terapija na virusnite hepatiti - infektivnaklinika.mkinfektivnaklinika.mk/pdf/terapija_na_vh.pdf ·...

1

TERAPIJA NAVIRUSNITEHEPATITI

Urednik

Patrik MarselenHepatolo[ka slu`ba

Bolnica BO@ONUniverzitet vo Pariz VII

2

Naslov na originalot

Management of Patient with Viral HepatitisManuscript of the presentations from the International Conference on theManagement of Patients with Viral Hepatitis, 10-11 September 2004,Paris, France

Prevod: Dra{ko NASTOSKIJazi~na redakcija: Nadica NASTOSKA

Prevodot e pe~aten so finansiska poddr{ka odF. Hoffmann - La Roche Ltdpretstavni{tvo Skopjei blagodarenie na zalagawata nad-r Roberto CVETKOVSKId-r Emri ZIBERI

3

SODR@INA

Hepatitite B i C vo 2004 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7P. Marselen

I. HEPATIT C

Klini~ka virusologija na hepatitot C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . [email protected]. Pavlocki

Priroden tek na hepatitot C i prognosti~kifaktori za napreduvawe na bolesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

A. Alberti i sor.

Kako da se odredi stadiumot na fibrozakaj hroni~niot hepatit C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37D. {upan

Lekuvawe na akutniot hepatit C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47M.P. Mans i sor.

Tretirawe na hroni~en hepatit Ckaj prethodno nelekuvani lu\e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52O. Veiland

Lekuvawe na hroni~niot hepatit Ckaj onie [to ne reagiraat na terapijata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61X. H. Hufnagl

Lekuvawe na hroni~en hepatit Ckaj onie [to ne reagiraat na antivirusnaterapija - prikaz na slu~aj . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70E.X. Hitkout

Lekuvawe na bolnite so HIV/H C V koinfekcija . . . . . . . . . . . . . . . . 73V. Sorijano

Lekuvawe na hroni~niot hepatit C vo poedini populacii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 A. Vale-Pi[ar, S. Pol

Lekuvawe na bolnite so presaden crn drob . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 D. Samiel, B. Ro[

4

Tretman na hepatocelularen karcinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106M. Sala, H. Bruis

Lekuvawe na bolni so H C C - prikaz na slu~aj . . . . . . . . . . . . . . 115E. R. {if

II. HEPATIT B

Virusologija na hepatitot B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121F. Zulim

Priroden tek na hepatitot B i prognosti~kifaktori za napreduvawe na bolesta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129X. Fatovi~ i sor.

Novi nukleozidni analozi za lekuvawena hroni~niot hepatit B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141M. Buti, R. Esteban

Lekuvawe na HBeAg-pozitivniot hroni~en hepatit Bso nukleozidni/nukleotidni analozi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147X. Du[ejko

Lekuvawe na HBeAg-pozitivniot hroni~en hepatit Bso standarden ili so pegiliran interferon . . . . . . . . . . . . . . . . . 157S.V. {alm, H.L.A. Jansen

Lekuvawe na bolni so H B V dekompenzirana ciroza - prikaz na slu~aj . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166

R. P. Periqo

Lekuvawe na HBeAg-negativen hroni~en hepatit Bso nukleozidni/nukleotidni analozi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172S. Haxijanis

Lekuvawe na HBeAg-negativen hroni~en hepatit Bso standarden ili so pegiliran interferon . . . . . . . . . . . . . . . . . 184M.R. Bruneto i sor.

7

HEPATITITE B I C VO 2004

Patrik Marselen

Infekciite so virusot na hepatit B (HBV) i hepatit C (HCV)spa\aat me\u naj~estite virusni infekcii na ~ovekot i pretstavuvaatzna~aen javen zdravstven problem vo svetot. Blizu edna tretina odsvetskoto naselenie ima serolo[ki dokaz za prele`ana ili sega[nainfekcija so HBV, a 350 milioni lu\e se hroni~no inficirani. Blizu3% od svetskata populacija, 170 milioni lu\e, se hroni~no inficiraniso HCV. Hroni~nite hepatiti predizvikani od HBV i HCV se glavnatapri~ina za ciroza i hepatocelularen karcinom (HCC), koi pak se vinovniza visokiot morbiditet i mortalitet. Terminalnata crnodrobna bolestpredizvikana od ovie dva virusi i HCC se glavnata pri~ina za presaduvawena crniot drob. Vo poslednive nekolku godini zna~itelno se podobrijana[ite poznavawa na epidemiologijata i prirodniot tek na infekciiteso virusite HBV i HCV. Odreden napredok e postignat i vo efikasnostana lekuvaweto. Novite lekovi i novite terapiski pristapi koi vomomentov se proveruvaat mo`at, vo bliska idnina, u[te pove]e da jazgolemat delotvornosta na terapijata.

HEPATIT V

EPIDEMIOLOGIJA

Za~estenosta na infekcijata so H B V e osobeno visoka vojugoisto~na Azija i vo supsaharska Afrika, kaj[to pove]e od 8% odnaselenieto se hroni~ni nositeli na povr[inskiot antigen na H B V(HBsAg). Dodeka zarazuvaweto za vreme na poroduvaweto i vo ranotodetstvo e odgovorno za visokata stapka na hroni~nata infekcija vo Azijai Afrika, vo industrijaliziranite zemji seksualniot i parenteralniotna~in na prenesuvawe se naj~esti. Vo najrazvienite delovi na svetotza~estenosta na hroni~nata HBV infekcija e pomala od 1%, a op[tata

8

stapka na infekcijata iznesuva 5-7%. Na ovie prostori infekcijatanaj~esto se javuva kaj vozrasni od visokorizi~nata populacija vo kojaspa\aat narkomani, lu\e [to imaat pove]e heteroseksualni partneri,homoseksualci i zdravstveni rabotnici. Rizikot od perinatalen prenosna HBV e dobro prou~en. Ovoj rizik e najgolem kaj decata od HBeAgpozitivni majki i se dviì me\u 70 i 90% do vozrast od 6 meseci; okolu90% od ovie deca ostanuvaat hroni~no inficirani. Kaj decata rodeni odHBsAg-negativni majki rizikot iznesuva 10-40%, a od niv 40-70%ostanuvaat hroni~no inficirani. Decata rodeni od HBsAg pozitivnimajki koi ne se inficirale vo perinatalniot period, za vreme na ranotodetstvo se izloèni na visok rizik od infekcijata.

Terminalnata crnodrobna bolest predizvikana od HBV ili HCCse odgovorni za nad 1 milion smrti godi[no i vo momentov pretstavuvaat5-10% od slu~aite za transplantacija na crn drob. H C C e eden odnaj~estite kanceri vo svetot, a najmalku vo 75% od slu~aite za nego eodgovoren HBV. Sigurnata i efikasna vakcina ovozmoì sproveduvawena [iroka programa na imunizacija koja ja namali teìnata odinfekciite so HBV, so o~igledni povolni posledici vrz prevencijatana cirozata i HCC.

TEK NA BOLESTA

Tekot na hroni~nata HBV infekcija e varijabilen i se dviì odneaktivno HBsAg-nositelstvo do pomalku ili pove]e progresivenhroni~en hepatit koj potencijalno minuva vo ciroza i HCC. Hroni~niotB hepatit moè da bide HBeAg+ i HBeAg–. Vrz tekot na bolesta, no i vrzefikasnosta na antivirusnata strategija, pokraj molekularnatabiologija na H B V i faktorite povrzani so doma]inot, vlijae ikoinfekcijata so drugi hepatitni virusi, npr. HCV, delta-virusot, no idrugi, primarno nehepatotropni virusi, kako HIV. HBeAg pozitivniothroni~en hepatit e predizvikan od div soj na HBV; toj pretstavuva ranafaza na hroni~nata HBV-infekcija. HBeAg-negativniot hroni~en hepatitgo predizvikuva prirodno pojavena varijanta na H B V so mutacii vopredjadreniot (pre-core) region i/ili vo osnovniot core promoter regionna genomot; toa e kasna faza na hroni~nata HBV-infekcija. Vo poslednavadecenija vo mnogu zemji e zabeleàno deka ovaa forma na bolesta e se’po~esta, pa pretstavuva groto od slu~aite. HBeAg-negativniot hroni~enhepatit B obi~no e povrzan so pote[ka bolest na crniot drob, so mnogumal broj na spontani remisii i so mnogu niska stapka na traen odgovorna antivirusnata terapija.

Od longitudinalni studii na bolni so hroni~en hepatit B se gledadeka, po postavenata dijagnoza, kumulativnata za~estenost na cirozatapo 5 godini iznesuva 8-20%. Smrtnosta i morbiditetot kaj hroni~niothepatit B se povrzani so preminot vo ciroza ili vo HCC. Petgodi[natakumulativna za~estenost na crnodrobnata dekompenzacija e blizu 20%.Kaj 80-86% od bolnite so kompenzirana ciroza postoi verojatnost od 5-

9

godi[no preìvuvawe. Bolnite so dekompenzirana ciroza imaat lo[aprognoza (14-35% verojatnost deka ]e preìveat 5 godini). Od terminalnacrnodrobna bolest ili od HCC predizvikani od HBV vo svetot umiraat po500.000 lu\e godi[no.

HCC e eden od naj~estite kanceri vo svetot, a za 75% od niv seodgovorni H B V-infekciite. Za~estenosta na H C C nasekade e se’pogolema, pa denes toj e na petto mesto vo svetot i pretstavuva okolu 5%od site kanceri. Za~estenosta e razli~na vo razli~ni geografski deloviod svetot i se sovpa\a so osnovnata crnodrobna bolest. Onkogenetskiotmehanizam koj vodi do crnodroben kancer minuva niz razli~ni patekikoi ne se do kraj prou~eni. Preveniraweto preku op[ta vakcinacijaefikasno ja namali za~estenosta na crnodrobniot kancer, a noviteterapiski sredstva bi moèle da go odloàt ili da go izbegnat preminotvo ciroza. Edinstvenata [ansa za podolgo preìvuvawe po postavenatadijagnoza na H C C e ranoto otkrivawe so redovni eho-pregledi iodreduvawe na alfafetoproteinite. Toa ovozmoùva efikasno lekuvawekako [to e hirur[kata resekcija, presaduvaweto na crniot drob iliperkutanata ablacija.

TERAPIJA

Vo momentov se raspolaga so tri sredstva za lekuvawe nahroni~niot hepatit B: interferon-alfa, lamivudin i adefovirdipivoksil.

Konvencionalniot interferon-alfa, ako se dava 4-6 meseci kajHBeAg+ bolni i 12-24 meseci kaj HBeAg–, dava traen odgovor samo vo malbroj od slu~aite (10-30%), a i slabo se podnesuva, [to ja ograni~uvadolìnata na lekuvaweto. Nukleozidniot (lamivudin) i nukleotidniot(adefovir dipivoksil) analog ja imaat taa prednost [to moàt da sedadat na usta i [to odli~no se podnesuvaat. Prviot, ako se dava 12 meseci,ovozmoùva traen odgovor kaj okolu 20% od HBeAg+ i kaj 5% od HBeAg–bolni. Podolgotrajnoto lekuvawe ja zgolemuva stapkata na trajniodgovori, no toga[ se za~estuva pojavata na rezistencija (50% za 5godini). Adefovir dipivoksil, ako se zema 12 meseci, dava traen odgovorvo 12% od HBeAg-pozitivnite slu~ai, a kaj HBeAg-negativniteefikasnosta mu e sli~na. Pojavata na rezistencija kon adefovir e retka(6% po 3 godini). Adefovir e efikasen kaj lamivudin-rezistentniotHBV. Uspe[no e upotreben kaj bolni so dekompenzirana ciroza, kaj bolnikoi se nao\aat pred transplantacija ili kaj transplantirani bolni koirazvile rezistencija kon lamivudin. Kaj bolnite so koinfekcija HBV/HIV so lamivudin- rezistenten HBV, adefovirot pokaàl zna~itelenantivirusen efekt, sli~en na onoj kaj HIV-negativnite bolni.

10

IZGLEDI

Lekovite koi denes ni stojat na raspolagawe imaat navistinaograni~ena efikasnost, pa e potrebno da se pronajde novo, pojako sredstvoili terapiska strategija. Od neodamna e vovedena monoterapijata sopegiliran interferon i kombinaciite od pegiliran interferon solamivudin i adefovir so lamivudin . Konceptot na kombiniranolekuvawe e voveden so cel da se zgolemi efikasnosta, a da se namalirezistencijata. Pokraj toa, novi nukleozidni analozi se nao\aat vorazli~ni stadiumi na razvoj.

Pegiliran interferon

Neodamne[nite studii vrz pegiliraniot interferon-alfa-2apokaùvaat trend kon podobra efikasnost ako se sporedat sovoobi~aeniot interferon so stapka na HBeAg serokonverzija od 37% i25%. Vo dve drugi randomizirani i kontrolirani studii so pegiliraninterferon (alfa-2b kaj HBeAg+ i alfa-2a kaj HBeAg- slu~ai na hroni~enhepatit B) potvrdena e negovata efikasnost: 36% i 43% na 24 meseci polekuvaweto. Interesno e [to vo obete studii se najdeni relativno visokistapki na eliminacija na HBsAg (7% i 4%) koj bil pridruèn i odpotpolno i trajno izlekuvawe.

Kombinacija na adefovir i lamivudin

Napravena e randomizirana studija za efikasnosta nakombinacijata od adefovir i lamivudin vo sporedba so samo lamivudinili samo adefovir, kaj 59 bolni so HBeAg+ hroni~en hepatit Bpredizvikan od lamivudin-rezistenten HBV. Ne e najdena zna~itelnarazlika vo prose~noto namaluvaweto na HBV D N K vo serumot (– 3.59 i– 4.04 log kopii vo m L) , vo normaliziraweto na vrednostite na alanin-transaminazata (ALT) (53% i 47%) i vo is~eznuvaweto na HBeAg (po 3 bolnivo sekoja grupa), me\u grupata so adefovir i lamivudin i grupata soadefovir kako monoterapija.

Vo druga edna studija se sporeduva efikasnosta na kombinacijataadefovir-lamivudin so monoterapijata so lamivudin kaj 112 prethodnonelekuvani bolni (107 HBeAg +). Ne e najdena zna~itelna razlika voprose~noto namaluvawe na HBV D N K (– 5,41 i – 4,80 log kopii/mL), vostapkite na nedetektabilna H B V D N K so PCR (39% i 41%) i vois~eznuvaweto na HBeAg (19% i 20%), me\u grupata so kombinacijataadefovir-lamivudin i grupata so adefovir kako monoterapija. Kakozaklu~ok: ovie dve studii ne pokaàle superiorna efikasnost nakombinaciite vo odnos na sekoj lek kako monoterapija.

Kombinacija na pegiliran interferon i lamivudin

Vo dve randomizirani kontrolirani studii za kombinacijata napegiliran interferon so lamivudin nasproti pegiliran interferon,

11

ne e najdena superiornost na kombiniranata terapija vo vrska so trajniotodgovor. Me\utoa, treba da se zabeleì deka so kombinacijata e utvrdenapovisoka stapka na odgovor na krajot od lekuvaweto. Osven toa, vo drugaedna studija, najdeno e deka so kombinacijata na pegiliran interferon-alfa-2a i lamivudin se namaluva za~estenosta na rezistencijata konlamivudin. Za da se podobri efikasnosta potrebno e da se iznajdat novi[emi na kombinacija.

Novi nukleozidni analozi

Vo razli~ni etapi na klini~ki razvoj se nao\aat pogolem broj nanukleozidni analozi so pomala toksi~nost i so efikasnost protiv HBVkoja dava nade`. Dosta vetuvaat i rezultatite od II faza naeksperimentite so entekavir i emtricitabin (FTC). Rezultatite od IIIfaza naskoro ]e ni bidat na raspolagawe. Davaat nade` i rezultatite odII faza so telbivudin i klevudin. Drugite interesni soedinenija se vorana faza na razvoj (tabela 1). Izgleda deka ovie novi nukleozidnianalozi se pojaki od lamivudin i adefovir dipivoksil, a se i pomalkutoksi~ni. Me\utoa, moè da se o~ekuva deka nivnata upotreba kakomonoterapija nema da predizvika pogolema stapka na traen odgovor, pa]e treba da se primenuva dolgotrajno lekuvawe ili da se kombinira, socel da se zgolemi efikasnosta i/ili namali rezistencijata.

Lamivudine PotvrdenoAdefovir dipivoxil PotvrdenoEntecavir Faza IIIEmtricitabine (FTC) Faza IIITelbivudine (L-dT) Faza IIIClevudine (L-FMAU) Faza IIL-dC, L-dA Faza II

Tabela 1: Nukleozidni i nukleotidni analozi za lekuvawe na hroni~en hepatit B.

HEPATIT C

Epidemiologija

Za~estenosta na hroni~niot hepatit C vo razli~ni zemji se dviìme\u 0.1 i 5%. Se smeta deka vo SAD ima 4 milioni, a vo Zapadna Evropa5 milioni hroni~ni nositeli na H C V. Izgleda deka za~estenosta epogolema vo Isto~na otkolku vo Zapadna Evropa. Vo industriskirazvienite zemji od H C V se predizvikani 20% od slu~aite na akuten

12

hepatit, 70% na hroni~en hepatit, 40% na terminalnite cirozi, 60% naHCC i 30% od transplantiranite crni drobovi.

Se smeta deka incidencijata na nova simptomatska infekcijaiznesuva od 1 do 3 slu~ai na milion lu\e godi[no. Vistinskataza~estenost na novite infekcii o~igledno e mnogu pogolema, za[topove]eto slu~ai se asimptomatski. Za~estenosta se namaluva od dvepri~ini: (a) prenosot so krvni derivati e namalen do blizu nula; (b)op[tite merki na pretpazlivost zna~itelno go namaluvaat prenosot vozdravstvenite ustanovi. Glavniot na~in na prenesuvawe ostanuvakoristeweto na droga po parenteralen pat; no i vo ovoj slu~aj stapkatana prenesuvawe e namalena zaradi zgolemenata svest za rizikot odupotreba na zaedni~ki igli i [pricovi i, vo nekoi zemji, postoewetona needle-exchange programi.

Vo SAD vo 1999 se zabeleàni 3.759 smrti za koi e obvinet HCV,no ovaa brojka se smeta za mnogu skromna. Vo periodot od 1990 do 2000imalo petkratno zgolemuvawe na brojot na transplantacii na heparot.Se smeta deka neposrednite vkupni tro[oci povrzani so HCV vo 1998 janadminale brojkata od 1 milijarda dolari. Vo SAD se predviduva dekame\u 1990 i 2015 godina brojot na lu\e izloèni na rizik od hroni~nabolest na crniot drob ]e se zgolemi za ~etiri pati, a so toa vo doglednaidnina ]e se zgolemat u[te pove]e i inaku golemite tro[oci okoluHCV.

Vo Francija se ceni deka za~estenosta na anti-HCV pozitivnivozrasni iznesuva me\u 1.1 i 1.2% od koi 80% se viremi~ni. Ottukaproizleguva pretpostavkata deka ima 400.000 do 500.000 lu\e so hroni~naHCV infekcija. Prevalencijata [iroko varira vo razni populacii: 60%od intravenskite narkomani, 25% od zatvorenicite, 25% od HIV-pozitivnite (25-30,000 bolni imaat HCV/HIV koinfekcija).

TEK NA BOLESTA

Vo poslednive nekolku godini dobro e prou~en tekot nahroni~niot hepatit C. Napreduvaweto na fibrozata go opredeluvaishodot na bolesta, pa ottamu i potrebata od itno zapo~nuvawe soterapijata. Fibrogenezata e sloèn dinami~en proces so koj upravuvanekroinflamacijata i aktivacijata na stelarnite kletki. I ponatamu,kako zlatno pravilo za utvrduvawe na fibrozata, ostanuva biopsijatana heparot. Stapkata kolku fibrozata ]e napreduva e razli~na kajrazli~ni bolni. Od poznatite pri~ini za progresija na fibrozatapogolemi se: vozrasta na bolniot vo vreme na infekcijata, maìte ipreteranata konsumacija na alkohol. Izgleda deka infektivnata doza navirusot i genotipot ne vlijaat zna~itelno na stapkata na progresija.Inaku, taa e pobrza kaj imunokompromitirani bolni. Neodamna ezabeleàno i zna~eweto na steatozata na heparot, debelinata i dijabetot,pa vo tek se studii koi bi ja razjasnile vrskata me\u metabolniteporemetuvawa, replikacijata na HCV, crnodrobnata steatoza i preminot

13

vo fibroza. Nema pouzdan test koj bi ja predvidel stapkata na preminvo fibroza za poedine~ni bolni. Visokite vrednosti na ALT sepovrzani so pogolem rizik od napreduvawe vo fibroza. Sprotivno natoa, vlo[uvaweto na fibrozata e retko kaj bolni so postojano normalnivrednosti na ALT. Me\utoa, kaj eden nezanemarliv procent (5% sekojagodina) moè da dojde do poka~uvawe na A LT , pa moè da zapo~nepoprogresivna bolest na crniot drob. Serumskite markeri na fibrozatane se sosema pouzdani, pa e neophodno da se podobrat i da se proverat. Sobiopsija na heparot se dobivaat najto~ni informacii za opsegot nafibrozata i stepenot na nekroinflamacijata - obete imaatprognosti~ko zna~ewe. Za najto~na procenka na napredokot na fibrozatapotrebno e povtoruvawe na biopsijata na heparot po 3-5 godini od prvatabiopsija.

TERAPIJA

Kombinacija na pegiliran interferon i ribavirin

Najimpresiven napredok e postignat vo efikasnosta nalekuvaweto so kombinirawe na pegiliraniot interferon so ribavirinkoe denes se smeta za referentna terapija. Traen virusolo[ki odgovor(TVO) e zabeleàn kaj okolu 50-60% od bolnite. Otsustvoto na serumskataHCV RNK 6 meseci po lekuvaweto, [to e definicija za TVO, denes sesmeta za izlekuvawe od H C V infekcijata, za[to po dolgotrajnikontrolirawa e zabeleàno deka kaj 97-100% od bolnite ve]e ne moè dase najde HCV RNK vo serumot. Vo nekoi studii e dokaàno deka kaj bolniteso TVO, HCV RNK ne moè da se najde ni vo crniot drob i nekolku godinipo terapijata. Me\utoa, za da se potvrdi iskorenuvaweto na infekcijataso HCV kaj bolnite so TVO, potrebni se novi studii so podolgi kontroli,vrz pogolema populacija i so posenzitivna metoda za odreduvawe na HCVRNK vo serumot, perifernite mononuklearni kletki i vo heparot.

Stapkata na TVO e visoka, duri i do 90%, kaj bolni sogenotipovite 2 ili 3 i kaj onie so niska infektivna doza. Ovaa stapka eponiska (5%) kaj bolnite koi se najte[ki za lekuvawe - onie [to go imaatgenotipot 1. Duri i vo prisustvo na premostuva~ka (bridging) fibrozaili nekroza koja gi namaluva izgledite na povolen odgovor, so ovaakombinacija e zabeleàn relativno visok TVO (50%). Soglasnosta soprodolùvawe na terapijata uz soodvetno dozirawe duri ja zgolemuvastapkata na TVO, pa se potrebni dopolnitelni studii za adjuvantnitesredstva koi ]e ja podobrat klini~kata i hematolo[ka podneslivost, asè so cel da se zgolemi prifa]aweto na lekuvaweto, a so toa i [ansata zaizlekuvawe.

Lekuvawe na onie [to ne reagiraat na terapijata (non-responders)

Kaj bolnite koi ve]e bile lekuvani, izgledot da imaat TVO sopovtorno lekuvawe zavisi od prethodnata terapija i od tipot na odgo-vorot. Bolnite koi ne reagirale na interferon ili na kombinacijata

14

interferon-ribavirin, imaat dobri izgledi za PVO ako se tretiraat sopegilirana kombinacija (70% i 50%). Isto taka i kaj non-risponderitena monoterapijata so interferon stapkata na PVO e visoka (30%).Nasproti toa, kaj bolnite koi ne reagirale na standardnata kombinacija,TVO e nizok (okolu 10%) ako se povtori kombiniranata terapija.Interesno e [to izgledite za odgovor na povtornoto lekuvawe zavisatglavno od genotipot i od prisustvoto na ciroza.

ODR@UVAWE NA LEKUVAWETO (MAINTENANCE THERAPY)

Vo poslednive godini razvien e koncept za odrùvawe naterapijata kaj nonrisponderi na pegiliranata kombinacija. Mnogustudii pokaùvaat deka dolgotrajnoto lekuvawe na vakvite bolnidelumno ja namaluva koncentracijata na virusot (viral load) i vrednosta naA LT, so podobruvawe na nekroinflamacijata [to doveduva dostabilizacija i duri do mo`no povlekuvawe na fibrozata. Spored toa,odrùvaweto na lekuvaweto moè, barem kaj poedini non-risponderi,da go namali rizikot od cirozata i nejzinite komplikacii, posebno odH C C. Me\utoa, ovaa hipoteza treba da se dokaè so prospektivnirandomizirani studii, a treba i da se iznajde optimalna [ema i podgrupana bolni koi bi imale korist od vakvata terapiska strategija.

IZGLEDI

Okolu edna polovina od bolnite ne reagiraat ili pravat relapspo terapijata, a sega[noto lekuvawe ima seriozni sporedni efekti ite[ko se podnesuva. Zatoa e potrebno da se pronajdat poefikasni ipopodnoslivi lekovi protiv H C V. Se ispituvaat mnogu lekovi sorazli~ni mehanizmi na dejstvo. Drugite interferoni (beta i gama)razo~araa, no bi trebalo da se ispita nivnoto dejstvo ako se koristatvo tekovnite pegilirani kombinacii. Interleukinite (IL2, IL12 i IL10)pokaàa slabo antivirusno dejstvo, a zgora na toa se i toksi~ni.Interesni se inhibitorite na inozin-monofosfat-dehidrogenazata(IMPD) koi imaat mehanizam na dejstvo sli~en na ribavirin. Nekoi odniv, kako mikofenolat mofetil i levovirin ne pokaàa pogolemaefikasnost. Drugite inhibitori na IMPD se ispituvaat. Imapreliminarni rezultati za terapiski vakcini, no nivnata efikasnosttreba da se proveri. Novite pristapi, kako [to se antisense nukleotiditeili ribozomite, se ograni~eni zaradi te[kotiite da doprat do celnitekletki (hepatocitite).

Najmnogu vetuvaat enzimskite inhibitori. Poslednive godinisprovedena e vistinska potraga da se otkrie strukturata na enzimite naHCV so cel da se pronajde specifi~en inhibitor. Site enzimi na HCV(proteazite NS2-3 i NS3-4A, helikazata NS3 i NS5B RdRp) se neophodni

15

za replikacija na HCV, pa spored toa se potencijal za pronao\aweto nanivniot inhibitor. Poznavaweto na ̀ ivotniot ciklus na HCV i barawetona antivirusni molekuli se ote`nati zaradi nepostoeweto na model nakleto~na kultura koja bi ja ovozmoìla celata replikacija, kako inepostoeweto na ìvotinski model. Neodamne[noto otkritie nasupgenomski replikoni na HCV RNK koi se sposobni da se repliciraat vokleto~nata kultura na humaniot hepatom , Huh 7, pretstavuva zna~itelennapredok. Ovoj model (replikon) vo momentov e najdobar za prou~uvawena replikacijata na HCV i za barawe na antivirusni molekuli.

Neodamna e dokaàno deka NS3-inhibitorot na proteazata (BILN2061) ima sposobnost da ja inhibira NS3 vo supgenomski HCV replikonskikleto~en model. Vo eksperimentite od fazata I davaweto na BILN 1061dva pati dnevno per os vo tekot na dva dena, predizvikalo namaluvawe nanivoto na HCV RNK pogolemo od eden log

10. Ovie rezultati se najgolemiot

~ekor na poleto na pronao\aweto na lekovi protiv HCV, za[to tie seprviot klini~ki dokaz za antivirusno dejstvo na eden enzimskiinhibitor kaj bolnite od hroni~en hepatit C. Sozdadeni se ili senao\aat vo pretklini~ka faza ili vo faza I na klini~ko ispituvawemnogu drugi enzimski inhibitori, posebno inhibitori na proteazata.Da se nadevame deka nekoj od ovie lekovi ]e se pokaè efikasen i siguren,za da stane dobar kandidat, verojatno vo kombinacija so interferon, zapodobruvawe na terapijata na bolnite od hroni~en hepatit C.

ZAKLUÔCI

Bolestite na crniot drob predizvikani od H B V i H C Vpretstavuvaat golem javen problem. Poslednive nekolku godini postignate izvesen napredok vo poznavaweto na epidemiologijata, klinikata, vofaktorite koi vlijaat vrz tekot na bolesta i, glavno, vo efikasnosta nalekuvaweto. Sepak, za da se podobri lekuvaweto na bolnite so hroni~enhepatit B ili C , treba da se napravat golemi napori za postavuvawe narana dijagnoza.

Sfa]aweto na mehanizmite na rezistencija kon terapijata irazvojot na novi, poefikasni lekovi i novi terapiski strategii sepredizvik vo idnina da se namali svetskiot problem [to go sozdavaathroni~nite virusni hepatiti.

17

I. HEPATIT C

19

KLINI^KA VIRUSOLOGIJA NAHEPATITOT C

@an-Mi[el Pavlocki

VOVED

Ima dva tipa na laboratoriski testovi za dijagnoza i sledewe nainfekcijata so HCV: testovi na anti-HCV antitelata (indirektni testovi)i testovi koi gi otkrivaat ili gi opi[uvaat virusnite komponenti kako[to e npr. HCV RNK ili jadreniot (core) antigen (direktni testovi). Iedniot i drugiot tip testovi se korisni za dijagnozata, za izborot nana~in na lekuvawe , kako i za sledewe na bolniot.

MARKERI NA HCV

Ima ~etiri markeri na infekcijata so HCV: genotipot na HCV,ribonukleinskata kiselina (HCV RNK), jadreniot antigen i antitelata(anti-HCV).

GENOTIPIZACIJA NA HCV

HCV ima [est genotipovi koi se delat na podtipovi [to se bele`atso mali bukvi (1a, 1b, 1c, itn). Tipovite, podtipovite i izolatite serazlikuvaat po prose~noto otstapuvawe od sekvencata za okolu 30%, 20%,odnosno 10%. Genotipot e su[tinska karakteristika na infektivniotsoj na HCV, i toj so tekot na vremeto ne se menuva.

HCV RNK

Otkrivaweto na HCV RNK vo perifernata krv e pouzdan znak zareplikacija na HCV. HCV RNK mo`e da se otkrie eden do dva meseca poinfekcijata, koga obi~no go dostignuva vrvot, za da vedna[ is~eznevo slu~aj na spontano izlekuvawe. Vo tekot pak na hroni~nata infekcijanivoto na HCV RNK obi~no se stabilizira postapno, iako ponekoga[ seslu~uva i da ja nema so denovi ili nedeli, pred povtorno da se pojavi i da

20

dostigne plato. Vo tekot na hroni~nata infekcija nivoata na HCV RNKse stabilni. No, tie ne soodvetstvuvaat so crnodrobnoto o[tetuvawe, avo terminalnata faza redovno se ili niski ili ne moàt da se otkrijat.

JADRENIOT (CORE) ANTIGEN NA HCV

Nivoto na vkupniot jadren antigen na HCV soodvetstvuva so nivotona HCV RNK. Pred serokonverzijata jadreniot antigen obi~no se dokaùvaden-dva po HCV RNK, a potoa ja sledi nejzinata kinetika. Ottuka, titarotna jadreniot antigen moè da se koristi kako indirekten dokaz zareplikacijata na HCV.

ANTITELATA ANTI-HCV

So postoe~kite testovi specifi~nite antitela moàt da seotkrijat na 7 do 8 nedeli po infekcijata. Me\u 50 i 70% od bolnite naklini~kiot po~etok na bolesta ve]e imaat detektibilni antitela. Anti-H C V antitelata moàt da se odràt niz celiot ìvot na spontanoizlekuvanite bolni, iako vo nekoi slu~ai tie poleka pa\aat ili sosemais~eznuvaat po nekolku godini. Kaj hroni~nite bolni antitelataostanuvaat do krajot na ìvotot. Moàt da stanat nedetektibilni votekot na dijaliza ili pri pogolema imunodepresija.

VIRUSOLO{KI TESTOVI

TESTOVI ZA ANTITELA

So tretata generacija na enzimskiot imunoesej (EIA) moè da seotkrie sme[a od antitela protiv jadreniot antigen i antigenite NS3,NS4 i NS5. Specifi~nosta na EIA e nad 99%. Osetlivosta na testotpote[ko se utvrduva, no vo sekojdnevnata praktika nad 99% odimunokompetentnite bolni so detektibilna HCV RNK se pozitivni naEIA. Imunoesejot moè da bide negativen vo tekot na dijaliza i kajpogolema imunodepresija i pokraj prisutnata replikacija na HCV, notoa e retko so najnovite testovi. Dokaùvawata so imunoblot-testot nese ve]e korisni zaradi izvonrednata specifi~nost i osetlivost na EIA.

SEROTIPIZACIJA NA HCV

Genotipot na HCV moè da se odredi so napredniot EIA test natipski-specifi~ni antitela. Denes postoi i komercijalen test (Murex™HCV Serotyping 1-6 Essay, Murex Diagnostics, Dartford, UK), koj e pozitivenkaj okolu 90% od imunokompetentnite bolni so hroni~en hepatit C.ûvstvitelnosta mu e pomala pri dijaliza i imunosupresija. So ovoj test

21

ne moàt da se utvrdat podtipovite. Sè na sè, rezultatite se vo soglasnostso okolu 95% od molekularnite testovi, iako izvedbata e podobra sogenotipot 1 otkolku so drugite. Ovoj test ne e pogoden za razlikuvawe navistinskata me[ana infekcija od vkrstenata reaktivnost.

METODI NA MOLEKULARNA GENOTIPIZACIJA NA HCV

Zlatno pravilo za genotipizacija e direktno sekvencirawe naregionot NS5B ili E1. Potoa sledi podreduvawe na sekvencite sporedreferentni sekvenci i, na kraj, filogenetska analiza. Vo praktikataHCV se genotipizira so direktna analiza na sekvencite, so analiza napolimorfizmot na skratenite sekvenci ili so reverzna hibridizacijana genotip specifi~nite oligonukleotidi. Dva komercijalni kita sebaziraat vrz PCR amplifikacija na nekodiraniot region 5'. Kitot zagenotipizirawe Trugene™ HCV 5’NC (Bayer Corporation, Tarrytown, NewJersey) se zasnova na direktno sekvencirawe na PCR amplikonite i analizana podatocite. INNO-LiPA HCV II line-probe test (Innogenetics, Gent, Belgija)se bazira na reverzna hibridizacija na PCR amplikonite so koristewena nitrocelulozni traki obloèni so genotip-specifi~nioligonukleotidni primeroci i so kolorimetrisko odreduvawe. So oviedva testa moàt da se odredat [este tipovi, no i mnogu pottipovi, iakopri nivnoto odreduvawe se slu~uvaat gre[ki vo 10-25% od slu~aite zaradinepostojanosta na celniot nekodiran region 5’. Me\utoa, kako ]e setretira bolniot (clinical decision-making) zavisi samo od tipot, a ne odpottipovite.

ODREDUVAWE NA HCV RNK

Testovite za odreduvawe na HCV RNK se daleku poosetlivi otkolkupove]eto kvantitativni testovi, a se sostojat od celna amplifikacijaso PCR ili TMA. Postoi komercijalen test vrz osnova na PCR. Moè dabide potpolno ra~en (Amplicon ™ HCV v2.0, Roche Molecular Systems,Plesanton, California) ili ra~no se vr[i ekstrakcija, a avtomatski reverznatranskripcija, amplifikacija i ~itawe na aparatot Amplicon ™ (CobasAmplicon ™ HCV v2.0, Roche Molecular Systems, Plesanton, California).Grani~na vrednost pri odreduvaweto e 50 IE HCV RNK po mL. Ra~niotTMA test (Versant™ HCV RNA Qualitative Assay, Bayer Corporation) ima ne[topodobra grani~na vrenost od 10 IE/mL. Specifi~nosta na obata testa e98-99%.

KVANTIFIKACIJA NA HCV RNK

Za odreduvawe na brojot na virusnite kopii moè da se koristicelna (PCR ili TMA) ili signalna amplifikacija („bo~na DNK“). SZOima opredeleno me\unaroden standard za edinicite na HCV RNK. Edna IE

22

ja pretstavuva vkupnata koli~ina na HCV RNK, a ne brojot na virusni~esti~ki. Op[toto prifa]awe na ovoj referenten standard gi olesnuvapreporakite i klini~kite upatstva.

Grani~nite vrednosti za detekcija (od 30 do 615 IE/mL) sopostoe~kite testovi se prikaàni na grafikonot 1. Gornata granica nalinearniot opseg se dviì od < 500.000 IE/mL do 20,000.000 IE/mL so realtime PCR (Cobas TaqMan 48 HCV, Roche Molecular Systems, Rotcreuz,{vajcarija). Onie primeroci koi ja nadminuvaat gornata granica nalinearniot opseg treba da se razredat 1: 10 ili 1: 100. Specifi~nostana ovie testovi e 98-99%, bez ogled na genotipot. Otstapuvawata pomaliod 0.5 log (pomalu od 3 pati) moàt da bidat posledica od su[tinskavarijabilnost ili varijabilnost zavisna od pacientot, pa vo klini~katapraktika ne treba da se zemaat vo predvid.

Dijagram 1 : Linearen opseg na kvantitativnite testovi na HCV RNK. Nivoata naHCV RNK se prikaàni vo IE/mL. Vrednostite na HCV RNK kaj blizu 90% od bolnite,i bez antivirusna terapija, ostanuvaat vo sivata zona.

23

JADRENIOT ANTIGEN NA HCV

Postoi EIA test koj se koristi za odreduvawe i kvantifikacijana totalniot jadren antigen na HCV (Ortho-Clinical Diagnostics, Raritan, NewJersey). Titarot na core-antigenot (vo pg/mL) e vo tesna vrska so nivoto naHCV RNK, pa ottuka mo`e da se koristi kako pokazatel na virusnatareplikacija. Edno pg totalen HCV kor-antigen e ednakvo na 8.000 IE HCVRNK kaj pogolemiot broj od bolnite. Za sega so ovoj test ne mo`e da seodredi jadreniot antigen vo primerocite so pomalku od 20.000 IE HCVRNK, pa toa mu ja namaluva korista vo klini~kata praktika.

24

PRAKTI^NA UPOTREBA NA VIRUSOLO{KITETESTOVI

DIJAGNOZA

Akuten hepatit C

Bolnite so hepatit od nepoznata etiologija moraat da se testiraatso EIA na anti-HCV i so nekoja osetliva metoda (grani~na vrednost 50 IE/mL ili pomalu) na HCV RNK. Pozitivnata HCV RNK kaj anti-HCV negativenbolen so hepatit jasno ukaùva na hepatit C, a toa podocna go potvrduvaserokonverzijata. Ne e verojatno deka se raboti za hepatit C dokolkuobata markeri se negativni i koga anti-HCV e pozitiven, a H C V R N Knegativna; pove]eto od vakvite bolni prethodno se sretnale (i goeleiminirale) H C V, pa aktuelniot hepatit im e od druga etiologija.Sepak, ovie bolni treba u[te edna[ po nekolku nedeli da se proverat naHCV RNK, za[to taa moè privremeno da is~ezne pred da moè da se utvrdihroni~noto replicirawe. Prisutnosta na obata markeri ukaùva ilina akuten hepatit C ili na akutna egzacerbacija na hroni~en hepatit C.Te[ko e isto taka da se postavi dijagnoza na akuten hepatit od drugaetiologija koga postoi i hroni~en hepatit C.

Hroni~en hepatit C

Dijagnozata na hroni~niot hepatit C e skoro sigurna ako kajbolniot so hroni~na bolest na crniot drob se pozitivni i anti-HCV iHCV RNK (utvrdena so osetliva metoda). Negativen anti-HCV i pozitivnaHCV RNK se javuvaat samo isklu~itelno kaj imunokompromitirani bolni,ne[to po~esto (iako sepak retko so dene[nite EIA) kaj bolni nadijaliza i kaj pote[ko imunosuprimirani.

Otkrivaweto na HCV RNK so nekoja osetliva metoda e dokaz zahroni~na infekcija so H C V kaj anti-HCV+ dariteli na krv ili licaotkrieni pri skrining na rizi~nite populacii. Pacientite koi iponatamu imaat antitela i po spontanoto ozdravuvawe od H C Vinfekcijata vo minatoto te[ko moàt da se odvojat od bolnite so la`no-pozitivna reaktivnost koga HCV RNK ne moè da se otkrie pri najmalkudve ispituvawa napraveni na rastojanie od 6 meseci. Visokiot koli~nikna opti~ka gustina mu pogoduva na la`nopozitivniot rezultat, dodekaniskite negovi vrednosti se neuverlivi, za[to titarot na anti-HCV moèda pa\a postepeno otkako virusot spontano bil is~isten. Me\utoa, sitevakvi bolni treba da se ubedat deka ne se inficirani.

25

DIJAGNOZA PO PROFESIONALNA EKSPOZICIJA

H C V R N K e detektibilna edna do dve nedeli po infektot, padijagnozata na akutnata infekcija moè da se postavi ako taa se odedi sonekoja osetliva metoda najmalku po edna nedela od ekspozicijata.

Prenos od majka na dete

Decata rodeni od majki inficirani so HCV treba da se testiraatna HCV RNK so nekoja osetliva metoda, a ne na anti-HCV za[to pasivnoprenesenite antitela moàt da bidat prisutni do edna godina popora\aweto. HCV RNK kaj inficirano novorodeno moè da se otkrieve]e po nekolku dena od ra\aweto, a potoa moè da perzistira ilispontano da se is~isti. Ne postoi soglasnost okolu tajmingot nadijagnosti~koto testirawe na H C V R N K, no okolu 6 do 12 meseci pora\aweto izgleda kako optimalno. Visokite titri na anti-HCV koiopstojuvaat po prvata godina od ìvotot ukaùvaat na hroni~nainfekcija koja moè da se potvrdi so odreduvawe na HCV RNK.

PROGNOSTI^KA VREDNOST NA VIRUSOLO{KITE TESTOVIVO TEKOT NA BOLESTA

So nivoto na HCV RNK i so genotipot na HCV ne moè da se predviditeìnata na crnodrobnoto o[tetuvawe ili fibrozata, nitu pak moèda se odredi rizikot od nekoja voncrnodrobna bolest.

LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT C - ODLUKA I SLEDEWE

Odluka za lekuvawe

Kaj bolnite kaj koi HCV RNK e dokaàna so nekoja osetliva metoda,edinstveno re[enie e kombinacijata na pegiliran interferon iribavirin. Indikacijata i traeweto na tretmanot zavisat od genotipot.Na site bolni so genotip 2 ili 3 treba da im se ponudi ovaa terapija,za[to kaj niv postojat izgledi (70-80%) za traen virusolo[ki odgovor(TVO)(sustained virologic response, SVR) , lekuvaweto trae samo 24 nedeli, adozata na ribavirin e niska. Uspehot kaj bolnite so genotip 1 e samo 40do 45%, terapijata trae 48 nedeli, a ribavirinot se dava vo povisokidozi. Treba da se tretiraat bolnite so nekroinflamatorna aktivnost i/ili fibroza, sprotivno od bolnite so „lesen“ hepatit. Dodeka ne se

26

steknat novi soznanija, treba i bolnite so genotip 4, 5 ili 6 da setretiraat sli~no kako i bolnite inficirani so genotipot 1. Do segaosnovnoto nivo na HCV RNK nema[e vlijanie vrz odlukite. OsnovniteHCV RNK testovi ne se neophodni kaj genotipovite 2 i 3 , no moàt dapomognat koga se procenuva uspehot na lekuvaweto vo 12-tata nedela kajbolnite so genotip 1.

KONTROLA I MONITORING NA TERAPIJATA

Za procenka na virusolo[kiot odgovor na krajot od lekuvawetose koristi osetliv test na H C V R N K; opstojuvaweto na H C V R N K poprekinot na lekuvaweto e ubedliv znak za relaps. Neotkrivaweto naHCV RNK na krajot od tretmanot zboruva za povolen odgovor, no vakvitebolni treba povtorno (pak so nekoja osetliva proba) da se testiraat po24 nedeli.

