejandra Acosta Gualandri

Servicio de Genética

Definición

TERATOGENO: todo agente ambiental capaz de desviar el desarrollo hacia la anormalidad.

Desarrollo embrionario y fetal normal puede ser alterado por diversos factores: físicos, químicos o biológicos.

Produciendo defectos congénitos, trastornos del crecimiento, déficit funcionales del comportamiento e inteligencia.

– Del griego teratos: monstruo– genos o génesis: nacimiento u origen

Definición• Las anomalías congénitas son

alteraciones estructurales o funcionales presentes al nacimiento, que pueden ser de origen genético, adquirido o ambos.

Teratogénicas

3.5%

Multifactoriales

23%

Otros

Causas de malformaciones congénitas

Mendelianas

18%

Cromosomicas 11%

Uterinas3%

Agentes Teratogénicos

• Agentes externos o internos que actua como teratógenos en los humanos.

• Capaces de producir anomalías identificables desde el nacimiento.

• Todo niño con alteración congenita:1. identificar cuál es el defecto más temprano.2. ubicar el momento crítico en la

morfogénesis.

3. definir si es un defecto único o múltiple y si corresponde o no a un síndrome.

4. determinar el tipo de agente implicado y demostrarse su relación causa/efecto.

Clasificación Agentes teratogénicos

1-Agentes Biológicos -infecciosos

2-Agentes físicos-radiaciones, temperatura

3-Agentes Químicos-medicamentos y otras sustancias

4-Metabolismo maternal (enfermedades maternas) y factores genéticos.

Agentes Infecciosos

• Efectos en feto: muerte fetal, RCIU, prematurez, defectos congénitos

(cardiacos, SNC, visuales, hepáticos) y RM.• Patogenesis atribuida a una invasión directa del feto,

produciendo inflamación del tejido fetal y muerte celular. • Mayoria de estos defectos son disruptivos.• Capaces de producir una invasión directa al SNC, causando:

microcefalia calcificaciones cerebrales

RM desórdenes desarrollo motor

alteraciones tono defectos visuales y/o auditivas.

• Ej: Rubéola, citomegalovirus, herpes simple, Varicela-Zoster, Sífilis, micoplasmas y toxoplasma.

Agentes físicos

• Radiación ionizante– efectos teratogénicos, mutagénicos o

carcinogénicos• Factores mecánicos• Elevacion temperatura.

• ***Radiaciones bajas de energía: ondas sonoras, microondas, unidades de video-juegos o ultrasonido, no se ha podido demostrar su efecto causal de malformaciones, por lo que no se consideran realmente teratogénicas.****

Medicamentos y químicos

• Clasificación medicamentos según teratogenicidad

• Tipo A estudios de estos medicamentos indican un riesgo inocuo.

• Tipo B Medicamentos inocuos en animales, pero sin estudios en humanos

• Tipo C Efecto positivo en animales, pero sin estudio en humanos

• Tipo D Asociado a defectos en humanos, pero el uso implica más beneficios que riesgos

• Tipo X Estudios en humanos confirman que riesgos de anomalías son mayores que beneficios. Se contraindica definitivamente el uso del medicamento.

Medicamentos y químicos

• Desde el desastre de la talidomida, la atención es enfocada hacia el papel de los medicamentos y agentes químicos a los cuales una mujer embarazada puede estar expuesta.

número grande de embarazadas toman tres o cuatro medicamentos prescritos o no prescritos.

• Mecanismos patogénicos por los cuales algunos medicamentos y agentes ambientales producen defectos al nacer, comienzan a ser entendidos.

Desorden en el crecimiento celular Defecto en control de muerte celular Defectos de señalización celular

Factores metabólicos y genéticos de las madres

• Enfermedades maternas que alteran metabolismo normal, pueden tener efectos directos en el feto, dado que se comportan como posibles alteradores del ambiente intrauterino fetal.

Diabetes Mellitus y Fenilcetonuria.

• Factores genéticos maternos pudieran ser causales de alteraciones fetales.

Mecanismos de acción teratogénica

• Evaluar el riesgo de exposición a un teratogeno, se deben considerar ciertos principios básicos acerca del mecanismo de acción de los teratógenos.

• Existen diversos factores que influyen en el posible efecto de un agente. – no es lo mismo estar expuesto en primeros días

o primer trimestre del embarazo que al final– no es lo mismo recibir una dosis alta que una

dosis baja– no es igual recibir sólo un agente que dos o mas– tampoco es igual el efecto en todas las personas

Fases susceptibles durante el desarrollo

• Estadios del desarrollo no son igualmente susceptibles. • Periodo más sensible: organogenesis (1 trimestre embarazo)

a) Primeras 2 semanas embarazo: período preimplantación y pre-diferenciación del desarrollo embrionario.