Za sledewe na sostojbata pri lekuvaweto so pegiliraninterferon-alfa i ribavirin kaj hroni~na infekcija so genotip 1 naHCV, bolniot se testira na HCV RNK pred i po 12-tata nedela od tretmanot.Terapijata se prodolùva do vkupno 48 nedeli ako, na 12-tata nedela,dojde do pad na nivoto na HCV RNK od 2 log (stokraten) ili ako HCV RNK nemoè da se dokaè kaj bolni ~ie[to osnovno nivo na HCV RNK e 100 patipomalo od grani~nata vrednost. Verojatnosta da se postigne TVO eprakti~no nikakva kaj ostanatite bolni, pa lekuvaweto moè da seprekine ili da se prodolì vo obid da se uspori napredokot nacrnodrobnoto o[tetuvawe. Odreduvaweto na jadreniot antigen moè dase koristi za ista namena, no samo dokolku titarot e povisok od 200 pg/mL(grani~na vrednost za detekcija 1-2 pg/mL).

Na dijagramot 2 e prikaàn algoritam za koristewe naserolo[kite testovi pri lekuvaweto na hroni~niot hepatit C .

27

Dijagram 2 : Algoritam za donesuvawe na odluka za koristewe na virusolo[kitetestovi pri tretmanot na hroni~niot hepatit C.

LEKUVAWE NA AKUTNIOT HEPATIT C

Vo posledno vreme postignati se ohrabruva~ki rezultati volekuvaweto na akutniot hepatit C so standardniot interferon-alfakako monoterapija, no optimalnoto dozirawe ne e poznato, a ulogata navirusolo[kite testovi pri odlukata za po~etok na lekuvaweto enepouzdana. Bez ogled na tipot, dozata i traeweto na interferonskataterapija, za proverka na serolo[kiot odgovor na krajot od lekuvaweto,neophodno e da se upotrebi nekoja osetliva metoda za odreduvawe na HCVR N K. Dokolku taa na krajot od tretmanot e negativna, prirodata naodgovorot (traen ili privremen) treba da se proveri po 24 nedeli;trajnata negativnost na HCV RNK zboruva za uspe[no izlekuvawe.

28

SLEDEWE NA NELEKUVANITE BOLNI

Povtorenite virusolo[ki testovi nemaat prognosti~ko zna~ewekaj bolnite koi ne se lekuvaat; nivnoto sledewe se bazira vrz regularnabiopsija na crniot drob.

ZAKLU^OK

Usovr[uvaweto na virusolo[kite testovi mnogu go podobritretiraweto na infekcijata so HCV. Ovie testovi se koristat za dijagnozana infekcijata, kako vodi~ pri odlukata za po~etok na lekuvaweto, kakoi za kontrola na postignatite rezultati. No, tie u[te treba do kraj da sestandardiziraat i avtomatiziraat, a potrebni se i klini~kiporelevantni grani~ni vrednosti. Iznao\aweto na poosetlivi i poto~nitestovi na H C V R N K ]e ja podobri proverkata na rezultatite odlekuvaweto i ]e pomogne vo rasvetluvaweto na mehanizmite naantivirusnata rezistencija. Zaedno so pronao\aweto na novi antivirusnisredstva ovoj napredok treba zna~itelno da go podobri spravuvaweto soinfekcijata so HCV.

29

PRIRODEN TEK NA HEPATITOT C IPROGNOSTI^KI FAKTORI ZANAPREDUVAWE NA BOLESTA

Alfredo Alberti, Lujza Benvewu, Silvija Bokato, Roberta Pistis,Alesija Ferari, Xada Sebastijani

Infekcijata so virusot na hepatit C e edna od naj~estite pri~iniza hroni~na bolest na crniot drob, ciroza i hepatocelularen karcinom,nasekade vo svetot, a osobeno vo zapadnite zemji. Akutnata infekcija soHCV e ~esto asimptomatska ili blaga, no preminuva vo hroni~na vo pove]eod 50% od slu~aite. Stapkata na hronicitet [iroko varira i zavisi odmnogu faktori koi pove]e se vo vrska so doma]inot otkolku so samiotvirus. Tuka spa\aat vozrasta, odbranbenite sili i naslednite osobini.Vo svetot ima me\u 170 i 200 milioni hroni~ni nositeli na H C V, apove]eto od niv se asimptomatski, pa kako takvi do sega neotkrieni.Za~estenosta na infekcijata so H C V vo op[tata populacija [irokovarira niz svetot, a se ceni deka e me\u 0.1 i 5%, so najgolema za~estenostod duri 20 do 25% vo Egipet. Spored dene[ni procenki, blizu 2-4 milionilu\e vo SAD i nad 5 milioni vo Zapadna Evropa se hroni~no inficiraniso HCV. Mnogu od niv ne se otkrieni zaradi nemawe na simptomi i zaradiotsustvoto na glavnite faktori na rizik. Zatoa, vo bliska idnina, mnogunositeli na HCV ]e bidat otkrieni i ]e im go svrtat vnimanieto nazdravstvenite rabotnici, najmnogu zaradi zgolemeniot interes zainfekcijata so HCV od strana na zastapnicite na interesite na bolnite,razni sovetodavni odbori i institucii na javnoto zdravstvo koi goskovale poimot „tivka epidemija“ so H C V, pa gi ohrabruvaat licataizlo`eni na rizik da se testiraat.

Prirodniot tek na hroni~nata infekcija so HCV vo golema merkavarira i samo delumno e razjasnet. Stapkata i brzinata so koja ovaa vopo~etokot blaga bolest preminuva vo te[ka, naprednata bolest i voterminalni komplikacii, zna~itelno variraat od ~ovek do ~ovek i sepod golemo vlijanie na razni kofaktori. Zaradi ova, a i zaradi toa [to

30

ovaa infekcija, duri i vo najbrzite slu~ai, sporo i so decenii preminuvavo hroni~na, te[ko e da s e dobijat podatoci za celiot tek nahroni~nata bolest. Ottuka, prirodniot tek na infekcijata so H C Vobi~no se pretstavuva kako niza od stadiumi na bolesta, prekuformulirawe na pove]estadiumski model koj se dobiva so dokaànistapki na tranzicija me\u poedine~nite stadiumi. Ovoj pristap prekupove]estadiumski model predviduva deka okolu 20 do 40% od bolnite sohroni~en hepatit C ]e napreduvaat vo terminalna bolest na crniot drobdo krajot na nivniot ìvot i deka okolu 10 do 20% od niv ]e umrat zaradibolest na crniot drob. Modeliraweto na ishodot na prirodniot tek nahepatit C e korisno za da se utvrdi idniot tovar na bolesta vo op[tatapopulacija i vo odredeni podgrupi, kako i za ekonomskite prou~uvawana odnosot cena-korist vo razni interventni strategii i algoritmi.Me\utoa, za dobivawe na podatoci va`ni za prognozata vo poedine~nislu~ai vo praktikata, podobro e da se zemat vo predvid stapkite naprogresija i ishodot na bolesta opi[ani vo objavenite studii za glavniteklini~ki kategorii na nositeli na HCV. Toa bi bile: a) nositeli na HCVso postojano normalen ALT; b) histolo[ki blag hroni~en hepatit C; c)umeren do teòk hroni~en hepatit C; d) HCV+ kompenzirana ciroza; i e)nositeli na HCV so voncrnodrobni manifestacii.

BOLEST NA CRNIOT DROB I NEJZINIOT ISHODKAJ ASIMPTOMNI NOSITELI NA H C V SONORMALEN A LT

Nekoi neodamne[ni studii vrz celata populacija ukaùvaat dekaokolu 40% licata so hroni~en hepatit C imaat postojano normalnivrednosti na ALT, ako se testiraat seriski vo 6-mese~ni periodi. Poprvite naodi deka vo edna podgurpa od niv ima seriozno o[tetuvawe nacrniot drob (dokaàno so biopsija), napraveni se pove]e studii zaza~estenosta, stepenot i ishodot na crnodrobnata bolest kaj ovie licaNajdeno e deka zna~itelna bolest na heparot so aktivna inflamacija i/ili naprednata fibroza kaj hroni~nite nositeli na HCV so normalenALT se sre]ava vo razli~na merka, so golemi varijacii od studija dostudija, zaradi razli~nite kriteriumi pri vklu~uvaweto na bolnite izaradi razli~noto osnovno vreme na kontrola. I navistina: utvrdeno edeka za~estenosta na naprednatata bolest na crniot drob i/ili cirozatae zna~itelno pogolema vo studiite na virusonositelite so normalenALT na koi im e napravena biopsija po pokusi periodi ili po pomal brojpoka~uvawa na ALT, otkolku kaj onie [to se sledeni podolgo vreme iliimale po~esti proverki na ALT.

31

Spored na[ata neodamne[na metaanaliza na objaveni studii, 22%od kumulativni 1145 slu~ai so normalen ALT imale zna~itelna bolest nacrniot drob. Ovaa brojka i’ odgovara na ona [to pred izvesno vreme gozabeleàvme vo edna studija bazirana vrz cela populacija - zna~itelnafibroza (F2-F3) se javila vo 18.7% od H C V nositelite so postojanonormalen ALT.

Ima golem broj na studii koi se zanimavaat so kratkotrajniot iso dolgotrajniot ishod na bolesta kaj HCV nositeli so po~etno normalenA LT. Site pokaùvaat deka rizikot od biohemiska reaktivacija ezna~itelen, iako za~estenosta vo golema merka varira, najmnogu zaradirazli~nite kriteriumi za izbor na bolnite, zaradi brojot i za~estenostana poka~uvawata na ALT i zaradi vremetraeweto na kontrolite. Vonajgolemata do sega objavena studija za H C V nositeli, Poti isorabotnicite neodamna opi[aa reaktivirawe na crnodrobnotoo[tetuvawe vo 21.5% od 880 italijanski H C V nositeli so po~etnonormalen ALT. Sli~ni naodi naveduvaat i drugi avtori. Interesno e [tovo pove]eto studii poka~uvaweto na ALT vo tekot na sledeweto ne moèloda se predvidi, a i ne soodvetstvuvalo so po~etniot histolo[ki naod.

Ottuka, vrz osnova na ovie podatoci, proizleguva deka okolu 20%od nositelite na H C V so postojano nizok ALT, pri biopsija imaatzna~itelna bolest na crniot drob, a kaj narednite 20% ]e se javizna~itelna reaktivacija na bolesta vo naredniot, sredno dolg, kontrolenperiod. Me\utoa, vo drugi slu~ai, poka~uvaweto na ALT e blago i soograni~eno traewe, pa moè da ne vlijae vrz vkupniot tek nacrnodrobnata bolest. Za àl, nevozno`no e da se predvidi, naindividualno nivo, koj bolen ]e pokaè „klini~ki zna~itelno“poka~uvawe na ALT koe bi vlijaelo na progresijata na crnodrobnatabolest.

„LESEN“ HRONIÊN HEPATIT C

Hroni~niot hepatit e sporoprogresivna bolest koja, sporedhistolo[kata slika na crniot drob, moè da se klasificira kako lesna,umerena i te[ka. Pove]eto studii ukaùvaat na faktot deka kolkubolesta podolgo se sledi, tolku e pogolema mo`nosta za nejzinovlo[uvawe, kako na histolo[ki taka i na klini~ki plan, kaj bolni koivo po~etokot histolo[ki imale lesen hroni~en hepatit C. Ova posebnovaì kaj slu~aite so poka~eno nivo na ALT.

Pra[aweto dali fibrozata na crniot drob e progresivnaili ne kaj slu~aite bez ili so minimalna fibroza (F1/F2) neodamna be[e

32

obraboteno vo studii vo koi se praveni seriski biopsii na crniot drobvo tekot na dolgotrajni sledewa, a bez primena na antivirusen tretman.Rezultatite od ovie ispituvawa se prikaàni na tabelata 1.

% so progresijabr.na slu~. sred.int.me- vo fibroza

Avtor \u biopsiite Vkup. Te[ka fib.______________________________________________________________________________

Marcellin i sor. 2002 110 3.2 god. 32% 2%Ghany i sor. 2003 45 3.8 god. 42% 4%Hui i sor. 2003 61 6,3 god. 33% 10%Alberti i sor. 105 8,3 god. 60% 27%

Tabela 1 : Napreduvawe na fibrozata pri povtoruvani biopsii na crniot drob sopo~etna F1/F2

Vo trudot na Marselen i sor. so pokus period na sledewe me\upo~etnata i poslednata biopsija (sredna vrednost: 3.2 god) samo kaj 32%od bolnite imalo napreduvawe na crnodrobnata ciroza, a samo kaj 2% ezabeleàna te[ka fibroza (F3 ili F4). Gani i sor. prou~uvale 21 bolenbez fibroza, a 43 samo so portna fibroza pri prvata biopsija, pa na[leprogresija vo fibrozata kaj 13 od prvata i kaj 18 od vtorata grupa posreden period na sledewe od 3.6 godini, bez nikakov tretman. Rizikot odnapreduvawe vo fibroza zavisi i od vrednostite na A LT - toj ezna~itelno pogolem kaj inicijalno lesnata bolest so poka~en ALT,otkolku vo slu~aite so lesna bolest, a postojano normalen ALT. Hui isor. gi naveduvaat stapkite na histolo[ka progresija kaj 27 bolni so F0(15 so postojano normalen ALT i 12 so poka~en) i 34 so F1 (16 so normalen,18 so poka~en ALT) pri prvata biopsija. Vtorata biopsija e napravena posredno 6.3 (opseg: 2 - 11,1) godini. Progresija na fibrozata e zabeleànakaj 22.5% od slu~aite so normalen ALT, a kaj 43% od onie so poka~en,dodeka te[ka fibroza se razvila kaj 20% od bolnite so poka~en ALT.Napreduvaweto vo te[ka fibroza ili ciroza e zabeleàno samo kaj onieso F1 pri prvata biopsija, dodeka progresijata kaj bolnite so F0 bilaminimalna. Za grupata so poka~en ALT kumulativnata verojatnost odrazvoj na fibroza/ciroza e proceneta kako >50% i >70% po 8,odnosno po 10 godini od prvata biopsija. Vo na[ata studija na 106 bolniso po~etno lesen hroni~en hepatit C i so najdolg period me\ubiopsiite vo literaturata (7-11 godini, prose~no 8.3 godini), progresijana crnodrobnata fibroza e zabeleàna vo 57 slu~ai (60%) od koi kaj 47od 73 (72%) imale poka~en ALT, a kaj 10 od 33 (33%) postojano normalen

33

ALT vo tekot na sledeweto. Do progresija na fibrozata do[lo vo 6/21 odonie so F0, a kaj 51/85 od takvite so F1. Najdeni se slednive brojki:normalen ALT/F0: 4/18 (22%) so progresija vo fibroza; normalen ALT/F1:6/15 (40%); poka~en ALT/F0: 2/3 (66%); poka~en ALT/F1: 45/70 (22%). Te[kafibroza se razvila samo kaj onie bolni koi vo po~etokot imale F1 ipoka~en ALT - 12/17 (70%). Sredniot indeks na progresija vo fibrozabe[e: 0,02/god. kaj onie so F0 i normalni vrednosti na ALT, 0,11/god. kajonie so F1 i normalen ALT, 0,15 kaj tie so F0 i visok ALT i 0,16/god. kaj F1i visok ALT. Multivarijativnata analiza pokaà deka progresijata nafibrozata stoi vo zaemen odnos so: vozrasta (R=0,02), srednite vrednostina ALT vo vreme na sledeweto (R=0,001), konzumiraweto na alkohol(R=0,05), nekroinflamatornata aktivnost (R=0,02) i steatozata (R=0,05)pri prvata biopsija, no ne i so genotipot na HCV i so serumskite vrednostina HCV RNK (R=NS). Na dijagramot 1 se prikaàni stapkite na progresijavo fibroza / ciroza vo nekoi prospektivni studii so razli~ni vremenskiintervali me\u prvata i poslednata biopsija ili vo objavenimatemati~ki modeli. I pokraj raznorodnosta na ovie studii vo odnos nakriteriumot koi bilni da se vklu~at i vo odnos na prisutnosta na raznikofaktori, rezultatite od analizata ukaùvaat na zna~itelnen, so vremepovrzan rizik od napreduvawe vo ciroza kaj bolnite koi pri prvatabiopsija imale F1 i zgolemen ALT. Soodvetnite brojki za bolnite so F0pri prvata biopsija i poka~en ALT se mnogu poniski, so za~estenost nate[ka fibroza / ciroza koja se ceni na <2% po 10 godini, <5% po 20godini i <20% po 30 godini sledewe.

Dijagram 1 : Zabeleàn ili predviden rizik od pojava na ciroza kaj bolni so poka~enALT, spored stepenot na po~etna fibroza (F0 ili F1).

34

Vrz osnova na ovie naodi jasno e deka crnodrobnata bolest eprogresivna vo pove]eto slu~ai na vo po~etokot lesen hroni~en hepatitC i zgolemen ALT. Sored podatocite so koi se raspolaga, se o~ekuva dekakaj nad 50% od bolnite so F0/F1 pri prvata biopsija, bolesta ]e mine voponaprednata faza (F2/F3) za 5 do 10 godini, a za 15 do 20 godini moè damine vo ciroza. Fibrozata duri moè da napreduva i pobrzo dokolku seraboti za postari bolni i dokolku postojat i drugi kofaktori, kako[to se konzumiraweto na alkohol ili metabolni poremetuvawa koidoveduvaat do steatoza na crniot drob.

Vo posledno vreme e razjasneta ulogata na kofaktorite, za[tomnogu od najvlijatelnite faktori kako [to se steatozata, preteranatatelesna teìna i konzumiraweto na alkoholot, se navistina ~esti voop[tata populacija i kaj bezsimptomnite nositeli na HCV. So ogleddeka za prirodniot tek i ishod na po~etno lesnata forma na hroni~enhepatit C se ispituva odbrana podgrupa, ~esto so isklu~uvawe na bolniteso kofaktori koi bi moèle da vlijaat vrz tekot na crnodrobnata bolest,ovie studii lesno moàt da go potcenat rizikot i brzinata nanapreduvaweto na crnodrobnata bolest [to moè da se slu~i kaj pove]etood nositelite na HCV vo op[tata populacija, a osobeno vo krai[tata vokoi debelinata, metabolnata steatoza i konzumiraweto na alkohol se~esta pojava. Dokaàno e deka vozrasta moè da vlijae na histolo[kataprogresija na hroni~niot hepatit C; toa vaì i za slu~aite koga bolestavo po~etokot e lesna. Vo na[ata studija na 106 bolni so po~etno lesenhroni~en hepatit C rizikot od napreduvawe na fibrozata se zgolemuvaza faktor 1.91 za sekoi 10 godini starost, otkako ]e se doteraatvarijablite koi bi moèle da vnesat zbrka. Taka se ~ini deka samatavozrast direktno vlijae vrz patogenosta na H C V. Osven toa,napreduvaweto na crnodrobnata bolest se ubrzuva so vozrasta i zaradipogolemata za~estenost na metabolnite kofaktori. Zaradi toa dodoìvotno progredirawe na bolesta kon ciroza i nejzinite komplikaciimoè isto taka da dojde i kaj sredove~ni ili postari bolni sohistolo[ki lesna bolest.

ISHOD NA UMERENOTE{KIOT HRONIÊN HEPATIT C

Bolnite koi imaat simptomi i onie so ponaprednato vospaleniei fibroza na crniot drob, se izloèni na golem rizik od napreduvawe nabolesta vo ciroza za relativno kratko vreme (5-10 godini), dokolku seostavat nelekuvani. Dokaàno e deka kaj lesniot hroni~en hepatit Cvrz stapkata na progresija vo ciroza vlijaat pove]e kofaktori. Votabelata 2 se naveduvaat pova`nite kofaktori koi go zabrzuvaatvlo[uvaweto na crnodrobnata bolest.

35

Vozrast pri postavuvawe na dijagnozata Konsumirawe na alkohol Vrodeni imunolo[ki faktori Pregolem vnes na èlezo Steatoza na crniot drob Ednovremena infekcija so HIV

Ednovremena infekcija so HBV

Tabela 2 : Kofaktori za koi e dokaàno deka vlijaat vrz stapkata na progresija vociroza kaj hroni~en hepatit C

PRIRODEN TEK NA KOMPENZIRANATA CIROZAPREDIZVIKANA OD H C V

Bolnite so kompenzirana ciroza predizvikana od HCV moàt sogodini da nemaat nikakvi simptomi i da ìveat normalen ìvot.Me\utoa, neodamne[nite prospektivni studii pokaùvaat zna~itelenmorbiditet i smrtnost vo prvata decenija od postavuvawe na dijagnozata,a pokaùvaat deka HCC e naj~estata smrtonosna komplikacija na prvi~nokompenziranata H C V+ ciroza. Pred izvesno vreme opi[avme kakov edolgoro~niot klini~ki ishod vo grupa od 269 bolni so cirozapredizvikana od HCV koi bea sledeni prose~no 93 meseci (opseg 14 do 194meseci). Vo tekot na ovoj period na posmatrawe, kaj 33% se razvi baremedna komplikacija; od komplikaciite naj~esto, i kako prva, se javuva[eHCC. Kumulativnata za~estenost na HCC na 5, odnosno 10 godini be[e7.8%, odnosno 28% kaj bolni samo so HCV i kaj 13%, odnosno 50% kaj onieso H C V/H B V koinfekcija. Soodvetnata kumulativna za~estenost nadrugite komplikacii e prikaàna na tabelata 3.

36

Kumulativna za~estenost (%) ___________________________________________

HCV HCV/H B V

Komplikacija 5 god. 10 god. 5 god. 10 god.

HCC 7.8 28 13 50Ascit 7 20 11 40Krvarewe od GIT 2.5 5 0 5Encefalopatija 0 2.5 0 5Smrt zaradi bolest nacrniot drob 19 9 8

Tabela 3 : Kumulativna za~estenost na pogolemite komplikacii na inicijalnokompenziranata ciroza predizvikana od HCV.

Vo ovaa studija, no i vo drugi sli~ni, prognozata na HCV-cirozatae polo[a kaj alkoholi~ari i kaj istovremena infekcija so HBV, a podobrakaj upotrebata na antivirusna terapija.

37

KAKO DA SE ODREDI STADIUMOT NAFIBROZA KAJ HRONI^NIOT HEPATIT C

Detlef {upan

MEHANIZMI NA PROGREDIRAWE

Fibrozata i cirozata se posledica od preterano natrupuvawe namolekuli od ekstracelularniot matriks (ECM) (kolageni, nekolagenskiglikoproteini, glikozaminoglikani, proteoglikani i elsatin).Poopse`nata perisinusoidna fibroza predizvikuva zna~ajni posledicivrz rabotata na crniot drob zaradi pre~ki vo razmenata na nutritivi imetaboliti me\u hepatocitite i cirkulacijata (Sl.1), a doa\a i dodopolnitelno o[tetuvawe na crniot drob zaradi sozdavawe na noviintrahepati~ni krvni sadovi preku porto-portni i porto-centralnikolaterali koi ja svrtuvaat krvta podaleku od hepatocitite.Poremetenata ramnoteà me\u dvata dinami~ki procesi,fibrinogenezata i fibrinolizata, doveduva do fibroza. Aktiviranitecrnodrobni stelarni kletki i miofibroblastite ja pottiknuvaatfibrogenezata so sozdavawe na pove]eto molekuli na ECM, sonamaluvaweto na nekoi matriskni metaloproteini (MMP) i so zgolemasinteza na fiziolo[kite i tkivni inhibitori na MMP (Sl.2). Duri inaprednatata fibroza i ciroza se reverzibilni dokolku pri~inata zafibrinogeneza (virusna infekcija ili bilijarna opstrukcija) seotstrani, a na crniot drob mu se dade vreme da zazdravi. Ponatamu, sèpogolmiot broj na genski polimorfizam moè ili da [titi od fibrozaili pak da ja ubrza nejzinata pojava (Tab.1). Pokraj poznatite nadvore[nifaktori, kako i histolo[kite i serolo[ki markeri za fibrozata inejziniot razvoj, ovoj genski polimorfizam ovozmoùva pravewe naindividualen profil na rizi~ni lica za pojava na te[ka fibroza.

38

Normalen crn drob Crn drob hron. o[tetuvawe

•ECM sli~en na bazalnata LAMina vo Disoviot prostor (D ) • Fibrilaren ESM (F) vo Disoviot prostor• Stelarni (Ito) kletki bogati so vitamin A vo miruvawe (S) • Aktivirani stelarni (Ito) kletki i miofibroblasti• Hepatocitni (N) mikrovili i sinusoidni endotelni (E) prozorci • Is~eznuvawe na hepatocitnite • Kupferovi kletki (K) mikrovili i sinusoidnite prozorci

Sl. 1: Kapilarizacija na sinusoidite. Ilustracija na najva`nite biolo[kimomenti vo kletkata koi ja odreduvaat funkcionalno relevantnata fibroza.[modificirano spored crteòt koj[to qubezno ni go otstapi d-r M. Pincani,Firenca, Italija].

Sl.2 : Zapo~nuvawe i odrùvawe na fibrozata. Zaradi postojano o[tetuvawe , predsè na hepatocitite ili epitelot na òl~nite kanal~iwa, kako i/ili mehani~kistres, inaku mirnite stelarni kletki na crniot drob i portalnite/perivenskifibroblasti se aktiviraat i se pretvoraat vo miofibroblasti. Ovie paksozdavaat preterano koli~estvo na kolageni, gi namaluvaat nekoi MMP i jazgolemuvat ekspresijata na fiziolo[kite inhibitori na MMP (TIMP-1 i 2). ITIMP-1 moè da ja pottikne proliferacijata na miofibroblasti i da ja inhibiranivnata apoptoza.

39

Pol (za[tita od visokata doza na estrogeni)

Pro/antioskidativen enzimski polimorfizam (MnSOD, GSTP1, CYP2D6),npr. kaj hemohromatoza

Imunolo[ki sistem (profibrogenetski Th2 nasproti Th1 odgovor)

Polimorfizam na poedine~nite nukleotidi (IL-1 beta, IF-gamma, MCP-1, TNF-alpha, Factor V Leiden, MMP-3, TGF beta 1, DQB1*0503)

Genetski determiniran komorbiditet : mutacii na HFE, metaboli~en sindrom(NASH)

Regulacija na regeneracijata i apoptozata

Tab. 1 : Genska predispozicija za fibroza na crniot drob.CYP2D6= citohrom P450 2D6; GSTP1= glutation Y-transferaza R1;MnSOD=mangan peroksid dizmutaza; NASH= nealkoholen steatohepatit.

IMA LI ZLATNO PRAVILO ZA FIBROZATA NACRNIOT DROB?

Sekvencionalnoto histolo[ko graduirawe na vospalenieto i,osobeno, odreduvaweto na stadiumot na fibrozata, se smetaat za zlatnopravilo za utvrduvawe na progresijata. Me\utoa, vo nekoi studii seutvrdeni gre[ki vo izborot i toa ne samo kaj hepatalni bolni so visokstepen na intrahepati~na heterogenost kako [to e bilijarnata fibroza,tuku i kaj bolni so alkoholna i HCV-fibroza i vospalenie. Zatoa, kogaza odreduvawe na stadiumite se koristi skorot od 4 stadiumi METAVIR(dobro prifaten, lesen za primena), grubo zemeno kaj edna tretina sejavuva razlika od najmalku eden stadium kaj ist bolen ako se sporedatbiopsiite od leviot i desniot lobus na crniot drob. Sli~ni rezultatise dobieni i so laparoskopsko utvrduvawe ima li ciroza ili nema (spornoe dali toa mo`e da bide zlatno pravilo), pa naodot se sporeduva sohistolo[kata slika (tab.2 i 3). Sli~ni se i rezultatite za gradacija navospalenieto. Ovaa neusoglasenost e potvrdena i sistematski ispitanavo edna neodamne[na studija vo koja kako zlatno pravilo e koristenaedna seopfatna sporedba na golemi hirur[ki primeroci od crniot drobkaj bolni od hroni~en hepatit C. Rezultatite od ovaa studija poka`aadeka malite primeroci dobieni so biopsija na ovie golemi par~iwa sepravilno kategorizirani samo vo 65% za razlika od 75% od slu~aite

40

koga primerokot od biopsija bil dolg 15 ili 25 mm. Ponatamo[notozgolemuvawe na dol`inata od 25 do 45 mm nezna~itelno ja zgolemuvato~nosta. Ottamu, iako neodminliva od pove]e pri~ini, biopsijata nacrniot drob ne mo`e da se smeta za posledno zlatno pravilo za utvrduvawena stadiumot i stepenot, a ottuka i napreduvaweto na fibrozata. Vakvatanepouzdanost go uslo`nuva tragaweto po neinvazivni (serolo[ki)markeri za napreduvawe na fibrozata.

Homogenost na stadiumite i stepenite kaj hroni~niot hepatit C,H C V, laparoskopska biopsija na leviot i desniot lobus na crniot drob

n=124, METAVIR score

Razlika n %

≥ 1 stadium 41/124 33.1

≥ 2 stadium 3/124 2.4

≥ 1 stepen 30/124 24.2

≥ 2 stepen 2/124 1.6

ciroza nasproti 3 stadium 18/124 14.5____________________________________________________________________________________________________________________________________________Tab.2 : Gre[ki od zemawe na primerok kaj hroni~en hepatit C.

Laparoskopija nasproti histologija Retrospektiva 1992-1994, 434 slu~ai ednopodrugo

HCV 52%, HBV 8%, FL 8%, PBC 4%, AIH 3%, drugo 25%

Laparoskopija Histologija Gre[ka

Ciroza 169 115 32%

Bez ciroza 265 263 0,8%

Otkrivawe na cirozata (laparoskopsko zlatno pravilo)

Osetlivost na biopsijata 68%Specifi~nost na biopsijata 0.8%

Tab. 3 : Gre[ki od zemawe na primerok kaj hroni~nite bolesti na crniot drob.

41

EHO, KT, MR I DRUGI TEHNIKI

Vo momentov ovie tehniki nemaat specifi~nost i osetlivostpotrebni za dokaùvawe na stadiumot na fibrozata kaj bolnite socrnodrobna bolest. Strukturnite, nehomogeni naodi na eho ne se povrzaniso stadiumot na fibrozata, pa ehogenosta na crniot drob moè edinstvenoda se koristi za otkrivawe ili isklu~uvawe na umerena do jaka masnainfiltracija. Iako indeksot na otpornost na crnodrobnite arteriimeren so eho-dopler e ne[to pogolem kaj pote[kata otkolku kaj polesnatafibroza, ne e najdena vrska me\u histolo[koto vospalenie, nekrozataili brzinata na portalniot protok, pa na ovoj metod mu nedostigaosetlivost. Ne[to pogolema razlika me\u lesnata i te[kata fibroza sedobiva so tehnikite na magnetska rezonanca (MR) kako npr. so MRzasilena so superparamagnetski èlezen oksid, koja pokaùvahipersignalni intenziteti so retikularen izgled kaj pove]eto bolni sonaprednata fibroza (METAVIR F2-4), dodeka od regiite bez fibrozakaj[to ima pogolema koli~ina na Kupferovi kletki se dobiva poslabsignal. Fibroskenot, edna interesna nova tehnika kaj koja se koristat ieho i niskofrekventni (50 Hz) elasti~ni branovi ~ija[to brzina naprodirawe e direktno proporcionalna so elasti~nosta, e koristena zakvantifikacija na fibrozata kaj 106 bolni od hroni~en hepatit C.Podra~jata pod (ROC) krivite bile 0.88 i 0.99 za dijagnoza na pozna~itelnafibroza ili ciroza (M E TAVIR F2-4 i F4). Potrebni se novi pros-pektivni studii za da se utvrdi dali ovaa tehnika moè da se koristi zaotkrivawe na promenite vo stadiumite na fibrozata kaj poedini bolni,npr. vo tekot na antifibrozna terapija.

SEROLO{KI MARKERI ZA PROGRESIJA

Napraveni se nekolku studii so poznatite serumski markeri zaispituvawe na sintetskite, metabolnite i ekskretornite funkcii nacrniot drob, so cel da se dobie algoritam koj bi ja predvidel teìnatana histolo[kata slika (stadiumot i stepenot) kaj hroni~nitecrnodrobni bolesti. Vo eden slu~aj bolni od hroni~en hepatit C seispituvani: alfa 2-makroglobulin, haptoglobin, gama glutamiltransferaza (GGT), gama-globulin i bilirubin, a vo drug: trombociti,GGT, vozrast i holesterol. Iako ovie kompleti moàt da posluàtnamesto biopsija kaj odreden broj bolni koga treba da se donese odlukadali ]e se lekuvaat ili ne, tie kako da ne se pogodni za nau~ni studii vokoi se bara pogolema pouzdanost, kako i utvrduvawe na dinamikata nafibrogenezata i fibrinolizata. Taka, koga se odlu~uvame za terapija,obi~nite markeri moàt da se dostatni. Na primer, samo poka~eniotALT vo 6-mese~en period na sledewe kaj bolnite so hroni~en hepatit C,

42

[to uka`uva na ≥ 1 stadium na fibroza, dovolen e za po~etok naterapijata. Vakvi rezultati ima kaj 90% od bolnite (tab.6). Drug komplete PGA (protrombinsko vreme, GGT i apolipoprotein A, so ili bez alfa2-makroglobulin) koj e proveren kaj bolni so alkoholna bolest na crniotdrob.

Markeri za nevrzo~no tkivo kako pokazateli na relevantna crnodrobnafibroza kaj hepatit C (Fibroskor)

205 retrospektivni, 134 prospektivni bolni od hepatit C

METAVIR F0-1 nasproti F2-4

5/11 prediktivni serumski markeri :alfa 2-makroglobulinhaptoglobingama-globulinGGTbilirubin

Indeks 0-0.1 : 100% negativna prediktivnost na F2-4 (12%)Indeks 0.6-1.0: 90% pozitivna prediktivnost na F2-4 (34%)Indeks 0.1-0.6: odreduvaweto ne e mo`no (54%)

Tab. 4 : Dijagnosti~ka vrednost na fibroskorot za predviduvawe na fibrozata kajbolni so hroni~en hepatit C.

Skor za predviduvawe na otsutna/lesna firbroza (F0-1) kaj hepatit C

351 retrospektivni, 125 prospektivni bolni od hepatit CMETAVIR F0-1 nasproti F2-4Skor: 7.811 - 3.131 ln (trombociti) + 0.781 ln (GGT) + 3.647 ln (vozrast) – 0.014(holesterol)

Skor < 4.2 Stadium 0-1 Stadium 2-4

Procenka 120/266 5/125Proverka 47/92 2/49

Skor >6.9 Stadium 0-1 Stadium 2-4Procenka 10/47 37/85Proverka 5/15 10/33

Skor <4.2 : osetlivost 51%, NPV 96% Skor>6.9 : : osetlivost 30%, PPV 66%

Tab. 5 : Alternativen indeks za predviduvawe na fibrozata kaj bolni so hroni~enhepatit C.

43

Predviduvawe na nikakva/mala fibroza (F0-1) so A LT

846 bolni so hepatit C (retrospektivno)

METAVIR F0-1 nasproti F2-4

Normalen nasproti poka~en ALT vo tekot na 6 meseci

Stadium 0 1 2 3 4

Normalen ALT 34.8 51.5 12.1 0 1.5

Poka~en ALT 0.8 23.7 50.5 17 8

ALT postojano normalen (n=66): 65% ≥ F1, 26% > A1F1ALT poka~en: 99% ≥ F1, 88% >A1F1Grani~na vrednost na ALT > 2.25 GGN: (gornata granica na normalata)

Site bolni so poka~en ALT mo`at da se lekuvaatBiopsija samo za bolnite so normalen ALT

Tab. 6 : ALT kako merilo za predviduvawe na relevantna fibroza ili vospalenie kajbolnite so hroni~en hepatit C.

PGA - ili PGAA-indeks i alkoholna bolest na heparot______________________________________________________________________________Bolni so alkoholna bolest na crniot drob:n = 333 (retrospektivno), n = 291 (prospektivno)

METAVIR F0-1 nasproti F4

Serumski markeri: protrombinsko vreme gama GT apolipoprotein A

______________________________________________________________________________Indeks 0-2 : 100% neg.predv. za F3/F4, 83% poz.predv. za F0/F1Indeks 9-12: 0% neg.predv.za F0/F1, 86% poz.predv. za F3/F4Pravilna klasifikacija na 65% od bolnitePGAA-indeks (vkl. i alfa-2 makroglobulin n = 316, prospektivno):Pravilna klasifikacija na 70% od bolnite

____________________________________________________________________________________________________________________________________________Tab. 7 : PGAA i PGA indeksi za predviduvawe na te`inata na alkoholnata fibrozana crniot drob.

44

Izgleda deka odreduvaweto na cirkulira~kite metaboliti naECM e podirekten pristap kon utvrduvaweto na fibrogenezata ifibrinolizata, osobeno pri prou~uvaweto na inhibicijata ilipovlekuvaweto na crnodrobnata fibroza (sl. 3). Me\utoa, serumskitevrednosti na ovie markeri zavisat od nivnoto izla~uvawe prekububrezite ili preku òl~kata, kako i od nivnoto vrzuvawe zaendotelnite kletki, osobeno za sinusoidnite endotelni kletki. Osventoa, vrz serumskite vrednosti na ECM pridonesuvaat i drugi organi vokoi toj se nao\a. Nekoi sporedbeni studii ukaùvaat na va`nata, nonedovolna prediktivna vrednost samo na ECM-markerite za odreduvawena stadiumot na fibrozata. Vo me\uvreme, vo sporedbenata studija naEvropskiot konzorcium za crnodrobna fibroza (ELF), vo koja sekoristeni 10 avtomatizirani parametri na ECM vrz pove]e od 1.000bolni, dobieni se parametri od 3-4 ECM-markeri so pogolemaprediktivna vrednost otkolku naodot na poedine~en stru~wak-patologneupaten vo problematikata, kako i na dvajca referentni patolozi. Kakoi vo drugite studii kaj[to se sporeduva histolo[kiot naod soneinvazivni markeri, problemot na vrednuvaweto na gre[kite zaradiprimerokot za biopsija ostanuva (vidi pogore), a toa moè da bide gre[kaod eden stadium (skala METAVIR) vo 25% od biopsiite; se o~ekuva tojprocent da bide i povisok ako se zemat, pokraj hepatit C, i drugicrnodrobni bolesti (kako vo studijata na ELF). Rezultatite oddvegodi[noto sledewe vo spomenatata studija u[te ne se objaveni.

45

Sl. 3 : Cirkulira~ki proteini na matriksot povrzani so fibrogeneza ifibrinoliza.Prokolagenskite prekurzori se osloboduvaat od fibrogenskite kletki so pomo[na prokolagen-peptidazite. Samo otstranuvaweto na krupnite propeptidi goovozmo`uva sozdavaweto na kolagenski vlakna vo ekstracelularniot prostor.Zatoa nivoto na cirkulira~kite propeptidi treba da se odrazi vo nova sinteza ideponirawe na kolagenot, t.e. vo fibrogeneza. Od druga strana pak, od MMP seo~ekuva da sozdade delovi od ve]e deponiranite proteini na matriksot od ~ie[tonivo zavisi rastvoraweto na matriksot, t.e. fibrinolizata. Pove]eto oddrugite molekuli izgleda deka se proizvod na ubrzaniot promet na matriksot.Spomenati se dve golemi multicentri~ni studii koi ja procenuvaatprediktivnata vrednost na cirkulira~kite markeri na matriksot kakopretskazateli na stadiumot na fibrozata (ELF: bolni so site bolesti na crniotdrob, Prometheus: bolni od hroni~en hepatit C). Studijata ELF ja procenuvaprediktivnata vrednost i na progrediraweto na fibrozata.

46

Poneposreden priod pri procena na vistinskite serumskimarkeri na fibrogenezata i fibrinolizata, koi sepak se ednakvopodlo`ni na gre[ki pri zemawe na primerok, e upotrebata na real timekvantifikacija na ekspresijata na mR N K (od biopti~ki materijal)relevantna za fibroza, sporedena so serumskite markeri za fibroza. Vostudija na 50 bolni so razli~ni tipovi na crnodrobna bolest, nie najdovmenavistina dobar soodnos me\u ekspresijata na crnodrobniot prokolagenI ili TIMP-1 i serumskite vrednosti na aminoterminalniotprokolagenski peptid tip III ili TIMP-1 (podatocite ne se prikaàni).Ovie rezultati treba da se potvrdat vo nekoja pogolema studija.Serumskite markeri za crnodrobna fibrogeneza (ili fibrinoliza) ]eovozmoàt brza i ~esta proverka na antifibrozniot potencijal nalekovite kaj bolnite od progresivna bolest na crniot drob. Koga oviepouzdani serolo[ki testovi bi moèle da gi kombinirame so lekovikoi ja ko~at ili ja smaluvaat fibrozata, na[ata èlba da ja lekuvamefibrozata, pa duri i cirozata, bi se ispolnila.

47


Mihael P. Mans, Andrej Pothof, Elmar Jekel, Hajner Vedemaer

Infekcijata so virusot na hepatit C e ~esta pri~ina za hroni~nabolest na crniot drob, no retko se dijagnosticira vo akutnata faza.Infekcijata so HCV preo\a vo hroni~na kaj okolu 85%, a napreduva dociroza vo 5 do 30% od slu~aite. Hroni~niot tek na bolesta treba da seizbegne za da se namali mo`niot rizik od ciroza i HCC. Se smeta dekablizu 3% od svetskata populacija e inficirana so H C V. Vo SAD voNacionalnata studija za zdravjeto i ishranata III (NHANES III) e najdenaprevalencija na anti-HCV od 1.8% [to odgovara na 3.9 milioni lu\e. VoGermanija blizu 350.000 lu\e (0.4% od naselenieto) se nositeli na HCV.

EPIDEMIOLOGIJA NA AKUTNIOT HEPATIT C

HCV e virus koj se prenesuva preku krvta. Do 1990 hepatitot C be-[e najzna~ajniot posttransfuzionen hepatit, me\utoa epidemiologijatana infekcijata so H C V bitno e izmeneta. Denes najgolemiot broj odbolnite so akutna HCV infekcija se intravenskite narkomani. Rizikotod infekcija so HCV preku krvnite derivati e sveden pod 1/500.000. VoGermanija site krvni produkti se ispituvaat na HCV RNK so PCR, pa takaopasnosta od infekcija so HCV preku kontaminirana krv e blizu nula.

PRIRODEN TEK NA BOLESTA

{to se odnesuva do akutnata faza na infekcijata so HCV, denes sesmeta deka 25 do 30% od inficiranite spontano se osloboduvaat odvirusot za 2 do 6 meseci od inficiraweto. Iako nema na~in da se predvidiklirensot na individualno nivo, nagovesteno e deka lu\eto koi imaatznaci za akuten hepatit (npr. òltica) poverojatno ]e se oslobodat odvirusot. Ovoj fakt go potvrduvaat i Gerlah i sor. i Namura i sor.dokaùvaj]i deka poòltenite bolni so simptomi po~esto spontano go

48

is~istuvaat virusot otkolku onie koi nemaat nikakvi simptomi. Votrudot na Namura za~estenosta na spontaniot HCV klirens vo prvite dvameseca e duri poniska (12% od slu~aite) otkolku vo drugite ponovistudii. Stapkata na spontano is~istivawe na HCV vo tekot na akutenhepatit C pred izvesno vreme ja analiziral i Hofer so sorabotnicite.75% (n = 12) od bolnite so ikteri~en akuten hepatit C se oslobodile odvirusot (dokaàno so pove]ekratni odreduvawa na HCV RNK). Zaklu~okna avtorite e deka ranata kinetika na H C V e korisno sredstvo zaizdvojuvawe na bolnite na koi im e potrebno lekuvawe od onie na koi neim treba. Ponatamu: Leman i sor. ukaùvaat na faktot deka spontaniotklirens na HCV moè da bide pogolem kaj bolnite so HCV genotip 3 otkolkukaj onie so genotip 1. Ima i podatoci deka ̀ enite, bebiwata i pomladitelu\e polesno se osloboduvaat od virusot otkolku maìte.

DIJAGNOZA NA AKUTNIOT HEPATIT C

Simptomite na akutniot hepatit C obi~no se blagi i neodredeni:nelagodnost, gadewe, nedostatok na apetit, slabost, stoma~ni bolki,obezboen izmet, temna mo~ka. Me\utoa, pove]eto bolni nemaat klini~kisimptomi ili òltica vo akutnata faza na virusnata infekcija, a i akoimaat, tie po ni[to ne se razlikuvaat od simptomite kaj drugite tipovina hepatit. Bezsimptomnite bolni ~esto se otkrivaat pri preventivnipregledi, npr. po bocnuvawe so igla od poznat nositel. Zgora na sè, u[tenema vakcina protiv HCV.

Za àl, nema specifi~en dijagnosti~ki test za utvrduvawe naakutnata H C V infekcija, za nejzino razlikuvawe od fazite nareaktivacija do koi doa\a vo tekot na hroni~niot infekt, a ne moè nida se predvidi spontanoto osloboduvawe od virusot. Bez prifatenaserolo[ka definicija na akutniot hepatit C i zatoa [to mnoguminanemaat prethoden dokaz za negativen anti-HCV test, dijagnozata obi~no sezasnovuva na kakvi-takvi markeri (npr.: postoewe na verojatnoinfektivna bolest, prethodno normalni vrednosti na ALT, isklu~uvawena drugi bolesti na crniot drob). Taka, akutniot hepatit C e teòk zaispituvawe, pa malku znaeme za negoviot priroden tek i koja eoptimalnata strategija za negovoto lekuvawe.


Za razlika od lekuvaweto na hroni~niot hepatit, nemakontrolirani studii ni prakti~ni smernici za lekuvawe na akutniotHCV hepatit. Konferencijata za konsenzus na Nacionalniot institut

49

za zdravje tvrdi deka lekuvaweto na akutniot hepatit C „e opravdano“, ai od nekolku meta-analizi na objaveni studii proizleguva dekaantivirusniot tretman vo tekot na akutnata HCV infekcija zna~itelnogo namaluva preminot vo hroni~en hepatit. Poddr[ka za ovoj stav ima iod germanskata Hep-Net DGVS Konferencija za konsenzus (2003) koja zaprevencija na preminot vo hronicitet prepora~uva antivirusnolekuvawe na akutniot hepatit C vo traewe od 24 nedeli.

Vo nekolku studii se procenuva lekuvaweto na akutniot hepatitC so interferon, no problem e to~nata navremena dijagnoza na HCVinfekcijata, pa ottuka i sporedbata na rezultatite od ispituvawata.Osven toa te[ko e da se napravat kontolirani ispituvawa po slu~aenizbor zaradi problem so izborot na bolni (npr. narkomani), zaradieti~ki razlozi i zaradi maliot broj na bolni so dijagnoza na akuten HCVinfekt.

Grafikon 1 : Rano lekuvawe na akutnata HCV-infekcija.

So cel da go standardizirame i optimizirame lekuvaweto naakutniot hepatit C, nie vo Germanija vo 1998 napravivme prospektivnakontrolirana studija koja poka`a deka monoterapijata so interferon-alfa-2b vo tekot na 24 nedeli, go prevenira preminot na akutniot hepatitC vo hroni~en kaj 98% od slu~aite.

50

Se postavuva pra[awe: koga da se zapo~ne so lekuvaweto? Trebali toa da se odloì za 2-3 meseci od postavuvaweto na dijagnozata ilitreba vedna[ da se po~ne? Da se po~ne vedna[, pred infekcijata da sezasili, izgleda razumno. Vo studijata na Jekel povolniot ishod moè dae posledica od ranoto zapo~nuvawe so lekuvaweto (sredno 89 dena). Vodrugi studii pogodno vreme za zapo~nuvawe so terapijata e me\u 70 i 100dena po ekspozicijata, [to odgovara na 20-50 dena od po~etikot nasimptomite. Sepak, edna tretina od tretiranite bolni vo Jekelovatastudija moèle spontano da se oslobodat od virusot i pred zapo~nuvawetona terapijata.

Za da se prou~i efikasnosta na pegiliraniot interferon kajakutniot hepatit C, vo fevruari 2001 e zapo~nata nova germanska studijasamo so pegiliran interferon-alfa-2b vo tekot na 24 nedeli. Dobienise sli~ni rezultati kako i vo Jekelovoto istraùvawe so stapka navirusolo[ki odgovor od nad 90%, barem vo analizata na protokolot.

Za sega nema podatoci za efikasnosta na antivirusnoto lekuvawekaj asimptomatskite bolni od hepatit C. Iako ostanuvaat golem broj nanedoumici, postojat jasni upatstva za tretirawe po bocnuvawe so iglakontaminirana so HCV. Site stru~waci se soglasni deka, za HCV, nemaopravduvawe za neposredno postekspoziciono tretirawe kako [to toadenes se raboti kaj ekspozicija na virusot HIV. Dovolno e ako edna[mese~no se sledat transaminazite i ako edna[ se napravi HCV RNK so PCRpo 48 nedeli (grafikon 2). Op[to zemeno, se smeta deka samo 2-3% odbockawata vodat do infekcija.

Grafikon 2 : Dijagnosti~ki algoritam

51

PONATAMO{NI IZGLEDI

Okolu lekuvaweto na akutniot hepatit C ima pove]e nedoumici.Koga e najpogodno da se po~ne so terapijata? Dali koga bolniot za prvpat e HCV RNK pozitiven, koga transaminazite mu se najvisoki ili kogaHCV RNK ]e po~ne da opa\a? Ili moèbi i pokasno, otkako ]e se pri~ekabolniot spontano da go eliminira virusot, taka da gi tretirame samopostojano viremi~nite? So ogled deka samo za simptomniot akutenhepatit C postojat podatoci, ne se znae koj e najdobriot terapiskipristap za bolnite so bezsimptomna H C V infekcija. Treba li da selekuvaat i bolnite so genotip 2 ili 3, za[to hroni~niot hepatit koiovie go predizvikuvaat uspe[no se lekuva vo nad 50% od slu~aite? Kakvae ulogata na interferon kaj intravenskite narkomani, kaj onie nametadonski tretman ili kaj bolnite so istovremena infekcija so HIVili HBV?

Za da se dobijat novi podatoci za prednostite na strategijata„pri~ekaj i vidi“ od edna strana, i odlukata za neposredno lekuvawe oddruga, vo Germanija se podgotvuva randomizirana studija na nivo na celatadràva od strana na najgolemite stru~waci vo ovaa oblast (Hep-Net:w w w.kompetenznetzhepatitis.de), koja ]e napravi sporedba me\u ovie dvestrategii (grafikon 3). Se nadevame deka ovaa studija (Hep-Net acuteHepatitis C III) ]e odgovori na pove]eto od otvorenite pra[awa.

Grafikon 3 : Neposredna monoterapija nasproti odloèna kombinirana terapija.Studija Acute hepatitis C No.3 na germanskoto Zdruènie za virusen hepatit “HEP-NET” www.kompetenznetzhepatitis.de.

52

TRETIRAWE NA HRONIÊN HEPATIT C KAJPRETHODNO NELEKUVANI BOLNI

Ola Veiland

Za tretmanot na prethodno nelekuvani bolni od hroni~en hepatitC ve]e e raspravano na me\unarodni konferencii za konsenzus. Prvatatakva konferencija e odràna vo Pariz i tamu e proceneto deka najdobartretman za vakvite bolni e kombinacijata od obi~en interferon iribavirin. Pokasno, vo 2002 godina, na sostanokot za konsenzus na NIH(Nacionalniot institut za zdravje) e zaklu~eno deka kombinacijata odpegiliran interferon i ribavirin e optimalniot na~in na lekuvawe nahroni~niot hepatit C. Nema somnenie deka pegiliraniot interferon epodobar od standardniot: stapkite na povolen odgovor se povisoki,polesen e za davawe i, op[to zemeno, ovozmoùva pokvaliteten ìvot zavreme na negovata upotreba, i kako monoterapija i vo kombinacija soribavirin. Zatoa, za sega, zlatno pravilo pri tretiraweto na prethodnonelekuvani bolni od hroni~en hepatit C e davaweto na pegiliraninterferon vo kombinacija so ribavirin.

LEKUVAWE SO KOMBINACIJA NA PEGILIRANINTERFERON I RIBAVIRIN

Vo pivot-studii za proverka na interferonite koristeni se kakopegliranite intererferoni alfa-2b ili -2a, taka i razli~ni dozi napegiliran interferon i ribavirin. Vo trudot na Mans i sor. davan einterferon-alfa-2b vo mali dozi od 0.5µg/kg tt edna[ nedelno (po~etirinedelen voveden period so visoki dozi), vo kombinacija so 1.000do 1.200 mg ribavirin dnevno, ili pak visoka doza na pegiliraninterferon-alfa-2b (1.5µg/kg tt edna[ nedelno) vo kombinacija sofiksna doza od 800 mg na ribavirin, pa e napravena sporedba so

53

standardnata kombinirana terapija (interferon-alfa-2b 3 milioniedinici (IE) nedelno + ribavirin 1000 do 1200 mg, zavisno od teìnata).Najdobar traen virusolo[ki odgovor (TVO) e dobien so 1.5µg pegiliraninterferon-alfa-2b (grafikon 1). Vo studijata na Frid i sor. pravena esporedba me\u fiksnata doza (180 µg/kg nedelno) na pegiliraninterferon-alfa-2b vo kombinacija so ribavirin 1.000 ili 1.200 mg(zavisno od teìnata) so monoterapijata so pegiliran interferon-alfa-2a, kako i so standardnata kombinirana terapija. Najdobar TVO e dobienso pegiliran interferon + ribavirin (grafikon 2). Vo ovie studiilekuvaweto traelo 48 nedeli za site bolni, pa ne e proceneta 24-nedelnata[ema [to za genotipovite 2 i 3 e prepora~ana na pariskiot sostanok zakonsenzus. Prou~uvani se dolìnata na lekuvaweto (24 nasproti 28nedeli) i dozata na ribavirinot (800 nasproti 1.000-1.200 mg), dodekapegiliraniot intertferon- alfa-2a e davan vo fiksna doza od 180 µgnedelno. Vo ovaa studija odbranite pacienti se podeleni zavisno odgenotipot i koncentracijata na virusot (viral load), so odnapred planirananeednakva raspredelba na bolnite te[ki za lekuvawe (genotip 1 i visokakoncentracija na virusot) koi, zaradi podolgoto vreme potrebno zalekuvawe, pridonele rezultatite od ovaa studija da ne moàt da sesporedat so drugi, no ovozmoùvaat utvrduvawe na odgovorot sporedgenotipot i infektivnata doza (viral load). Ovaa studija potvrdi deka 24-nedelniot tretman e dovolen za genotipovite 2 i 3, dodeka za genotipot 1e neophodno lekuvawe vo traewe od 48 nedeli. Vo edna neodamne[nastudija proveren e 24-nedelniot tretman kaj genotipovite 2 i 3 sopegiliran interferon-alfa-2b (doza: 1.5 µg / kg tt edna[ nedelno vokombinacija so ribavirin (800 do 1.000 mg dnevno, zavisno od telesnatateìna) i najdeno e deka so toa se obezbeduvaat isti rezultati kako i pri48-nedelnata [ema. Pegiliranite interferoni ne se direktno me\u sebesporeduvani, no spomenatite studii pokaùvaat deka obata, koga sekombiniraat so ribavirin, se podobri otkolku standardnata kombini-rana terapija.

54

Grafikon 1: Traen virusolo[ki odgovor (TVO)(%) vo studijata za pegiliraninterferon-alfa-2b na Mans i sor. vo zavisnost od upotrebenata kombinacija.

Grafikon 2 : TVO (%) vo studijata za pegiliran interferon-alfa-2a na Frid isor. vo zavisnost od upotrebenata kombinacija.

Vo dosega[nite pivot-istra`uvawa glavniot i osnoven faktorkoj go predviduva TVO e genotipot, a po nego sledat: koncentracijata navirusot (viral load), opse`nosta na fibrozata, rasata, telesnata te`ina,

55

ALT i polot. TVO vo ovie studii duri e i osnovnata cel, a toj e i najdobarpokazatel za povolen odgovor, kako i znak za eradikacija i izlekuvawekaj najgolemiot broj bolni po podolgo sledewe. Zatoa vo ovoj trud TVOse prikaùva oddelno za sekoj genotip baziraj]i se na ovie pivot-istraùvawa.

LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT CPREDIZVIKAN OD GENOTIPOVITE 2 I 3

Vo dve pivot-studii se koristi samo 48-nedelniot protokol, none i 24-nedelnata [ema koja se smeta za dovolna za genotipovite 2 i 3 sostandardnata kombinirana terapija. No, se pokaà deka 24-nedelniottretman so kombinacija na pegiliran interferon-alfa-2a 180 µg nedelnoi ribavirin 800 mg ili, zavisno od teìnata, 1.000-1.200 mg dnevno, davaist TVO, kako i 48-nedelniot protokol: 81-84% nasproti 79-80%, kajbolnite so genotip 2 ili 3. Istoto e najdeno i za pegiliraniotinterferon-alfa-2b vo doza od 1.5µg/kg tt nedelno, vo kombinacija soribavirin 800-1.400 mg dnevno zavisno od teìnata. Vo spomenatatastudija koristen e samo 24-nedelniot protokol, no dobieniot rezultatza TVO od 81% e sporedliv so 82% kolku e dobieno so 48-nedelnolekuvawe vo osnovnata studija. Zatoa, optimalnoto traewe na lekuvawetoza genotipovite 2 i 3 e 24, a ne 48 nedeli, za[to se dobiva ist efekt i epoekonomi~no. Iako izgleda deka i lekuvaweto pokratko od 24 nedeli edovolno koga se raboti za genotipovite 2 i 3, toa za sega e istraèno samovo pomali studii objaveni vo forma na apstrakti.

Od druga strana pak, nekoi studii pokaùvaat deka imonoterapijata so poniski dozi na pegiliran interferon moè da bidedovolna za genotipovite 2 i 3, za[to e najdeno deka 1µg/kg tt pegiliraninterferon-alfa-2b i 135 µg interferon-alfa-2a davaat sli~ni ilipodobri stapki na TVO otkolku pogolemite dozi. Me\utoa, pomalitedozi na pegiliran interferon vo kombinacija so ribavirin se ispituvanisamo vo mali, nekontrolirani studii, a dobieni se sli~ni rezultati kakoi vo randomizirani, kontrolirani studii so pogolemi dozi.

TVO za genotipovite 2 i 3 so pegiliran interferon-alfa-2a 180 µg+ ribavirin se dadeni spored dozata na ribavirin i koncentracijata navirusot (nizok ≤ 800.000 IE/mL nasproti visok >800.000 IE/mL) vo tabelata1a, a so pegiliran interferon-alfa-2b 1,5 µg tt + ribavirin 800-1.400mg zavisno od teìnata, spored koncentracijata na virusot (nizok ≤600.000IE/mL, nasproti visok >600.000IE/mL) vo tabelata 1b. Rezultatitekaj bolnite so genotip 2 i 3 se isto taka odvoeno prikaàni na tabelata1b.

56

Tab. 1 : TVO na kontrolata na 24 nedeli po prekinot na terapijata kaj bolni odhroni~en hepatit C predizvikan od genotipovite 2 i 3 lekuvani so pegiliraninterferon-alfa-2a (Tab.1 a) i pegiliran interferon-alfa-2b (Tab.2 b) zavisno odkoncentracijata na virusot (viral load).__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Traen virusolo[ki odgovor (TVO)______________________________________________________________________Doza na ribavirinot Traewe na Th Vkupno NKV

VKV800 mg 24 nedeli 84% 85% 84%1000/1200 mg 24 nedeli 81% 83% 80%800 mg 48 nedeli 79% 88% 74%1000/1200 mg 48 nedeli 80% 77% 82%__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Tab. 1 a : Traen virusolo[ki odgovor (TVO) kaj bolnite so genotip 2 i 3 lekuvaniso interferon-alfa-2a 180 µg vo zavisnost od dozata na ribavirinot, traewetona terapijata i koncentracijata na virusot (NKV - niska = ≤ 800.000 IE/mLnasproti VKV - visoka = >800.000 IE/mL), Cobas Amplicor HCV Monitor Test, verzija 2.0,Roche Diagnostics, Brannchburg, New Jersey.

________________________________________________________________________________________________________________________________________________________Traen virusolo[ki odgovor (TVO)

______________________________________________________________________________Genotip Traewe na Th Vkupno NKV VKV2 i 3 24 nedeli 81% 87% 74%2 24 nedeli 93% 95% 91%3 24 nedeli 79% 86% 70%__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Tab. 1 b : TVO (%) kaj bolni so genotipovite 2 ili 3 lekuvani so pegiliraninterferon-alfa-2b 1,5 µg/kg tt + ribavirin 800-1400 mg spored te`inata, zavisno odkoncentracijata na virusot (NKV - niska = ≤ 600.000 IE/mL nasproti VKV - visoka =>600.000 IE/mL, real time PCR, dolna granica za detekcija 29 IE/mL.

Kone~nite rezultati od ovie studii se mo[ne sli~ni: 84 i 81%.Od studijata na Haxijanis jasno se gleda deka 24-nedelnoto lekuvawe so

57

fiksna doza (180 µg edna[ nedelno) na pegiliran interdferon-alfa-2ae dovolno ako se kombinira so 800 mg ribavirin (toa e pomalku ako sesporedi so standardnata doza od 1.000 do 1.200 mg). Ova zboruva deka dozatana ribavirinot kaj infekcijata so genotipovite 2 i 3 moè da bideponiska otkolku kaj genotipot 1. Vo ovaa studija stapkata na PVO e istakaj bolnite so razli~na koncentracija na virusot koga genotipovite 2 i3 se analiziraat zaedno. Vo trudot na Cojcem i sor. i pegiliraniotinterferon-alfa-2b i ribavirinot se dozirani spored telesnata teìna.Kone~niot TVO ima isti vrednosti kako i kaj pegiliraniot interferon-alfa-2a+ribavirin vo Haxijanisovata studija koga genotipovite 2 i 3 sekombinirani, no bolnite so visoka koncentracija na virusot (>600.000IE/mL) odgovorile pomalku dobro i imaat PVO od 74%. Koga TVO eanaliziran posebno za genotipovite 2 i 3, najdeno e deka toj e ponizoksamo kaj bolnite so genotip 3 koi imale visoka koncentracija na virusot(Tab.1b). Stapkite za PVO kaj bolnite so genotip 3 so visoka osnovnakoncentracija na virusot ne se objaveni pooddelno vo studijata zapegiliran interferon-alfa-2a na Haxijanis, pa podatoci za toa nema.Vo studijata za pegiliran interferon-alfa-2b na Cojcem i sor. niskatastapka na PVO kaj bolnite so genotip 3 so visoka koncentracija navirusot izgleda najmnogu se dolì na povisokata stapka na relapsi voovaa kategorija (23%) vo sporedba so bolnite so genotip 2 so niska ilivisoka koncentracija na virusot, kako i vo sporedba so bolnite so genotip3 so niska koncentracija na virusot (5-9%). Od ovie dve studii se gledadeka razli~ite dozi na ribavirinot, poniskata fiksna doza od 800 mg,odnosno povisokata koja zavisi od telesnata teìna (800 do 1.400 mg), seoptimalni ako se kombiniraat so interferon-alfa-2a, odnosno -2b. No,optimalnoto dozirawe na ribavirinot u[te ne e utvrdeno, a rezultatiteod opse`ni farmakokinetski istraùvawa sugeriraat deka podobro eribavirinot da se dozira i spored bubre`nata funkcija, otkolku samospored telesnata teìna.

LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT CPREDIZVIKAN OD GENOTIPOT 1

Izgledite za povolen viruso[ki odgovor se usloveni od osobinitena bolniot pred zapo~nuvaweto na terapijata, kako i od raniotvirusolo[ki odgovor. Najvaèn faktor e genotipot na virusot. Zainfekciite so genotipot 1 koi se najte[ki za lekuvawe, neophodna e 48-nedelna [ema - taa e podobra od pokratkite tretmani.

Rezultatite od tri pivot-studii (pegiliran interferon +ribavirin) se prikaàni na tabela 2.

58

Vo baznata sturija so pegiliran inerferon-alfa-2a e koristenafiksna doza od 180 µg vo kombinacija so 1.000-1.200 mg (zavisno odtelesnata te`ina) ribavirin, terapiska [ema koja dala isto takanajvisok PVO i vo studijata koja ja procenuvala dozata na ribavirinot(800 nasproti 1.000-1.200 mg), kako i traeweto na lekuvaweto (24 nasproti48 nedeli). Kone~niot PVO vo ovie dve studii bil 52% (Tab.2a).Soodvetnite stapki na PVO kaj bolnite so niska odnosno visoka osnovnakoncentracija na virusot se: 56-65%, odnosno 41-47%.

Tab. 2 : TVO na kontrolata na 24 nedeli po prekinot na terapijata kaj bolni odhroni~en hepatit C predizvikan od genotipovite 2 i 3, lekuvan so pegiliraninterferon-alfa-2a (Tab.1a) i pegiliran interferon-alfa-2b (Tab.2 b) zavisno odkoncentracijata na virusot (viral load).__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Traen virusolo[ki odgovor (TVO)______________________________________________________________________________Doza na ribavirinot Traewe na Th Vkupno NKV VKV1.000/1.200 mg 48 nedeli 46% 56% 41%800 mg 48 nedeli 41% 55% 36%1.000/1.200 mg 48 nedeli 52% 65% 47%__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Tab. 2 a : TVO (%) kaj bolni so genotip 1 lekuvani so pegiliran interferon-alfa-2a180 mg zavisno od dozata na ribavirinot i koncentracijata na virusot (NKV -niska = ≤ 800.000 IE/mL nasproti VKV - visoka = >800.000 IE/mL), Cobas Amplicor HCVMonitor Test, verzija 2.0, Roche Diagnostics, Brannchburg, New Jersey._________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Traen virusolo[ki odgovor (TVO)______________________________________________________________________________Doza na ribavirinot Traewe na ThVkupno NKV VKV800 mg 48 nedeli 42% 73% 30%≤ 10.6 mg/kg nedelno 48 nedeli 38% 74% 27%>10.6 mg/kg nedelno 48 nedeli 48% 71% 37%___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Tab. 2 b : TVO (%) kaj bolni so genotip 1 lekuvani so pegiliran interferon-alfa-2b1.5 µg /kg tt i ribavirin 800 mg dnevno (so otposle presmetana doza na ribavirin≤ 10.6 mg nasproti >10.6 mg po tt) vo zavisnost od virusnata koncentracija [niska≤ 2,000.000 kopii/mL [to odgovara na ≤ 800.000 IE/mL (NKV), nasproti visoka>2,000.000 kopii/mL [to odgovara na>800.000 IE/mL (VKV), kvantitativna PCRproba, National Genetics Institute, Los Angeles, Ca, SAD, dolna granica za detekcija 100kopii/mL.

59

Vo osnovnata studija za pegiliraniot interferon alfa-2bnajdobri rezultati se dobieni vo grupata vo koja e koristena fiksnadoza na ribavirin (800 mg) vo kombinavija so interferon alfa-2b 1.5µg/kg tt. Dobien e prose~en PVO od 42%, a najvisokiot PVO e najden kajbolni so niska osnovna koncentracija na virusot, a najnizok kaj onie sovisoka koncentracija (30%). (Tab.2 b). Niska doza na ribavirinot eizbrana zaradi stravuvaweto deka povisokata doza na interferon alfa-2b bi moèla da predizvika anemija koja bi ja vlo[ila anemijata [to japredizvikuva ribavirinot. Dopolnitelnite procenki pokaàa dekabolnite koi dobile ribavirin >10.6 mg tt dale podobar odgovor otkolkuonie koi primale pomalku od 10.6 mg/kg. Sepak, samo 37% od bolnite sogenotip 1 i visoka koncentracija na virusot postignale PVO vo grupataso golema doza na ribavirin , a samo 27% od onie od grupata so niska dozana ribavirin.

Vo ovie randomizirani i kontrolirani studii PVO e ponizokkaj bolnite so visoka osnovna koncentracija na virusot, kaj postarite,podebelite i kaj onie so premostuva~ka (bridging) fibroza ili ciroza.

LEKUVAWE NA HRONIÊN HEPATIT PREDIZVIKANOD GENOTIP 4

Izgleda deka genotipot 4 e poteòk za lekuvawe od genotipovite2 ili 3. Kombiniranata analiza na podatocite za bolnite inficiraniso H C V genotip 4 vklu~eni vo pivot-studiite na Haxijanis i Fridpokaà deka TVO e postignat vo 17/24 (79%) od bolnite lekuvani sopegiliran interfreron-alfa-2a 180 µg nedelno + ribavirin 1.000 do1.200 mg dnevno vo tekot na 48 nedeli. Nasproti toa, kaj nieden od pettebolni lekuvani so poniski dozi na ribavirin vo tekot na 24 nedeli ne epostignat TVO. Od ova se gleda deka i kaj genotipot 4, ako se lekuva naist na~in kako i genotipot 1 (povisoka doza na ribavirin vo tekot na 48nedeli), moàt da se postignat sli~ni rezultati kako kaj HCV genotip 2ili 3.

RAN VIRUSOLO{KI ODGOVOR (RVO)

Mo`nosta da se predvidi TVO vrz osnova na RVO e proveruvanavo studii kako so pegiliran interferon alfa-2a, taka i so alfa-2b.RVO koj se definira kako pad na nivoto na H C V R N K za najmalku 2logaritmi na 12-tata nedela od lekuvaweto, e dobar predznak deka ]edojde do TVO. Sprotivno na toa, a moèbi i pova`no, kaj onie bez RVO,kaj 97-100% od slu~aite, nema da dojde do TVO. Taka, otsustvoto na RVOna 12-tata nedela se koristi kako kriterium za prekin na lekuvaweto sopegiliran inerferon plus ribavirin.

60

PRIFA}AWE NA LEKUVAWETO

Za ishodot od najgolemo zna~ewe e kako bolniot go prifa]alekuvaweto. Povisoka e stapkata na TVO kaj onie bolni koi zele 80% oddozata na pegiliran interferon i 80% od dozata na ribavirin vo tekotna 80% od planiranoto vreme, otkolku kaj onie koi toa ne go napravile.Od osobeno zna~ewe e prifa]aweto na planiraniot period na lekuvawe..Toa posebno vaì za bolnite so HCV genotip 1 i vo populacijata so slabvirusolo[ki odgovor. Od izvonredno golemo zna~ewe e sporednitedejstva da se lekuvaat vedna[ i efikasno, za da se izbegne nepotrebniotprekin na lekuvaweto. Prifa]aweto na [emata 80/80/80 go zglemuvaTVO kaj infekcijata so H C V genotip 1, koga se lekuva so pegiliraninterferon-alfa-2b + ribavirin, od prose~no 42% na 63%.

SPOREDNI EFEKTI

Op[to zemeno, za~estenosta i vidot na sporednite efekti sopegiliranite interferoni kombinirani so ribavirin se sli~ni so oniekaj standardniot interferon plus ribavirin.

Nesakano dejstvo povrzano so pegiliran interferon-alfa esupresija na r̀betniot mozok so neutropenija i trombocitopenija koe e,izgleda, ne[to poizrazeno kaj pegiliraniot interferon otkolku kajstandardniot. Se ~ini deka po~etnite simptomi sli~ni na grip, kako inamaleniot kvalitet na ìvotot se pomalku izrazeni kaj pegiliraniteotkolku kaj standardnite interferoni.

Sporedni efekti povrzani so ribavirin se: hemoliti~na anemija,malaksanost, jade` i isip. Reakciite [to gi predizvikuva ribavirinzavisat pred sè od serumskata koncentracija, a ne od dozata po kg/tt.

ZAKLUÔCI

Lekuvaweto na infekcijata so HCV genotip 1 i, verojatno, genotip4 so pegiliran intreferon-alfa plus ribavirin treba da trae 48 nedeli(ribavirin: 1.000 mg za bolnite so teìna ≤ 75 kg i > 1.200 mg za onie so>75 kg ). I pegiliraniot interferon-alfa-2a 180 µg i -alfa-2b 1,5 µg/kg ttmoè da se dava edna[ nedelno. Kvantifikacija na HCV RNK treba da senapravi vo po~etokot i na 12-tata nedela za da se utvrdi dali nivoto naserumskata H C V R N K se namalila za najmalku 2 logaritmi [to bipretstavuvalo RVO. Lekuvaweto treba da se prekine ako nema RVO. Zagenotipovite 2 i 3 dovolno e ako se dade pegiliran interferon iribavirin vo tekot na 24 nedeli a, ako e potrebno, dozata na ribavirinmoè da se namali na 800 mg dnevno. Narednite studii treba da pokaàtdali za infekciite so HCV genotip 2 i 3 dozite na interferon moàt dase namalat, a vremeto da se skrati.

61

LEKUVAWE NA HRONIÊN HEPATIT C KAJONIE {TO NE REAGIRAAT NA

TERAPIJATA

Xej H. Hufnagl

VOVED

Vo poslednive 10 do 15 godini e postignat zna~aen napredok volekuvaweto na hroni~niot hepatit C. So prvata prifatena [ema po kojastandardniot interferon-alfa se dava sam vo traewe od 24 nedeli,stapkite na TVO bea samo 6 do 12%. Ovie stapki se zgolemuvaa akolekuvaweto se prodolè[e na 48 nedeli, no samo do 12 - 18%. Golemopodobruvawe na interferonskata terapija be[e voveduvaweto naribavirin. Kombiniranoto lekuvawe vo traewe od 48 nedeli gi zgolemistapkite na odgovor na 38-47%, za pove]e od dva pati otkolku priupotrebata na samo interferon. So voveduvaweto na pegiliraniteinterferoni u[te pove]e se zgolemija stapkite na odgovor, a pakkombiniraweto so ribavirin go podigna TVO na nivo od 54-56%.Retrospektivnite analizi i podocne`nite prospektivni kontroliranistudii pokaàa deka stapkite na odgovor i optimalnite [emi na dozirawevariraat zavisno od genotipot. Kaj bolnite so infekcija so genotip 1optimalna [ema za postignuvawe na stapki na odgovor od 41-52% e polnadoza na pegiliran interferon (180 µg nedelno alfa-2a ili 1.5 µg nedelnoalfa-2b) vo kombinacija so ribavirin (1.000 do 1.200 mg dnevno) vo tekotod 48 nedeli. Kaj bolnite kaj koi genotipot ne e 1 (osobeno kaj onie so 2ili 3) optimalna stapka na odgovor (75 do 81%) moè da se postigne so 24-nedelno davawe na polna doza na pegiliran interferon i so smalena dozana ribavirin (800 mg na den). So sekoe podobruvawe na terapiskite [emise postavuva pra[aweto dali bolnite koi ne odgovorile pri prviot obidtreba povtorno da se lekuvaat po nekoja podobra [ema. Iako prviteprou~uvawa pokaàa deka povtornoto lekuvawe po ista [ema dava niski

62

stapki na odgovor, izvesen broj od onie koi ne odgovaraa (non-risponderi) sepak odgovorile na poefikasnata [ema. Za àl, stapkitena odgovor pri povtorno tretirawe ~esto se niski, a bolniot e izloènna dopolnitelni sporedni efekti, a i na novi tro[oci. Ponatamu, akopri sekoj napredok vo terapijata se obiduvame so povtorno lekuvawe,mnogumina ]e popadnat vo grupata koja povtorno se lekuva, bez nekojapogolema korist. Jasno e deka treba vnimatelno da se procenatverojatnata efikasnost i pridru`niot rizik od povtornoto lekuvawe.

Koga se zboruva za lekuvaweto na non-risponderi, dve va`nipra[awa treba da se razgledaat oddelno: prvo, povtornoto lekuvawe naonie [to ne odgovorile na prethodnoto neoptimalno lekuvawe i, vtoro,povtornoto lekuvawe na onie [to ne odgovorile na tekovnata optimalna[ema. Va`no e isto taka da se zeme vo predvid i vidot na prethodniotnegativen odgovor za sekoja kategorija, bilo da se raboti za virusolo[kiodgovor i relaps, ili pak za dokumentiran negativen virusolo[kiodgovor.

POVTORNO LEKUVAWE NA ONIE {TO NE REAGIRALENA STANDARDEN INTERFERON SO ILI BEZRIBAVIRIN

Stapkite na odgovor so pegiliran interferon redovno sepovisoki otkolku onie so standarden interferon so ili bez ribavirin.Rezultatite od dve golemi osnovni studii za standardniot interferonso ili bez ribavirin i za pegiliraniot interferon so ili bez ribavirin,se prikaàni na tab.1 za bolnite so genotip 1 i vo tab.2 za bolnite sogenotipovite 2 i 3 (ili, vo nekoi slu~ai, „non-1“). Analizirani sporedgenotipot, stapkite na TVO na pegiliran interferon i ribavirin se za17-25% povisoki otkolku onie na standarden interferon i ribavirin iza 35-48% od onie na standarden interferon kako monoterapija. Vrzosnova na ovie rezultati moè da se presmeta hipoteti~nata stapka naodgovor pri povtornoto lekuvawe:

O~ekuvana stapka = [(TVO na tekovnoto lekuvawe) – TVO naprethodnoto lekuvawe)] / (1-TVO na prethodnoto lekuvawe).

63

____________________________________________________________________________________________________________________________________________Avtor IFNααααα IFNααααα IFNααααα IFNααααα IFNααααα Peg Peg Peg(godina) & & IFN IFN& IFN&

tip RBV RBV RBV RBV 24 48 24 48 48 24 48

ned ned ned ned ned ned ned

McHutchinson (1998) α-2b 1.8% 6.8% 15.9% 27.7% - - -

Poynard (1998) α-2b - 11.2% 18.1% 31.1% - - -

Lindsay (2001) α-2b - 6.5% - - 14.0% - -

Heathcote (2000) α-2a - 2.1% - - 12.5% - -

Manns (2001) α-2b - - - 33.2% - - 41.7%

Fried (2002) α-2a - - - 36.1% 20.7% - 46.3%

Hadziyannis (2004) α-2a - - - - - 42.4% 52.0%

Prose~no 1.8% 7.6% 17% 32.8% 15.4% 42.4% 49.2%

Tab. 1 : Stapki na TVO vo golemi studii za hroni~niot hepatit C genotip 1IFNα = interferon-alfa, RBV = ribavirin.

_________________________________________________________________________________________________________________________________________Avtor IFNααααα IFNααααα IFNααααα IFNααααα IFNααααα Peg Peg Peg(godina) RBV RBV IFN IFN IFN

tip24 48 24 48 48 24 48

ned ned ned ned ned ned ned

McHutchinson (1998) α-2b 15.6% 28.6% 68.8% 67.2% - - -

Poynard (1998) α-2b - 33.3% 64.0% 63.9% - - -

Lindsay (2001) α-2b - 24.8% - - 48.1% - -

Heathcote (2000) α-2a - 14.6% - - 53.1% - -

Manns (2001) α-2b - - - 78.8% - - 81.0%

Fried (2002) α-2a - - - 60.7% 44.9% - 75.7%

Hadziyannis (2004) α-2a - - - - - 82.5% 79.4%

Prose~no 15.6% 28.2% 65.9% 68.2% 47.7% 82.5% 79.3%

Tab. 1 : Stapki na TVO vo golemi studii za hroni~niot hepatit C genotip 2 i 3 ili non-1IFNα = interferon-alfa, RBV = ribavirin.

64

Taka, za bolen so genotip 1 prethodno lekuvan 48 nedeli samo sointerferon (TVO= 7,6%) i povtorno tretiran so pegiliran interferoni ribavirin vo tekot na 48 nedeli, o~ekuvanata stapka na odgovor bibila [(0.492 – 0.076) / (0.924)=45%)]. Isto taka i za bolnite koi prethodno48 nedeli primale kombinirana terapija (TVO=33%), pri novotretirawe od 48 nedeli, sega so pegiliran interferon i ribavirin, bise o~ekuvala stapka na odgovor od [(0.492 – 0.328)/ (0.672) = 24%)]. Zabolnite inficirani so genotipovite 2 i 3 o~ekuvanata stapka na odgovorpri povtorno tretirawe bi bila 71% ako prethodno primalemonoterapija, i 35% ako primale kombinacija so standarden interferon.Ovaa analiza o~igledno e poednostavena, pa treba vo idnina da se potvrdi.Se zasnovuva vrz nekolku pretpostavki: otsustvo na predrasudi kajbolnite odbrani za povtorno tretirawe, o~ekuvan klini~ki ivirusolo[ki profil i stapka na odgovor sli~ni kako i vo objavenitebazni studii i otsustvo na promeni vo verojatnosta za odgovor so vreme iso prethodniot tretman. Taka, bolnite koi ]e se soglasat so povtornolekuvawe najverojatno dobro go podnele prvoto i na nego barem delumnoodgovorile ili, duri, imale virusolo[ki odgovor so relaps. Bolnitekoi lo[o ja podnesuvale interferonskata terapija te[ko deka ]e goprifatat povtornoto lekuvawe. Moèbi e u[te pova`no [to postojatspecifi~ni klini~ki faktori povrzani so odgovorot i so prose~natastapka na odgovor koi ne moàt da se primenat na sekoj bolen koj trebapovtorno da se tretira.

Iako ima mnogu studii za povtornoto lekuvawe, samo vo nekoi ekoristena prepora~anata [ema za terapija na hepatitot C. Najgolema dosega e neodamna objavenata studija koja se bazira vrz glavnata faza naproektot HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis)vo koja bolnite so naprednata fibroza ili ciroza koi ne odgovorile naterapijata (ostanale HCV RNK+) na standarden interferon so ili bezribavirin, bile lekuvani najmalku 24 nedeli so pegiliran interferoni ribavirin. Prose~niot TVO bil 18%, a dopolnitelnite analizipokaàle deka stapkata na TVO bila 12% kaj onie prethodno lekuvaniso kombinacija, a 28% kaj onie samo so interferon (R< 0.0001). Stapkitena TVO bile razli~ni vo zavisnost od genotipot - 14% kaj genotip 1,65% kaj genotip 2 i 54% kaj genotip 3 (R < 0.0001). Taka, vrz baza napogornata presmetka, stapkite na odgovor se op[to zemeno poniski odo~ekuvanite. Va`no e da se spomene deka site nanovo lekuvani bolni voproektot HALT-C imale naprednata fibroza ili ciroza za koi se znaedeka davaat niski stapki na odgovor. Zgora na toa, site se non-risponderina prethodniot tretman, dodeka bolnite [to imale relaps ne se vklu~eni.Najposle, proektot HALT-C e voden vo SAD, pa ima golem procent napostari, debeli i ugoeni, kako i afroamerikanci, a toa se faktori

65

redovno povrzani so niska stapka na odgovor na interferonskataterapija.

Taka, preporakata za povtorno lekuvawe na non-risponderite naprethodnata pomalku-od-optimalna terapija pokaà stapki na TVO,op[to zemeno, poniski od o~ekuvanite. Pri odlu~uvaweto za povtornolekuvawe na bolnite treba da se zemat vo predvid i povolnite klini~ki,biohemiski, histolo[ki i virusolo[ki faktori. Zatoa povtornolekuvawe so nekakov optimizam moè da mu se prepora~a na mlad ~ovek sogenotip 2 ili 3 koj prethodno kratko vreme bil tretiran somonoterapija. Nasproti toa, povtornoto lekuvawe moè da ne eprepora~livo za postar, podebel ~ovek so genotip 1 koj pri prethodnotolekuvawe ne dal virusolo[ki pozitiven odgovor na kombinacijata odstandarden interferon i ribavirin. Bolnite kaj koi se javuva relaps popo~etnata kura so standarden interferon so ili bez ribavirin, verojatnose dobri kandidati za povtorno lekuvawe so pegiliran interferon iribavirin. Vo vakvi slu~ai se prepora~uva podolgo lekuvawe za[todolìnata na tretmanot e vo tesna vrska so relapsot. Jasno e deka sepotrebni novi studii za povtornoto lekuvawe so pegiliran interferoni ribavirin so razli~no dolgi periodi na vreme, ako sakame da dobiemepopouzdani preporaki za povtorno lekuvawe.

POVTORNO LEKUVAWE NA ONIE {TO NE ODGOVORILENA OPTIMALNA TERAPISKA {EMA

Bolnite koi ve]e primile pegiliran interferon i ribavirin ane dale virusolo[ki odgovor, ne treba povtorno da se lekuvaat po istata[ema. Studiite za standardniot interferon pokaàa deka povtornotolekuvawe po ista [ema obi~no dava ist ne-odgovor, osven ako nemalopogolema odbojnost na bolniot kon terapijata ili pak ako nema ne[todrugo [to nepovolno vlijaelo vrz lekuvaweto.

Moè da se pristapi i poinaku: povtorno da se lekuva nezaradi eradikacija na virusot, tuku zaradi smaluvawe na aktivnosta nabolesta i zaradi spre~uvawe na nejzinoto napreduvawe. Ovoj pristap sezasnovuva vrz dolgotrajno, postojano lekuvawe bilo so interferon (ilipegiliran interferon), bilo so ribavirin ili pak so nivna kombinacija.Koga se zboruva za ovie istraùvawa treba da se ima na um eden vaènfaktor: spre~uvaweto na napredokot na bolesta e pomalku definiranacel na antivirusnata terapija na hepatitot C otkolku trajnataeradikacija na virusot. Nema jasno postaveni kriteriumi za dokaz naprevencijata na napredokot na bolesta, pa rezultatite od studiite zadolgotrajno postojano lekuvawe (maintenance therapy), treba pretpazlivo

66

da se interpretiraat. Progrediraweto na hroni~niot hepatit C e sporo,varijabilno i te[ko se dokaùva. Dokazot deka terapijata za odrùvawe(maintenance therapy) moè da go odloì napreduvaweto na hepatitot Cbara golemi, randomizirani, kontrolirani istraùvawa na dobroosmislena grupa bolni koi se sledat nekolku godini, so gri`livobeleèwe na aktivnosta i stadiumot na bolesta. Celta vo ovie studiitreba vnimatelno da se izbere i da bide fokusirana na prevencijata nafibrozata i cirozata i, kone~no, na klini~kata dekompenzacija. Vakviuslovi nema do sega ispolneto niedna od objavenite studii zadolgotrajnoto postojano lekuvawe na hroni~niot hepatit C sointerferon, so ribavirin ili so obata leka.

TERAPIJA ZA ODR@UVAWE SO INTERFERON

Terapijata za odrùvawe so standarden interferon-alfa japrou~uvale {ifman i sor. vo preliminarna studija kaj bolni koi imalehistolo[ko podobruvawe, bez kompleten virusolo[ki odgovor (ostanaleHCV RNK+) po 24 nedeli monotrapija so interferon. Na bolnite im epravena biopsija na crniot drob na krajot od interferonskiot tretman,pa kaj 65/167 non-risponderi koi vo 50% od slu~aite imale podobruvawena vospalitelnata reakcija sporedeno so po~etnata sostojba. Ovie bolnise oceneti kako podobni za studijata, a 53 se soglasile da u~estvuvaat: na26 im e odredeno da ja prekinat terapijata so interferon i da bidatsledeni bez terapija, a na 27 im e dadena terapija za odrùvawe -interferon vo doza od 3 ME tri pati nedelno vo narednite 2 godini, sokontrolni biopsii na crniot drob na 12 i 24 meseci. Taka, vo ovaa studijase vklu~eni samo non-risponderite (virusolo[ki) koi imale histolo[kopodobruvawe. Pogodni pacienti bile blizu 39% od site non-risponderiispitani za vklu~uvawe, no samo 32% se soglasile so dopolnitelnotolekuvawe od 2 godini. Rezultatite od ova ispituvawe pokaàa deka kajpove]eto bolni prodolùvaweto na terapijata so interferon go odrùvapodobruvaweto na nivoto na transaminazite, titarot na H C V R N K ihistolo[kiot nekroinflamatoren naod. Sprotivno na toa, prekinotna terapijata doveduva do povtorno vlo[uvawe na biohemiskite,virusolo[kite i histolo[kite parametri. Ottuka, biohemiskite ihistolo[kite podobruvawa koi se javuvaat kaj blizu edna tretina odvirusolo[kite non-risponderi, moàt da se odràt so kontinuiranainterferonska terapija. Se razbira, glavno pra[awe e dali vakvotoodrùvawe doveduva do povlekuvawe ili usporuvawe na napredokot nabolesta. Vo ovaa studija sostojbata na fibrozata se podobrila, norazlikite me\u tretiranite i netretiranite bolni ne bile statisti~kizna~ajni. Taka, prose~niot skor za fibroza se zgolemil vo kontrolnatagrupa od 2.2 ± 0.3 na 2.4 ± 0.4 (P=0.11), a se namalil kaj bolnite nainterferonska terapija za odrùvawe od 2.5 ± 0,3 na 1.7 ± 0,4 (R=0.07). Od

67

ovaa studija se dobieni vredni preliminarni rezultati koi ja potvrduvaatpotrebata od pogolemi i poambiciozni studii za interferonskataterapija za odrùvawe.