• Exposición a teratogénicos durante este período no produce anomalias congénitas:

– exposición resulte en severo y absoluto daño del embrión, no se implante y se pierda sin que la madre llegue a saber que hubo fecundación. (aborto inadvertido.)

– se carece de unidad fetoplacentaria, por lo que las concentraciones tóxicas del teratogeno en el feto son realmente bajas.

• Fenómeno del “Todo o Nada”: se pierde el embripn o no le pasa nada y el embarazo sigue su curso normal.

Fases susceptibles durante el desarrollo

b) Estudios animales y en humanos: mayoría de teratogénicos tienen un tiempo de acción muy especifico y restringido según cada especie.

• Ej: sólo es teratógeno en el embrión si se usa entre los días 21 y 36 después de la concepción.

c) El SNC y el ojo, mantienen su crecimiento y diferenciación durante casi toda la gestación e incluso, después del nacimiento; por consiguiente, los efectos del teratógeno pueden ocurrir en cualquier momento durante el embarazo o durante la lactancia.

Bases genéticas que determinan la

susceptibilidad a teratógenos

• Diferencias genéticas en las personas, hacen que cada uno, sea más o menos susceptible a la exposición a determinados agentes.

• Estudios animales han mostrado una marcada diferencia en la susceptibilidad al daño teratogénico entre las especies e incluso, entre miembros de una misma especie.

• Explicar porque ningún teratógeno humano conocido causa daño en el 100% de los embarazos expuestos.

• Estudios experimentales en animales son útiles para la comprensión de la teratogénesis, no todos los resultados pueden ser aplicados a los humanos.

Relación dosis-respuesta en los efectos teratogénicos

• MITO: Embrión y el feto estaban protegidos de cualquier exposición, debido a barrera feto-placentaria.

• REALIDAD: muchas sustancias o agentes atraviesan la placenta. Sólo compuestos con pesos moleculares > 1000, no cruzan

la placenta.

Relación dosis-respuesta en los efectos teratogénicos

• Dosis recibida por la madre es un factor determinante.• Existe un límite, por debajo del cual no se produce

efecto adverso alguno en el feto. Hipótesis del Umbral.

• Encima de una dosis determinada como umbral, se comienzan observar efectos teratogénicos de medicamentos, químicos y agentes físicos.

• Muchos teratógenos humanos, el umbral de dosis no ha sido determinado aún.

Efectos teratogénicos

1. Muerte fetal o embrionaria2. Retardo de crecimiento:

teratógenos interfieren en el crecimiento celular embrionario y fetal, así como la proliferación, migración y diferenciación celular.

3. Patrones distintivos de malformación: varios teratogenos pueden actuar a través de las mismas

vías metabólicas, produciendo modelos similares de malformaciones.

Caracterización de un Teratógeno

• Agentes:– Agente Medicamentos y

Químicos– Factores orgánicos maternos– Agentes físicos– Agentes infecciosos

• Periodos de susceptibilidad del embarazo: – Primer trimestre– Segundo trimestre– Tercer trimestre

• Factores de susceptilidad:– Dosificación– Interacción con otros agentes– Susceptibilidad del hospedero

• Efectos generales: – Alteración de la

morfogénesis– Alteración del sistema

nervioso central– Infertilidad o pérdida fetal– Deficiencia en el crecimiento

prenatal– Carcinogenicidad o

mutagenicidad• Efectos específicos:

– Síndrome reconocido– Otros rasgos característicos

• Magnitud del riesgo de un teratogeno:– Absoluto– Relativo

Postulado de Koch

1. El agente debe estar presente durante los periodos críticos de desarrollo.

2. El agente debe producir defectos congénitos en un animal experimental.

3. La proporción del defecto debe ser estadísticamente más alta en el grupo tratado, que en los animales de control.

4. Obtener la prueba de que el agente en estado inalterado, actúa en el embrión directamente o indirectamente a través de la placenta.

– Ejemplo: rubeola, radioacion y androgenos

CATEGORÍAS DE LOS AGENTES TERATOGENICOS

• Los agentes también pueden ser clasificados según la probabilidad de relación causa-efecto.

• Categorías de agentes:

– Teratogénicos definitivos– Posibles teratógenos– Teratógenos improbables

TERATOGENICOS DEFINITIVOS

• Son pocos. • Radiaciones atomicas• Infecciones por Rubéola• Fenilcetonuria materna y alcoholismo materno. • Medicamentos: Aminopterina, Talidomida.