TERAPIJA ZA ODR@UVAWE SO PEGILIRAN INTERFERON

Verojatnosta deka terapijata za odrùvawe so standarden ilipegiliran interferon ]e predizvika dolgoro~no podobruvawe nahepatitot C i pokraj otsustvoto na eradikacija na virusot e predmet nanekolku tekovni proekti, me\u koi i studijata nare~ena HALT-C podpokrovitelstvo na Nacionalniot institut za zdravje (NIH). Vo nea nad1500 bolni so hroni~en hepatit C i naprednata fibroza ili ciroza(I[akov skor za fibroza 3-4 i 5-6) koi prethodno ne odgovorile naterapijata so standarden interferon so ili bez ribavirin, nanovo setretiraat so pegiliran interferon i ribavirin vo tekot na 24 nedeli.Bolnite [to ostanale HCV RNK+ i pokraj terapijata so ovaa optimalna[ema, se podeleni vo grupi za lekuvawe so mali dozi na pegiliraninterferon-alfa-2a (90 µg nedelno) ili samo za kontrolirawe bezspecifi~na terapija. Lekuvaweto e planirano na 4 godini so biopsii nacrniot drob na 2 i 4 godini. Cel na ovaa studija e da se vidi dali bolesta]e napreduva vo ciroza (kaj bolnite koi vo po~etokot imaatpremostuva~ka fibroza) i/ili ]e zavr[i so smrt, transplantacija nacrniot drob, klini~ka dekompenzacija ili hepatocelularen karcinom.Studijata denes e vo nejzinata petta godina, a pove]eto bolni ve]e giimaat zavr[eno prvite dve godini lekuvawe i kontrola.

TERAPIJA ZA ODR@UVAWE SO RIBAVIRIN

Upotrebata samo na ribavirin e u[te eden pristap vo terapijataza odrùvawe koja ima za cel da ja ublaì bolesta i da go spre~i nejziniotponatamo[niot napredok. Dokaàno e deka monoterapijata so ribavirinkaj blizu edna tretina od bolnite gi podobruva transaminazite ihistolo[kata slika. Bolnite lekuvani so ribavirin edna do dve godinipokaùvaat podobruvawe na nekroinflamatornata aktivnost nabiopsija. Pra[awe e dali ova biohemisko i histolo[ko podobruvaweima vrska i so prevencijata na ponatamo[noto napreduvawe na bolesta~ij[to glaven kakov-takov marker e crnodrobnata fibroza.

Neodamna vo edna randomizirana i kontrolirana studija eispituvana korista od prodolùvawe na ribavirinskata monoterapijakaj bolnite koi ne pokaàle virusolo[ki odgovor po 24-nedelnotolekuvawe so standarden interferon i ribavirin. Vo tekot na 24 nedeli108 bolni od hroni~en hepatit C se tretirani po standardna [ema sointerferon-alfa-2b i ribavirin. Bolnite koi ne stanale H C V R N K-negativni se podeleni da prodolàt so placebo ili samo so ribavirin

68

(1.000 do 1.200 mg dnevno), bez interferon. Pedeset bolni bile non-risponderi, a od niv 34 prifatile da u~estvuvaat vo dvojno-slepata fazana studijata. Od rezultatite se gleda deka transaminazite se vratile naporane[noto nivo kaj pove]eto od 17-te bolni odredeni vo grupata soplacebo, no ostanale normalni ili blizu do normalata pove]eto od 17-te odredeni vo grupata so ribavirin. Po edna godina, pri povtorenibiopsii se zabeleàni podobruvawa vo histolo[kata aktivnost vogrupata so ribavirin, no ne i vo grupata so placebo. Stepenot nahistolo[koto podobruvawe pri ribavirinska monoterapija ne e tolkugolem kako kaj TVO. Ponatamu: skorot za fibroza zna~itelno sepodobruva kaj onie [to imaat TVO, no ne se menuva kaj onie [to primaatribavirin. Ribavirinot dava biohemiski i histolo[ki odgovor kajbolnite [to ostanale viremi~ni (barem kaj del od niv), no izgleda dekane ja podobruva fibrozata. Bolnite so zna~itelno podobruvawe nahistolo[kiot skor, po trapijata imale normalni ili skoro normalnitransaminazi.

Taka, terapijata za odrùvawe so ribavirin, so interferon iliso obata leka, e interesen na~in na lekuvawe na non-risponderite, nodoprva treba da se dokaè dali pozna~itelno vlijae vrz tekot nahroni~niot hepatit C. Dodeka obata pristapi izgleda go pottiknuvaat igo odrùvaat biohemiskiot i histolo[kiot odgovor, za nieden od nivne e dokaàno deka go odloùva napreduvaweto na bolesta i deka goovozmoùva povlekuvaweto na fibrozata.

Sega za sega, terapijata za odrùvawe so ribavirin i so pegiliraninterferon treba da se smeta za eksperimentalna i bez dokaàna korist.Ako ovaa terapija se koristi von od kontroliranite studii, taa treba dae ograni~ena samo na onie bolni koi dobro ja podnesuvaat i pokaùvaat(i go odrùvaat) biohemiski odgovor vo tekot na tretmanot. Vo bliskaidnina, od tekovnite studii se o~ekuva podobra definicija na bolnitekoi bi imale korist od terapijata za odrùvawe, a se o~ekuva i iznao\awena optimalen na~in za sledewe i dozirawe na terapijata.

NOVI LEKOVI ZA HEPATIT C

Zna~eweto na hepatitot C kako bolest na crniot drob iograni~enata efikasnost na postoe~kite terapiski [emi predizvikaapotraga po poefikasni i popodnoslivi na~ini na lekuvawe. Vo oviena~ini spa\aat: nespecifi~nite terapii, imunomodulatornite sredstvai citokinite i specifi~nite antivirusni lekovi. Ovie se osobenopodobni za bolnite koi ne odgovorile na tekovnata optimalna terapiska[ema so pegiliran interferon i ribavirin ili pak imaat posebnikontraindikacii za ovaa terapija. Neodamne[niot izve[taj zazna~itelniot inhibitoren efekt na HCV-specifi~niot inhibitor na

69

serinskata proteaza dava golemi nade`i deka najposle ]e se iznajdeefikasno i sigurno sredstvo so mala molekula. Osven toa, vo tek seaktivni istra`uvawa na novi i alternativni pristapi vo lekuvawetona hepatitot C koi najverojatno ]e dadat plod. Za sega tie se samoeksperimentalni. Glavna meta na ovie novi na~ini na lekuvawe sebolnite koi ne odgovorile na optimalnata, denes usvoena, terapija naovaa va`na bolest.

70

LEKUVAWE NA HRONIÊN HEPATIT C KAJ ONIE {TO NE REAGIRAAT NA

ANTIVIRUSNA TERAPIJA - PRIKAZ NASLUÂJ

Xeni Hitkout

39-godi[en biznismen, belec. Za prv pat vo 1990, pri redovnakontrola kaj negoviot mati~en lekar, e najdeno deka ima abnormalnihepatalni probi. Na vozrast od 17 godini po~nal da koristi droga prekuinjektirawe, a na 18 imal akuten hepatit. I pokraj toa toj prodolìl vonarednite tri godini da upotrebuva i.v. drogi. Nikoga[ ne piel mnogu,ne pove]e od tri piva mese~no. Kako u~enik bil debel (indeks natelesnata teìna 32). Ima astma za koja koristi sprej. ûl deka majka muumrela od rak na crniot drob.

Za prv pat e primen na hepatolo[ka klinika vo 1997 otkako enajdeno deka e pozitiven na hepatit C. Vo toa vreme hepatalnite probimu bile normalni; bilirubin 11µmol/L, albumini 48 g/L, me\unarodennormalizira~ki indeks (international normalizing ratio - INR) 1.2.Biohemiskite testovi pokaàa: AST 81 IE/L, ALT 160 IE/L, alkalnatafosfataza normalna. Hgb 146 g/L, Le 4.2x106/L , trombociti 148x109 /L.Eho: heterogena struktura na crniot drob, bez fokalni defekti, heparoti lienot so normalna golemina. @ol~nite kanali normalni.Perkutanata biopsija na crniot drob napravena vo 1998 godina pokaàvtor stepen na aktivnost i stadium 4 na fibroza (M E TAVIR).Genotipizacija i kvantifikacija ne se rabotele vo toa vreme.

Bolniot e tretiran so interferon 3ME tri pati nedelno vo tekotod 12 nedeli. Me\utoa, hepatalnite probi nikoga[ ne mu senormaliziraa, ima[e glavobolija, treski i gadewe, leukocitite mu senamalija, pa po 12 nedeli lekuvaweto e prekinato. Narednata godina mue utvrden genotip 1a so koncentracija na virusot od 9h104 IE/L. Vo 2001povtorno e tretiran, ovoj pat so pegiliran interferon-alfa-2a (180 µgnedelno) i ribavirin 1200 mg dnevno vo tekot na cela edna godina, bez

71

nikakvo podobruvawe, ni vo biohemiskata slika ni vo koncentracijatana virusot. Lekuvaweto toj go opi[a kako „brutalno”.

Vo 2003 povtorno e primen za eventualna dolgotrajna terapija.Staven e vo izbranite za Evropskata programa za istra`uvawe na rak iishrana (European prospective investigation into cancer and nutrition - EPIC), pavo narednite 12 nedeli e lekuvan so pegiliran interferon-alfa-2b 1.5µg/kg nedelno + ribavirin 1.200 mg dnevno. Kon krajot na ovie 12 nedelileukocitite mu padnaa na samo 1.5h106, so vkupen broj na neutrofili(absolute neutrophil count, ANC) od 0.9 , a trombocitite 70h109. Hepatalnitetestovi mu bea normalni (alb. 4.1 g/L, bilirubin 17 mmol/L), dodekatransaminazite ostanaa poka~eni (AST 149, ALT 252). Po 12-nedelnolekuvawe ima[e namaluvawe na virusnata koncentracija za <2 log .Terapijata e prekinata, a bolniot ne e staven vo grupata za dolgotrajnolekuvawe so mali dozi na pegiliran interferon-alfa-2b, tuku vo grupataza dolgoro~no posmatrawe.

Ovoj 46-godi[en ma` so 30-godi[na anamneza za hepatit C, koj vomomentot ima[e kompenzirana ciroza, ne odgovori ni na inter-feronskata monoterapija ni na kombinacijata od pegiliran interferoni ribavirin. Mnogu pra[awa proizleguvaat od prikazot na ovoj slu~aj.

KOI SE RIZI^NITE FAKTORI ZA NAPREDUVAWE NABOLESTA?

Vo faktorite koi vlijaat vrz stapkata na napreduvawe vohroni~en hepatit spa\aat: vozrasta vo vremeto na inficirawe,pripadnosta na ma[kiot rod, istovremenata infekcija so HBV i/ili HIV,redovnoto konzumirawe na alkohol i steatozata na crniot drob. Osventoa, ima i genetski faktori koi za sega ne se poznati.

KOI FAKTORI VLIJAAT NA ODGOVOROT NAANTIVIRUSNATA TERAPIJA?

Na nedostatokot na odgovor na lekuvaweto vlijae genotipot navirusot (osobeno slabo reagira genotipot 1a), tipot na sozdadenite kvazi-speciesi za vreme na lekuvaweto i titarot na virusot. Odredena ulogaigraat i genetskite faktori kako [to e etnopripadnosta(afroamerikancite) i genetskite faktori koi go kontroliraatinterferonskiot odgovor. Mo`e da ima i nekoi virusni faktori koivlijaat na genite za interferonski odgovor, kako npr. IRF3 kogo goinhibira genotipot 1. Faktori od strana na doma]inot koi vlijaat naantivirusnata terapija se: stepenot na fibroza, crnodrobnata steatoza,redovnoto konsumirawe na alkohol i debelinata.

72

IMA LI KORIST OD ANTIVIRUSNATA TERAPIJA KAJBOLNITE SO POSTOJANA VIREMIJA?

Kratkotrajnoto kontrolirawe na lu\eto lekuvani so interferoni ribavirin pokaùva deka kaj nekoi bolni moè da dojde do namaluvawena stepenot na crnodrobnata fibroza i pokraj postojanata viremija.Me\utoa, dolgotrajnite kontroli ne pokaùvaat deka vakvotopodobruvawe ostanuva.

Kaj bolnite so ciroza rizikot od HCC e samo malku namalen, durii kaj onie so TVO na terapijata, t.e. za vistinski da go namali rizikot odHCC, antivirusnata terapija treba da se dade pred da se razvie ciroza.

POSTOI LI STATEGIJA ZA BOLNITE OD HEPATIT C SOCIROZA KOI NE REAGIRAAT NA ANTIVIRUSNATATERAPIJA?

Vkupnata smrtnost moàt da ja namalat preventivnite strategiikakvi [to se: redovnoto kontrolirawe za hepatocelularen karcinom na6 meseci ili na edna godina (navremeno lekuvawe ako se otkrie HCC),kontroliraweto na ezofagealnite variksi i profilakti~ko lekuvaweso neselektivni beta-blokatori ako varikoziteti se razvile.

Kako op[ta strategija za bolnite so ciroza bi moèla da bidepreporakata za odbegnuvawe na nekoi lekovi, npr. benzodijazepini,nesteroidni antirevmatici i aminoglikozidi. Bolnite treba postojanoda se potsetuvaat deka infekciite treba vedna[ da gi lekuvaat. Za onie[to ne preleàle hepatit A i B se prepora~uva vakcinacija za da seizbegne rizikot od istovremena akutna infekcija.

So ogled deka me\u rizi~nite faktori za HCC kaj ciroza zaradihepatit C spa\aat i preoptovaruvaweto so èlezo, dijabetot/debelinatai pu[eweto, treba da se naprvat obidi za namaluvawe na oviedopolnitelni faktori na rizik.

Postojat i podatoci koi ukaùvaat na mo`nosta deka trojnataterapija (interferon, ribavirin i amantadin) bi moèla da bideefikasna kaj onie [to ne reagiraat na antivirusniot tretman.

73

LEKUVAWE NA BOLNITE SO HIV/H C VKOINFEKCIJA

Vinsent Sorijano

VOVED

I HIV i HCV infekciite se zdravstven problem vo celiot svet. Vomomentov se procenuva deka so HIV se zarazeni nad 42 milioni lu\e vosvetot, dodeka infekcijata so H C V e najdena kaj 2-3% od svetskatapopulacija, [to pretstavuva okolu 175 milioni lu\e. Op[to zemeno,blizu 10 milioni se ednovremeno zarazeni so i so HIV i so HCV.

Prenesuvaweto na obata virusi e ~esto preku parenteralnaekspozicija na kontaminirana krv i krvni derivati, pri [to HCV e 10pati poinfektiven od HIV. Ottuka koinfekcijata vo vakva populacija e~esta. Taka na primer, H C V mo`e da se najde kaj 70-90% od HIV+hemofili~ari i kaj 60-80% od HIV+ intravenski narkomani (IvN).Me\utoa, seksualniot prenos na hepatit C e redok, so [to se objasnuvaniskata stapka (4-8%) na HCV koinfekcija me\u HIV+ homoseksualci.Me\utoa, opi[ani se mali epidemii na akuten hepatit C me\uhomoseksualcite vo London i vo Berlin, koi izgleda se povrzani somenuvaweto na pove]e partneri i so seksualni praktiki povrzani sokrvoprolevawe. Ako se zemat vo predvid ovie razliki vo prenesuvawetovo poedini rizi~ni grupi, se ceni deka vo Evropa i vo SAD okolu ednatretina od HIV+ se inficirani i so HCV.

Okolu 85% od anti-HCV-pozitivnite koinficirani so HIV imaatHCV viremija, a toa e stapka koja e ne[to nad stapkata (75%) me\u HIV-negativnite, HCV-pozitivni lica. Ottuka, HIV kako da go favorizirahronicitetot na hepatitot C po prvi~nata ekspozicija. Najdeni se ipovisoki vrednosti na HCV RNK (sredno okolu 1 log) kaj HIV+ vo sporedbaso bolnite so hepatit C bez HIV. Vo edna studija so hemofili~ari nivotona serumskata HCV RNK se zgolemilo za 10 pati vo prvite dve godini poserokonverzijata na HIV.

74

Distribucijata na genotipovite na HCV vo HIV populacijata e odrazna glavnite pati[ta na preneseuvawe na HCV. Na genotipot 1b otpa\aatpove]e od dve tretini od posttransfuzionite HCV infekcii, pa zatoatoj genotip e predominanten me\u hemofili~arite. Nasproti toa, me\uIvN mnogu po~esti se genotipovi 1a i 3a. Me\utoa, najnovite podatocipokaùvaat deka genotipovite na HCV 1 i 4 vo Evropa stanuvaat mnogupo~esti otkolku genotipot 3, koj pak postojano opa\a. So ogled nazna~eweto na genotipovite i koncentracijata na HCV za odgovorot naterapijata, koinficiranite bolni, op[to zemeno, treba da se smetaat zapopulacija te[ka za lekuvawe.

PRIRODEN TEK NA HRONI^NIOT HEPATIT CKAJ HIV-POZITIVNI BOLNI

Nema somnenie deka HIV ja zabrzuva progresijata na crnodrobnatabolest predizvikana od H C V, osobeno koga imunodeficiencijatapredizvikana od HIV napreduva. Vo Amerikanskata multicentri~nastudija na grupa hemofili~ari (American Multicenter Hemophilia Cohort study)do crnodrobno otkaùvawe do[lo kaj 9% od multitransfundiranitehemofili~ari so HCV-HIV koinfekcija bez sida-definirana sostojba.Nasproti toa, vo istoto vreme, ne e zabeleàna niedna hepatalnainsuficiencija me\u HCV-pozitivnite hemofili~ari bez HIV infekcija.Podocna, vo nekolku studii e potvrden nepovoliot tek na hepatitot Ckaj bolni so koinfekcija so HIV, posebno koga ]e dojde do golem pad naCD4. Kaj koinficiranite so HIV vremeto od infekcijata so H C V dorazvojot na ciroza e zna~itelno skrateno. Za 10-15 godini od prvi~nataHCV infekcija, 15-25% od bolnite so HCV i HIV koinfekcija razvivaatciroza, za razlika od HIV-negativnite bolni so hepatit C kaj koi taabrojka e 4-6%. Treba da se napomene deka koinficiranite hemofili~arikoi umiraat zaradi naprednata crnodrobna bolest se 10 godini pomladiod HIV-negativnite hemofili~ari so hepatit C. Zgora na toa, nekolkuizve[tai zboruvaat za pojavata na HCC na pomlada vozrast i po pokusotraewe na hepatitot C kaj koinficiranite so HCV i HIV. I, kone~no,vo edna neodamne[na evropska studija na 914 bolni koinficirani soHCV i HIV kaj koi e napravena biopsija na crniot drob, raspredelbata nastadiumite na hepatalna fibroza spored METAVIR bila vakva: F0 - 10%,F1 - 33%, F2 - 22%, F3 - 22% i F4 - 13% od slu~aite, [to jasno zboruva zapogolemata teìna na hepatalnata fibroza kaj ovaa populacija. Vo istatastudija, najdobar pokazatel za te[ka hepatalna fibroza bila vozrasta:blizu 50% od H C V/HIV koinficiranite nad 40 godini imalepremostuva~ka fibroza ili ciroza (grafikon 1). Treba da se kaè i dekasrednata vozrast na HIV-pozitivnite koi se lekuvaat vo evropskite isevernoamerikanskite kliniki e 40-45 godini.

75

Grafikon 1: Stadium na crnodrobnata bolest spored vozrasta kaj HCV/HIVkoinficirani bolni.

Najnovite dokazi ukaùvaat deka obnovata na imuniot sistem poantiretrovirusnata terapija bi moèla da go preobrne nepovolniot tekna hepatitot C kaj koinficiranite. Studijata na 162 H C V/HIVkoinficirani bolni kaj koi e pravena biopsija na crniot drob, pokaàdeka upotrebata na inhibitori na proteazata kako del odvisokoaktivnata antiretrovirusna terapija (HAART), doveduva dozna~itelno namaluvawe na stapkata na progresija vo fibroza. Ovie naodise potvrdeni i so edna neodamne[na dolgoro~na grupna analiza vo kojase pokaà deka koinficiranite so HCV i HIV staveni na HAART imaatzna~itelno pomala smrtnost zaradi bolest na crniot drob otkolku oniebolni koi primaat ili suboptimalni dozi (eden ili dva leka protiv sida)ili ne primaat antiretrovirusna terapija. Sè na sè, podatocite so koi seraspolaga ukaùvaat deka H A A RT ima povolno vlijanie vrzponatamo[niot tek na hepatitot C kaj koinficirani bolni. Izgledadeka korista od HAART daleku ja nadminuva zgolemenata toksi~nost vrzcrniot drob kaj ovaa populacija. Zatoa HAART treba da im se ponudi nasite bolni so koinfekcija H C V/HIV, sledej]i gi op[tite nasoki zaantiretrovirusna terapija.

Me\utoa, kratkoro~niot i dolgoro~niot uspeh na HAART kaj HCV/HIV koinficiranite se ograni~eni zaradi zgolemeniot rizik odhepatotoksi~nost. Pokaàno e vo pove]e studii deka samiot hepatit C e

76

nezavisen pretskazatel za poka~uvawe na hepatalnite enzimi pozapo~nuvaweto so HAART. Vo drugi studii se pokaà deka rizikot odhepatotoksi~nost e zna~itelno zgolemen kaj koinficiranite bolni,osobeno kaj onie na inhibitorot na proteazite ritonavir (vo doza od600 mg dnevno) i na nevirapin. Upotrebata na d-nukleozidi (didanozin[ddI], Zerit [d4T], HIVid [ddC], osobeno kombinacijata d4T + ddI, doveduvado poka~uvawe na stapkata na crnodrobna steatoza kaj koinficiranitebolni. Zatoa, d-nukleozidite, osobeno kombinacijata d4T + ddI trebakaj HCV/HIV koinficiranite bolni da se odbegnuva koga e mo`no.

Crnodrobnata bolest predizvikana od hroni~en hepatit C denese vode~ka pri~ina za morbiditetot i mortalitetot me\u bolniteinficirani so HIV vo razvieniot svet kaj[to klasi~nite oportunisti~kikomplikacii na te[kata imunodeficiencija se dramati~no namaleniblagodarenie na [irokata upotreba na jaka antiretrovirusna terapija.Prvite obidi so interferon i, mnogu pokasno, so interferon +ribavirin, dadoa kaj HCV/HIV koinficiranite bolni, razo~aruva~kistapki na odgovor i visoki stapki na otkaùvawe od lekuvaweto zaradinepoèlni dejstva. Me\utoa, otkako od neodamna ni stojat na raspolagawenovite pegilirani formi na interferon (pegiliran interferon) mnogupodobro se odrùva efektivnata doza na interferon duri i pove]e odedna nedela po samo edna edinstvena injekcija, [to ni ovozmoùva(potko`no) davawe na lekot edna[ nedelno. Gi imame i prvite rezultatiod kombinacijata pegiliran interferon + ribavirin, a podobrenataefikasnost na ovaa kombinacija vo nekolku studii, pretstavuva nade`za HIV-pozitivnite bolni so hepatit C. Kako rezultat na toa od neodamnase izdadeni novi nasoki za tretirawe na bolnite koinficirani so HIV iHCV, a tie se i glavnata tema koja se razgleduva vo ovoj tekst.

NAJDOBRI HIV-POZITIVNI KANDIDATIZA H C V TERAPIJA

Site HIV-pozitivni lica treba da se ispitaat na antitela protivHCV vo serumot ili plazmata. Moè da ima anti-HCV negativni, a HCVR N K-pozitivni slu~ai, glavno kaj bolni so te[ka celularnaimunosupresija predizvikana od HIV. Onie kaj koi transaminazite sepoka~eni pove]e pati, treba da se testiraat na koncentracija na HCV ida im se odredi genotipot za da se stavat na anti-HCV terapija.

Site HIV-pozitivni bolni so hroni~na HCV infekcija treba dase smetaat za mo`ni kandidati za anti-HCV terapija zaradi zgolemeniotrizik od napreduvaweto na crnodrobnata bolest vo terminalna faza,kako i zaradi pogolemeniot rizik od hepatotoksi~nost po zapo~nuvawetona antiretrovirusnata terapija vo sporedba so HIV-negativnite. So ogled

77

deka odgovorot na terapijata na HCV zavisi od brojot na CD4, vo idealenslu~aj taa treba da im se prepi[e samo na onie so koi imaat CD4 nad350 kletki vo mikrolitar, prag koj lesno se postignuva akoantiretrovirusnata terapija se upotrebuva pravilno. Osven toa, ovaabrojka denes se smeta za imunolo[ka granica za zapo~nuvawe naantiretrovirusnata terapija kaj bolni koi prethodno ne se lekuvani.Kaj onie kaj koi CD4 se me\u 200 i 350 kletki vo mikrolitar, koi dolgoprimale antiretrovirusna terapija, odlukata da se lekuva HCV treba dase donese so zemawe vo predvid na drugi faktori, kako npr.pretpostavenoto traewe na HCV infekcijata, teìnata na crnodrobnatabolest, kolku HIV e suprimiran i klasi~nite pokazateli na odgovorotna anti-HCV terapijata, kako genotipot i koncentracijata na virusot.

Najposle, anti-HCV terapijata treba da se odloì kaj onie sopomalku od 200 CD4+ T kletki/µL, za[to stapkata na odgovor vo ovaapodgrupa e mnogu niska. Zgora na toa, rizikot od oportunisti~kiinfekcii na kratok rok moè da e pogolem i moè da se vlo[i od anti-H C V terapijata. Zatoa vakvite bolni treba da se tretiraat soantiretrovirusna terapija i da primaat profilaksa protivoportunisti~ki infekcii na prvo mesto. Pokasno, koga brojot na CD4kletki ]e porasne, a serumskata HIV R N K ]e se stavi pod kontrola,povtorno moè da se razgleda mo`nosta za lekuvawe na infekcijata soHCV.

Bolnite koi od prethodno bile dekompenzirani (ascit, krvareweod gastrointestinalniot trakt, hepatalna encefalopatija, itn) ne trebada se tretiraat zaradi pogolemiot rizik od te[ki sporedni efekti odupotrebata na denes odobrenite lekovi interferon i ribavirin. Vakvitebolni treba da se planiraat za transplantacija. Me\utoa, bolnite sokompenzirana ciroza [od klasata A na âjld/Pag (Child/Pugh) ] moraat dase lekuvaat za[to nivnata [ansa za odgovor denes e relativno golema i,kone~no, tie se onie [to ]e imaat korist od eliminiraweto na HCV.Onie [to vo anamnezata imaat nekoe neuropsihijatrisko zaboluvawe netreba da se lekuvaat, za[to interferonot moè da im ja vlo[i sostojbata.Kaj bolnite koi konzumiraat golemi koli~estva na alkoholni pijalocii/ili onie [to se zavisni od droga, terapijata treba da se odloì, a da sestavat na programa za odviknuvawe. Prifatlivi kandidati za anti-HCVterapija se bolnite na metadon. Kaj blizu edna tretina od niv moè dabide potrebno koregirawe na dozata na metadon, no pove]e od psiholo[kirazlozi otkolku zaradi farmakolo[ki interakcii me\u anti-HCVlekovite i metadonot. Vo idealni slu~ai, za lekuvawe na vakvi slu~aipotreben e interdisciplinaren tim sostaven od stru~waci za droga,psiholozi/psihijatri i infektolozi.

Vrz osnova na preporakite na Konferencijata za konsenzus naNacionalniot institut za zdravje od 2002, bolnite koi pove]e pati imaat

78

normalni hepatalni enzimi, moàt da imaat korist od tekovnata anti-HCV terapija, osobeno onie so genotip 2 ili 3. Me\utoa, potrebnise u[te podatoci za o[tetuvaweto na crniot drob vo ovaa podgrupa naHCV/HIV koinficirani bolni za da se balansira odnosot me\u cenata ikorista od anti-HCV terapijata. Prvite podatoci od istraùvawetoAPRICOT pokaùvaat deka odreden procent na koinficiranite bolni sonormalen A LT imaat crnodrobna fibroza, no izgleda deka vo ovaapopulacija stapkite na odgovor na terapijata se poniski.

Kaj prethodno nelekuvani lica so koinfekcija HCV/HIV, prvotreba da se lekuva hroni~niot hepatit C dokolku brojot na CD4 kletkine bara antiretrovirusna terapija. Me\utoa, kaj bolnite so CD4 kletkinad 350/µL, no so visoko serumsko nivo na HCV RNK (npr. nad 50.000 kopii/mL), ne e jasno dali treba prvo da se suprimira replikacijata na HIV,odloùvaj]i ja anti-HCV terapijata do momentot koga HIV-viremijata ve]ene moè da se dokaè. Kaj vakvi bolni mo`nata pogolema efikasnost naanti-HCV terapijata treba da se sporedi so zgolemeniot rizik odinterakcija me\u antiretrovirusnata i anti-HCV terapijata.

ULOGATA NA BIOPSIJATA NA CRNIOT DROBPRI ODLUKATA ZA TERAPIJA

Sè u[te se rasprava kakva e ulogata na biopsijata na crniot drobpri odreduvaweto na terapijata. Histolo[kiot naod ovozmoùva da seodredi stadiumot na crnodrobnoto o[tetuvawe predizvikano od HCV ida se predvidi razvojot na ciroza na kratok i na sreden rok. Vo istovreme moàt da se isklu~at drugite pri~ini za hapatalnoto o[tetuvawe,kako [to se hemohromatozata, alkoholnata steatoza, Vilsonovata bolest,avtoimuniot hepatit, itn, iako ovie sostojbi moàt da se utvrdat so drugi,neinvazivni metodi.

Nedoumicata e pomala kaj bolnite koinficirani so HCV/HIV,za[to stapkata na naprednata crnodrobna fibroza e mnogu povisokaotkolku kaj inficiranite samo so HCV. Terapijata na HCV infekcijatare~isi sekoga[ e opravdana zaradi goleminata na crnodrobnotoo[tetuvawe kaj koinficiranite. Kaj blizu edna polovina od ovie bolnimoè da se najde neo~ekuvana ciroza ili predciroza. Izgleda deka glavenpretskazatel za naprednat stadium na fibroza e vozrasta kako odraz natraeweto na HCV infekcijata. Vo prosek blizu edna polovina od bolnitedobivaat ciroza 25 godini po ekspozicijata na HCV. Prose~nata starostna koinficiranite e 40 godini, a pove]eto od niv se nekoga[ni IvNkoi koristele zaedni~ki igli koga imale okolu 20 godini, pa mnoguminaod niv sega imaat zna~itelna crnodrobna fibroza. Zatoa, ako ne selekuvaat, vo tekot na naredata decenija, me\u inficiranite so HIV ]e sejavi nagol porast na crnodrobnite komplikacii.

79

Onie [to se zalagaat za biopsija na crniot drob predzapo~nuvaweto na terapijata na hroni~niot hepatit C kaj koinficiranibolni, smetaat deka sporednite efekti, interakcijata soantiretrovirusnite lekovi i relativno slabata efikasnost naprifatenata anti-HCV terapija vo ovaa populacija se golema pre~ka, palekovite treba da im se prepi[uvaat samo na onie na koi, sporedhistolo[kata slika, navistina im treba.Me\utoa, hepatalnotoo[tetuvawe e dinami~ki proces, preminot vo fibroza kaj H C V/HIVkoinficiranite bolni e brz, pa onie [to go poddrùvaat ovoj stav trebada se potsetat deka, ako ne im se ponudi lekuvawe na bolnite bez ili sominimalna fibroza, biopsijata na crniot drob treba da se povtoruva na2-3 godini. Me\utoa, vakvata opcija mnogu bolni ]e ja odbijat, a pokrajtoa toa zna~itelno gi zgolemuva tro[ocite. Vo edna neodamne[na analizaprikaàn e odnosot me\u tro[ocite i korista od terapijata nakoinficiranite.

REZULTATI OD LEKUVAWETONA H C V/HIV KOINFICIRANITE

Vo poslednive nekolku meseci se objaveni kone~nite rezultatiod golemi istraùvawa na efikasnosta i sigurnosta na terapijata sopegiliran interferon i ribavirin kaj koinficirani bolni. Pove]etood ovie studii se raboteni vo Evropa. Me\utoa, studii za vakviteterapiski mo`nosti so najgolem odziv vo javnosta se pojavija vofevruari 2004 koga tri golemi komparativni truda se prezentirani usnona 11-tata Konferncija za retrovirusi vo San Francisko, Kalifornija.Za razlika od mnogu prethodni trudovi, vo ovie tri pivot-studiisprovedeno e 12-mese~no lekuvawe na site bolni, bez ogled na najdeniotHCV genotip. Osven toa, zaradi mo`nite interakcii i zaradi odbegnuvawena ponatamo[noto intoksicirawe, dadeni se dozi na ribavirin poniskiod prepora~anite. Ponatamu: izbrani se samo bolni so relativno dobarimunolo[ki status, priznavaj]i deka te[ko imunokompromitiranitebolni ne treba da se lekuvaat.

Na tabelata 1 se prikaàni glavnite terapiski [emi irezultatite od tri golemi studii sprovedeni vrz koinficirani bolni,vo koi se gleda efikasnosta i sigurnosta na terapijata so pegiliraninterferon + ribavirin.

80

Studija Br. Terapiska [ema Prekin Odgovor TVOzaradi na krajotspor.dej. od terap.*

______________________________________________________________________________Pérez-Olme- 68 Peg.Ifn.α-2b 1.5 µg 15% 40% 28%

ida i sor. /kg tt ned.+Ribavirin 800 mg dn 48 ned.

(1&4),24 ned.(2&3)Voigt i sor. 72 Peg.Ifn.α-2b 1.5 µg 17% 46% 26%

800 mg dn 48 ned.(1&4),24 ned.(2&3)

Ballestros 28 Peg.Ifn.α-2b 1.5 µg 29% 25% 29%

/kg tt ned+Ribavirin 800 mg dn 48 ned.

(1&4),24 ned.(2&3)Moreno i sor. 35 Peg.Ifn.α-2b 0.5 µg 17% 40% 31%

/kg tt ned+Ribavirin 800 mg dn 48 ned.

(site genotipovi)Chung 66 PegIfn-α2a 180 12% 41% 27%

i sor. µg ned+Ribav.600 mg (geno 1=29%) (geno 1=14%)

dnevno. (geno 3=80%) (geno 3=73%)

Zgolem.na 1 gr na 12 ned 48 ned.(site genotipovi)Perronne i sor.205 Peg.Ifn.α-2b 1.5 µg/kg 38% 36% 27%

ned.+Ribav.800 mg dn (geno1-4=16%)

48 ned(site genotipovi) (geno2-3=43%)

Torriani 289 PegIfn-á2a 180 12% 49% 40%

i sor. µg ned+Ribav. 800 mg (geno 1=38%) (geno 1=29%)

dn 48 ned (site genotipovi) (geno 2-3=64%)

*Rezultati od analiza „so namera da se tretira“.

Tab.1 : Odgovor na pegiliran interferon plus ribavirin kaj HCV/HIV koinficiranibolni; rezlutati od pivot-studii.

Vo Grupata 5071 za klini~ko ispituvawe na sidata (ACTG 5071) bileopfateni 66 koinficirani od nekolku pogolemi gradovi vo SAD.Bolnite bile tretirani so fiksna doza na pegiliran interferon-alfa-2a (Pegasys) + ribavirin. Na site im e daden ribavirin vo doza od 600 mgi taa se zgolemuvala do 1.000 mg vo poslednata nedela, dokolkupodnesuvaweto bilo prifatlivo. Vo ovaa grupa 77% od bolnite go noselegenotipot 1 koj obi~no poslabo reagira na terapijata. Odgovor na krajot

81

od lekuvaweto (OKL) e postignat kaj 41% od bolnite, no trajniotvirusolo[ki odgovor (TVO) se odràl samo kaj 27% (14% kaj onie sogenotip 1 i 73% kaj drugite genotipovi).

Proektot RIBAVIC e francuska multicentri~na studija podrakovodstvo na Nacionalnata agencija za nau~ni istraùvawa (AgenceNationale de la Recherche Scientifique), vo koja 205 koinficirani bolni setretirani so pegiliran interferon-alfa-2b (pegiliran Intron) sporedtelesnata teìna (1.5 µg/kg nedelno) + fiksna doza (800 mg) na ribavirin.

Proektot APRICOT (AIDS Pegasys Ribavirin International Co-InfectionTrial) e do sega najgolem proekt koj se zanimava so utvrduvawe na odgovorotna anti-HCV terapijata kaj koinficirani bolni. Vkupno 289 koinfi-cirani od razli~ni zemji i kontinenti se tretirani so najmalku ednadoza na pegiliran interferon-alfa-2a (Pegasys) 180 µg nedelno +ribavirin vo fiksna doza od 800 mg dnevno. Op[tata stapka na TVObila 40%, no kaj bolnite so genotip 1 samo 29%. Budnoto sledewe istrogite kriteriumi za izbor na ovie bolni vo ovoj proekt predizvikalesamo mal procent na prekin na lekuvaweto (25%), dodeka vo francuskiotRIBAVIC duri 38% od bolnite ne ja zavr[ile terapijata.

Vo site ovie studii mnogu podobri stapki na odgovor se dobienikaj genotipovite 2 i 3, za razlika od genotipot 1. Na primer, vo proektotAPRICOT stapkata na OKL e 64%, a na TVO 62%. Treba da se spomene ovaaniska stapka na relapsi za ovie genotipovi, a taa ukaùva i deka prodol-ùvaweto na lekuvaweto po 24-tata nedela za ovie posebni genotipoviizgleda kako neophodno za izbegnuvawe na relapsite koga e prisutna iHIV infekcijata. Vo prethodnite studii vo koi koinficiranite bolniso genotipovite 2 i 3 bile lekuvani samo 24 nedeli, najdena e stapka narelapsi kaj pove]e od edna tretina od bolnite.

Kako zaklu~ok: pegiliraniot interferon + ribavirin ja podobruvastapkata na TVO kaj HIV-pozitivnite bolni so hroni~en hepatit C, patreba da se smeta za terapija na izbor kaj ovaa populacija, isto kako i kajbolnite inficirani samo so HCV. Najdobri stapki na odgovor se najdenivo proektot APRICOT, iako ima izvesni razliki me\u poedinite studii.Taka npr., poniskata doza na ribavirin od 600 mg koja e davana vopo~etokot na proektot ACTG 5071 bi moèla da gi objasni poniskitestapki na odgovor. Isto taka i stapkata na prekin na terapijata od blizu40% zna~itelno vlijae na odgovorot vo proektot RIBAVIC. I drugitefaktori, kako [to e zastapenosta na bolni so genotip 1, so ciroza,zastapenosta na IvN, moàt da gi objasnat pomalite stapki na odgovorvo ovie studii (v.Tab. 2)

82

___________________________________________________________________________________________________________________________________________

ACTG 5071 APRICOT R I B A V I C______________________________________________________________________

Na peg.IFN+ribavirin 67 289 205IvN 80% 62% 81%Ciroti~ari 11% 15% 18%Genotipovi 1-4 77% 67% 69%Prose~no CD4 kletki 492 520 525So HAART 85% 84% 82%Prekin na terapijata - 25% 42%OKL 41% 49% 36%TVO 27% 40% 27%____________________________________________________________________________________________________________________________________________Tab. 2 : Prose~ni karakteristiki na prou~uvanite populacii i rezultati od tripivot-studii prezentirani na 11-tata Konferencija za retrovirusi (fevruari2004).

Ima mnogu pri~ini zo[to anti-HCV terapijata kajkoinficiranite dava tolku slab odgovor (tab. 3). So ogled deka iinterferon i ribavirin, barem delumno, deluvaat kakoimunomodulatorni sredstva, i najmalite imunolo[ki defekti [to gipredizvikuva HIV bi mo`ele da imaat negativno dejstvo vrz deluvawetona ovie lekovi, duri i kaj bolnite so visok broj na CD4 kletki i negativnaHIV RNK po antiretrovirusna terapija.

• Upotreba na suboptimalni dozi na ribavirin vo pove]eto studii• Pomala aktivnost na anti-HCV terapijata vo prisustvo na imunolo[ka

disfunkcija predizvikana od HIV• Ponaprednat stadium na crnodrobnata fibroza• Povisoka stapka na steatoza (alkohol, nukleozidni analozi)• Nepovolno virusolo[ko dejstvo na HCV (visok titar na HCV RNK)• Ponizok prvi~en klirens na HCV RNK pod terapijata• Po~esti relapsi po prekin na terapijata• Pogolemi stapki na otka`uvawe od terapijata zaradi sporedni efekti• Pomalo prifa]awe na lekovite

______________________________________________________________________

Tab. 3 : Faktori koi gi objasnuvaat slabite stapki na odgovor na anti-HCVterapijata kaj HCV/HIV koinficirani bolni.

83

Osven toa, spomenato e deka vo nekoi od studiite kaj HIVkoinficirani ima visoka stapka na prekin na anti-H C V terapijata,nekoga[ kaj pove]e od edna tretina od vklu~enite bolni. Iako ova moèda bide posledica od pogolemata stapka na te[ki sporedni efekti voovaa populacija vo sporedba so HIV-negativnite bolni, koi obi~no sepomalu od 15%, toa isto taka moè da zboruva deka na nekoi lekari koise zanimavaat so lekuvawe na sida ne im e dobro poznato lekuvaweto nasporednite efekti koi gi predizvikuva anti-HCV terapijata. Zatoa, zada se obezbedi kompletirawe na anti-HCV terapijata kaj pove]eto bolni,bitno e da se napravat napori da se minimiziraat sporednite efekti sopreventivno simptomatsko lekuvawe i soodveten tretman nakomplikaciite.

SLEDEWE NA ODGOVOROT NA ANTI-HCV TERAPIJATAKAJ HIV-POZITIVNI BOLNI

Bolnite inficirani samo so HCV, onie [to ]e ja is~istat HCVR N K pod vlijanie na anti-H C V terapijata, pokaùvaat virusolo[kiodgovor nabrgu po zapo~nuvaweto na lekuvaweto. Zatoa ranotoodreduvawe na serumskiot titar na H C V R N K moè da ni pomogne dautvrdime koj ]e ima korist od prodolùvawe na terapijata a koj ]e nema.HIV-negativnite bolni koi pokaùvaat pad na HCV RNK pogolem od 2 logi/ili nivoto ne moè da í se odredi na 12-tata nedela od terapijata,moàt najposle da stignat do TVO. Nasproti toa, skoro nieden od onie[to pokaùvaat pad na HCV RNK pomal od 2 log na 12-tata nedela, nestignuva do ovaa cel. Zatoa anti-HCV terapijata kaj ranite non-risponderi, vrz osnova na ovie virusolo[ki kriteriumi, moè da seprekine na 12-tata nedela. Ova upatstvo za anti-HCV terapija moè da gipo[tedi bolnite koi nemaat izgledi za izlekuvawe od sporedni efektii od tro[oci. Vakvite razmisluvawa kaj HCV/HIV koinficiranite se durii pova`ni, za[to interakciite me\u antiretrovirusnata i anti-HCVterapijata se ~esti, a posledicite od lo[oto prifa]awe na lekuvawetokaj bolni koi zemaat mnogu lekovi se mo[ne vaèn faktor.

Kineti~kite studii sugeriraat deka klirensot na H C V pozapo~nuvaweto na terapijata so interferon moè da bide zabaven koga eprisutna i HIV infekcija (grafikon 2a). Zatoa se postavuva pra[awedali praviloto za pad na HCV RNK od 2 log na 12-tata nedela e pouzdano:toa bi moèlo da ne vaì kaj HCV/HIV koinficirani. Me\utoa, sporedpodatocite od nekolku neodamne[ni studii, vklu~uvaj]i gi i ACTG A5071,RIBAVIC, APRICOT i drugi, i nasproti posporoto ~istewe od HCV RNK kajkoinficiranite bolni po zapo~nuvaweto na terapijata, site bolni koi]e dostignat TVO, pokaùvaat pogolem pad od 2 log na 12-tata nedela.Prediktivnata vrednost na praviloto 2 log na 12-tata nedela kaj

84

koinficiranite bolni u[te podobro e prika`ana vo edna najnova,dobro osmislena studija. Vo ovoj trud edinstvenata razlika me\u HIV-pozitivnite i HIV-negativnite bolni so hepatit C e vo toa [toprocentot na bolni [to dostignuvaat TVO vo koe i da e vreme, e mnoguponizok kaj koinficiranata populacija (v. grafikon 3), no toa ne mu jaosporuva prediktivnata vrednost na TVO ako se koristi ranavirusolo[ka potvrda. Ottuka, principite koi ja vodat anti-HCVterapijata kaj HIV-negativnite bolni mo`at da se primenat i zakoinficiranite so HIV (v. grafikon 4).

Grafikon 2 : Kinetika na HCV pod terapija so interferon. Vlijanie na HIVinfekcijata: a) rana faza; b) vtora faza.

85

Grafikon 3 : Virusolo[ki odgovor vo razli~no vreme kaj HIV-pozitivni nasprotiHIV-negativni bolni.

Grafikon 4 : Algoritam za lekuvawe na hroni~niot hepatit C.*Kaj bolni so visoka osnovna koncentracija na HCV, terapijata moè da se prodolìi po 24 nedeli i pokraj prisutna detektibilna viremija vo toa vreme, ako padpogolem od 2 log e zabeleàn na 12-tata nedela.**Zaradi pogolemata stapka na relapsi kaj HCV/HIV koinficiranite, na onie [toimaat HCV genotipovi 2 i 3 koi u[te rano davaat povolen virusolo[ki odgovor,treba da im se prepora~a prolongirawe na terapija do 12 meseci.

86

Bolnite so visoka koncentracija na HCV moàt da imaat dobarran virusolo[ki odgovor, no do 24-tata nedela ne dostignuvaat donedetektibilna viremija, iako pokasno sepak ]e se oslobodat od virusot.Ovaa podgrupa na bolni pretstavuva pomalku od 3% od mono-inficiranite, no podgrupata moè da bide pogolema kaj koinfi-ciranite so HIV koi ~esto imaat povisok osnoven titar na HCV RNK, aposporo se osloboduvaat od virusot pod dejstvo na terapijata. Vo vakvislu~ai se prepora~uva prodolùvawe na lekuvaweto za novi 12 mesecikoe na bolniot moè da mu ovozmoì da dostigne do TVO.

Kaj bolnite na dolgoro~na anti-HCV terapija ima vtora faza naosloboduvaweto od H C V R N K koja moè da go objasni postojanotouni[tuvawe na inficiranite kletki (hepatocitite). Usporenoto~istewe na HCV RNK vo prisustvo na HIV infekcijata (v. grafikon 2b) bimoèlo da objasni zo[to raniot prekin na terapijata predizvikuvapovisoki stapki na relaps kaj virusolo[kite non-risponderi. Ve]espomenavme deka najnovite podatoci go poddrùvaat ova mislewe, pamoèbi treba odnovo da se razmisli do koga da se prodolì so anti-HCVterapijata kaj HCV/HIV koinficirani bolni so ran virusolo[ki odgovor.Ova posebno vaì za genotipot 3, za[to relapsite se retki kaj HIV-negativnite , a moàt da se javat kaj edna tretina od H C V/HIVkoinficiranite ako se lekuvaat samo 6 meseci, vrz baza na preporakitekoi vaàt za HIV-negativnite. Poslednite studii, kako npr. RIBAVIC iAPRICOT, vo koi terapijata na HCV genotipovite 2 i 3 traela 12 meseci,pokaàa deka relapsite se zna~itelno namaleni ako lekuvaweto traepodolgo vreme. Zatoa koinficiranite bolni so HCV genotip 2 ili 3 trebada se tretiraat 12 meseci, a ne pokratko. Relapsi kaj koinficiranitebolni so genotipovite 1 ili 4 se javuvaat vo 20-35% od slu~aite. Vo ovaapopulacija, barem me\u ranite virusolo[ki risponderi, treba da seproveri korista od podolgoto lekuvawe, za[to rezultatite odneodamne[nite ispituvawa na bolnite inficirani samo so HCV pokaàadeka stapkata na relapsi e namalena pod 15% ako lekuvaweto na HCV seprodolì na 18 meseci.

Bolnite samo so HCV koi za vreme na lekuvaweto ne ja eliminiraatHCV RNK bi moèle da imaat korist od dolgotrajnata terapija samo sointerferon. Terapijata za odrùvawe so interferon ovozmoùvahistolo[ko podobruvawe, pa duri i go namaluva rizikot od H C C.Momentno se ispituva kako alternativen pristap vo golemite proekti(npr. dolgotrajno lekuvawe na hepatit C protiv ciroza - HALT-C i EPIC).Potrebni se ponatamo[ni ispituvawa za da se vidi dali ovaa strategijatreba da se primeni i kaj nekoi H C V/HIV koinficirani bolni sonaprednata fibroza koi ne postignuvaat virusolo[ki odgovor poterapijata. Upotrebata na pomali dozi na interferon (polovina odprepora~anata) moè da ja podobri podnoslivosta i da ovozmoìpodolgotrajno davawe na lekot. No, vakvata potencijalna korist treba

87

da se sporedi so namaleniot kvalitet na ìvotot zaradi dolgotopotko`no davawe na lekot koe ~esto dava sporedni efekti, me\u koi inamaluvawe na brojot na CD4 kletki [to se smeta za nepovolno kajpove]eto HIV-pozitivni bolni.

SPRAVUVAWE SO SPOREDNITE EFEKTI NA ANTI-H C V TERAPIJATA KAJ HIV-POZITIVNI BOLNI

Sporednite efekti na anti-HCV terapijata se ~esti i spa\aat vo 5glavni kategorii: gripozni simptomi (glavobolie, temperatura, op[taslabost, bolki vo muskulite, namalen apetit), hematolo[ki abnor-malnosti, neuropsihijatriski poremetuvawa (depresija, razdrazlivost,nesonica), gastrointestinalni simptomi (gadewe, proliv) i vospaleniena mestoto na injektirawe. Inaku, drugite sporedni efekti se retki -tuka spa\aat alopecijata i tireoidnata disfunkcija. Op[to zemeno,zaradi ovie sporedni efekti od ponatamo[noto lekuvawe se otkaùvaatokolu 15% od bolnite samo so H C V, a dozata mora da se namali (nainterferon i/ili na ribavirin) kaj u[te novi 20-25%. Vo nekoi studiise najdeni povisoki stapki na otkaùvawe od terapijata kaj bolnitekoinficirani so HIV.

Neiskustvoto na lekarot vo spravuvaweto so sporednite efektina anti-H C V terapijata i slabata informiranost na bolniot, se dveraboti koi pomagaat da se sfatat ovie visoki stapki na otkaùvawe. Voidnina treba da se obrne vnimanie na ovie aspekti. Hepatitot C kaj bolnikoinficirani so HIV treba, koga e mo`no, da go lekuva medicinska ekipaso iskustvo vo taa oblast.

Hematolo[kite otstapuvawa se dolàt kako na pegiliraniotinterferon, taka i na ribavirin. Anemijata [to ja predizvikuvaribavirin obi~no e lesna i e posledica od ekstravaskularna hemoliza, ae pridruèna od zgolemen broj na retikulociti. Namaluvaweto na dozatana ribavirin moè da ja namali anemijata, no kaj vakvi bolni kakokorisen se pokaàl rekombinantniot eritropoetin (r-EPO). Seprepora~uvaat preparati na folnata kiselina. Inaku, ako hemoglobinotpadne pod 10 g/dL dozata na ribavirin treba da se namali na polovina, asosema da se isklu~i vo slu~aj na pad na hemoglobinot pod 8.5 g/dL. Me\utoa,izgleda deka ribavirinot e klu~niot faktor za postignuvawe na povisokastapka na TVO, osobeno kaj bolnite so genotip 1, pa e potrebno da senapravat usilbi (npr. so davawe na r-EPO) bolniot da ostane na soodvetnadoza na lekot.

Od pegiliraniot interferon moè da se javi leukopenija, osobenoneutropenija (poretko limfocitopenija). Na bolnite treba da im sesoop[ti deka ima rizik od namaluvawe na brojot na CD4 kletkite,najmnogu na vkupniot broj, no ne i na procentot. Po prekinot na

88

interferonskata terapija brojot na CD4 kletki se vra]a na normala. Zaneutropenijata moè da se zemat vo predvid terapiskite faktori narastot, kako [to e faktorot [to gi pottiknuva granulocitnite kolonii(granulocyte colony stimulating factor - GCS-F), [to moè da bide podobrootkolku namaluvawe na dozata na pegiliran interferon, naro~no kajbolnite so HCV genotip 1 koi se, izgleda, osobeno osetlivi na dozata napegiliran interferon.

INTERAKCII ME|U ANTIRETROVIRUSNITE I ANTI-H C V LEKOVITE

So ogled deka anemijata e ~esta sporedna pojava vo tekot nalekuvaweto so ribavirin, treba da se obrne vnimanie na bolnite koizemaat azidotimidin (AZT), za koj se znae deka isto taka predizvikuvaanemija. Zatoa, pred da se prepi[e ribavirin AZT treba da se isklu~i.Inaku, hemoglobinot treba redovno da se kontrolira vo prvite 6 nedeliod terapijata.

O[tetuvaweto na mitohondriite e posledica od inhibicija namitohondriskata gama-polimeraza od strana na nukleozidnite analozi.Ribavirinot moè da gi zgolemi intracelularnite koncentracii nafosforiliziranite metaboliti na ddI, [to go zgolemuva rizikot odtoksi~noto dejstvo. Opi[ani se nekolku slu~ai na pankreatit i/ililaktoacidoza, pa Sojuznata uprava za hrana i lekovi (FDA) upozoruva narizikot od istovremeno davawe na ribavirin i ddI. Zatoa, onie [tozapo~nuvaat lekuvawe so ribavirin, ne treba istovremeno da zemaat iddI.

Ulogata na d4T vo razvojot na laktoacidoza kaj vakvi pacienti eisto taka prikaàna i vo proektite RIBAVIC i APRICOT, glavno koga sekoristi zaedno so ddI.

Pred izvesno vreme, kaj bolnite tretirani so ribavirin i ddI eopi[ana dekompenzacija na crniot drob, nekoga[ i fatalna. Do vakovslu~aj doa\a kaj bolni so ciroza, pa se pretpostavuva deka ribavirinoti ddI, deluvaj]i sinergisti~ki, doveduvaat do otkaùvawe na crniot drob.Ottuka sleduva deka ednovremenoto davawe na ribavirin i ddI ekontraindicirano kaj bolni so naprednata fibroza na heparot.

Najposle, nekoi posmatrawa pokaùvaat deka ribavirinot moèda go zgolemi gubitokot na potko`noto masno tkivo ako se davaistovremeno so nekoi nukleozidni analozi, glavno d4T. Na ovoj na~in,golemoto slabeewe koe ja skriva lipoatrofijata, bi moèlo da bide u[teeden karakteristi~en sporeden efekt predizvikan od interakcijata naribavirin i antiretrovirusnite lekovi. Bolnite treba odnapred da goznaat rizikot od ovaa komplikacija i, koga e mo`no, da zemaat lekovi sopomalo lipodistrofi~ko dejstvo.

89

LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT C NA ODREDENI POPULACII

Anais Vale-Pi[ar, Stanislas Pol

VOVED

}e se osvrneme na lekuvaweto na infekcijata so HCV vo odredenipopulacii, naime na bolnite so hematolo[ki bolesti, psihijatriskiporemetuvawa ili bubre`ni zaboluvawa (bolni na dijaliza, pacientiso presaden bubreg). Kaj vakvite bolni za~estenosta na HCV infekcijatae golema (od 10 do 90%), glavno zaradi transfuzii na krv (pred 1990) ilikrvni derivati (pred 1986), zaradi procedurata za inaktivacija navirusot so deterxent-rastvoruva~ (genotip 1b), kako i zaradi ~estitebolni~ki me[ani infekcii. Kaj hemofili~arite ili kaj bolnite nadijaliza, tekot na infekcijata so H C V e sli~en na onoj vo op[tatapopulacija, dodeka kaj alkoholi~arite i kaj licata so transplantiranibubrezi, tekot e ubrzan, so zgolemena virusna replikacija i so po~estapojava na ciroza. Ranata terapija e logi~na i se ispla]a, zaradinamaluvaweto na za~estenosta na cirozata i HCC pred da se pojavatnepopravlivi o[tetuvawa na crniot drob i pred da se sozdadat mo[neslo`eni genomski populacii na HCV.

LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT CKAJ BOLNI SO HEMATOLO{KI BOLESTI

HEMOFILI^ARI

Zaradi hemofilija ne se menuva prepora~anata terapiska [emaza[to rizikot od smrt zaradi crnodrobna bolest e golem, bez ogled naHIV statusot. Podnoslivosta i efikasnosta na interferonot, sam ili vokombinacija so ribavirin, se sli~ni kako i vo op[tata populacija, durii koga ima HIV koinfekcija i rizik od laktoacidoza zaradi upotrebatana nukleozidniot analog, inhibitor na reverznata transkriptaza (NRTI).

90

U[te nemame iskustvo so kombiniranata terapija so pegiliraninterferon i ribavirin, no toa treba da bide terapija od prv red. Ipokraj toa [to nema dovolno soznanija dali postoi rizik od sozdavawena antitela protiv faktorot VIII kaj hemofili~arite lekuvani sointerferon, se prepora~uva sledewe na vakvite bolni.

BOLNI OD TALASEMIJA

Bolnite od talasemija ostvaruvaat TVO vo 40 do 57% od slu~aitena interferonska monoterapija, bez pove]e sporedni efekti otkolku voop[tata populacija. Soznanijata za interferon i ribavirin seograni~eni, no izgleda deka nivnata efikasnost moè da se sporedi soonaa vo op[tata populacija. Terapijata so ribavirin te[ko moè da seprimeni zaradi od porano postoe~kata anemija, no lekuvaweto relativnodobro se podnesuva dokolku se zgolemat transfuziite. Da spomeneme ideka preoptovaruvaweto so èlezo moè da í ja namali efikasnosta naterapijata.

Kako i vo op[tata populacija, i kaj bolnite od talasemija seprepora~uva pegiliran interferon-alfa i mali dozi na ribavirin koipostepeno se zgolemuvaat. Treba u[te da se proveri dali kaj vakvi bolnitreba da se dodava i eritropoetin.

LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT CKAJ PSIHIJATRISKI BOLNI

Psihijatriskite bolesti, kako [to e depresijata, po~esto sesre]avaat kaj bolnite inficirani so H C V otkolku vo op[tatapopulacija; izgleda deka ova e povrzano kako so hroni~nosta na bolesta,taka i so stravot za idninata, a e vo vrska i so porane[niot status nabolniot za[to nekoi bolni inficirani so H C V se alkoholi~ari inarkomani, kaj koi se ~esti psihijatriskite poremetuvawa, kako[izofrenija. Lekuvaweto so pegiliran interferon i ribavirin vo 20do 40% od slu~aite e povrzano so mentalni sporedni efekti. Soznanijataza efikasnosta na terapijata vo ovaa populacija se skudni i kon-tradiktorni, pa e potrebno psihijatriska procenka, jasni upatstva nabolniot i negovoto semejstvo, kako i redovni kontroli, pred da sezapo~ne lekuvaweto na bolnite so te[ko o[tetuvawe na crniot drob.Preventivnata ili terapiskata upotreba na antidepresivi isto takamoè da gi namali ili da gi otstrani sporednite efekti.

Vo edna skore[na studija vo koja bile vklu~eni bolni sopsihijatriski tegobi, IvN na metadon ili onie [to prestanale sodrogata pred najmalku 3 meseci, kako i kontrolna grupa, mentalnitesporedni efekti vo psihijatriskata populacija ne bile ni po~esti nipote[ki otkolku vo kontrolnata grupa, a sli~no bilo i so prifa]aweto

91

na terapijata. Ne e zabele`no vlo[uvawe na osnovnata pishijatriskabolest.

Ako rezimirame: antivirusniot tretman moè da im se ponudi i napsihijatriskite bolni, vklu~uvaj]i gi i psihoti~nite, no tie treba da setretiraat multidisciplinarno, so psihijatrisko mislewe predlekuvaweto, so ~esti kontroli i, moèbi, so preventivno davawe naantidepresivi.

LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT CKAJ ALKOHOLIÂRI

Redovnata konsumacija na alkohol ja zgolemuva viremijata. Nemasoznanija za prifa]aweto na antivirusnata terapija od strana na te[kitealkoholi~ari, no toa moèbi e pomalo, kako [to e najdeno za bolniteinficirani so HIV tretirani so visokoaktivna antiretrovirusnaterapija (HAART). Malku se znae za dejstvoto na alkoholot vrz sigurnostana anti-HCV terapijata, no edna studija ukaùva deka interferonot moèda go inicira alkoholniot hepatit. Kaj te[kite alkoholo~ariefikasnosta na interferonskata terapija e namalena. Zatoa od bolniottreba da se bara da go namali alkoholot ili sosema da prestane 3-6 mesecipred po~etokot na anti-H C V terapijata so pegiliran interferon iribavirin, a so cel da se zgolemat efikasnosta i sigurnosta nalekuvaweto.

LEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT CKAJ BUBRE@NI BOLNI

Infekcijata so HCV e ~esta kaj bolnite so terminalna bubre`nainsuficiencija koi se na dijaliza, so prevalencija koja varira, zavisnood geografskoto podnebje, od 10 do 65%. Za~estenosta vo golema merazavisi od traeweto na dijalizata i od brojot na transfundiranite krvniderivati. Otkako na daruvanata krv strogo se pazi, dojde do dramati~enpad na za~estenosta, iako i ponatamu godi[no se nao\aat 1,4%primeroci na krv kontaminirani so HCV, i pokraj mo[ne efikasnatakontrola i eritropoetinskata terapija, [to ukaùva na bolni~ki na~inna prenos. Zaradi kontaminacija so HCV se javuvaat do 10% od cirozitekaj dijaliziranite bolni. Imunosupresivniot tretman kako prevencijaod otfrlawe na transplantatot predizvikuva: (1) zgolemena replikacijana HCV; (2) ~esto patohistolo[ko vlo[uvawe, so 25%-na za~estenost naso biopsija dokaàna opse`na fibroza ili ciroza po prose~no 5 godiniod transplantacijata; (3) retko, fibrozira~ki holestatski hepatit.Crnodrobnata bolest zna~itelno ja zgolemuva smrtnosta.

Kaj bolnite na dijaliza treba da se napravi biopsija na crniotdrob (ili da se odredat biohemiskite markeri) za da se utvrdi vlijanieto

92

vrz patohistolo[kata slika: pove]eto bolni ]e imaat lesna crnodrobnabolest koja ne bara antivirusno lekuvawe, za razlika od onie sozna~itelna bolest (fibrozen skor ≥ 2).Kaj bolnite na dijalizaribavirinot e kontraindiciran zaradi farmakokinetski razlozi(akumulacija na negovite metaboliti vo eritrocitite); kombinacijataribavirin/interferon-alfa ne treba da se upotrebuva zaradi rizikotod te[ka i dolgotrajna hemoliti~na anemija kaj dijaliziranite bolniso slaba sekrecija na eritropoetin.

Taka, edinstvena alternativa za bolnite na dijaliza ostanuvaterapijata so obi~en interferon-alfa: se koristi po standardnata[ema od 3 ME potko`no, tri pati nedelno, po dijalizata. Kaj bolnite nadijaliza, biohemiskata i virusolo[kata efikasnost (prikaàni natab.1) se barem isti , tolku kolku vo op[tata populacija, so stapka naeradikacija na virusot od 20 do 90%, zavisno od dozata i dolìnata nalekuvaweto, kako i vo zavisnost od virusolo[kite faktori. êsto eduri i histolo[koto podobruvawe, iako bez virusolo[ka efikasnost.Podnesuvaweto e polo[o otkolku kaj bolnite koi ne se na dijaliza, za[tootkaùvawe od terapijata e neophodno vo 20 do 40% od slu~aite so golemaza~estenost na kardiovaskularni sporedni efekti, anemija, rezistencijana eritropoetin i op[ti simptomi (slabeewe). Treba da se potcrta dekapostojanata detektibilna viremija na 2 meseci po zapo~nuvaweto naterapijata ukaùva deka do trajna eradikacija na virusot nema da dojde.Sepak, terapijata bi moèla da se prodolì, dokolku terapiska cel epodobruvawe na bolesta kaj dijalizirani bolni so te[ko o[tetuvawe nacrniot drob (palijativna terapija za namaluvawe na fibrozata, bezvirusolo[ka efikasnost (grafikon 1).

Avtori N Mos ALT PCR Relaps TVO**(%) (%) (%) (%)

Koenig i sor. 23 5 50 65 33 4314*

Pol i sor. 19 6 85 53 62 20 1*

Casanovas i sor. 10 12 90 10 0 20Izopet i sor. 23 6 85 92 54 42

3* 12 90 0 90Degos i sor. 37 12 70 66 NT 19***

21*

Tab. 1 : Lekuvawe na hepatitot C so interferon-alfa kaj bolni na dijaliza.* broj na otkaùvawa od terapijata ili nejzino namaluvawe.** TVO = traen virusolo[ki odgovor (negativen PCR najmalku po 6 meseci odprekinot).*** 38% od bolnite koi bile na terapija 12 meseci (n = 12).

93

Grafikon 1 : Terapiski mo`nosti kaj bubre`ni bolni inficirani so HCV.Antivirusnata terapija treba da im se ponudi na bolni so aktivni i/ili fibroznilezii, dodeka bolnite so niska fibrozna aktivnost ne treba da se lekuvaat, tukuda im se pravat redovni biopsii na crniot drob (na sekoi tri godini) za ranootkrivawe na patohistolo[koto vlo[uvawe. Za bolnite od ciroza moè da bidekorisno presaduvaweto na crn drob ili kombinirano presaduvawe na crn drob ibubreg, zavisno od bubre`nata funkcija.

Pogolemata efikasnost i poslabata podnoslivost bi moèle dabidat posledica od zna~itelno pogolemiot opseg pod krivata nainterferon-alfa koja pokaùva zgolemen poluìvot (10 nasproti 6 ~asa), no i zaradi pogolemata koncentracija od slabiot klirens na bubrezitekaj bolnite na dijaliza. Zaradi posebnata farmakokinetika nainterferonot kaj bolnite na dijaliza, upotrebata na pegiliraninterferon e nejasna i se prou~uva.

Pri akutniot hepatit C, koj kaj bolnite na dijaliza moè da sejavi so za~estenost od 2.6%, interferonot moè da bide pomalku efikasenotkolku vo op[tata populacija: virusot se eliminira kaj 26%, odnosno51% od dijaliziranite bolni lekuvani so 3 ME, odnosno 6-10 ME, vo tekotna 3 meseci (vo sporedba so spontanoto osloboduvawe od virusot od 5.6%).

Pri H C V infekcija na bolni so esencijalnata me[anakrioglobulinemija, interferonot-alfa moè da go podobriizla~uvaweto na proteinite preku bubrezite, da ja popravi slabosta nabubrezite i hematurijata, no ~esto po prekinot na terapijata se javuvanefroti~en sindrom . Vistinska korist od visokite dozi i od

94

podolgotrajnoto davawe na interferon-alfa ili na kombinacijata soribavirin (ako nema bubre`na insuficiencija) e sosema retka pojava,zemaj]i gi vo predvid ~estite relapsi po prekinot na terapijata, pa zatoakorista treba vo pogolema serija da se potvrdi.

Na krajot, kaj primatelite na bubre`en alograft ne se prepora~uvainterferonot-alfa za[to ne e efikasen, a go pridru`uva ineprifatlivo visoka stapka na otfrlawe na alograftot (15 - 29%).Opi[ana e nefrotoksi~nost na interferonot alfa koga nema otfrlawena graftot so glomerularna nefropatija ili akuten intersticijalennefrit. Me\u opi[anite 42 bolni na koi im e presaden bubreg , a bilelekuvani so interferon-alfa zaradi H C V infekcija, 47.6% dobileakutna bubre`na insuficiencija po prose~no 3.6 meseci od terapijata(opseg 11 dena do 9 meseci), 65% oti[le na dijaliza, a samo kaj 5.9%imalo TVO. Zaradi ovie razlozi, potrebno e da se razmisli dali epotrebna terapija na HCV infekcijata pred transplantacija i pokrajpovremenite izve[tai za ohrabruva~ki rezultati od kombiniranataterapija na bolnite na koi im se presaduva bubreg.

95

LEKUVAWE NA HEPATITOT C KAJ BOLNI SO PRESADEN CRN DROB

Didje Samuel, Bruno Ro[

VOVED

Crnodrobnata bolest predizvikana od HCV e glavna indikacijaza presaduvawe na crniot drob (PCD) i vo Evropa i vo SAD. Infekcijatana transplantatot so HCV e golem problem koj moè da dovede do gubitokna graftot. So ogled deka nema profilaksa, reinfekcijata so HCV eskoro redovna pojava. Novata infekcija so HCV kaj pove]eto bolni vodido aktiven hroni~en hepatit, a toj pak do ciroza i holestatski hepatitso rizik od otkaùvawe na graftot na sreden ili podolg rok. Zatoalekuvaweto na rekurentniot hepatit e zadolìtelno. Vo ovoj tekst serazgleduvaat tekovnite soznanija za infekcijata na transplantatot soHCV.

PRESADUVAWE NA CRNIOT DROBZARADI H C V CIROZA

Sporni se mislewata za toa kakvo e dejstvoto na HCV infekcijatavrz bolniot i vrz odrùvaweto na transplantatot. Me\utoa, najnovitesoznanija pokaùvaat deka taa [tetno vlijae i na bolniot i na graftot.Novata infekcija e re~isi redovna pojava, a kaj 60-80% od bolnite sejavuvaat znaci za hroni~en hepatit na graftot. Op[to zemeno, tekot naHCV bolesta na graftot kaj bolni so presaden crn drob e pobrz otkolkukaj bolni so o~uvan imunitet: 5-godi[nata stapka na ciroza od okolu10-20% dostignuva do brojkata od 28-40%. Koga ]e se pojavi ciroza nagraftot, postoi golema opasnost od dekompenzacija vo narednite godini

96

i 60%-ten rizik od smrt vo prvata godina od prvata epizoda nadekompenzacija. Najmalku kaj 10% od transplantiranite bolni zaradiHCV ciroza se javuva potreba od novo presaduvawe zaradi otkaùvawe nagraftot poradi hepatit C. Sè u[te ne e jasno koi se faktorite koi vlijaatvrz teìnata na bolesta i posledovatelnoto ponatamo[no o[tetuvawena graftot ili na negoviot opstanok. Faktori jasno povrzani so teìnatana rekurentniot hepatit C se: visoko nivo na HCV RNK pred i neposrednopo presaduvaweto, te[ko povtorno histolo[ko vlo[uvawe, epizodi naotfrlawe, lekuvawe so pojaka imunosupresija (bolusi nametilprednizolon, anti-CD3 monoklonalni antitela (OKT3), upotrebana mikofenolat mofetil (MMF) i postara vozrast na daritelot.Nekoiod ovie faktori se negativni pretskazateli na virusolo[kiot odgovorna interferon. Na dolg rok, nivoto na HCV RNK e povrzano so stepenotna imunosupresija i soodvetstvuva so teìnata na crnodrobnotoo[tetuvawe. Me\u strategiite za namaluvawe na vlijanieto naimunosupresijata vrz rekurentnata H C V infekcija spa\aat: op[tonamaluvawe na imunosupresijata, isklu~uvawe na nekoi lekovi ikoristewe na lekovi so mo`no antivirusno dejstvo. Podatocite so koise raspolaga ne pokaùvaat razlika vo za~estenosta ili teìnata narekurentniot HCV hepatit ako se upotrebuva takrolim ili ciklosporin.Vo pove]e studii e dokaàna tesnata vrska me\u brojnite epizodi naotfrlawe, so za~estenosta i teìnata na novata HCV infekcija: davawetona solumedrol, pogolemi dnevni dozi na steroidi ili OKT3. I pokrajop[toprifateniot ran prekin so steroidite kaj bolnite so hroni~enhepatit C, soznanijata za vakov pristap se skudni, a najnovite soznanijazboruvaat deka ovoj pristap moè da ima i [tetno vlijanie. Upotrebatana MMF po presaduvawata nema ni povolno ni [tetno vlijanie. Ne eobjasneto ni dejstvoto na induciranata imunosupresija so antitelataprotiv receptorite IL2 kaj HCV inficiranite bolni so presaden crndrob.

Zatoa se ~ini deka e opravdano antivirusniot tretman da im sepredloì na bolni so rekurenten hroni~en hepatit C za da se spre~inapreduvaweto na bolesta na graftot. Me\utoa, pred da se zapo~ne soantivirusnata terapija, treba da se imaat na um nekolku fakti: (1) 20 do30% od bolnite imaat benignen ili blag srednodolg tek na HCV hepatitotna graftot, pa ne im e potrebno lekuvawe, (2) optimalen tretman ekombinacija na interferon i ribavirin, kogo pak te[ko go podnesuvaattransplantiranite bolni, a moè da predizvika te[ki sporedni dejstva(npr. hemoliti~na anemija, rizik od otfrlawe). Antivirusnata terapijamoè da se koristi: (1) pred presaduvaweto za da se suprimirareplikacijata na virusot i da se namali rizikot od nova infekcija, (2)rano po presaduvaweto za da se spre~i napreduvaweto na hepatitot i (3)ako se javi nova HCV infekcija.

97

LEKUVAWE NA H C V INFEKCIJATA PRED I PO PRESADUVAWETO

ANTIVIRUSNA TERAPIJA PRED PRESADUVAWE

Dokaàno e deka interferonot, sam ili vo kombinacija soribavirin, go namaluva nivoto na virusot kaj ciroti~arite, no negovataupotreba kaj ovie bolni e mo[ne komplicirana zaradi rizikot od te[kadekompenzacija na cirozata i razvoj na citopenija so nekontoliranasepsa. Forns i sor. ja ispituvale efikasnosta i sigurnosta naantivirusnata terapija kaj 30 bolni so HCV ciroza koi ~ekale na PCD(âjld A n=15, âjld V/S n=15, genotip 1b n=25). Lekuvaweto sointerferon-alfa-2b, 3ME/den) i ribavirin 800 mg/den. e zapo~natokoga o~ekuvanoto vreme za PCD bilo pod 4 meseci (sredno traewe naterapijata 12 nedeli). Virusolo[ki odgovor e zabeleàn kaj 9 bolni(30%). Po PCD 6 od niv (20%) ne se reinficirale po sredno vreme naposmatrawe od 46 nedeli, a do reinfekcija do[lo kaj trojca. Namaluvawena koncentracijata na virusot za >2 log na ~etvrtata nedela od lekuvawetobila najjakiot pretskazatel na virusolo[kiot odgovor. Sporednitedejstva bile ~esti, pa namaluvawe na dozata bilo potrebno kaj 63% odbolnite. Everson i sor. izvestuvaat za 102 HCV-ciroti~ari lekuvani sointerferon i ribavirin vo tekot na edna godina so postepenozgolemuvawe na dozata. Virusolo[ki odgovor na krajot od lekuvawetose javil kaj 40%, a TVO kaj 20%. Nieden od onie so TVO po presaduvawetone razvile nova H C V infekcija. Nema podatoci za efikasnosta isigurnosta na pegiliraniot interferon so ili bez ribavirin kaj bolniso dekompenzirana HCV ciroza. Kako zaklu~ok: kaj bolnite koi ~ekaatna PCD, kaj onie bez te[ka hepatocelularna insuficiencija,antivirusnata terapija treba da se zeme vo predvid kako strategija zaprevencija od nova HCV infekcija.

PREVENTIVNA TERAPIJA NEPOSREDNO POPRESADUVAWETO

HCV RNK e prisutna vo serumot kaj pove]e od 95% od onie [topred presaduvaweto bile HCV RNK pozitivni, a toa e najgolemiot broj odbolnite. H C V R N K e najdena vo serumot duri i vo prvite ~asovi potransplantacijata. Me\utoa, nejzinoto serumsko nivo vo tekot na prvatanedela e na najniskata to~ka, pa zaradi toa treba rano da se zapo~ne soterapijata. Op[to zemeno, lekuvaweto se smeta za profilakti~koako se zapo~ne vo tekot na prvite tri nedeli od presaduvaweto. Vsu[nost,akutniot hepatit na graftot moè da se pojavi po okolu tri nedeli, somedijana od 4 meseci. Za profilakti~koto antivitusno lekuvawe imamnogu malku trudovi. Vo edna studija 86 bolni dve nedeli po

98

presaduvaweto bile podeleni taka da edni primaat samo interferon(n=38), a drugi placebo (n=48) vo tekot na edna godina. Vrz smrtnosta napacientite, vrz opstanokot na graftot po 2 godini i vrz HCV viremijatalekuvaweto nemalo nikakvo vlijanie, no histolo[ki pojavata na novabolest bila poretka kaj bolnite lekuvani so interferon, otkolku kajnelekuvanite (26% nasproti 53%, R=0.01). Interferon i ednomese~nitenivoa na H C V R N K bile nezavisni pretskazateli na reinfekcijata.Interferonot bil prekinat kaj 30% od bolnite zaradi sporedni dejstva(akutno otfrlawe n=1, trombocitopenija n=4, drugo n=3). Vo druga ednastudija, 24 bolni na 2 nedeli po presaduvawata bile podeleni taka daedni primaat interferon (n=12), a ostanatite (n=12) placebo vo tekot na6 meseci. Ne e zabeleàna nikakva razlika ni po opstanokot na graftot,smrtnosta, za~estenosta ili teìnata na histolo[kata reinfekcija,nitu pak vo nivoata na HCV RNK vo tekot na 6 meseci. Me\utoa, interferonzna~itelno ja zabavil pojavata na HCV hepatitot kaj lekuvanite bolni(408 nasproti 193 dena, R=0.05). Iako interferonot ne bil povrzan sootfrlaweto, sporedni dejstva verojatno od interferon bile zabeleànikaj 50% od bolnite (leukopenija 17%, glavobolie i/ili op[ta slabost33%). Vo edna nerandomizirana pilot-studija kaj 36 bolni zapo~nata evo tretata nedela po transplantiraweto terapija so interferon-alfa-2b i ribavirin, a bolnite bile sledeni prose~no po 4.5 godini. Na krajotod lekuvaweto od H C V R N K se oslobodile 12 bolni (33%). Site oviepacienti ostanale HCV RNK negativni 6 meseci po kompletiraweto naterapijata. {est od 12-te bolni koi ostanale negativni imale genotip1b (stapka na odgovor 20%), dodeka 6 imale genotip 2 (stapka na odgovor100%). Od ostanatite 24 samo kaj 7 se razvil nov hepatit, so zna~itelnafibroza kaj 4. Namaluvawe na dozata zaradi toksi~nost na lekot bilonu`no kaj 25% od bolnite, no nieden ne se otkaàl od lekuvaweto. Voedna druga pilot-studija za kombiniranoto lekuvawe so interferon iribavirin ne se dobieni ovie odli~ni rezultati, zaradi visokite stapkina otkaùvawe (48% zaradi te[ka hemoliza od ribavirin i neutropenijaod interferon). TVO e dobien samo kaj 16% od bolnite. Vo tek semulticentri~ni studii koi treba da dovedat do novi soznanija zasigurnosta i efikasnosta na pegiliraniot interferon so ili bezribavirin, kako profilaksa protiv nov hepatit C po PCD. Kakozaklu~ok: spored objavenite studii, kombiniranata terapija verojatnopodobro deluva protiv koncentracijata na virusot otkolkumonoterapijata so interferon. Antivirusnata terapija moè da jaodloì pojavata na hepatit. Najva`ni negativni strani se: golemi izglediza lo[o hematolo[ko podnesuvawe, rizik od otfrlawe i sepsa. Koga ]ezastaneme pred odlukata dali da lekuvame ili ne so postoe~kite lekovi,rezultatite se razo~aruva~ki. Pove]eto bolni navistina imaatkontraindikacii za terapija vo prvite nedeli po PCD.

99

LEKUVAWE NA VE}E NASTANATATA INFEKCIJA

Ako bolesta e te[ka, neophodna e terapija na bolnite soreinfekcija na graftot za da se izbegne napreduvaweto na hepatitot.Kako i vo obi~ni priliki, pri odlukata dali da se po~ne so lekuvawetoili ne, treba da se zemat vo predvid site parametri: vozrasta, op[tatasostojba, genotipot, teìnata na hepatitot, rizikot od gubewe na graftoti o~ekuvanata podnoslivost na lekot. Ima bolni koi bezdrugo treba dase lekuvaat: onie so fibrozira~ki holestatski hepatit zaradi nivnatalo[a kratkoro~na prognoza, kako i onie kaj koi na ednopodrugonapravenite biopsii se zabeleùva galopira~ki razvoj na fibrozata.

Monoterapija so interferon ili ribavirin (tab.1)

Interferonot e imunostimulativno sredstvo koe ja zgolemuvaekspresijata na molekulite na HLA od klasata I i II vo hepatocitite iima podatoci deka í pogoduva na pojavata na otfrlawe na transplantatot.Nie kaj 5 bolni sme zabeleàle histolo[ko is~eznuvawe nainterlobularnite òl~ni kanal~iwa [to e znak za hroni~no otfrlawe.Kaj trojca e napravena nova transplantacija. Interferonot vo doza od 3ME tri pati nedelno vo tekot na 6 meseci dade TVO kaj 0-7%, a ima[esamo minimalen efekt vrz histologijata na crniot drob. Pri upotrebatana ribavirin zabeleàno e biohemisko podobruvawe vo 44-93% odbolnite, no virusolo[ki klirens kaj nieden. Najte[ka sporedna pojavabe[e hemoliza, pa dozata mora[e da se dotera spored bubre`nata funkcija,za[to hemolizata be[e zna~itelno po~esta kaj bolnite so povisokiserumski koncentracii na kreatininot i so negov namalen klirens.

100

Tab

. 1:

Mon

oter

apij

a (i

nter

fer

on i

li r

ibav

irin

) na

HCV

rei

nfek

cija

ta.

EOTR,

odg

ovor

na

kraj

ot o

d le

kuva

wet

o, SVR

, tra

en v

irus

olo[

ki o

dgov

or, NP =

nem

apo

dat

oci,

ª =

kraj

na

leku

vaw

eto,

IFN =

int

erf

eron

, RBV =

riba

viri

n, 3x/week

=t

ri p

ati

nede

lno.

101

Kombinirana terapija (tabela 2)

Kombiniranata terapija e poefikasna od monoterapijata sointerferon ili ribavirin. Vo edna nerandomizirana pilot-studija, na21 bolen so ran rekurenten hepatit (sredno vreme po transplantacijata 9meseci, 3-24) im e davana kombinacija od interferon i ribavirin votekot na 6 meseci, a potoa samo ribavirin vo narednite 6 meseci. Poprvite 6 meseci site bolni imale normalen A LT i histolo[kopodobruvawe. Deset bolni (48%) ja eliminirale HCV RNK od serumot.Za vreme na monoterapijata za odrùvawe so ribavirin kaj site, osvenkaj eden, ALT ostanal normalen, a HCV RNK povtorno se pojavila kaj 5bolni. Glavna sporedna pojava bila anemija zaradi koja terapijata soribavirin e prekinata kaj trojca. Nemalo otfrlawe na graftot.Stapkite na odgovor na krajot od lekuvaweto ne se prikaàni vo ovaastudija. Nie, vo randomizirana kontrolirana studija, napravivmesporedba me\u 12-mese~na kombinirana terapija i bez terapija kaj 56bolni so HCV reinfekcija. Analizata na serumskata HCV RNK pokaàTVO kaj 21% vo grupata na tretirani, dodeka vo kontolnata grupa nema[etakov odgovor (r=0.019). Dvanaeset od lekuvanite bolni (43%) seotstraneti od studijata zaradi: anemija kaj 7, hroni~no otfrlawe kaj 1,nesonica kaj 1, depresija kaj 1 i razdrazlivost kaj dvajca. Laveco i sor.izvestuvaat za 57 bolni tretirani so interferon i ribavirin vo tekotna 6 ili 12 meseci. Monoterapija so ribavirin im e ordinirana u[te 6meseci na onie so virusolo[ki odgovor koi lekovite vo tekot nakombiniranata terapija gi podnesuvale dobro (n=7). Na krajot odlekuvaweto i na 12 meseci po nego, TVO bil 33% odnosno 22% za 6 mesecii 23% i 17% za 12 meseci terapija (r=0.4). Ostanatite genotipovisporedeni so genotipot 1 bile zna~itelen pretskazatel na TVO (43%sprema 12%, r=0.02), dodeka nivoto na HCV RNK pod 2 meq/mL odelo sopovisoka stapka na OKL. Glavni sporedni efekti bile anemija ileukopenija, zaradi [to dozata im e smalena na 51% od bolnite. Nekolkuponovi studii za kombiniranoto lekuvawe pokaàa deka stapkata naTVO se dviì me\u 8% i 33% (tab.2). Bizolon i sor. go opi[uvaatvirusolo[kiot i histolo[kiot tek na 14 bolni so transplantiran crndrob so TVO na antivirusnata terapija (kombinirana 6 meseci imonoterapija za odrùvawe so ribavirin u[te 12 meseci). Kompletenodgovor e dobien vo 93% na 3 godini po prekinot na terapijata, uz otsustvona detektibilna intrahepati~na H C V R N K, kako i uz zna~itelnohistolo[ko podobruvawe (zna~itelno namaluvawe na nekroinfla-matornata aktivnost, stabilizirawe na stadiumot na crnodrobnatafibroza).

Ne e jasno kolku e dolga optimalnata primena na terapijata. Zarazlika od imunokompetentnata populacija, izgleda deka efikasnosta

102

ne e mnogu pogolema kaj bolnite lekuvani 12 meseci otkolku kaj onie so6 meseci. Efikasnosta i traeweto na dopolnitelnata monoterapija kajbolni so TVO na kombinacijata interferon/ribavirin treba doprva dase odredat. Kako i kaj drugite, i kaj transplantiranite so HCV genotipnon-1 odgovorot e podobar otkolku kaj bolnite so genotip 1. Vrzefikasnosta na lekuvaweto moàt da vlijaat i drugi faktori, kako [toe intervalot me\u presaduvaeto i po~etokot na terapijata, kako i vidoti ja~inata na imunosupresijata.

Vo site ovie studii se pokaà deka za~estenosta na sporednitepojavi e pogolema vo sporedba so netransplantiranite bolni. Od 20 do50% od bolnite ne go zavr[uvaat lekuvaweto zaradi sporedni pojavi.Najva`niot nepoèlen efekt na ribavirinot e hemolizata koja baraili namaluvawe na dozata ili prekin na terapijata. Vo lekuvaweto naanemijata za vreme na kombiniranata terapija eritropoetinot moè dabide efikasen. Se pojavuvaat i voobi~aenite sporedni dejstva nainterferonot: neutropenija, trombocitopenija ili depresija. Me\utoa,izgleda deka rizikot od otfrlawe kaj bolnite koi primaat interferon+ ribavirin e pomal otkolku kaj onie [to primaat samo interferon.Ova verojatno se slu~uva zaradi imunosupresivniot efekt naribavirinot.

Ima samo malku podatoci za eventualnoto podobro dejstvo napegiliraniot vo sporedba so standardniot interferon. Pegiliraniotinterferon e poefikasen kaj imunokompetentnite bolni, me\utoanegoviot dolg poluìvot i izla~uvaweto glavno preku bubrezite, bimoèle da bidat rizik za transplantiranite bolni. Vo ednarandomizirana studija 32 bolni so presaden crn drob bile tretiranisamo so pegiliran interferon-alfa-2a 180 µg nedelno, 48 nedeli, akontrolnata grupa bila bez terapija. Na krajot od lekuvaweto kaj 35%od bolnite HCV RNK ne moèla da se dokaè. Se o~ekuvaat podatoci zaponatamo[niot tek. Preliminarnite rezultati od lekuvaweto sopegiliran interferon i ribavirin pokaùvaat virusolo[ki odgovorkaj 33% od prethodno nelekuvanite lica, a kaj 18% od non-risponderitena interferon-alfa-2b i ribavirin. Vo na[iot materijal stapkata naTVO pri terapija so pegiliran interferon-alfa-2b i ribavirin e 26%.Neodamna edna grupa od Lion lekuvala 20 bolni so raste~ki dozi napegiliran interferon (od 0.5 do 1 µg /kg nedelno), plus raste~ki dozi naribavirin (od 400 do 1.000 mg na den). êtiri bolni (20%) se isklu~eniod studijata, a kaj 13, zaradi anemija, bilo neophodno namaluvaweto nadozata na ribavirin. Stapkata na TVO bila 9/20 (80% od bolnite bileinficirani so genotipot 1).