POSIBLES TERATÓGENICOS

Radiación• Exposición del organismo a dosis altas de

radiación ionizante (altera los átomos sobre los que incide) – Rayos X o rayos gamma

• Absorción interna de materiales radiactivos – Ej: gran incidencia malformaciones en hijos

embarazadas expuestas a radioterapia.

POSIBLES TERATÓGENICOS

• Enfermedad por radiación: sensación súbita de anorexia o náuseas, periodo vómitos y diarrea, progresa con afectación de otros tejidos, como la medula ósea (citopenias o aplasias).

• Esterilidad permanente• Síntomas dependen de dosis, frecuencia

exposición y área del organismo sometida a radiación.– A corto plazo: caída del cabello, quemaduras,

hemorragias.– A largo plazo: aumento riesgo de cáncer

POSIBLES TERATÓGENICOS

• Efecto biológico principal: lesión celular, cuya intensidad depende del tipo de tejido afectado.

• Radioterapia: exposiciones controladas y repartidas en varias sesiones para permitir que tejidos normales sensibles se recuperen.– las náuseas y vómitos se presentan de manera habitual

sólo cuando se realiza una irradiación corporal total a dosis elevadas.

• Riesgo para el feto es muy bajo con las radiografías utilizadas comúnmente. Sólo realizar las radiografías estrictamente urgentes.

POSIBLES TERATÓGENICOSAnestésicos

• Los anestésicos llegan rápidamente a través de la placenta al feto, pero aplicados en el momento del parto no representan un gran riesgo para el bebé.

• La mayoría de los anestésicos modernos no suelen ser dañinos para el bebé.

POSIBLES TERATÓGENICOS

Temperatura• Someter a una gestante a temperaturas elevadas

(baño muy caliente) NO alcanza a producir anomalías congénitas.

• Se requiere estar expuesto a una altísima temperatura como la producida en una situación de HIPERTERMIA ( donde puede haber algún tipo de destrucción neuronal si se está en el primer trimestre de embarazo)

POSIBLES TERATÓGENICOS

Antibióticos• Utilización indiscriminada de antibióticos, ha

agravado la resistencia bacteriana, esto lleva a la necesidad de utilizar dosis más altas o ha utilizar estos fármacos durante el embarazo.

• Algunos antibióticos pueden causar lesión debido a sus componentes, o porque son obtenidos de

hongos y bacterias.

• Radiación– Yodo radioactivo– Terapéutico

• Infecciones– Citomegalovirus– Herpes Virus– Parvovirus B-19– Sífilis– Toxoplasmosis– Virus de la Varicela– Virus de la encefalitis equina

• Enfermedades maternas– Muestreo de vellos coriónicos– Cretinismo endémico– Diabetes– Deficiencia de ácido fólico– Hipertermia– Síndrome Sjogren´s– Enfermedad reumática

– Tumores virulentos

• Medicamentos y químicos medioambientale– Hormonas androgénicas– Busulfan– Captopril– Clorobifenil– Cocaina– Coumarin– Ciclofosfamida– Dietilestilbestrol– Enalapril– Etretinate– Yodo– Litio– Mercurio orgánico– Azul de metileno – Penicilamina– Acido retinoico (isotretinoina y acutane)– Tetraciclina– Abuso de tolueno– Trimetadione– Acido valpróico

Prevención

• Regulación de medicamentos y de exposición química. Muchos de los nuevos medicamentos aprobados por la FDA desde 1964 contienen una etiqueta que dice:

“ Este medicamento no ha sido considerado seguro para mujeres embarazadas”.

Prevención• UNO: Etiqueta/comentarios de FDA no proporcionan la

información que el médico necesita para contestar preguntas realizadas por las pacientes embarazadas.

• DOS: demasida información, puede hacer creer que medicamentos suministrados en rango terapéutico son embriotóxicos, sólo porque no han sido probados en mujeres embarazadas.– Algunas etiquetas comentan: medicamento cruza la barrera

placentaria, no necesariamente significa que sea embriotóxico– sustancia no cruce la placenta, tampoco demuestra que sea

completamente segura.

• TRES: etiqueta dice que en ciertos casos, corresponde al médico medir riesgos y beneficios de un medicamento particular para una paciente embarazada, injustamente somete

al médico a carga moral, social y legal.

Prevencion

• Programas de vigilancia médica, donde se de completa información sobre los efectos de un medicamento.