103

Tab

. 2 :

Lek

uvaw

e na

rek

uren

tna

ta HCV

inf

ekci

ja:

kom

bina

cija

od

int

erf

eron

ir

ib

avi

ri

n.

104

Tab

. 2 (

prod

ol`

enie

): L

ekuv

awe

na r

ekur

ent

nat

a HCV

inf

ekci

ja:

kom

bina

cija

od

in

ter

fer

on

i r

ib

avi

ri

n. EOTR,

od

govo

r n

a k

raj

ot

od

lek

uvaw

eto

, SVR

tr

aen

viru

solo

[ki

odg

ovor

, NA =

nem

a po

dat

oci,

ª =

kraj

na

leku

vaw

eto,

b =

6 do

poln

itel

ni m

esec

i ri

bavi

rin.

.

105

NOVO PRESADUVAWE

Povtornata HCV infekcija moè da dovede do neuspeh na prvatatransplantacija, pa kaj odreden mal broj od bolnite (5-10%), se javuvapotreba od nova. Vo prvite izve[tai se nagovestuva deka ishodot bilpolo[ ako novoto presaduvawe bilo zaradi H C V infekcija otkolkuzaradi nekoja druga indikacija. Me\utoa, izgleda deka prirodniot tekna povtornata HCV infekcija na vtoriot graft ne e povrzan so onoj voprviot. Vo ponovite studii e zabeleàn popovolen ishod ako povtornotopresaduvawe se prezemalo pred pojavata na infektivni i bubre`nikomplikacii. Zaradi nedostatok na transplantati, kako i zaradineizvesnosta na tekot na rekurentnata H C V infekcija, povtornotopresaduvawe e u[te predmet na raspravi i bara novi prou~uvawa.

ZAKLUÔK

Kaj pove]eto bolni so HCV infekcija, po transplantacijata doa\ado povtorna infekcija. Iako novata infekcija na graftot so HCV nevlijae mnogu na preìvuvaweto kako na pacientot taka i na graftot nasreden rok, taa na podolg rok vlijae nepovolno. Lekuvaweto na novataHCV infekcija samo so interferon ili samo so ribavirin se pokaàkako neuspe[no, me\utoa rezultatite od kombiniranoto lekuvawe seohrabruva~ki, so TVO od okolu 25%. Preventivnata terapija vo raniotposttransplantacionen period e ograni~ena zaradi visokata stapka nasporedni efekti. Okolu lekuvaweto na ve]e razvienata infekcija nagraftot ima sprotivstaveni mislewa, pa se javuvaat nekolku pra[awa.Koja terapija e najdobra? Kombinacijata interferon/ribavirin ilikombinacijata pegiliran interferon + ribavirin? U[te ne se znaekolku treba da trae terapijata i kolkavi se dozite. Ne e jasno dali epotrebno prodolùvawe samo so ribavirin otkako se prestanalo sointerferon. Koi bolni treba da se lekuvaat i koe vreme e najpogodno zazapo~nuvawe? Za da se odgovori na ovie pra[awa neophodni se novistudii. Potrebni se u[te istraùvawa za da se podobri podnoslivostana terapijata; toa moè da se postigne so dodavawe na eritropoetin zavreme na lekuvaweto so ribavirin.

106

TRETMAN NA H C C

Margarita Sala, Hordi Bruis

Za~estenosta na HCC nasekade vo svetot e sè pogolema, pa denestoa e petti kancer po red i prestavuva okolu 5% od site kanceri na svetot.Sekoja godina se dijagnosticiraat pove]e od 500.000 novi slu~ai, pa toj ena treto mesto kako pri~ina za smrt od kancer, a kaj ciroti~arite naprvo. Ima golemi razliki vo za~estenosta na HCC vo poedini geografskipodra~ja, no pove]eto dijagnosticirani bolni so HCC imaat ve]e razvienaciroza. Zabeleàno e deka najgolem rizik doa\a od cirozite predizvikaniod hroni~na infekcija so virusite HBV i HCV. Kaj bolnite so HCVinfekcija rizikot se zgolemuva [tom ]e se pojavi ciroza, pa toga[godi[nata za~estenost varira me\u 3 i 5%, dodeka 5-godi[natakumulativna za~estenost se dviì me\u 15 i 20%. So ogled deka u[te nemavakcina protiv HCV, prevencijata na HCV infekcijata se zasnovuva vrzprevencijata na prenosot preku krvnite derivati. Napreduvaweto nahroni~nata HCV infekcija vo izrazena fibroza ili ciroza moè da sespre~i vo 40% od slu~aite koga bolniot dava TVO na novata antivirusnaterapija so pegiliran interferon i ribavirin. Taka, spre~uvaweto nacirozata moè da ja spre~i i pojavata na HCC. Od druga strana, kaj bolniteso ve]e razviena ciroza, preventivniot efekt na ovie lekovi ne edokaàn.

DIJAGNOZA

Koga cirozata ve]e se pojavila, edinstvenata strategija zanamaluvawe na smrtnosta od tumori e nadzorot. Ako HCC se otkrie vo ranstadium, postoi mo`nost od lekuvawe i izlekuvawe. Za àl, i pokrajprogramite za nadzor, samo 30% od HCC se dijagnosticiraat vo ran stadium.

Grupa stru~waci od Evropskoto zdruènie za prou~uvawe nacrniot drob (European Association for the Study of the Liver, EASL) predlaganadzor koj se zasnovuva vrz eho na abdomenot i odreduvawe na alfa-fetoproteinot (AFP) na sekoi 6 meseci. Pod nadzor treba da bidat samo

107

bolnite so ciroza koi moàt da se lekuvaat i eventualno izlekuvaat odHCC, a toa se bolnite od grupite A i B na âjld-Pag (Child-Pugh). Oniepak od grupata C treba da se zemat vo predvid za transplantacija. Ako taane e mo`na, izbor e (ako se gleda odnosot cena/efekt) nadzorot za[toranata dijagnoza i lekuvawe ne ja namaluvaat smrtnosta. Za tolkuvawe najazlivite (nadularnite) promeni najdeni na eho za vreme na nadzorot sepredlaga slednava strategija (grafikon 1): Ako jazolot e >1 cm, seprepora~uva budno sledewe za[to pomalku od 50% se maligni, a soraspolo`livite dijagnosti~ki metodi ne moè da se postavi to~nadijagnoza. Kaj jazlite so golemina od 1-2 cm, dijagnozata na HCC sepostavuva vrz baza na citolo[kiot ili histolo[kiot naod. Me\utoa,la`no-negativni naodi se javuvaat vo 30-40% od slu~aite, pa negativnatabiopsija ne isklu~uva malignitet. Ako pak jazolot e pogolem od 2 cm, azafateniot crn drob e ciroti~en, dijagnozata na HCC moè da se postaviso neagresivnite metodi koi gi predlagaat stru~wacite od EASL: dvetehniki (eho, KT i sl.) koi pokaùvaat ista fokalna lezija >2cm sokarakteristi~na hipervaskularizacija, ili edna tehnika so specifi~ennaod + AFP > 400 ng/mL. Otkako HCC ]e se otkrie i dijagnosticira,goleminata na tumorot treba to~no da se odredi so KT ili magnetskarezonanca (MR). Za postavuvawe na dijagnozata i za odreduvawe nastadiumot nema nikakva korist od angiografijata, a ni lipjodolskataKT ne e pouzdana. Prognozata na HCC zavisi od stadiumot na tumorot vovreme na dijagnozata, od goleminata na hepatalnoto o[tetuvawe i odprimenata terapija.

Grafikon 1 : Strategija za otkrivawe na HCC (reproducirano od Bruix et al, J Hepatol2001, so dozvola).FNAB: Fine Needle Aspiration Biopsy (tenkoiglena aspiraciona biopsija).* Bolni koi moàt da se lekuvaat ako im e postavena dijagnoza na HCC.** Vrednostite na AFP treba da se odredat.*** Patohistolo[ka potvrda ili neinvazivni kriteriumi.

108

PROGNOZA

Op[to se smeta deka HCC e tumor so lo[a prognoza. Me\utoa,denes dijagnozata se postavuva porano, pa vo momentov nekoi bolniuspe[no se lekuvaat [to ovozmoùva period od 5-godi[no prodolùvawena ìvotot. Sepak, predviduvaweto na prognozata u[te e sporno.Postojat nekolku statisti~ki sistemi koi gi delat bolnite sporedo~ekuvanoto preìvuvawe. Re~isi site gi zemaat vo predvid stadiumotna tumorot i hepatalnite parametri, no za àl pouzdanosta napredviduvaweto e ograni~eno i ne postoi vrska me\u predvidenataprognoza i indikacijata za lekuvawe. Zatoa nie vo Klinikata zacrnodroben kancer vo Barcelona (Barcelona-Clinic Liver Cancer group, BCLC)sozdadovme sistem koj gi povrzuva stadiumite so indikaciite za lekuvawei predvideniot ishod. Spored ovoj sistem bolnite se podeleni vo 4kategorii (ran, sreden, naprednat i terminalen stadium), pa im e dadennajdobriot moèn tretman i ishod za sekoja kategorija oddelno, sporedspecifi~ni parametri.

RAN H C C

Definicijata za ran HCC vo minatoto se menuva[e zatoa [tograni~nite vrednosti za goleminata na tumorot postojano se reduciraa;sega ~esto se dijagnosticira HCC i kaj bolni so poedine~ni tumori ≥ 5cm, ili koga imaat do 3 jazli ≥ 3 cm sekoe. Me\utoa, klini~kite ipatolo[kite podatoci zboruvaat deka nekoi od ovie tumori voop[to nese vo ran stadium, dodeka pak nekoi se mo[ne ran HCC ili carcinoma in situ(CIS). CIS e mal, mnogu diferenciran H C C so nejasna nodularnastruktura, bez invazija na malignite kletki vo nieden organ. Do invazijai [irewe na kancerot (mikrovaskularna invazija i sateliti) moè dadojde i koga tumorot e duri < 2 cm, no drugite se CIS. Dvata moàt da seotkrijat so eho, no CIS moè da se identifikuva samo dokolku nemaarteriski dotek, kakov [to e nearterijaliziraniot golem jazol.

Kakov e prirodniot tek na nelekuvan ran HCC ne se znae, za[tovakvite bolni obi~no se lekuvaat. Vo onoj mal broj na objaveni studiise naveduva 3-godi[no preìvuvawe kaj 65% od âjld-Pagovata grupa Ana bolni so poedine~ni tumori. So ogled deka preìvuvaweto so pravilnolekuvawe moè da dostigne i do 50% do 5 godini, se smeta deka efikasnotolekuvawe na raniot stadium na HCC go prodolùva ̀ ivotot. Vo efikasnolekuvawe spa\aat: hirur[kata resekcija, transplantacijata na crniotdrob i perkutanata ablacija.

HIRUR{KA RESEKCIJA

Ova e tretman na izbor kaj neciroti~arite, dodeka retko kojciroti~ar moè da se podvrgne na resekcija - samo onie so poedine~en

109

HCC ≥ 5 cm i so dobro za~uvani funkcii na crniot drob, a kako prevencijana morbiditetot i mortalitetot po resekcijata. Japonskite istraùva~iza utvrduvawe na najpogodnite kandidati ja koristat stapkata naretencija na indocijanin-zeleno, dodeka vo Evropa se koristat portniotpritisok i bilirubinot. Kako klini~ki relevantna portna hipertenzijase smeta pritisokot vo vena hepatica > 10 mm Hg, ezofagealni variksi i/ili splenomegalija, so trombociti > 100h109/L. Bolnite bez portnahipertenzija i so normalen bilirubin imaat stapka na 5-godi[nopreìvuvawe od 70%, dodeka vo sprotivno, stapkata e 50% ili pomalu,duri i ako spa\aat vo stadiumot A na âjld-Pag. Nezgodna strana nahirur[kata resekcija e [to tumorot moè pak da se pojavi, a toa moè za5 godini da bide vo nad 70% od slu~aite. Tumorot povtorno se pojavuvakako istiot zaradi diseminacija, ili kako nov. Nadobri predskazateliza povtornata pojava na tumorot zaradi negova diseminacija semikrovaskularnata invazija i prisustvoto na dopolnitelni jazli ilisateliti. Zaradi vaka visokata stapka na povtorno pojavuvawe, oviebolni se najdobri kandidati za procenka na preventivnite sredstva, me\ukoi spa\aat sredstvata koi ja preveniraat vistinskata povtorna pojava,kako intraarteriski daden lipjodol-J131 ili adoptivnata imunoterapijaili, pak, takvi sredstva kako onie [to gi preveniraat metahroni~nitetumori, kako npr. retinoidite ili interferonite. Sepak, i pokrajnade`nite rezultati dobieni vo nekoi randomizirani studii, site oviesupstanci treba u[te da se ispituvaat pred da se prifatat kakostandardni preventivni sredstva po resekcijata.

PRESADUVAWE NA CRNIOT DROB

So presaduvawe na crniot drob (PCD) bolniot ednovremeno bitrebalo da se oslobodi i od tumorot i od cirozata, no samo kaj gri`livoodbrani bolni i pod strogi kriteriumi. Naj~esto PCD se ograni~uva nabolnite so poedine~en HCC ≥ 5 cm ili so najmnogu 3 tumori, sekoj ≥ 3cm. Na ovoj na~in se postignuva 5-godi[na stapka na preìvuvawe od70%, so povtorna pojava < 15% vo tekot na sledeweto. No, golem probleme nedostatokot na dariteli [to go prodolùva vremeto na ~ekawe, a toavodi do rast na tumorot i otkaùvawe od PCD. Ovoj problem opfa]a 15-50% od bolnite na listata za ~ekawe, zavisno od vremeto na ~ekawe, iima golemo vlijanie na prodolùvaweto na ìvotot na bolniot, dokolkuishodot se analizira koga se ima namera za lekuvawe.

Zatoa, za da se namali brojot na onie [to se otkaàle, vo pove]etoprogrami se koristi politikata na prioritet. UNOS (United Network ofOrgan Sharing, Obedineta mreà za daruvawe na organi) se zasnovuva vrzdodeluvawe na organot zavisno od terminalna crnodrobna bolest (MELD,Model of End-stage Liver Disease). Spored ovoj model bolnite od HCC imaat

110

fiksen zbir na poeni: onie so stadium I (poedine~en tumor < 2 cm) dobivaat24 poeni, a onie so stadium II (poedine~en 2-5 cm ili 3 ≤ 3 cm) dobivaat29 poeni. Me\utoa, zaradi vakvata politika, nepravedno se zgolemiproporcijata na transplantirani bolni so HCC, pa brojot na poeni enamalen na 20, odnosno 24. Transplantacijata na crn drob od ìv daritel(LDLT, Living Donor Liver Transplantation), pri [to se koristi desniot lobusna crniot drob, e popovolna otkolku PCD od le[, za[to so toa moè dase nadmine nedostatokot na dariteli. Analizata cena-efekt zasnovanavrz stapkata na isklu~uvawe (5% mese~no), poboluvaweto-smrtnosta nadaritelite (smrtnost 0.3 do 0.5%) i tro[ocite, pokaàa deka ìvitedaruvawa za ran HCC kaj bolnite zapi[ani za PCD od le[ se pogodnisamo ako vremeto na ~ekawe e nad 7 meseci.

LDLT im ovozmoì PCD i na bolnite so ponaprednata faza naHCC. Najgolema kontroverza so va`ni moralni konotacii e odreduvawetona kriteriumite koj da bide prifaten. Nie na Oddelenieto vo Barcelonapredloìvme umereno pro[iruvawe na kriteriumite za da moè da seprifati i 50%-noto preìvuvawe na 5 godini: 1) poedine~en HCC ≥ 7cm; 2) multinodularen HCC so tri jazli ≥ 5 cm ili 5 jazli ≥ 3 cm; 3)doveduvawe na nivo na stadium kako za od le[ so lokalno-regionalentretman koj trae > 6 meseci. Po podolgo sledewe ]e se znae dali ovaastrategija e soodvetna.

Za da se uspori napreduvaweto na tumorot dodeka se ~eka nadaritel, predloèna e adjuvantna terapija (resekcija, perkutanaablacija, hemoembolizacija). So ogled deka nema randomizirani ikontrolirani studii vo ovaa oblast, nema dokazi dali vakvata terapijakoristi. Od studiite koi mu se pribliùvaat na problemot i od analizatacena-efekt se gleda deka preìvuvaweto e podobro ako vremeto na ~ekawee nad 6 meseci, kako za resekcijata taka i za perkutanite tretmani.Najgolem i nere[en problem kaj HCV nositelite lekuvani so PCD ereinfekcijata na graftot. Gi zafa]a skoro site, a vodi do ciroza kajpolovinata od niv. Antivirusnata terapija vo vremeto na ~ekawe, zavreme i po transplantacijata e efikasna samo kaj mal broj od bolnite.

PERKUTANA ABLACIJA

Perkutanata ablacija moè da se zeme vo predvid kaj bolnite soran stadium na HCC koi ne se pogodni za hirur[ki tretman. @ari[tatana HCC moàt da se nekrotiziraat so injektirawe na hemiski sredstva(alkohol, ocetna kiselina ili vrel solen rastvor) ili so modifikacijana temperaturata (radiofrekventna [RF], mikrobranova, laserska ilikrioablacija). Perkutana injekcija na etanol (Percutaneous EthanolInjection, PEI) e zlatno pravilo vo lekuvaweto. Taa ne e skapa, lesno seizveduva i ima samo mal broj na sporedni pojavi. Do potpolna nekroza naHCC (ili kompleten odgovor [KO], onkolo[ki kaàno) doa\a vo 90-100%

111

od slu~aite ako tumorot e < 2 cm, dodeka efikasnosta se namaluva so rastotna tumorot. Najdobar uspeh se postignuva kaj bolnite od grupata A naâjld-Pag so 5-godi[na stapka na preìvuvawe kaj blizu 50%. RF-ablacijata e najmnogu koristenata alternativa namesto PEI. Moè da senapravi perkutano, laparoskopski ili za vreme na laparotomija, anavodno dava isti rezultati kako PEI, no so zna~itelno pomal broj naintervencii. Pokraj toa RF moè da napravi sigurnosna granica od 1 cmvo sosedniot parenhim, a gi eliminira i satelitite. Me\utoa, ne se znaedali ova go prodolùva ìvotot. Sporednite efekti na RF se pogolemiod onie na PEI. Taka npr., dodeka metastaziraweto po PEI ne e ~esto,lekuvaweto na supkapsularen HCC so RF moè da predizvika peritonealnadiseminacija, pa zatoa RF treba da se odbegnuva kaj ovie tumori.

SREDNO NAPREDNAT H C C

Kaj pove]eto od bolnite HCC se dijagnosticira vo naprednatafaza, pa radikalen tretman ne e potreben. Ishodot kaj ovie pacienti,ako ne se lekuvaat, denes e mnogu popovolen otkolku pred dve decenii,koga na bolnite ne im ostanuva[e nitu godina od postavuvaweto nadijagnozata. Sepak, najnovite brojki za nelekuvani bolni vo 25randomizirani i kontrolirani studii se razlikuvaat do krajni graniciso stapki na preìvuvawe od edna ili dve godini od 10-72%, odnosno od 8-50%. Zaradi olkava heterogenost vakvite bolni treba da se raspredelatvo razli~ni kategorii. Taka napravivme i nie, spojuvaj]i dve kontrolnigrupi od dve kontrolirani i randomizirani studii vo edna od 102pacienti. Nivniot period na preìvuvawe za 1, 2 i 3 godini be[e 54%,40% i 28%, a nezavisen prognosti~ki faktor be[e prisustvoto nasimptomi na kancerot (Performance status 1-2), kako i prisustvoto na edeninvaziven znak definiran kako vaskularna invazija ili intrahepati~no[irewe. Koga bolnite bea podeleni spored otsustvoto (sreden stadium)ili prisustvoto (naprednat stadium) na ovie prognosti~ki faktori,preìvuvaweto na edna, dve i tri godini be[e 80%, 65% i 59% kaj ednite,i 29%, 16% i 8% kaj drugite. Ovoj fakt e izvonredno zna~aen koga sebaraat novi opcii za lekuvawe. Bolnite ~esto se izbiraat za[to ne moàtda bidat operirani, no se razbira, kaj nehirur[kite bolni bolesta moèda ima mo[ne [irok spektar.

PALIJATIVNO LEKUVAWE

Vakvoto lekuvawe im e nameneto na bolnite koi ne moàt da jaizdràt radikalnata terapija. Iako postoi ogromen spisok na mo`nostiisprobani na bolnite od HCC, za àl ima samo malku nau~ni dokazi za

112

nivnata upotreba vo sekojdnevnata klini~ka praktika. So ogled dekanieden tretman ne e prifaten kako standard za tretirawe na bolnite sonaprednat HCC, edinstveniot na~in da se dokaè deka ima napredok vopreìvuvaweto e da se napravi kontrolirana, randomizirana studija vokoja ]e se sporedat interventnite metodi so najdobroto palijativnotolekuvawe. So pregled na randomiziranite kontrolirani studii objavenivo poslednive 25 godini, utvrdivme deka vo 63 truda se proveruvaprimarnoto lekuvawe na HCC, no samo vo 26 ima kontrolna grupa sokonzervativen tretman. Najmnogu ispituvani intervencii se arteriskataembolizacija, so ili bez hemoterapija, i estrogenskata blokada. Za obeteovie tehniki be[e mo`no da se napravi metaanaliza, za[to ima dovolnostudii i pacienti za da se izvedat cvrsti zaklu~oci. Ovaa analiza pokaàdeka preìvuvaweto e podobro ako bolnite za transarteriskahemoembolizacija se dobro izbrani. Zatoa denes ovaa tehnika e standardza lekuvawe na bolnite so sreden stadium na HCC. Za razlika od toa, zatamoksifen ne e dokaàno deka go prodolùva ìvotot.

Faktot [to so postoe~kite na~ini na lekuvawe ne im seprodolùva ìvotot na bolnite koi ne se kandidati za transarteriskahemoembolizacija, zboruva deka sekoj nov preparat predloèn za bolniteod HCC treba da se sporedi so najdobroto konzervativno lekuvawe ili soplacebo. Sporeduvawata so kontrolna grupa so dokaàno neefikasenlek kako [to e sistemskata hemoterapija, ne treba da se prifati od nau~nii od eti~ki razlozi.

1.Transarteriska embolizacija

Ova e naj~estata metoda za lekuvawe na inoperabilnite HCC.Akutniot prekin na dovodot na krv niz hepatalnata arterija vo HCCpredizvikuva nekroza na tumorot od razli~en stepen. Za da se zatneprotekot na krvta koristeni se èlatin, spirali, alkohol, baloni ikoagulanti, a obi~no se injektiraat i hemoterapeutici (naj~esto sekoristeni doksorubicin, mitomicin i cisplatin) pome[ani so lipjodolpred arteriskata opstrukcija. Vakvoto lekuvawe dava delumen odgovorkaj 15-55% od bolnite i go usporuva rastot na tumorot i invazijata nakrvnite sadovi. Vo 7 randomizirani kontrolirani studii se pravisporedba me\u arteriskata embolizacija i nelekuvaweto. Transar-teriskata hemoembolizacija so doksorubicin ili cisplatin se koristivo 5 od niv. Samo vo dve e najdeno zna~itelno prodolùvawe na ìvotot,a vo edna e dokaàno deka samiot odgovor na terapijata e samostoenpretskazatel na preìvuvaweto. Kumulativnata metaanaliza pokaàdeka transarteriskata hemoembolizavija, ako se sporedi so nelekuvaweto,go prodolùva ìvotot. Zaradi maliot broj na studii i pacienti,podatocite za embolizacijata bez hemoterapija se neodredeni. Va`no e

113

da se spomene deka, za da se izbegnat sporednite efekti koi vodat dodekompenzacija na crniot drob i do smrt, od bitno zna~ewe e koi bolnise izbiraat za transarteriska hemoembolizacija. Optimalno e da seizberat bolni so o~uvana funkcija na crniot drob so bezsimptomnimultinodularni tumori bez invazija na krvnite sadovi. Tekovniteispituvawa treba da kaàt koi se najdobrite hemoterapiski sredstva ikombinacii, kako i da ja odredat optimalnata terapiska [ema. Dobro epoznato, na primer, deka po opse`nata nekroza tumorot se revaskula-rizira, pa se javuva potreba od povtorno lekuvawe. Ne e to~no utvrdenodali lekuvaweto treba da se sproveduva vo pravilni vremenski intervaliili sekoj slu~aj treba da se razgleduva oddelno, a potrebni se i dopol-nitelni ispituvawa za da se odredi vremeto za procenka na odgovorot naterapijata kako i kolku vreme bolnite da se kontroliraat.

2. Estrogenska blokada

So ogled deka nekoi HCC imaat divi ili mutirani estrogenskireceptori, napraveni se obidi so antiestrogenska terapija kaj bolni sonaprednata bolest. Prvite studii bea ohrabruva~ki, no golemi dvojnoslepi studii i kumulativna metaanaliza na 7 randomiziranikontrolirani studii vo koi se sporeduva tamoksifen so grupa bezterapija, pokaàa deka tamoksifenot ne vlijae na ishodot na bolesta. Ivo najnovite istraùvawa so povisoki dozi, se pokaà deka tamoksifenotne e efikasen kaj bolnite so HCC.

Nekolkute poinakvi na~ini na lekuvawe, kako sistemskatahemoterapija, internoto ozra~uvawe so lipjodol J131, radioterapijataso protonski zraci, imunoterapijata ili oktreotidot, se pokaàa ilikako sosema neefikasni ili ako i imaat nekakva grani~na aktivnost,toa e dokaàno vo studii so mal broj na u~esnici. Zatoa tie ne treba dase primenuvaat ili treba dobro da se proverat za da steknat statisti~kamo] koja ovozmoùva cvrsti zaklu~oci.

TERAPISKA STRATEGIJA NA BCLC

Bolnite so mo[ne ran stadium na HCC(stadium 0) ili ran stadium(stadium A) se kandidati za radikalen tretman. Resekcijata e prv izborza bolnite so poedine~en tumor, bez klini~ki zna~ajna portnahipertenzija, a so normalen bilirubin. Transplantacijata na crniotdrob e predvidena za bolnite so 3 lezii, sekoja <3cm ili so poedine~ntumor <5cm so hepatalno o[tetuvawe. Ako vremeto na ~ekawe e podolgood 6 meseci, se prepora~uva simptomatsko lekuvawe dodeka se ~eka naìv daritel. Perkutanata ablacija se prepora~uva kaj mal brojnehirur[ki HCC. Bolnite bez simptomi so golem/multilobularen tumorbez invazija na krvnite sadovi ili voncrnodrobni metastazi (stadium V)

114

se kandidati za transarteriska hemoembolizacija, dokolku cirozata ime kompenzirana. Bolnite so naprednat tumor (simptomna i/ili invazivnaforma), ili so dekompenzirana crnodrobna bolest (stadium S) moàt dase zemat vo predvid za studiite za ispituvawe na novite antitumorskisredstva. Na krajot, na bolnite vo terminalnata faza (stadium D) vote[ka op[ta sostojba (Performance status >2) ili so tumorsko opteretuvawe(stadiumot III na Okuda) treba da im se dava samo simptomatska terapija(grafikon 2)._____________________________________________________________________

____________________________________________________________________Grafikon 2 : BCLC (Barcelona-Clinic Liver Cancer) podelba na stadiumi i [ema nalekuvawe. Stadium 0 : Bolnite so mnogu ran HCC se najdobrite kandidati zaresekcija. Stadium A : bolnite so ran HCC se kandidati za radikalen tretman(resekcija, transplantacija na crn drob ili perkutan tretman). Stadium V: nabolnite so sreden HCC hemoembolizacijata moè da im pomogne. Stadium S:Bolnite so naprednat HCC bi moèle da primaat nekoj od novite lekovi vo nekojarandomizirana i kontrolirana studija. Stadium D: Na bolnite vo terminalnatafaza na bolesta im se dava samo simptomatska terapija . Zemeno so dozvola od Elsevier(Lancet 2003, 362, str.1907-1917).Delumna poddr[ka od donacijata na Instituto de Salud Carlos III (C03/02).

115

LEKUVAWE NA BOLNI OD H C C PRIKAZ NA SLUÂJ

Juxin R. {if

50-godi[en ma`. oènet, tri deca. Boleduva od hroni~en hepatitC koj preminal vo ciroza. Kako rizi~ni faktori naveduva deka vo[eesettite godini bil IvN i deka primil pove]e transfuzii na krvzaradi povreda vo 1975 godina. Cirozata mu se komplicirala so krvareweod ezofagealni variksi vo 2001 koe uspe[no e zapreno so endoskopskopodvrzuvawe. Podocna se javil ascit i hepatalna encefalopatija. NaKT vo noemvri 2001 e najdena tumorska tvorba vo segmentot 7 na crniotdrob so dimenzii 6h6,5h7 cm. Na povtornata KT po dva meseci tumorotbil zgolemen na 11,2h9,2h5,8 cm (sl.1). Serumskiot alfafetoprotein(AFP) bil nad 16.000 ng/mL.

Sl. 1 : KT koja pokaùva tumorska tvorba vo desniot lobus na crniot drob.

116

KAKVA TERAPIJA SE PREPORAÛVA?

Vo fevruari 2002 napravena e hemoembolizacija so mitomicin,adrijamicin i karboplatina. Kon krajot na juni 2002 KT pokaà promenavo pre~nik od 3-4 cm; vrednostite na AFP vo serumot dramati~nonamaleni.

SE PREPORAÛVA LI VO OVOJ MOMENTTRANSPLANTACIJA NA CRNIOT DROB?

Vo avgust 2002 godina napraveno e ortotopi~ni PCD.Otstranetiot crn drob pokaà naprednata ciroza, bez nikakovhistolo[ki znak za rezidualen HCC (sl. 2, sl. 3).

Sl. 2 : Biopsija na heparot koja pokaùva ciroza.

Sl. 3 : Crnodrobno tkivo od mestoto na hemoembolizacija.

117

TREBA LI PO PCD DA SE DADE I HEMOTERAPIJA?

Odlu~eno e bolniot da ne se lekuva so hemoterapeutici. Petmeseci po transplantacijata staven e na takrolim 7 mg dnevno i medrol16 mg 4h dnevno otkako dobi nekolku epizodi na akutno otfrlawe.Negovata op[ta sostojba be[e dobra, no se pojavi dijabet, pa zapo~navmeso insulin. Od laboratoriskite naodi: totalen bilirubin 1,2 mg/dL, ALT32 E/L, AST 42 E/L, alkalna fosfataza 102 E/L, HCV RNA > 500.000 / mL.Biopsijata na crniot drob pokaà slika na hroni~en hepatit C (3 stepen)i znaci za blago otfrlawe.

TREBA LI OVOJ BOLEN DA SE LEKUVA SO PEGILIRANINTERFERON I RIBAVIRIN?

Lekuvaweto e zapo~nato po 6 meseci koga po~na sè pove]e dapoòltuva i se pojavi proliv. Na povtorenite biopsii se pokaàrekurenten hepatit C i lesen stepen na otfrlawe. Toga[ bilirubinotbe[e 21,5 mg/dL, AST 417 E/L, ALT 218 E/L, AP 267 E/L, albumini 2,7 g/dL,kreatinin 0,8 mg/dL, AFP 14,3. Lekuvan e so pegiliran interferon-alfa-2a 90 µg nedelno i ribavirin 200 mg dnevno. Sostojbata i natamu mu sevlo[uva[e, a na biopsijata po eden mesec e najden fibrozira~kiholestatski hepatit, no bez nekoe pogolemo otfrlawe. Bolniot po~inapo edna i pol godina od transplantacijata. Znaci za povtorna pojava naHCC nema[e.

DISKUSIJA

Ovoj bolen ima[e HCC pogolem od 5 cm vo pre~nik koj narasna na11 cm. PCD vo toj moment be[e kontraindicirano. No, napravena ehemoembolizacija koja doslovno go iskoreni HCC, pa toj vo otstranetiotcrn drob ne moè[e da se najde. Hemoembolizacijata na hepati~nataarterija zaradi HCC kaj bolni koi ~ekaat na PCD e od korist, no trebada se zeme vo predvid deka taa moè i da ja vlo[i sostojbata. Ova kajna[iot bolen be[e tranzitoren problem pred transplantacijata. Podvlijanie na MELD (Model for End Stage Liver Disease, Model za terminalnacrnodrobna bolest) za bolnite so HCC zna~itelno se zgolemi mo`nostaza vremeno ortotopi~no PCD. Do povtorna pojava na HCC po PCD doa\avo pribli`no 20% od slu~aite, po prose~no edna godina. Ova zna~itelnogo skratuva preìvuvaweto po transplantacijata, no duri 20% od oviebolni preìvuvaat najmalku 5 godini, vo sporedba so 65% od bolnite bezrekurenten HCC. Povtornata pojava na hepatitot C e neizbe`na kajre~isi 100% od bolnite so terminalna crnodrobna bolest zaradihroni~en hepatit C pa im se transplantira crn drob. Za àl, tekovnataantivirusna terapija protiv hepatit C e kontraindicirana za bolnite

118

so dekompenzirana ciroza. Zgora na toa, ne postoi antivirusna [emakoja moè da se sporedi so onaa koja se koristi kaj dekompenzirana cirozazaradi hepatit B pred transplantacija, t.e. nukleozidni analozi ihepatit B imunoglobulin. Razvojot na inhibitorite na proteazata ipolimerazata za H C V e vo relativno rana faza, pa do sega nemavisokotitarski anti-H C V preparat koj uspe[no bi go preveniralhepatitot C. Iako upotrebata na pegiliran interferon i ribavirin poPCD e proverena, efikasnosta mu e ograni~ena, a vo vakva imunokom-promitirana populacija sporednite efekti se golemi. Do 40% odbolnite so transplantiran crn drob so rekurenten hepatit C razvivaatciroza vo rok od 5 godini po transplantacijata. Dokaàno e deka novatatransplantacija kaj bolnite so fibrozira~ki holestatski hepatit, kakovo na[iov slu~aj, e neefikasna kako vpro~em i antivirusnata terapija.Povtornoto presaduvawe kaj bolnite so rekurenten hepatit C kojnapreduval vo ciroza odi so srazmerno lo[i stapki na preìvuvawe, noza vakvite bolni bi bilo podobro da se retransplantiraat so MELD skorpomal od 16 i so crn drob od daritel pomlad od 60 godini.

119

II . HEPATIT B

121

VIRUSOLOGIJA NA HEPATITOT B

Fabijan Zulim

PRIRODEN TEK NA INFEKCIJATA SO H B V

Prirodniot tek na infekcijata so HBV varira zavisno od vozrastavo koja infekcijata e dobiena. Pomalku od 5% od vozrasnite so normalenimunolo[ki status, po akutnata faza, dobivaat hroni~en hepatit koj sekarakterizira so prisustvo na virusnite antigeni i virusnata D N K vocirkulacijata, dodeka pove]eto akutni infekcii spontano se zavr[uvaattaka [to imunolo[kiot sistem gi eliminira inficiranite kletki uzsozdavawe na antitela protiv povr[inskite virusni antigeni. Me\utoa,akutnata infekcija samo vo okolu edna tretina od slu~aite odi so pojavana klini~ki simptomi. Od druga strana pak, stapkata na napreduvawe vohroni~en hepatit e mnogu povisoka koga infekcijata se steknuva vodetstvoto, iako po~etnata bolest obi~no e bezsimptomna. Preminot vohroni~en hepatit e po~est kaj imunokompromitirani lica.

Klini~kite manifestacii na hroni~nata faza na bolesta zavisatod imuniot atak vrz inficiranite kletki, [to se manifestira sopoka~uvawe na transaminazite i, vo nekoi slu~ai, so pojava na klini~kisimptomi. Prirodniot tek na infekcijata se odlikuva so jasno odvoenifazi koi se razlikuvaat vo zavisnost od replikativnata aktivnost navirusot i od ja~inata na imunolo[kiot odgovor (tab. 1). Op[to zemeno,vo ranata faza na infektot, inficiranite kletki ne stimuliraatimunolo[ki odgovor, pa prodol`uvaat da sejat virusni ~esti~ki. Ovaaimunotolerantna faza se odlikuva so visoko serumsko nivo na virusniantigeni i D N K, dodeka transaminazite se normalni. Toga[imunolo[kiot sistem zapo~nuva napad na inficiranite hepatociti. Votekot na ovaa imunoaktivna faza, serumskoto nivo na virusnata D N Kpa\a, transaminazite rastat, a mo`at da se javat i klini~ki simptomi.Dokolku ovaa faza potrae zaradi nesposobnosta na imunolo[kiot sistemda se spravi so infekcijata, o[tetuvaweto na crniot drob vodi vo

122

hroni~en hepatit. Me\utoa, hroni~nata infekcija moè podolgo vremeda ostane bez klini~ki znaci. Kaj mnogu bolni doa\a do serokonverzijana HBeAg, pa ovoj antigen is~eznuva, a se javuvaat antitela protiv nego(anti-HBe), iako niski nivoa na D N K moàt da opstojuvaat. Biolo[kitemarkeri na crnodrobnata funkcija se normaliziraat. Ova e znak zapovolen klini~ki ishod i zboruva za dobra imunolo[ka kontrola nacrnodrobnata infekcija (grafikon 1). Vo ovaa faza bolnite se neaktivninositeli na HBV. So ogled deka mnogu namotanata virusna D N K opstojuvavo crniot drob, moè da dojde do ataki na virusna replikacija, bilospontano, bilo zaradi imunosupresija. Treba da se spomene deka kaj nekoibolni se nao\aat mutirani soevi na HBV koi ja popre~uvaat ekspresijatana HBe antigenot. Zatoa kaj vakvite bolni moè da se javi aktivenhroni~en hepatit bez HBeAg vo serumot. Za~estenosta na hroni~niotHBeAg-negativen hepatit varira od oblast do oblast i, na primer, po~este vo mediteranskite zemji otkolku na drugi mesta vo Evropa. Ima i dokazideka ovaa forma na hepatit e pote[ka otkolku HBeAg-pozitivniothepatit. Za~estenosta na cirozata i HCC kaj bolnite so hroni~nainfekcija e pod 10 slu~ai na sto godi[no. Petgodi[nata stapka nasmrtnost kaj nekompliciranite slu~ai na hroni~en hepatit e 0-2%, kajhroni~en hepatit so kompenzirana ciroza 14-20%, a ako postoidekompenzacija 70-86%.

Grafikon 1 : Dvièwe na virusnite markeri vo tekot na hroni~niot hepatit B.

123

Faza na infekcijata Serumski markeri Klini~ki rizik

Imunotolerantna faza HBV DNK visoka Golem rizik odHBsAg visok prenos vo semej.HBeAg visokTransaminazi norm.

Imunoaktivna faza HBV DNK pa\a Razvoj na cirozaHroni~en hepatit HBsAg visok i HCC

HBeAg pa\aTransamin. rastat

Faza na slaba replika- HBV DNK mo[ne niska Razvoj na HCCcija. Neaktivno nosi- HBsAg pa\a Virusna reakti-telstvo HBeAg otsuten vacija: div soj

anti-HBe+ HBe ili pre-core mutantTransam. normalni

Faza na osloboduvawe HBsAg negativen Skriena HBV inf.od HBsAg Anti-HBc pozit. Reakt. na virusot

Anti-HBs pozit. (imunosupresija)ili negativen Prenos na skrienALT normalen HBV (nozokom.inf)HBV DNK moè dae pozit. so PCR

Tab. 1: Dvièwe na serumskite markeri vo razli~ni fazi na hroni~nata HBVinfekcija.

MEREWE NA KONCENTRACIJATA NA VIRUSOT

So ogled deka H B V infekcijata moè da ostane klini~kinezabeleàna, od golema va`nost e da se raspolaga so pouzdani metodi zaodreduvawe na replikacijata na virusot za da moè da se sledi ishodot naterapijata i da se otkrijat promenite vo aktivnosta na virusot pred tojda dade klini~ki simptomi. Najsiguren na~in za odreduvawe na virusnatareplikacija e mereweto na cirkulira~kata D N K na virusot. Pragot zarizik od crnodrobno o[tetuvawe e 104 virioni/m L.

Kako zamena za virusnata koncentracija moè da posluìprisustvoto na e- antigenot na virusot na hepatit B vo cirkulacijata;ovoj metod porano mo[ne ~esto se koriste[e zaradi ednostavnosta i

124

niskata cena vo sporedba so odreduvaweto na D N K. Is~eznuvaweto naovoj antigen i pojavata na anti-HBe-antiteloto (serokonverzija na HBeAg)e povrzano so pad na titarot na virusnata D N K pod 104 kopii/mL i soklini~ka remisija. Me\utoa, nekoi varijanti na HBV nosat mutacii vopredjadreniot (pre-core) region na genomot koi sozdavaat takov HBeAg [tone moè da se otkrie.

SLEDEWE NA EFIKASNOSTA NA LEKUVAWETOI NA POJAVATA NA REZISTENCIJA

Bolnite so hepatit B koi se lekuvaat so antivirusni sredstvatreba budno da se sledat za da se utvrdi efikasnosta na lekovite i, [to emo`no porano, da se otkrie kakva i da e rezistencija. Za ova se potrebni:merewe na koncentracijata na virusot (viral load), genotipizacija navirusnata D N K i hepatalni probi (grafikon 2).

Grafikon 2 : Vremenska kriva na pojavata na antivirusnata rezistencija, odredenaspored dvièweto na virusnata koncentracija ( - - ) i na transaminazite (–).

SEROLO{KI TESTOVI

Za da se proceni virusolo[kiot odgovor na terapijata i ishodotod lekuvaweto, neophodno e redovno odreduvawe na virusnite markeri.Kaj bolnite inficirani so div soj , edna od glavnite celi naantivirusniot tretman e serokonverzijata na HBeAg. Obi~no do nea doa\apo brziot pad na serumskata koncentracija na virusot [to moè da dovededo obnovuvawe na specifi~niot anti-H B V T-kleto~en imunolo[kiodgovor. Kaj bolnite inficirani so nekoj predjadren (pre-core) mutant,glavna cel e eliminacija na HBsAg.

125

KONCENTRACIJA NA VIRUSOT

Mereweto na koncentracijata na virusot e va`no zaradiodreduvawe na raniot virusolo[ki odgovor i zaradi otkrivawe naprodorot na virusot. Prodorot na virusot obi~no se difinira kakozgolemuvawe na koncentracijata na virusot za edna logaritamska edinicavo odnos na najniskata vrednost (najmalata virusna koncentracijapostignata so terapijata). Prodorot e znak deka nekoj rezistenten sojstanal dominanten i deka brojot na hepatociti inficirani so ovoj sojstanal zna~itelen, pa tie aktivno go izla~uvaat virusot. Ova ukaùva naneuspeh na lekuvaweto i zna~i deka bolniot povtorno e izloèn na rizikod pojava na klini~ki manifesten hepatit (grafikon 2).

Najnovite obidi za kvantifikacija na intrahepati~nata D N K sokovalentno zatvoren prsten (covalently closed circle DNA, cccDNA)pokaùvaat deka kinetikata na nejzinata eliminacija za vreme naterapijata so adefovir dipivoksil e mnogu pospora od kinetikata naserumskata virusna koncentracija i na vkupnata intrahepati~na virusnaD N K. Od ovie studii se gleda deka padot na virusnata cccDNA e pred sèrezultat na inhibicija na intracelularnoto reciklirawe, a ne na nekojnecitoliti~ki proces. Matemati~kiot model pokaùva deka zais~istuvawe na virusnata cccDNA od crniot drob se potrebni 14 godinilekuvawe.

GENOTIPIZACIJA

Genotipizacijata e edinstveniot na~in da se dokaè dekaklini~kata rezistencija e posledica od pojavata na rezistenten soj naHBV. Genotipizacijata ima nekolku funkcii. Prvo, upotrebata na mo[neosetlivi testovi e najdobar na~in da se otkrijat rezistentnite soevipred da dojde do prodor na virusot, za[to rezistentnite soevi napa\aatglavno neinficirani kletki za da stanat dominanten soj, dodekahepatocitite so prethodniot dominanten soj se ve]e eliminirani odcrniot drob. Zatoa ima izvesno kasnewe me\u pojavata na rezistentnavarijanta koja aktivno izla~uva virioni, kolonizacijata na crniot drobso ovaa varijanta i prodorot na virusot. Dolìnata na ovoj period nakasnewe zavisi od brzinata so koja imunolo[kiot sistem gi eliminirahepatocitite inficirani so diviot soj, taka da tie moàt da se zamenatso zdravi kletki. Zaradi toa rezistentniot soj moè da se otkrie voplazmata pred da se zabeleì kakva i da e promena vo koncentracijata navirusot. Dokaàno e deka kaj bolnite lekuvani so lamivudin intervalotme\u otkrivaweto na rezistentniot soj i prodorot na virusot iznesuva4-6 meseci. Ova e va`no zaradi toa [to moè da se zapo~ne so soodvetentretman koj ]e ja spre~i replikacijata i ]e go prevenira vlo[uvawetona crnodrobnata bolest.

126

Vtora pri~ina za koristewe na genotipizacijata za otkrivawena rezistentnite soevi, a da ne se ~eka na probiv na virusot, e da se odredigenskata varijanta i da se odbere najpogodnata alternativna terapija vozavisnost od osetlivosta na varijantata na antivirusnite lekovi. Ova]e stane u[te pozna~ajno koga ]e se pronajdat novi antivirusni lekoviso poinakov profil na rezistencija. Ponatamu, genotipizacijata gopotvrduva naodot na rezistencija so otkrivawe na specifi~ni virusnimutanti, otfrlaj]i taka kakvo i da e pra[awe okolu soglasnosta nabolniot da se lekuva.

Za genotipizacija na virusnite soevi postojat razli~ni metodi(tab.2). So direktno sekvencirawe se otkrivaat site mo`ni mutacii,vklu~uvaj]i gi i prethodno nepoznatite. Ova e posebno va`no za bolnitekoi se lekuvaat so novite nukleozidni analozi za koi u[te ne postoiprofil na rezistencija. Me\utoa, genotipiziraweto moè da se koristisamo dokolku razmerata na sojot vo vkupnata virusna populacija ezna~itelna, okolu 20%.

Osven toa, ako se otkrijat pove]ekratni mutacii, direktnotosekvencirawe ne moè da pokaè dali tie se od eden ili od pove]e soevi.Ovoj problem moè da se re[i so klonirawe na poedinite virusni soevipred da se sekvenciraat, iako ovaa tehnika bara mnogu rabota za da moèda se koristi kako rutinska. Hibridizacijata so oligonukleotidi iliograni~eniot enzimski polimorfizam moàt lesno da se avtomatiziraat,no so ovie tehniki se otkrivaat samo prethodno poznatite mutacii.Hibridizacijata so specifi~ni oligonukleotidi e poosetliva oddirektnoto sekvencirawe na produktite od PCR , za[to gi otkriva durii mutantite koi vo vkupnata virusna populacija ne ~inat pove]e od 5%.Iako za sega u[te e vo faza na razrabotka, tehnikata na dokaùvawa nadelovi od D N K ]e ovozmoì [irokolepezen prikaz na pove]ekratnitemutacii vo virusnite sekvenci (tab. 3).

Direktno sekvencirawe so RT-PCR

Sekvencirawe na kloniranata virusna D N K

Hibridizacija so specifi~ni oligonukleotidi (Lipa)

Polimorfizam na fragmentite po ograni~ena enzimska digestija

Tehnologija na delovi od D N K

Tab. 2 : Postoe~ki metodi za genotipizirawe na virusnite soevi na HBV.

127

_________________________________________________________________________________________________________________________________________Lamivudin Emtrici- Adefovir Entekavir Telbivudin

tabin Dipivoksil

Rezist. M203V M204V N236T S202G M204Imutacii M204I M204I A181V/T S202I

T184 GM250V

Kompenz. V173Lmutacii L180MLekovi akt Adef Adef. Lamiv. Adef.na resist. Tenof Tenof. Emtric. Tenof.mutanti Entek Entek. Entek.

+/- +/-____________________________________________________________________________________________________________________________________________Tab. 3 : Glavnite polimerazni mutanti odgovorni za rezistencija na lekovite.

FENOTIPIZACIJA

Denes moè da se analizira i fenotipot na HBV od klini~kiteizolati. Brzoto klonirawe na celiot genom na HBV ili na polimerazniotgen na virusot na soodveten nosa~ ovozmoùva prenos na eden ili pove]eklonovi na HBV na kleto~nata linija od hepatom za da se ispitaat nivnitereplikativni sposobnosti i osetlivosta na lekovi. Na ovoj na~in moèda se vidi deka polimeraznite mutanti M204I i L180M+M204V japrenesuvaat otpornosta kon lamivudin i imaat pomala replikativnasposobnost otkolku diviot soj na virusot. Moè isto taka da mu se utvrdatosobinite na novootkrieniot polimerazen mutant N236T koj japredizvikuva otpornosta kon adefovir. So iznao\aweto na novi lekovii so pojavata na pootporni mutanti zaradi primenetata terapija, ovietestovi bi moèle da dobijat golemo zna~ewe. Tie isto taka pokaùvaatdeka kombiniranoto lekuvawe so sredstva na koi ne se javuva vkrstenarezistencija, bi moèlo da ja spre~i ili zna~itelno da ja odloìselekcijata na virusi otporni na terapijata.

BIOHEMISKI PROBI

Serumskite transaminazi treba da se sledat kako marker zahepatalnata funkcija. Poka~uvaweto na transaminazite ukaùva nafaktot deka imunolo[kiot sistem ne e ve]e vo sostojba da ja kontrolirainfekcijata i deka do[lo do golemo raspa\awe na hepatociti. Toa e znakdeka moàt da se pojavat novi klini~ki simptomi, za[to kaj nekoi bolni,vo vrska so virusnata rezistencija, se zabeleàni te[ki akutni

128

egzacerbacii na bolesta. Me\utoa, na poka~uvaweto na alaninaminotransferazata (ALT) obi~no mu prethodi poka~uvawe na titarotna virusnata D N K, pa budnoto sledewe na virusnite markeri e neophodnoza optimalno tretirawe na bolnite koi primaat antivirusna terapija.

PROTOKOLI ZA MONITORING

Eden protokol za monitoring treba da ja ima vo predvidklini~kata sostojba i anamnezata na bolniot (npr.: serokonverzija naHBeAg, drugi faktori na rizik od crnodrobna bolest, imunolo[katasostojba). Tro[ocite za monitoring na bolnite ne se mali pa, koga se vopra[awe vidot i brojot na testovi, tro[ocite moàt da vlijaat i vrzzdravstevenata politika pri odobruvaweto na sredstva. Vo idnina trebada se vodi smetka i za tro[ocite na lekuvaweto, no tie treba da se sporedati so tro[ocite koi bi proizlegle od rezistencijata kon sekoj lekpooddelno.

Optimalniot reìm za monitoring bi trebalo da ja otkriepojavata na mutacii so genotipizacija i merewe na koncentracijata navirusot, so utvrduvawe na serolo[kiot status i so odreduvawe natransaminazite. So toa, pred [ireweto niz crniot drob i pred podorotna virusot, treba da se dobie podatok dali se pojavil nekoj rezistentensoj, za da se zapo~ne so pogodna terapija. Me\utoa, sekvenciraweto naD N K e skapo, pa moè da se smeta kako neisplatlivo za rutinskimonitoring, no ovoj stav moè da se smeni dokolku tehnologijata naotkrivawe na delovi od D N K po~ne da se koristi za avtomatiziranskrining. Zaradi doslednost, sekvenciraweto na D N K bi trebalo da seraboti i vo nekoj refertenten centar. Vrz odlukata dali e potrebnoredovno sekvencirawe na D N K moè da vlijae i rizikot od pojava narezistentni soevi kon denes raspolo`livite antivirusni sredstva. Iakokorista od genomskite testovi e o~igledna, u[te nema soglasnost okolutoa kolku pati e najdobro da se rabotat.

Za~estenosta na monitoringot zavisi od teìnata na hepatitot iod traeweto na terapijata. Dokolku lekuvaweto se prekine, monitoringotna biohemiskite i virusolo[kite markeri treba da prodolì zaradirizik od reaktivacija na virusot.

129

PRIRODEN TEK NA HEPATITOT B IPROGNOSTI^KI

FAKTORI ZA NAPREDUVAWE NA BOLESTA

Xovana Fatovi~, Irene Yawi, Kjara Skatolini

VOVED

HBV infekcijata e seriozen svetski zdravstven problem. Zaradiovaa bolest od ciroza i HCC godi[no umiraat me\u 500.000 i 1,2 milionilu\e. I pokraj toa [to vakcinacijata zna~itelno go namali brojot nanovi slu~ai, ostanuva eden golem rezervoar na inficirani lica - seprocenuva deka vo svetot ima 360.000 hroni~ni nositeli na virusot.Klini~kiot tek i ishodot na HBV infekcijata vo golema merka zavisatod vozrasta vo vreme na inficiraweto, od stepenot na virusnatareplikacija i od odbranbenite snagi na doma]inot. Ottuka, hepatitot eheterogena bolest koja mo`e da pomine spontano ili da napreduva vorazli~ni formi na hroni~na infekcija, od neaktivno HBsAg-nositelstvo,preku hroni~en hepatit i ciroza do HCC. Poznavaweto na prirodniottek na hepatitot B i na faktorite na rizik od napreduvawe na bolesta eva`no zaradi zazemawe na stav okolu postapkata so bolnite i nivnataterapija.

FAZI NA H B V-INFEKCIJATA

Tekot na HBV infekcijata kaj poedinec zavisi od zaemnoto dejstvome\u virusnata replikacija i odbranbenite snagi na doma]inot i mo`eda se podeli vo 4 fazi: imunotolerancija, imunoaktivna faza, niska ilinereplikativna faza i faza na reaktivacija.

Vo po~etnata imunotolerantna faza bolnite se HBeAg-pozitivni.Tie imaat visoki vrednosti na serumskata HBV D N K, no ili normalen ili

130

minimalno poka~en ALT, kako i normalna ili minimalna histolo[kaaktivnost, [to zna~i deka odbranbenite snagi na doma]inot ili ne sevoop[to ili se minimalno angaìrani vo borbata protiv zarazenitecrnodrobni kletki. Po eden period na HBeAg-pozitivnost koj varirazavisno od vozrasta vo vreme na inficiraweto, imunolo[katatolerancija se gubi, pa bolniot vleguva vo imunoaktivnata faza koja sekarakterizira so koleblivo, no sè popostojano namaluvawe na nivoto naHBV D N K, so zgolemen ALT i zgolemena histolo[ka aktivnost, kako odrazna imunolo[ki predizvikanoto o[tetuvawe. Vo tretata, niska ilinereplikativna faza, doa\a do serokonverzija od HBeAg vo negovotoantitelo (anti-HBe). Na ova obi~no mu prethodi zna~itelen pad naserumskata HBV D N K koja ve]e ne moè da se otkrie so hibridizacionitetehniki, makar[to sosema mali koli~ini moàt da se dokaàt soosetlivata polimerazna veri`na reakcija (PCR). Vo tekot na ovaa fazakoja se narekuva i neaktivno HBsAg-nositelstvo, crnodrobnata bolest eneaktivna, so normalen ALT, a doa\a i do povlekuvawe na nekroinfla-macijata vo heparot. Neaktivnoto nositelstvo moè da trae so decenii,pa duri i doìvotno, no kaj odreden broj na bolni doa\a do povtornareplikacija na virusot so visoki nivoa na HBV D N K i do povtorna pojavana crnodrobnata bolest i toa ili spontano, ili po prekinot naimunosupresivnata terapija. Do reaktivacija na virusnata replikacijadoa\a ili zaradi reaktivirawe na nekoj div soj na virusot (soserokonverzija na HBeAg) ili zatoa [to varijantite na HBV zadolèni zareplikacija ne se vo sostojba da sozdadat HBeAg zaradi mutacii vopredjadreniot ili core promoter region na jadreniot gen.

Niskata ili nereplikativna faza moè da dovede do ozdravuvaweod hepatitot, so gubitok na HBsAg i pojava na neutralizira~ki antitela(anti-HBs). Po is~eznuvaweto na HBsAg od serumot, HBV D N K sè u[te moèda se otkrie so PCR vo serumot i vo primeroci od hepatalna biopsija,[to ukaùva na faktot deka eradikacija na virusot retko se postignuva.Imunosupresijata kaj vakvi bolni, kako kaj hemoterapija ili potransplantacija na nekoj organ, moè da dovede do reaktivacija nahepatitot B.

KLINI^KA SLIKA NA HRONI^NIOT HEPATIT B

Hroni~nata H B V infekcija se definira kako opstojuvawe naHBsAg, HBeAg i na visoki nivoa na HBV D N K vo serumot pove]e od 6meseci od primarnata infekcija. Kaj kolkumina ]e se razvie hroni~naHBV infekcija zavisi pred sè od vozrasta vo vreme na inficiraweto, patoa se dviì od 90% kaj doen~iwata rodeni od visokoinfektivnite

131

HBeAg-pozitivni majki, do pomalku od 1% kaj vozrasnite i do okolu30% kaj decata inficirani po neonatalniot period, no pred da napolnat5 godini (grafikon 1).

Grafikon 1 : Grafi~ki prikaz na klini~kiot spektar i mo`nite ishodi na HBVinfekcijata.∗ Za~estenost na 100 lu\e godi[no.

HBeAg-POZITIVEN HRONI^EN HEPATIT B

Tekot na hroni~niot hepatit B zavisi od na~inot na prenesuvawei varira vo zavisnost od regionot. Perinatalniot prenos ili infek-cijata vo tekot na ranoto detstvo preovladuvaat vo visokoendemskitepodra~ja kako [to se Afrika i Azija, kaj[to pove]eto HBcAg pozitivnimajki imaat cirkulira~ki HBeAg. Vo regionite so niska za~estenost, kako[to se Zapadna Evropa i Severna Amerika, kaj adolescenti i vozrasni,prenosot odi glavno horizontalno preku seksualen odnos i priintravenska upotreba na drogi.

Pove]eto deca vo Azija so perinatalno steknata hroni~na H B Vinfekcija se nao\aat vo imunotolerantnata faza pa vo serumot imaat,pokraj HBeAg, i mo[ne visoko nivo na HBV D N K, no lesna ili nikakvacrnodrobna bolest (HBeAg-pozitiven hroni~en hepatit so normalen ALT).Imunotolerantnata faza trae od 10 do 30 godini, a sosema retko doa\a do

132

spontano eliminirawe na HBeAg. Nasproti toa, onie [to H B Vinfekcijata ja steknuvaat podocna vo detstvoto, vo adolescencijata ilikako vozrasni, pa stanuvaat nositeli, obi~no se nao\aat vo imunoaktivnafaza so aktivna crnodrobna bolest (HBeAg-pozitiven hroni~en hepatit).

Vozrasnite bolni so HBeAg-pozitiven hroni~en hepatit obi~no sevo tretata ili ~etvrtata decenija od ìvotot i po~esto se maì.Spektarot na crnodrobnoto o[tetuvawe se dviì od lesen (pribli`no20-40%) do umeren ili teòk hroni~en hepatit (pribli`no 40-60%) iliaktivna ciroza (pribli`no 10-25%). Kaj decata hroni~niot hepatit eobi~no poblag otkolku kaj vozrasnite.

Seroknverzijata od HBeAg vi anti-HBe e mo[ne vaèn moment voprirodniot tek na hroni~nata H B V infekcija za[to obi~no odi sonamaluvawe na virusnata replikacija, so biohemisko i histolo[kopodobruvawe na hepatitot i so dobra prognoza. Spored literaturata,prose~nata stapka na spontana HBeAg serokonverzija iznesuva me\u 8% i15% godi[no. Me\u faktorite koi bi moèle da vlijaat naserokonverzijata spa\aat: polot, vozrasta i stepenot na aktivnosta nacrnodrobnata bolest. Pogolemi izgledi za eliminacija na HBeAg imaatpostarite nositeli i ènite-nositeli.

Bolnite koi imaat vrednosti na ALT pet pati povisoki od gornatagranica na normalata (GGN) pokaùvaat stapka na spontanaserokonverzija od nad 50% na krajot od prvata godina, za razlika od 10%kaj onie bolni koi imaat vrednosti na ALT pomali od 5 pati od GGN.êsto na is~eznuvaweto na HBeAg mu prethodi ili odi zaedno so negotranzitoren skok na ALT, poznat kako buknuvawe, [to e posledica odsna`niot HBV-specifi~en imunolo[ki odgovor. Iako nenadejniot skokna serumskata ALT moè da bide povolen prognosti~ki znak za hroni~niothepatit B, kaj nekoi bolni se javuvaat nekolku buknuvawa bezeliminacija na HBeAg. Klini~kiot spektar na vakvite akutniegzacerbacii vo golema merka variraat; bolesta moè da ostanebezsimptomna ili moàt da se javat simptomi na akuten hepatit koj vonekoi slu~ai moè da napreduva do dekompenzacija na crniot drob.

Neodamna be[e prou~uvano i vlijanieto na genotipot vrz stapkatana HBeAg serokonverzija, no toa u[te ne e razjasneto. Spored studii odAzija, bolnite so genotip B kako da imaat povisoka kumulativna stapkana HBeAg-serokonverzija otkolku bolnite inficirani so genotipot C,no najnovite trudovi pokaùvaat deka ovaa razlika, pri podolgo sledewe,is~eznuva. Ima samo edna zapadna longitudinalna studija koja pokaùvadeka nema razlika vo stapkite na serokonverzija koja bi zavisela od HBVgenotipot.

HBeAg serokonverzijata pridruèna so remisija na crnodrobnatabolest e odraz na premin od hroni~en hepatit B vo neaktivno HBsAg-nositelstvo. Me\utoa, so longitudinalni studii e dokaàno deka kaj del

133

od HBeAg-negativnite bolni ostanuvaat ili odnovo se javuvaat visokinivoa na H B V DN K i postojano ili povremeno poka~uvawe na A LTpridruèno so nekroinflamacija i progresivna fibroza. Ovie bolniimaat HBeAg-negativen hroni~en hepatit.

HBeAg-NEGATIVEN HRONIÊN HEPATIT B

Dijagnoza na HBeAg-negativen hroni~en hepatit B se postavuvakoga bolniot e: (1) HBsAg pozitiven najmalku 6 meseci, (2) HBeAgnegativen i anti-HBe pozitiven, (3) ima detektibilna HBV D N K so nekojaod hibridizacionite tehniki ili so kvantitativna PCR (grani~navrednost 108 kopii vo mL), (4) poka~en ALT, (5) nekroinflamacija prihistolo[ki pregled, i (6) otsustvo na nekoj pridruèn ili nadovrzanrazlog za crnodrobna bolest.

Pove]eto bolni so HBeAg-negativen hroni~en hepatit seinficirani so varijanta na virusot koja ne e vo sostojba da proizvedeHBeAg. Naj~esta mutacija koja go popre~uva sozdavaweto na HBeAg epromenata na gvanin (G) vo adenin (A) vo nukleotidot 1896 (G1896A) [tosozdava stop-kodon (vo predjadreniot kodon 28) koj prerano ja zavr[uvasintezata na HBeAg. Opi[ani se i drugi predjadreni promeni i mutaciivo osnovniot core promoter region koi ja ko~at sintezata na HBeAg na nivona transkripcija. Naj~estata predjadrena mutacija (G1896A) pred sè sesre]ava kaj HBV genotipovite B, C i D so timidin (T) vo predjadrenatapozicija 1858. Nasproti toa, kaj HBV genotipot A nukleotidot 1858 ecitozin (C), pa ako osnovnoto sparuvawe me\u C i A e poremeteno, nedoa\a do selekcija na mutacijata G1896A, za[to taa bi ja namalilareplikativnata sposobnost na HBV. Zatoa HBeAg-negativniot hepatit Be po~est vo ju`na Evropa kaj[to preovladuva genotipot D i vo Azijakaj[to se ~esti genotipovite B i C. Me\utoa, ima podatoci koipokaùvaat deka HBeAg-negativniot hroni~en hepatit B e ra[iren nizceliot svet so golemi varijacii vo za~estenosta na predjadrenite i corepromoter varijantite me\u HBeAg-negativnite bolni vo poedini deloviod svetot.

Bolnite so HBeAg-negativen hroni~en hepatit se obi~no maì i sepostari od bolnite so HBeAg pozitiven hroni~en hepatit (prose~no 40,raspon 36-45 godini). Iako i kaj HBeAg-negativniot hroni~en hepatit Bmoè da se najde [irok spektar na histolo[ki o[tetuvawa kako kaj HBeAgpozitivniot hroni~en hepatit B, HBeAg-negativnite bolni obi~nopo~esto imaat te[ka nekroinflamacija (>50% od slu~aite) ili ciroza(okolu edna tretina od slu~aite) vo momentot koga bolesta za prv patklini~ki se manifestira.

Kaj pove]e od 50% od bolnite HBeAg-negativniot hroni~en hepatitima najrazli~ni profili koi se karakteriziraat so golemi kolebawa

134

kako na viremijata, taka i na ALT (HBV D N K moè da padne pod 105 kopii/mL, ALT moè privremeno da se normalizira). Periodite so potpolnonormalen ALT moàt dolgo da traat, no bolesta obi~no se vra]a. Trajnispontani remisii na aktivnosta se retki, a stapkata na zabavena spontanaeliminacija na HBsAg e niska - 0.5%.

NEAKTIVNO HBsAg-NOSITELSTVO

Dijagnozata na neaktivno HBsAg-nositelstvo se zasnovuva naslednive kriteriumi: (1) ako postoi HBeAg-negativnost i anti-HBeAg-pozitivnost, (2) nedetektibilni ili niski nivoa na HBV DNK (preporaka:pod 105 kopii vo mililitar), (3) povtoreno normalni vrenosti na ALT,(4) minimalna ili nikakva nekroinflamacija, lesna fibroza ili durinormalna histologija na crniot drob. Kaj bolnite kaj koi vovisokoreplikativnata faza na infekcijata ve]e se razvila ciroza,neaktivnoto nositelstvo se manifestira so slika na neaktivna ciroza.

Dolgotrajnite sledewa na vakvi nositeli (do 29 godini)pokaùvaat deka crnodrobnata bolest kaj pove]eto bolni ostanuvaneaktivna, [to zboruva za dobra prognoza; napreduvaweto vo ciroza iliHCC e retko.

Vo tekot na sledeweto kaj otprilika 20-30% od neaktivnite HBsAg-nositeli se javuva spontana reaktivacija na hepatitot B so povtornopoka~uvawe na ALT i so visoki nivoa na serumskata HBV D N K, so ili bezHBeAg serokonverzija. Ima podatoci deka do HBeAg seokonverzija doa\akaj pribli`no 4% od bolnite sledeni 1 do 18 godini, a taa ~esto e te[kai so visok rizik od razvoj na ciroza. Reaktivacijata na HBV obi~no ebezsimptomna, iako kaj nekoi bolni moè da se manifestira kako akutenhepatit, so ili bez òltica. Povremenata ili postojanata reaktivacijana hepatitot B moè da bide glavnata pri~ina za progresivno o[tetuvawena crniot drob, a kaj ciroti~arite moè da dovede do dekompenzacija.

Spontanata eliminacija na HBsAg vo tekot na hroni~nata HBVinfekcija ima godi[na za~estenost koja se ceni na 1-2% kaj zapadnitenositeli, a taa e duri i pomala (0.05-0.8%) vo endemskite podra~ja kaj[toHBV infekcijata obi~no se steknuva perinatalno ili vo ranoto detstvo.Prognozata po eliminacijata na HBsAg e odli~na, osven kaj bolnite sociroza ili so pridru`na HCV ili H D V infekcija pred eliminacijata naHBsAg. Vsu[nost, do crnodrobna dekompenzacija, do HCC , kako i do smrtzaradi crnodrobna bolest sepak moè da dojde dokolku bolniot ve]erazvil ciroza koga do[lo do eliminacija na HBsAg, so ili bez pridru`nainfekcija.

135

STAPKI NA NAPREDUVAWE VO CIROZA

Za nelekuvanite bolni so glavno HBeAg pozitiven hroni~enhepatit koi se upatuvaat do klinikite, objavenite brojki za za~estenostana cirozata se dviàt od 2 do 5.4 na 100 lica godi[no, so zbirnaza~estenost od 8 do 20% vo petgodi[en period. Se smeta deka stapkata naciroza e povisoka kaj bolnite so HBeAg negativen hroni~en hepatit,otkolku kaj onie so HBeAg pozitiven - 8-10 slu~ai na 100 lica godi[no.Vo edna prospektivna studija na bolni so HBeAg negativen hroni~enhepatit sledeni od pojavata na bolesta pa do serokonverzijata na HBeAg,za~estenosta na cirozata dokaàna so biopsija bila duri 9.6 na 100 licagodi[no.

Kaj vozrasni bolni od hroni~en hepatit B srednata vozrast vomomentot na postavuvaweto na dijagnozata bila 41-52 godini (medijana46). Op[to zemeno, preminot vo ciroza se odviva podmolno i bez simptomi,kako [to e pokaàno vo edna evropska studija kaj[to samo pomal broj odbolnite (24%) imale simptomi vo momentot na postavuvawe na dijagnozatana kompenzirana ciroza tip B.

CRNODROBNI KOMPLIKACII I SMRTNOST

Vo dolgoro~ni crnodrobni komplikacii na hroni~nata H B Vinfekcija spa\aat: HCC, otkaùvawe na crniot drob i smrt (grafikon 1).

HEPATOCELULAREN KARCINOM

Rizikot od HCC varira vo zavisnost od geografskite faktori, odtraeweto na HBV infekcijata i od teìnata na crnodrobnata bolest. Serazbira deka rizikot od HCC e pogolem ako HBV infekcijata e hroni~na,steknata perinatalno, vo vioskoendemskite podra~ja, otkolku kogainfekcijata e dobiena vo vozrasni godini. Rizikot e soodvetno pogolemako postoi ciroza otkolku ako ne postoi. Vo studiite od zemjite kaj[toH B V infekcijata e visokoendemi~na (Tajvan, Singapur), stapkata navkupnata za~estenost na H C C iznesuva 0,2 na 100 lica godi[no zaaktivnite nositeli, 1,0 za hroni~en hepatit bez ciroza vo vreme napostavuvawe na dijagnozata i 3,2 kaj bolnite so kompenzirana ciroza, sozbirna 5-godi[na za~estenost od 15% kaj ciroti~arite. Vo zapadnitezemji kaj[to infekcijata e blago ili umereno endemi~na, vkupnataza~estenost na HCC e 0.02 na 100 lica godi[no za aktivnite nositeli, 0.1kaj hroni~en hepatit bez ciroza vo vreme na dijagnozata i 2,2 kajkompenzirana ciroza, so 5-godi[na kumulativna za~estenost od 10% kajciroti~arite.

136

Vo studijata vo koja se analizira prirodniot tek na kompenziranataciroza tip B kaj 161 zapadnoevropski belec (grupata EUROHEP) - sitedelta-negativni i bez terapija po 6 godini sledewe - petgodi[niotkumulativen rizik od HCC bil 9%. Pove]eto od bolnite so HCC ne dobilecrnodrobna dekompenzacija pred ili vo vreme na postavuvawe nadijagnozata na HCC, [to zboruva za faktot deka HCC naj~esto se razvivakaj klini~ki nemanifestna ciroza.

Prose~na starost za razvoj na klini~ka ciroza e 55 godini. Volongitudinalni studii vodeni vo Evropa i Azija vo koi imalo i bolni soran stadium na ciroza (âjldovata klasa A), za~estenosta nacrnodrobnata dekompenzacija bila 3-4% godi[no, so 5-godi[nakumulativna za~estenost od 16-20%. Od ovie podatoci se gleda deka dodekompenzacija naj~esto doa\a na nekolku godini od postavuvaweto nadijagnozata na ciroza.

STAPKI NA SMRTNOST

Od nekolku longitudinalni studii za tekot na nelekuvanotohroni~no HBV-nositelstvo se gleda deka stapkata na smrtnost varira vozavisnost od osnovnite klini~ki okolnosti. Vo edna serija na nelekuvanibolni so hroni~en hepatit B (i HBeAg+ i HBeAg -), bez prethodno postoe~kaciroza i bez H D V infekcija, za~estenosta na umiraweto zaradi bolestna crniot drob bila niska, me\u 0 i 1.0 na 100 lica na godina, so 5-godi[nastapka od 0-1%.

Kaj bolnite so kompenzirana HBV ciroza petgodi[nata stapka nasmrtnost e 14-20%. Vo grupata EUROHEP na bolni so kompenzirana cirozatip B, za~estenosta na umiraweto zaradi crnodrobna bolest bila 3,5%,a petgodi[nata stapka na smrtnost 14%. Glavni pri~ini za smrt bileHCC i otkaùvawe na crniot drob. Dokolku se pojavi dekompenzacija,prognozata e lo[a, so 5-godi[na stapka na smrtnost od 65-85%. Imanekakov zaemen odnos me\u tipot na dekompenzacijata i prognozata.Najvisoka smrtnost e zabeleàna kaj bolnite so pove]e od ednakomplikacija, a najniska smrtnost kaj bolnite so ascit (62% na 5 godini).

PROGNOSTI^KI FAKTORIZA NAPREDUVAWE NA BOLESTA

Vrz stapkata na progresija na bolesta moàt da vlijaat pove]efaktori povrzani so virusot i so doma]inot, kako i nadvore[ni faktori(tab.1).

137

Faktori vo vrska so virusot

Replikativen status na HBV pri sledewetoVarijanti na HBVGenotip na HBV¹Koinfekcija so H D VKoinfekcija so HCVKoinfekcija so HIV¹

Faktori vo vrska so doma]inot

Starost vo vreme na dijagnosticirawetoPolTeìna na crnodrobnata bolest pri priemPove]e ataki na hepatitTrajna normalizacija na ALT

Nadvore[ni faktori

AlkoholPu[ewe¹Zagaduva~i na okolinata (aflatoksin)²

Tabela 1 : Faktori koi vlijaat na progresijata na hroni~niot hepatit ikompenziranata ciroza predizvikani od HBV.Za HDV, HCV i HIV¹ potrebni se dopolnitelni istraùvawa; ²va`no vo krai[tataendemi~ni za HBV.

FAKTORI POVRZANI SO VIRUSOT

Aktuelnata „klini~ki” zna~ajna replikacija na HBV, koja sedefinira kako prisustvo na detektibilna HBV D N K so metod koj ne ePCR (>105-106 kopii po mililitar) ili HBsAg moàt da go zabrzaatpreminot na hroni~niot hepatit vo ciroza. {tom ]e se razvie ciroza,bolnite so visoko nivo na HBV replikacija se pod pogolem rizik od smrtzaradi crnodrobna bolest, dodeka onie [to ]e go is~istat HBsAg, [to ]eja namalat HBV D N K i ]e go normaliziraat ALT, imaat pogolemi izglediza preìvuvawe. Vo grupata EUROHEP na bolni so kompenzirana ciroza,rizikot od dekompenzacija i smrtnosta zaradi crnodrobna bolest kaj HBVD N K pozitivnite bolni sporedeni so HBV D N K negativnite, bila 4 i 5.9

138

pati pogolema. Vo edna holandska grupa na ciroti~ari, is~eznuvawetona HBeAg i pojavata na anti-HBe vo tekot na sledeweto bile pridruèni sosmalena verojatnost od smrt zaradi crnodrobna bolest za 2.2 pati. Durii kaj bolnite so dekompenzirana ciroza, ko~eweto na replikacijata naHBV i zabavenoto eliminirawe na HBsAg se zna~aen moment koj moè dabide povrzan so podobro preìvuvawe.

Od druga strana pak, u[te e sporno prognosti~koto zna~ewe naaktivnata HBV replikacija vo momentot na postavuvawe na dijagnozataza predviduvawe na pojavata na HCC. Vo edna populaciona studija na11.893 Tajvanci rizikot od HCC, sporeden so HBsAg negativnite, sezgolemil za 10 pati kaj onie [to bile samo HBsAg+, a za 60 pati kaj onie[to bile pozitivni i na HBsAg i na HBeAg pri postavuvawe na dijagnozata.Vo EUROHEP grupata na bolni so kompenzirana ciroza tip B, rizikot odcrnodroben rak ne se razlikuval me\u onie [to bile HBeAg+, HBeAg-negativni/HBV DNK-pozitivni ili HBeAg-negativni/HBV DNK-negativnipri postavuvawe na dijagnozata. Me\utoa, ovie negativni rezultatidelumno moàt da bidat posledica od maliot primerok vo sekoja grupa nabolni, kako i od op[to malata za~estenost na HCC.

U[te se prou~uva vlijanieto na genotipovite na HBV vrz ishodotna hroni~niot hepatit B. Vo edna studija od Tajvan e najdeno dekagenotipot C e povrzan so naprednata fibrozna bolest na crniot drob, agenotipot B so zgolemen rizik od HCC, no vo drugi studii od Japonija i odKina se izvestuva deka nema nikakva razlika me\u genotipovite B i Ckoga se raboti za doìvotniot rizik od napreduvawe vo ciroza i zapojavata na HCC. Vo Indija i vo mediteranskiot pojas, genotipot D davapote[ka crnodrobna bolest otkolku genotipot A. U[te ne e razjasnetodali prioritetnata pojava na predjadreni i core promoter mutacii narazli~nite HBV genotipovi vlijae na klini~kiot ishod na hroni~natacrnodrobna bolest.

Vaèn faktor za napreduvawe na bolesta e i koinfekcijata sovirusi koi se prenesuvaat na sli~en na~in. Se znae deka svetskataprevalencija na serumskiot anti-HCV kaj bolnite so HBV ili HDV infekcijae preku 10%, osobeno kaj narkomanite koi zemaat drogi intravenski.Koinfekcijata HCV/HBV ili trojnata infekcija HCV/HBV/H D V imaattendencija da ja zgolemat teìnata na crnodrobnata bolest, kako i da goubrzaat nejziniot premin vo ciroza. HCV i HDV koinfekcijata kaj bolniteso ciroza se povrzani so zgolemen rizik od HCC.

Kaj homoseksualcite so hroni~na HBV infekcija, HIV infekcijataodi so poniska stapka na spontana HBeAg serokonverzija i so zgolemenaza~estenost na cirozata vo slu~aj na niski CD4 (<200/ mm³), za razlika odHIV pozitivnite bolni so CD4 nad 200 i od HIV-negativnite bolni. Kolku[to nie znaeme, nema dokazi za rizik od HCC kaj bolnite so koinfekcijaHBV/HIV.

139

FAKTORI OD STRANA NA DOMA}INOT

Izgleda deka postarata vozrast e va`na determinanta zanapreduvawe kon ciroza, HCC i kon pogolema smrtnost. Toa e moèbizaradi stareeweto na imunolo[kiot sistem koj ne moè da go zapreprocesot na bolesta ili prosto zaradi podolgoto traewe na infekcijatai na crnodrobnata bolest. Izgleda deka fibrozata posporo napreduvakaj ènite otkolku kaj maìte so hroni~en hepatit B, [to ukaùva dekaestrogenite [titat od fibrogeneza. Podatocite za vlijanieto na polotvrz rizikot od HCC se kontadiktorni.

Biohemiskata i histolo[kata slika vo zna~itelna merka sepovrzani so napreduvaweto na bolesta. Prirodniot tek na hroni~niothepatit B e isprekinat so spontani izbuvnuvawa na hepatit i so ~estiepizodi na te[ka nekroinflamacija, a regeneracijata moè da go zgolemirizikot od fibroza i ciroza. Zgora na toa, teìnata na fibrozniotstadium pri priem soodvetstvuva so rizikot od razvoj na ciroza; vo ednastudija stapkata na napreduvawe vo ciroza po 5 godini bila 0%, 6% i17% za stadiumite F1, F2 i F3.

Kaj bolnite so kompenzirana HBV ciroza, osnovnite klini~ki ibiohemiski karakteristiki koi ukaùvaat na namalena hepatocelularnafunkcija [hipoalbuminemija, lesno poka~en bilirubin (17-51 µmol/L)] iprisustvoto na portna hipertenzija (namaleni trombociti,splenomegalija) soodvetstvuvaat so pogolem rizik od dekompenzacija nacrniot drob i HCC, kako i so slabo preìvuvawe.

NADVORE{NI FAKTORI

Hroni~niot alkoholizam ima golema uloga vo zgolemuvaweto nastapkata na progresija kako vo ciroza taka i vo HCC. Me\u bolnite sohroni~en hepatit B, kaj onie so anamnesti~ki podatok deka mnogu pijat,rizikot od napreduvawe vo ciroza e za 6 pati pogolem. Najdeno e vo ednastudija deka postoi vzaemen odnos me\u pieweto na alkohol i H B Vinfekcijata za rizikot od HCC - toj e pribli`no dva pati pogolemotkolku za samiot alkohol za lica inficirani so HBV od obata pola koipijat pove]e od 60 g. dnevno. Vo ostanatite nadvore[ni faktori koimoàt da go zgolemat rizikot od rak na crniot drob spa\aat pu[eweto ikancerogenite od hranata kako [to se aflatoksinite koi hranata jazagaduvaat ako se drì na vla`ni mesta.

ZAKLUÔCI

Kako zaklu~ok: me\u te[kotiite da se odredi klini~kiot tek nahroni~niot hepatit B spa\aat - (1) otsustvo na simptomi vo ranata faza,

140

no i vo tekot na preminot vo ciroza, (2) bavno i neednakvo minuvawe vociroza i terminalna bolest na crniot drob, (3) pridru`ni faktori koimoàt da go izmenat tekot na bolesta, vklu~uvaj]i gi tuka i koinfekciitei drugite bolesti i (4) dene[nata ~esta upotreba na antivirusni sredstva.Za sega nema op[to prifaten na~in za predviduvawe na kone~niot ishodkaj poedinci, iako kombinacijata na demografskite, virusolo[kite,biohemiskite, histolo[kite i ambientalnite faktori moàt da ni dadatkorisni informacii za odreduvawe na klini~kiot tek na bolesta.Ponatamo[niot opis na doma]inot, virusot i nadvore[nite faktoripovrzani so stapkite na napreduvawe vo fibroza i podocne`nitekomplikacii na hroni~niot hepatit B ]e ni ovozmoì poefikasnospravuvawe so bolesta i nejzino lekuvawe.

141

NOVI NUKLEOZIDNI ANALOZI ZALEKUVAWE NA HRONI^NIOT HEPATIT B

Marija Buti, Rafael Esteban

Za lekuvawe na hroni~niot hepatit B se odobreni tri sredstva:interferon-alfa, lamivudin i adfovir. Site tri imaat odredeniograni~uvawa, a nieden od niv ne e do kraj efikasen. lamivudin iadefovir se pogodni [to mo`at da se zemaat na usta i [to imaatizvonreden profil kako netoksi~ni. Me\utoa, sè u[te se rasprava zaoptimalniot na~in na lekuvawe na hroni~niot hepatit B. Stapkite naTVO za ovie novi lekovi se niski, a rezistencijata kon lamivudin im jaograni~uva nivnata efikasnost, pa se potrebni novi preparati zalekuvawe na hroni~niot hepatit B vo razli~ni situacii:imunokompromitirani i dekompenzirani bolni, bolni so normalen ALT,lamivudin-rezistentni i non-risponderi na lamivudin ili interferon.

Vnimanieto vo ovoj tekst e naso~eno kon novite antivirusnisredstva kako [to se entekavir, emtricitabin, klevudin i beta-Lnukleozidite. Nekoi od niv sè u[te se vo vtora faza na ispituvawe, papodatocite [to ni stojat na raspolagawe se skudni.

ENTEKAVIR

Entekavir, analogot na ciklopentil-gvanozin e mo]en inhibitorna HBV D N K polimerazata - gi inhibira kako fazata na popolnuvawe,taka i fazata na izdol`uvawe vo tekot na virusnata replikacija. Sopomo[ na kleto~nite kinazi entekavirot se fosforilizira votrifosfat, aktivnata supstanca. Toj e selektiven inhibitor na HBVD N K, za[to ima mal ili nikakov inhibitoren efekt vrz replikacijatana drugi D N K virusi, kako npr. herpes simpleks, citomegalovirus, no i

142

na RNK virusite kako [to e HIV. Iako entekavirot e efikasen i kajlamivudin-rezistentnite mutanti, tamu negovoto dejstvo e poslabootkolku kaj diviot soj na HBV.

Vo randomizirana, dvojno slepa studija od vtorata faza, so placebokontrolna grupa i so raste~ki dozi na lekot, se ispituvani ~etiri dozina entekavir (0.05, 0.1, 0.5 i 1.0 mg edna[ dnevno vo tekot na 28dena). Zabeleàn e pad na serumskite nivoa na HBV D N K za 2-3 log. na 28-iot den, a pribli`no 25% od bolnite pokaàle pad na H B V D N K podgranicata koga moè da se otkrie so Kajronovata (Chiron) HBV D N K proba(<0.7 ME/mL). Kaj site bolni, po prekinot na terapijata se javuvalpovtoren skok na ALT i HBV D N K.

Vo edno 24-nedelno, dvojno slepo, randomizirano, multicentri~noklini~ko ispituvawe, napravena e sporedba na efikasnosta i sigurnostana tri razli~ni dozi na entekavir (0.01, 0.1 i 0.5 mg na den) so lamivudin(100 mg na den). Lekuvani se 169 bolni so hroni~na HBV infekcija (HBeAgpozitivni i HBeAg negativni) vo tekot na 24 nedeli. Dozite na entekavirod 0.1 i 0.5 mg na den bile poefikasni od lamivudin vo namaluvawe nakoncentracijata na virusot merena so Amplicor®-ovata PCR. Vo sporedbaso lamivudin, lekuvaweto so entekavir ja namalila H B V D N K zadopolnitelni 0.7 log

10 koga dozata bila 0.1 mg na den, odnosno 1.28 log

10

koga dozata bila 0.5 mg na den (R<0.0001 za obete sporedbi). Zabeleànae jasna vrska me\u dozata i odgovorot i za dozata od 0.1 i za dozata od 0.5 mgentekavir na den, pokaùvaj]i zna~itelno pojaka virusna supresija naHBV D N K otkolku dozata od 0.01 mg (R<0.0001 i za ednata i za drugata).Dozata od 0.5 mg entekavir na den bila poefikasna od 0.1 mg (R=0.018).Kaj 83.7% od bolnite lekuvani so 0.5 mg entekavir na den, padot nanivoto na H B V D N K bil pod dolnata granica na detekcija so bo~no-veri`nata DNK (branched chain DNK, bDNA) proba na Quantiplex®, sporedenoso 57.5% od lekuvanite so lamivudin 100 mg na den i so 62% od lekuvaniteso entekavir 0.1 mg na den. Entekavirot dobro se podnesuval vo sitedozi; pove]eto sporedni pojavi bile blagi do umereni i minlivi i beznekoja zna~itelna razlika me\u razli~nite dozi na entekavir ilamivudin. Od ovaa studija se gleda deka entekavir ima mo]no antivirusnodejstvo na HBV. Dozite na entekavir od 0.1 i 0.5 mg na den bile poefikasniod lamivudinot kaj bolnite hroni~no inficirani so HBV. Vrz baza narezultatite na ovaa studija, dozata od 0.5 mg entekavir na den moè da seprepora~a kako optimalna za bolnite koi prethodno ne se lekuvani.Osven toa, entekavir ima antivirusno dejstvo i kaj bolnite so lamivudin-rezistentni mutanti. Od rezultatite na edna neodamne[na studijaproizleguva deka entekavirot e efikasen i kaj varijantata YMDD naHBV. Testirani se tri dozi na entekavir (0.1, 0.5 i 1.0 mg na den) i enapravena sporedba so lamivudin kaj 181 bolen, site bez odgovor nalamivudinskata terapija, a so YMDD mutanti. Na 24-tata nedela,

143

procentot na bolni so nedetektibilna HBV so bDNA (Quantiplex proba)bil 19% so 0.1 mg, 53% so 0.5 mg i 79% so 1 mg entekavir na den, dodeka solamivudin (100 mg dnevno) procentot bil samo 13%. Dozite od 0.5 i 1 mgbile poefikasni od lamivudin (R<0.0001). Sreden pad na nivoto na HBVD N K so PCR za entekavir bil 1.95 log

10 za 0.1 mg, 3.85 za 0.5 mg i 4.36 za 1.0

mg, za razlika od 0.92 za lamivudin. Ottamu, kaj bolnite so LAMivud-rezistentni YMDD mutanti, entekavirot zna~itelno ja namaluvaviremijata na HBV, a dozata od 1 mg na den kako da e optimalna kaj vakvitebolni, za razlika od dozata od 0.5 mg na den [to se prepora~uva zanelekuvani lica.

Od preliminarnite podatoci se gleda deka nema pojava na soevirezistentni na entekavir kaj lamivudin-otpornite pacienti lekuvaniso entekavir najmalku edna godina. Vo tekot na 48 nedeli so entekavir selekuvani 132 so lamivudinska rezistencija bez pojava na poinakvisekvenci na reverznata transkriptaza.

Vo tek se razli~ni multicentri~ni studii od tretata faza vokoi se ispituvaat efikasnosta i sigurnosta na entekavir kaj HBeAg+ ,HBeAg -, kako i kaj bolni rezistentni na lamivudin. Vo ovie istraùvawase sporeduvaat entekavir i lamivudin vo tekot na 48 nedeli.

EMTRICITABIN

Emtricitabin (FTC) e analog na citozin nukleozid soantivirusno dejstvo kako na HBV taka i na HIV. Za razlika od lamivudin,toj ima fluorin vo pozicijata 5 na nukleinskata kiselina. Vo edna pilotstudija na 49 bolni so HBeAg+ hroni~en hepatit davani im se 5 razli~nidozi na emtricitabin: 25, 50, 100, 200 i 300 mg na den vo tekot na 8 nedeli.Na krajot od terapijata serumskoto nivo na HBV D N K se smalilo za 2-3 logkaj bolnite [to primale pogolemi dozi.

Vo edna druga randomizirana dvojno slepa studija, tri dozi (25, 100ili 200 mg na den) na emtricitabin bile sporeduvani vo tekot na 48 nedelikaj 98 aziski bolni (77 HBeAg-pozitivni i 21 HBeAg-negativni). Na 48-tanedela is~eznuvawe na HBeAg e zabeleàno kaj 40% od 77-te HBeAg+bolni(raspon od 32-50% vo zavisnost od grupata). Za site bolni srednonamaluvawe na koncentracijata na virusot bilo 2.59 log

10 kopii/mL za

dozata od 25 mg, 3.12 log10 kopii/mL za dozata od 100 mg i 2.92 log

10 kopii/

mL za dozata od 200 mg, so raspon do 5.5 log10 kopii/mL kaj bolnite [to

primale 100 ili 200 mg emtricitabin na den. Procentot na bolni sonedetektibilna HBV DNK na 48-ta nedela bil: 38%, 42% i 61% za doziteod 25, 100 i 200 mg. Genotipskata analiza na 48-ta nedela pokaàla deka12% od bolnite lekuvani so 100 mg emtricitabin i 6% od onie so 200 mgimale detektibilna viremija so fenotipski promeni povrzani so

144

rezistencija na H B V kon lekovi. Rezultatite od ova istraùvawepokaùvaat deka optimalna doza na FTC e 200 mg edna[ dnevno - taa dozadobro se podnesuva, predizvikuva najvisoka stapka na supresija na HBV, amutanti rezistentni na lekot se javuvaat najretko. HBV D N K is~eznuvalapo~esto (79%) kaj 21 anti-HBe+ bolen otkolku kaj HBeAg+ bolni. Me\utoa,koga razultatite za HBV D N K bile doterani spored osnovnata virusnakoncentracija, nemalo razlika me\u HBeAg pozitivnite i HBeAgnegativnite, me\u onie [to na 48-ta nedela nemale detektibilna HBVD N K. Vrednostite na ALT kon krajot na 48-ta nedela se normaliziralekaj 95% od bolnite.Ovie rezultati pokaùvaat deka emtricitabinima jako antivirusno dejstvo kaj HBeAg-negativnite HBV D N K pozitivnibolni, pa se smeta za aktivno terapisko sredstvo vo vakvi priliki.

Vo tek e treta faza na klini~ki ispituvawa ~ija cel e da se utvrdisigurnosta i efikasnosta na emtricitabin. Me\utoa, ulogata na ovoj lekvo terapijata na hroni~niot hepatit B moè da bide ograni~ena zaradistrukturnata sli~nost so lamivudin koja bi moèla da predizvikavkrstena rezistencija i pojava na mutacii. Od vakvi razlozi vo tek senovi klini~ki istraùvawa za upotrebata na emtricitabin, sam ili vokombinacija so adefovir.

KLEVUDIN

Klevudin (L-FMAU; 1-[2-fluoro-5methyl-β-L-arabinosyl uracil]) epirimidinski analog so jasna “in vitro” aktivnost na HBV, no ne i na HIV.Aktivniot trifosfat ja inhibira polimerazata na HBV D N K, no ne ezadolìtelno kraen ~len (zatvora~) na verigata. Vrednosta na EC

50 za

klevudinot “in vitro“ se dviì me\u 0.02 i 015 µM, so prosek od 0.08 µM.“In vitro” studiite pokaùvaat deka toj bi moèl da bide efikasen i protivlamivudin-rezistentnite H B V mutanti. Ispituvawata “in vitro” nainficiran mrmot pokaùvaat deka dnevnata doza od 10 mg klevudin janamaluvaat koncentracijata na virusot duri za 9 log

10. So bolni od

hroni~en hepatit B rabotena e edna neozna~ena, nerandomizirana studijaod faza I/II so raste~ki dozi na lekot. Opfateni se 25 bolni: petminaprimale 10 mg, desetmina 50 mg i desetmina 100 mg klevudin vo tekot na28 dena, a bile sledeni 24 nedeli po tretmanot. Site bile HBV D N K+(pove]e od 3h106 kopii vo mililitar). Na krajot od lekuvaweto srednotonamaluvawe na serumskata HBV D N K bilo 2.48, 2.74 i 2.95 log

10 vo grupite

so 10, 50 i 100 mg. Kon krajot na periodot na sledewe (20 nedeli poterapijata) sredniot pad na serumskata HBV D N K bil 1.84 i 2.38 log

10 vo

grupata so 10, odnosno 50 mg na den. Za grupata so 100 mg nema podatoci.Klevudinot dobro bil podnesuvan, bez nikakvi sporedni reakcii. Oviepreliminarni rezultati pokaùvaat deka klevudinot ima silnoantivirusno dejstvo vo site tri testirani dozi, a go zadrùva

145

antivirusniot efekt najmalku tri meseci po 28-dnevno lekuvawe. Seplaniraat i drugi studii kaj bolnite so hroni~en hepatit B.

BETA-L-NUKLEOZIDI

Prirodnite nukleozidi so beta-L konfiguracija (beta-L-timidin[LdT], beta-L-2-dezoksicitidin [LdC] i beta-L-2-dezoksiadenozin [LdA],pretstavuvaat nova klasa lekovi so silno, selektivno i specifi~nodejstvo protiv hepadnavirusite. Studiite “in viro” pokaàa deka oviesredstva nemaat dejstvo na drugite virusi kako [to se herpesvirusiteili HIV, no imaat zna~itelen efekt na replikacijata na HBV. U[te ne erazjasneto dali ovie sredstva deluvaat i na lamivudin-rezistentnitemutanti na HBV.

Vo najnaprednat stadium na klini~ko ispituvawe e LdT. Zavr[enoe edno 4-nedelno ispituvawe od fazata I/II so raste~ki dozi kaj 35 vozrasnipacienti. Site bile HBeAg+ i HBV D N K+. Bolnite se podeleni taka daprimaat 5 razli~ni oralni dozi na LdT: 25, 50, 100, 200 i 400 mg dnevno.Smaluvaweto na nivoto na HBV D N K zaviselo od dozata, a zabeleàno ekaj site 5 testirani dozi. Antivirusnoto dejstvo na LdT zavisno od dozatabilo osobeno vidlivo po prvata nedela od lekuvaweto. Sredniot pad naHBV D N K za grupata so 400 mg utvrden so Ro[ovata PCR, bil 3.6-4.0 log

10

kon krajot na ~etvrtata nedela. Izgleda deka ovoj pad, spored do segaobjavenite izve[tai, e pogolem od onoj na drugite antivirusni sredstva(lamivudin, adefovir, entekavir). Toksikolo[kiot profil na LdTe sli~en na placebo.

Neodamna e zavr[ena edna studija od fazata II b vo koja sesporeduvaat 5 razli~ni terapiski pristapi vo tekot na edna godina. Sto~etiri bolni se podeleni vo grupi koi ]e primaat: LdT 400 mg na den,LdT 600, LdT 400 + lamivudin 100 mg, LdT 600 + lamivudin 100 mg i samolamivudin 100 mg na den vo tekot na edna godina. Prose~niot pad naserumskata HBV DNK na 52-rata nedela izrazen vo log

10 kopii vo mililitar

bil: 4.66 za standardna terapija so lamivudin, 6.43 za LdT 400 mg < 7 dena,6.09 za LdT 600 mg , 6.40 za kombinacijata so 400 mg i 6.05 zakombinacijata so 600 mg. Is~eznuvawe na HBeAg e zabeleàno kaj 28% odbolnite lekuvani so lamivudin, kaj 33% od lekuvanite so LdT i kaj 17%od lekuvanite so LdT+lamivudin. Po edna godina lekuvawe virusnatasupresija, nemo`nosta so PCR da se otkrie HBV D N K i normalizirawetona ALT bile zna~itelno pogolemi so LdT, otkolku so lamivudin.

Nadeèn beta-L-nukleozid e i val-LdC. Se nao\a srede fazata naispituvawe I/II, a prvite rezultati go pokaàa negovoto jasnoantivirusno dejstvo i negoviot dobar sigurnosen profil.

Izgleda deka kombiniraweto na beta-L-nukleozidite predizvikuvaaditivno ili sinergisti~no dejstvo protiv HBV. Istraùvawata in vitro

146

i na eksperimentalni ìvotni pokaùvaat deka nema dokazi za kleto~naili mitohondrijalna toksi~nost. Kombinacijata LdT + val-LdC e ispitanana mrmoti. Po 12-nedelno lekuvawe LdT + val-LdC ja eliminira so PCRdetektibilnata D N K na mrmotskiot hepatiten virus (woodchuck hepaititsvirus, WHV) kaj 5 od 5 testirani ìvotni, bez da se zabeleì nekojasporedna pojava. Dokolku sli~na antivirusna aktivnost ima i kaj~ovekot, relativno brzata eliminacija na virusot bi moèla da bide zamnogu bolni dosti`na cel.

REZIME I ZAKLUÔCI

Iako pove]eto od pogore spomenatite novi antivirusni sredstvase nade`ni, malku e verojatno deka nekoe od niv ]e bide definitivenodgovor za lekuvaweto na hroni~niot hepatit B. Izgleda deka idninatana terapijata na hroni~niot hepatit B ]e bide kombinacija na razli~nilekovi so slednava cel: podobruvawe na odgovorot na terapijata iizbegnuvawe ili namaluvawe na virusnata rezistencija.

147

LEKUVAWE NA H BeA G-POZITIVNIOTHRONI^EN HEPATIT B SO

NUKLEOZIDNI/NUKLEOTIDNI ANALOZI

Xefri Du[ejko

INDIKACII ZA LEKUVAWE

Ne postoi soglasnost koi bolni treba da se lekuvaat od hroni~enhepatit B, dodeka postoe~kite lekovi se so ograni~ena efikasnost napodolg rok. Op[to zemeno, od hroni~en hepatit B treba da se lekuvaatonie bolni koi imaat aktivna bolest i virusna replikacija, po mo`nostpred pojavata na znaci i simptomi na ciroza ili poseriozno o[tetuvawe.Samo kaj pomal broj od bolnite e mo`no iskorenuvawe na infekcijata.Me\utoa, dokolku replikacijata na H B V se zako~i, pridru`notonamaluvawe na histolo[kite promeni od hroni~niot aktiven hepatit,go smaluva i rizikot od ciroza i HCC. Bolnite so lesen hroni~en hepatittreba gri`livo da se kontroliraat vo odredeni intervali. Lekuvawetreba da se prevzeme samo dokolku postojat znaci za umerena do jakaaktivnost. HBeAg-pozitivnite bolni treba da se sledat nekolku meseciza da se odredi nivniot status, a antivirusna terapija doa\a vo predviddokolku postoi aktivna HBV replikacija (HBV D N K nad 105 kopii vomililitar) i postojano poka~eni aminotransferazi po 3-6 mesecisledewe. HBeAg-negativnite treba da se lekuvaat ako imaat poka~eniaminotransferazi i aktivna virusna replikacija (HBV DNK nad 105 kopiivo mililitar). Mnogu klini~ari smetaat deka biopsijata na crniot drobe korisna pri odreduvaweto na stepenot na nekroinflamacija i fibroza.

Bolnite so koinfekcija HBV/HIV so za~uvan odbranben sistem (sovisokoaktivna antiretrovirusna terapija, HAART), treba da se zemat vopredvid za anti-HBV terapija uz soodvetno lekuvawe na HIV infekcijata

148

za da se minimizira rezistencijata. Dokolku kaj eden bolen so HBV/HIVkoinfekcija e indicirana HAART, potrebno e da se dade lamivudin za[totoj deluva i na HBV i na HIV. I adefovir dipivoksil (A D V) deluva naobata virusa, iako za HBV se koristi pomala doza. I pokraj toa [to itenofovir deluva na HBV i HIV, negovata efikasnost kaj HBV infekcijatane e potvrdena vo pogolemi kontrolirani istraùvawa.

Na antivirusnata terapija moàt da odgovorat i HBsAg-pozitivnitebolni so voncrnodrobni komplikacii i aktivna HBV replikacija. Zaradikompleksnosta na antivirusnata terapija bolnite so dekompenziranaciroza treba da se lekuvaat na specijalizirani hepatolo[ki oddelenija.

Profilakti~ka primena na antivirusnite lekovi se prepora~uvaza site bolni planirani za transplantacija zaradi terminalen hepatitB za da se namali nivoto na HBV D N K pod 105 kopii vo mililitar predpresaduvaweto. U[te ne e utvrdeno koe e najpovolnoto vreme da sepristapi kon transplantacija, no sigurno e deka treba da se izbegnepojavata na rezistentni soevi. Pogodni se lamivudin i ADV. Za da seizbegnat postransplantacionite povtorni ataki, antivirusnata terapijae najverojatno potrebna doìvotno. Zaradi niskite stapki nareinfekcija/reaktivacija, najmnogu nadeì vo profilaksata davaatlamivudin i doìvotnata aplikacija na hepatit B imunoglobulin (HBIG)po transplantacijata. Prou~uvani se i pokratkotrajni davawa na HBIGi drugite formi na profilaksa, me\u niv i ADV vo kombinacija solamivudin. Vo razli~ni studii e testirano i optimalnoto lekuvawe nahepatitot B, vklu~uvaj]i gi tuka i pogodnite kombinirani terapii.Zasite do sega odobreni lekovi, stapkite na odgovor kaj HBeAg-pozitivnitebolni se podobri kaj onie [to imaat povisoki osnovni vrednosti naALT.

Interferonot ostanuva klu~en reper vo terapijata na hroni~niothepatit B. Od prilika 35-40% od HBeAg-pozitivnite bolni uspe[no selekuvaat so interferon vo doza od 5-10 ME tri pati nedelno (vo SAD: 5ME dnevno) vo tekot na 4-6 meseci. Za efikasnosta na alfa-interferonotse zboruva na drugo mesto vo ovoj tekst. Cel na prvi~nata terapija soalfa-interferon e da se postigne eliminacija na HBeAg (pokasno duri ieliminacija i na HBsAg) po kratkotrajno lekuvawe. Trajnata eliminacijana HBeAg naj~esto e povrzana so histolo[ko podobruvawe navospalenieto.

Postojat i alternativni mo`nosti i strategii; odredena uloga volekuvaweto na hepatitot B igraat i nukleozidnite analozi koi deluvaatkako zatvora~i na verigite. Moè da se dade lamivudin [(100 mg na dennajmalku edna godina i da se odrùva 4-6 meseci po dobivaweto na odgovor(eliminacija na HBeAg)]. Zabeleàna e i eliminacija na HBsAg. Dokolku

149

za edna godina ne se dobie virusolo[ki odgovor, verojatnosta deka soprodolùvawe na terapijata sepak ]e se dobie odgovor e ednakva sokumulativniot rizik od pojava na rezistencija na lekot. Terapijata moèda bide od korist i dokolku H B V D N K se suprimira (histolo[kotopodobruvawe e dokaàno). Dobra alternativa za lamivudin e ADV po 10mg na den. Kako i kaj lamivudin, pove]eto od bolnite po edna godina nedavaat virusolo[ki odgovor. ADV, po 10 mg na den, moè da se davanajmalku edna godina, i da se odrùva 4-6 meseci po dobivaweto navirusolo[ki odgovor (eliminacija na HBeAg). Za razlika od lamivudin,verojatnosta deka prodolùvaweto na terapijata ]e dade virusolo[kiodgovor ne e jasno izedna~ena so kumulativniot rizik od pojava narezistencija kon lekot. Terapijata e isto taka korisna duri i ako HBVD N K se suprimira (histolo[koto podobruvawe e dokaàno).Dolgotrajnata (nad 2 godini) upotreba na ADV kako monoterapija baramonitoring zaradi pojavata na rezistencija i zaradi mo`natanefrotoksi~nost.

Bolnite so dekompenzirana ciroza ne se kandidati za lekuvawe soalfa-interferon zaradi rizikot od pojava na sporedni efekti, no moàtda se lekuvaat so nukleozidi ili nukleotidi. Bolnite so umeren ili teòkhroni~en hepatit (HBeAg-pozitiven ili -negativen), bez razlika dali selekuvaat ili ne, kako i bolnite so naprednata crnodrobna bolest, trebada bidat pod kontrola zaradi napreduvawe na crnodrobnata bolest irazvoj na komplikacii, me\u koi i HCC.

LAMIVUDIN

Lamivudin (2',3'-Dideoxy-3'-thiacitidine ((+) –SddC), 3TC ili Epivir),e mo]en inhibitor kako na HBV taka i na HIV (dijagram 1). Lekot deluvataka [to ja ko~i sintezata na D N K preku veri`niot zavr[etok. Formata(-)((-)-SddC), koja e otporna na dezoksi-citidin-dezaminazata, e poaktivenantivirusen stereoizomer otkolku formata (+). Izgleda deka negativniot(-)-SddC enantiomer nema dejstvo na mitohondriskata sinteza na D N K.Metabolnite istraùvawa pokaùvaat deka lekot se pretvora vomonofosfat, difosfat i trifosfat. Po zemawe na usta vedna[ seresorbira, so bioraspolo`livost > 80%. Najgolemiot del od lekot seeliminira nepromenet preku mo~kata. lamivudin se koristi za lekuvawena HIV infekcijata od 1990, a lekot e odobren kako edna od komponentitena H A A RT. lamivudinot in vitro e aktiven kaj kleto~nite seriitransinficirani so hepatit B, kako i kaj [at~iwa inficirani sovirusot na [atkin hepatit (DHBV), a isto taka i kaj [impanza inficiraniso HBV.

150

Dijagram 1 : Poedine~en (-) enantiomer na lamivudin (GR 109714x) od racemat na 2'-deoxy-3' thiacitidine.

Zavr[eni se golemite studii za hroni~niot hepatit od III faza.Dozite nad 25 mg so sigurnost go namaluvaat nivoto na HBV D N K voserumot. HBV D N K obi~no stanuva nedetektibilna (so hibricizacionentest) kaj pove]e od 90% od bolnite koi dobivaat od 25 do 300 mg na den.Kaj pove]eto bolni, otkako terapijata ]e zavr[i, HBV D N K povtorno sepojavuva. Vo golemite istraùvawa vo Azija i vo zapadnite zemji, odprilika 15-20% od bolnite stanuvaat HBeAg-negativni po 12 mesecilekuvawe, za razlika od 4% od onie [to primale placebo. Po edna godinalekuvawe zabeleàno e i histolo[ko podobruvawe. lamivudinskataterapija redovno e povrzana so mo[ne zna~itelno trajno namaluvawe naserumskoto nivo na HBV D N K duri kaj 98% od bolnite kon krajot naednogodi[noto lekuvawe. Nedetektibilnoto nivo na HBV DNK se odrùvakaj 44% od lekuvanite bolni za razlika od 16% kaj onie na placebo.Is~eznuvawe na HBe antigenot so serokonverzija vo anti-HBe e zabeleànokaj 17% od bolnite po edna godina terapija so lamivudin, nasproti 6%na placebo. Histolo[koto podobruvawe e zna~aen ishod vo pivot-studiite za lamivudinskata terapija kaj vozrasnite. Biopsiite na crniotdrob se procenuvani spored stepenot na nekroinflamacija i fibroza ipo podobruvaweto za 2 ili pove]e HAI poeni (HAI = Human AwarenessInstitute). Zabeleàni se zna~itelni razliki vo totalniot HAI skor kajbolnite lekuvani so lamivudin za razlika od onie [to bile naplacebo. Monotrapijata so lamivudin gi namaluva koncen-traciite naHBV D N K pred presaduvaweto na crniot drob, no podocna moè da se javi

151

rezistencija. Dokaàno e deka profilaksata so lamivudin i so HBIG eefikasna merka protiv rekurentniot hepatit B po transplantacijata.

Izgleda deka lekot dobro se podnesuva, a opi[ani se srazmernomalku te[ki sporedni efekti. Seriozni sporedni pojavi se opi[ani kajokolu 5% od bolnite; me\u takvi spa\aat: anemija, neutropenija, skok nahapatalnite enzimi, gadewe i nevropatija. Moè da dojde i do poka~uvawena lipazite, no toa e retka pojava, dodeka te[ka laktoacidoza ne ezabeleàna. Ima izvestija za te[ki egzacerbacii na hepatitot sopoòltuvawe kaj bolni kaj koi HBV D N K stanala pozitivna po prekinotna lekuvaweto ili otkako se pojavila rezistencija. Reaktivacija nahepatitot e zabeleàna i kaj pacientite kaj koi do[lo do zamena nametioninot so valin ili izoleucin vo dobroso~uvaniot YMDD motiv naH B V polimerazata. Ovoj motiv e sostojka na aktivniot del odpolimerazata, a ovaa mutacija e paralelna so mutacijata M184 koja segleda kaj rezistentniot HIV kaj[to, isto taka, e zabeleàna zamena navalin i izoleucin za metionin. lamivudinskata rezistencija se pojavuvazaradi steknatata selekcija na HBV so mutacii na YMDD motivot napolimerazniot gen na HBV D N K. Zabeleàni se 5 glavni obrasci: L180M+ M204V; M204I; L180M + M204I; V173L + L180M + M204V; i, ponekoga[,L180M + M204V/I. Obrazecot L180M + M204V se javuva naj~esto. Iako„sposobnosta” na virusot moè da se namali so opa\aweto na nivoto naHBV D N K, najnovite studii pokaùvaat deka bolesta moè da napreduva.Ovie promeni predizvikuvaat zna~itelen pad na osetlivosta konlamivudin in vitro. Za~estenosta na rezistencijata kon lamivudin kajhroni~niot hepatit raste od 24% po ednogodi[no lekuvawe, na 66% po 4godini.Taa se iska~uva do 90% kaj HBV/HIV koinficiranite. Selek-tiraweto na rezistentni soevi e nepovolna strana na lekuvaweto sonukleozidnite analozi, a pri dolgotrajnoto lekuvawe so lamivudin taae od bitno zna~ewe.

Po prekinot na terapijata so lamivudin, replikacijata na HBVmoè da se obnovi, pa ponekoga[, so rastot na HBV DNK vo serumot, moèda izbuvne teòk hepatit. Patogenezata na ovaa pojava ne e dovolno jasna.Delumno, najverojatno, se raboti za imunolo[ki odgovor. So porastotna virusnata HBV DNK, sli~en efekt bi moèla da ima i pojavata narezistencija. Vo tek se studii za kombinacijata na lamivudin so A D V.

ADEFOVIR DIPIVOKSIL

FarmakologijaAdefovir dipivoksil, 9- [2- [bis [ (pivaloyloxy) methoxy] phosphinyl]

methoxy] ethyl]adenine e bioraspolo`liv prekurzor na adefovir,fosforiliziran nukleotiden analog na adenozin monofosfat (dijagram

152

2). Potrebni mu se kleto~nite nukleozidni kinazi za aktivirawe voADV difosfat, pa potoa deluva kako kompetitiven inhibitor i kakoverièn terminator na HBV replikacijata so posredstvo na HBV D N Kpolimerazata. Ovoj lek gi ko~i virusnite polimerazi i ja zavr[uvaraste~kata veriga na D N K deluvaj]i kako kompetitiven inhibitor nadezoksiadenozin 5’-trifosfatot (dATP). So ogled deka A D V difosfatotja nema 3'-hidroksilnata grupa, ovoj lek predizvikuva preranozavr[uvawe na sintezata na virusnata D N K pred da se vgradi vo verigatana DNK koja toga[ se ra\a. ADV deluva aktivno protiv HBV, DHBV i protivvirusot na mrmotskiot hepatit (WHV) vo modeli na kleto~na kultura ikaj hroni~no inficiranite ìvotni. Ovoj lek ima, isto taka, i izvesnaimunostimulativna aktivnost, a ja stimulira i aktivnosta na kletkiteprirodni ubijci (natural killer cells).

Dijagram 2 : 9-[2-bis[(pivaloyloxy)methoxy]phosphinyl]methoxy]-ethyl]adenine (ADV).

ADV in vitro, vo kleto~na kultura kako i vo enzimski probi, eaktiven protiv site poznati soevi rezistentni na lamivudin,emtricitabin, famciklovir i HBIG. Kaj bolnite od hroni~en hepatit,rezistencijata kon ADV se pojavuva mo[ne kasno. Neodamna kaj dvajcaHBeAg-pozitivni bolni, po 96 nedeli lekuvawe, opi[ana e nova N236Tmutacija koja ne moèla da se otkrie po edna godina. Ovaa mutacija sepokaàla poslabo osetliva na adefovir. Mutacijata ne pokaùvavkrstena rezistencija kon lamivudin. So sekvencirawe na podra~jetoRT na HBV polimerazata se gleda deka ima dve mutacii, rtN236T i rtA181V,koi mu ja odreduvaat rezistencijata na A D V. Ovie mutanti ostanuvaatosetlivi na lamivudin, emtricitabin, telbuvidin i entekavir. Od

153

analizi se gleda deka kumulativnata za~estenost iznesuva 3.9 do 5.9% (zanelekuvani bolni) po trigodi[no lekuvawe.

Poretkata pojava na rezistencija na ADV bi moèla da bide vo vrskaso negovata strukturna bliskost so prirodniot supstrat koj ja ograni~uvasposobnosta za steri~no popre~uvawe kako mehanizam na rezistencija.Osven toa, ADV sodrì fleksibilna acikli~na alka koja moè da muovozmoì vrzuvawe za HBV polimerazata vo najrazli~ni polo`bi, pa takau[te pove]e da go osueti steri~noto popre~uvawe. ADV ima i fosfatnavrska koja e poslabo osetliva na otka~uvawe na veri`niot terminatorso pomo[ na ATP, za koe se znae deka e mehanizam na rezistencija kajHIV.

Po oralen vnes na poedine~na doza na ADV od 10 mg kaj bolni odhroni~en hepatit B ili kaj zdravi lu\e, maksimalnata koncentracija voplazmata se postignuva za prose~no 0.76 do 1.75 ~asa. ADV moè da se zemaedna[ dnevno zaradi dolgiot poluìvot. Vo pretklini~ki studii, kajsite eksperimentalni ìvotni, zabeleàna e nefrotoksi~nost koja sekarakterizira kako tubularna nefropatija. Efikasnosta na ADV eispitana: kaj bolni so kompenzirana crnodrobna bolest i so dokaz zareplikacija na H B V, kaj onie [to ne reagiraat na lamivudinskataterapija, vklu~uvaj]i gi tuka i bolnite po transplantacija, kaj bolni sokompenzirana i dekompenzirana crnodrobna bolest i kaj pacientikoinficirani so HIV.

PIVOT-STUDII ZA ADV

Vo klini~ka razvojna programa ispituvani se dozite od 5-125 mg.Vo fazata I/II na klini~kite studii, kako kaj HBeAg pozitivni taka i kajHBeAg-negativni bolni od hroni~en hepatit B, dokaàn e statisti~kizna~aen pad na serumskite koncentracii na HBV D N K u[te vo tekot naprvata nedela od lekuvaweto, a tie se odrùvaat i do 136 nedeli. Odprethodno napravenite studii se znae deka dnevnite dozi od 30 mg po 24-nedelno lekuvawe, po prekin na lekot, predizvikuvaat samo lesna iminliva nefrotoksi~nost (zabeleàna pri povisoki dozi vo studiiteza HIV). Prezemena e i pove]enacionalna, randomizirana, dvojno slepa iso placebo kontrolirana studija kaj HBeAg+ i HBeAg– bolni odcrnodrobna bolest. Glavna cel na ovie studii e da se napravi, po 48-nedelno lekuvawe, kvantitativna procenka na histolo[kotopodobruvawe so koristewe na Knodeloviot indeks na histolo[kaaktivnost (HAI/Knodell). Pogolemo podobruvawe pokaàle inekroinflamatornata aktivnost i fibrozata so 10 i 30 mg ADV, otkolkuso placebo (R<0.001). Vo pivot-studii od III faza se ispituvani 10 i 30 mgADV za da se utvrdi dozata so najdobar profil rizik-korist. Ovie studiibile pove]enacionalni, dvojno slepi, randomizirani i so placebo

154

kontrolirani, a se prezemeni kaj HBeAg+ i HBeAg– bolni od kompenziranacrnodrobna bolest so dokaz za aktivna HBV replikacija, nelekuvani sostandardni lekovi. Vo grupata na HBeAg+ , 515 bolni se razdeleni vo tripodgrupi: ADV 30 mg na den, ADV 10 mg na den i placebo. Glavna cel naovie studii e da se napravi, po 48-nedelno lekuvawe, kvantitativnaprocenka na histolo[koto podobruvawe so koristewe na Knodeloviotindeks na histolo[ka aktivnost (HAI/Knodell). Kako histolo[kopodobruvawe se smetalo namaluvaweto za 2 ili pove]e poeni od normalatavo HAI/Knodell, bez vlo[uvawe na fibrozniot skor. Vtorata cel nastudijata e zasnovana vrz prifateni metodi za odreduvawe navirusolo[kiot odgovor (ko~ewe na replikacijata na HBV zasnovana napadot na HBV D N K) i vrz biohemiskiot odgovor (odreden so namaluvawe iis~eznuvawe na ALT vo tekot na lekuvaweto). Vtora, klu~na cel nastudijata bila i serokonverzijata na HBeAg , definirana kakois~eznuvawe na HBeAg i pojava na anti-HBe. Is~eznuvaweto na HBeAg odeloso dolgoro~no klini~ko podobruvawe. Dokaàno e deka za dolgotraentretman najdobar profil rizik-korist ima dozata od 10 mg ADV dnevno.So ovaa doza postignato e, sporedeno so placebo, zna~itelnopodobruvawe: podobruvawe na crnodrobnata histologija (53% nasproti25%, R<0.001), namaluvawe na HBV D N K (3.52 nasproti 0.55 log kopii/mL,R<0.001), normalizacija na A LT (48% nasproti 16%, R<0.001) iserokonverzija na HBeAg (12% naproti 6%, R=0.049). Nemalo poserioznisporedni pojavi, a rezistencija ne e utvrdena.

Zatoa dozata od 10 mg ADV e prepora~ana i prifatena kako dnevnadoza. Kaj bolnite so poka~en ALT zabeleàni se podobri odgovori. Kajlekuvanite e zabeleàno vlijanie na ADV vrz cccDNA, no za zna~ewetona ovoj naod se potrebni novi istraùvawa. Dozata od 10 mg seprepora~uva zaradi povolniot odnos rizik-korist. Vo golemi studii zaHIV se iznesuvaat podatoci za nefrotoksi~nost od 17% i 60%. Me\utoa,vo dvete najgolemi studii za hepatit B od III faza vo koja u~estvuvale 695bolni, ne e zabeleàna klini~ki zna~ajna nefrotoksi~nost pri doza od10 mg.

ADV KAJ LAMIVUDIN-REZISTENTEN HEPATIT B

Dokaàno e in vitro deka ADV deluva na lamivudin-rezistentniotHBV, pa ima golem broj na izve[tai za uspe[no lekuvawe na lamivudin-rezistentni bolni so A D V, osobeno kaj posttransplantacionenrekurenten hepatit B. Dokolku se razvila rezistencija na lamivudin,izgleda kako da nema nekoja prednost ako se prodolì so lamivudin pozapo~nuvaweto so ADV kaj bolni so kompenzirana crnodrobna bolest.Zatoa lekuvaweto samo so ADV e najefikasno kaj vakvite bolni, aprodolùvaweto so lamivudinskata terapija nema dolgoro~na prednost

155

kaj bolnite so YMDD mutacii. Iako kaj bolnite so kompenziranacrnodrobna bolest moè slobodno da se mine na ADV, sepak se prepora~uva,izvesno vreme pred isklu~uvaweto na lamivudin, da ima eden period kogaobata leka se davaat. Me\utoa, za vlijanieto na vakvata strategija vrzpojavata na rezistentni soevi kon ADV se potrebni novi studii.

ADV KAJ TRANSPLANTIRANI

Povtornata pojava na HBV infekcijata kaj transplantiranite iponatamu ostanuva kako glaven problem. Edna retrospektivna studija zapresaduvawe na crn drob vo Evropa pred lamivudin pokaà deka bolniteso nisko nivo na H B V replikacija pri transplantacija, i onie sodolgotrajna imunoprofilaksa so HBIG se pod namalen rizik odrekurenten hepatit i imaat pomala smrtnost. lamivudin go podobrivakviot ishod. Kaj 12 od 19 lekuvani bolni tretmanot so lamivudin predpresaduvaweto dovelo do supresija na nivoto na H B V D N K. Denes zaprofilaksa se koristat i lamivudin i HBIG, pa rekurentniot hepatit eredok. Me\utoa slu~aite so lamivudinska rezistencija seproblemati~ni, za[to kaj bolnite so rekurenten posttransplantacionenhepatit B moè da se razvie fibrozira~ki holestatski hepatit, kakomanifestacija na visokoto nivo na virusna replikacija kajimunosuprimirani bolni. Vo edna studija na 10 bolni lekuvani solamivudin pred presaduvaweto na crniot drob se pokaà deka postoirizik od pojava na rezistentni soevi po transplantacijata. Vo studijanapravena po transplantacijata se vide deka kaj site lamivudin-rezistentni bolni se razvila disfunkcija i dekompenzacija na crniotdrob. ADV se pokaà kako zna~ajno antivirusno sredstvo kaj bolnite solamivudinska rezistencija po transplantacijata. Vo edna studija selekuvani 127 transplantirani bolni so lamivudin-rezistenten HBV so10 mg A D V. Rezultat na lekuvaweto bil pad na koncentracijata na HBVD N K od prose~no 4 log

10 vo 48-ta nedela, koj ukaùva na va`nata uloga na

ADV kako vtorostepena terapija kaj bolni koi razvivaat lamivudinskarezistencija vo peritransplantacioniot period. Treba da se vnimavakaj bolnite kaj koi postoi preegzistentno o[tetuvawe na bubrezitezaradi kalcinevrinskite inhibitori kaj transplantiranite bolni.

NAJNOVI NUKLEOZIDNI ANALOZI

Vo tek se ispituvawata od fazite II i III za nekoi novi nukleozidnianalozi, me\u koi i entekavir, emtricitabin, klevudin (L-FMAU) i LdT.

156

a) Entekavir e analog na ciklopentil gvanin, koj pak e inhibitor nasite funkcii na polimerazata na H B V. Lekot vedna[ sefosforilizira vo aktivna trifosfatna forma. Toj, vo doza od 0.05-1mg. e mo]en inhibitor na WHV i kaj lu\eto so HBV. Vo ispituvawataod vtorata faza, 84% od bolnite bile negativni na HBV D N K so bDNAtest po 24 nedeli lekuvawe. Lekot e aktiven i kaj lamivudin-rezistentnite varijanti, a istraùvawata od tretata faza se vo tek.

b) Emtricitabin (FTC) e analog na citozinski nukleozid, so fluor vopozicijata 5. Vo pilot studii e dokaàno deka predizvikuvanamaluvawe na HBV DNK od 2-3 log ako na bolnite im se dadat dozi od300 mg vo tekot na 8 nedeli. Vo edna 48-nedelna studija od vtorata faza61% od bolnite imale nedetektibilna HBV DNK. Kaj 6% od bolnite sejavila rezistencija na lekot. Istraùvawata od tretata faza se votek.

c) Klevudin (L-FMAU) e analog na pirimidinski nukleozid. Vo studiiod vtorata faza so raste~ki dozi najdeno e deka predizvikuvaat pad naHBV D N K do 3 log.

d) Beta-L timidin (telbivudin), valtorcitabin (Val LdC) i beta-L-2'-deoxyadenosine (LdA) se soedinenija so mala molekula, inhibitori napolimerazata na H B V D N K. Ovie soedinenija predizvikuvaatzabeleìtelen pad na virusnata koncentracija kaj mrmotiinficirani so W H V. Telbivudin (LdT) e specifi~en i mo]eninhibitor na HBV, no ne deluva na HIV i na drugite virusi. Vo tek seklini~ki ispituvawa kaj HBeAg-pozitivni bolni vo dozi koi se dviàtme\u 25 i 400 mg.; ispituvawata od prvata faza pokaàa od dozatazavisen pad na HBV D N K od 2-4 log po 4-nedelno lekuvawe. Vo tek seispituvawa od vtorata faza vo koi se proveruvaat dozite od 400 ili600 mg LdT, so ili bez lamivudin kaj HBeAg-pozitivni bolni. Dobieniterezultati do 24-tata nedela pokaùvaat deka 400 i 600 mg LdTpredizvikuva pad na HBV od 6 log (za razlika od 4 log kaj bolnitelekuvani so lamivudin). Vo tek se i istraùvawata od tretata faza zaefikasnosta na 600 mg LdT vo odnos na 100 mg lamivudin kaj HBeAg ianti-HBe-pozitivni bolni. Vo momentov se ispituva dolgoro~nataefikasnost i netoksi~nosta na ovie novi i neregistrirani lekovi,kako i nivnata uloga vo tretmanot na bolni so HBeAg+ hroni~enhepatit. Kaj pacientite so hroni~en hepatit tip B e potrebnorelativno dolgo lekuvawe, a moè da se javi rezistencija na virusot.Ishodot na lekuvaweto treba gri`livo da se proceni. Kaj nekoi bolni,no ne kaj site, moè da se javi potreba od kombinirano lekuvawe.

157

LEKUVAWE NA HBEAG+ HRONIÊNHEPATIT B SO STANDARDEN ILI

PEGILIRAN INTERFERON

Solko V. {alm, Hari L.A. Jansen

VOVED

I pokraj voveduvaweto na efikasna vakcinacija protiv hepatitB, infekcijata so H B V u[te ne moè da se smeta za minato. Iakoza~estenosta na hroni~nata HBV infekcija vo Zapadna Evropa i vo SADe relativno niska, taa vo ju`na i Isto~na Evropa iznesuva 2-7%, a voAfrika, vo nekoi delovi na Azija i na zapaden Pacifik e 8-15%. Denesse ceni deka od hroni~na H B V infekcija stradaat 400 milioni lu\e,taka[to taa e edna od naj~estite zarazni bolesti na svetot, a kako pri~inaza smrt taa se nao\a na desettoto mesto. Za ̀ al, vakcinata protiv hepatitB ne im pomaga na onie koi ve]e imaat hroni~na HBV infekcija; taka vomomentov, edinstveno re[enie e antivirusnata terapija.

Cel na ovoj tekst e da im se obezbedi na lekarite-prakti~arieden kus, no prakti~en pregled na dene[nite stavovi za strategijata zalekuvawe na bolnite so HBeAg-pozitiven hroni~en hepatit, za ulogata nainterferon vo taa strategija i za mo`nostite na pegiliraniotinterferon koj vo bliska idnina verojatno ]e bide podostapen.

TEK NA BOLESTA I KLASIFIKACIJA NA BOLNITE

Hroni~nata HBV infekcija koja najmnogu pridonesuva za smrtnostai morbiditetot od HBV, se definira kako opstojuvawe na HBsAg vo serumotpodolgo od 6 meseci. Po~etokot na hroni~nata H B V infekcija sekarakterizira so perzistencija na HBV D N K, HBsAg i HBeAg po akutnatafaza. Bolnite od hroni~en HBV hepatit moàt da se klasificiraat sporednekolku fazi od virusnata replikacija i od imunolo[kiot odgovor. Koga

158

se steknuva vo detstvoto, hroni~niot hepatit zapo~nuva so faza na„imunolo[ka tolerancija”. Vo ovaa visokoreplikativna fazadetektibilni se HBeAg i visoki koncentracii na HBV D N K, no ALT enormalen, histolo[kata aktivnost e minimalna, a bolniot e bezsimptomi. Ovaa faza moè da potrae 20 do 30 godini. Vtorata faza, kojavo tipi~ni slu~ai zapo~nuva na vozrast me\u 15 i 35 godini, e nare~enafaza na „imunolo[ko ~istewe” i se odlikuva so pad na nivoto nareplikacija na HBV, privremeno poka~uvawe na aminotransferazite(ALT) (buknuvawe na hepatitot) i so hepatalna nekroinflamatorna bolesti fibroza. Preminot vo tretata faza e obeleèn so serokonverzija naHBeAg vo negovoto antitelo anti-HBe. Po serokonverzijata nivoto na ALTobi~no se normalizira, a o[tetenoto crnodrobno tkivo zazdravuva. Ovaatreta faza na „imunolo[ka kontrola” se odlikuva so perzistirawe naHBsAg vo serumot, so nedetektibilen HBeAg, so HBV D N K <105 kopii vomililitar i so normalen ALT, pa za ovaa faza na[iroko se upotrebuvaizrazot „neaktivno HBsAg-nositelstvo”.

„Neaktivnoto HBsAg-nositelstvo” obi~no e povrzano sodeceniski remisii na bolesta, no spored najnovi soznanija, glavno kajbolnite so genotip A. Nasproti toa kaj bolnite, osobeno kaj onie odAzija i ju`na Evropa, kako i kaj onie so genotipovite B, C ili D, moèda dojde do reaktivacija na hepatitot so trajno ili povremeno poka~uvawena ALT; tie ostanuvaat HBeAg-negativni iako vo isto vreme pokaùvaatpoka~eni stapki na serumskata HBV D N K. Ovaa, ~etvrta faza zaradi„nedostatok na imunitet” e poznata kako hroni~en HBeAg-negativenhepatit i e edna od dvete glavni formi na bolesta, koja isto taka epotencijalno progresivna.

Treba da se zabeleì deka sekoja godina kaj 5-15% od bolnite sohroni~en hepatit B spontano se javuva serokonverzija. Me\utoa, kajizvesen broj bolni, dodeka da dojde do serokonverzija, bolesta ve]enapreduvala do ciroza, [to treba da se zeme vo predvid koga se razmisluvaza intervencija.

PO@ELEN ISHOD NA LEKUVAWETO ITERAPISKI MO@NOSTI

Vo idealen slu~aj cel na lekuvaweto na hroni~niot HBV hepatitbi bila potpolna eradikacija na virusot. Me\utoa, zaradi te[kotii vootstranuvaweto na virusot od zafatenite hepatociti, vakvata cel te[komoè da se postigne. Od prakti~na gledna to~ka, glavna zada~a naterapiskata intervencija bi bila da se zapre ponatamo[notoo[tetuvawe na crniot drob. Toa bi moèlo da se postigne dokolkubolniot se dovede i potoa se drì vo „neaktivno HBsAg-nositelstvo”,

159

koe se odlikuva so opstojuvawe na HBsAg, nedetektibilnost na HBeAg,HBV D N K <105 kopii vo mililitar i normalen ALT. Zaradi soznanietodeka bolesta moè da se reaktivira, poèluvanata cel se menuva vopotpolno serolo[ko izlekuvawe na hroni~niot hepatit B, koe seodlikuva so eliminacija na HBsAg. Po serokonverzijata na HBsAg doreaktivacija doa\a retko, a dolgoro~niot ishod e mnogu podobar.

Za lekuvawe na hroni~niot hepatit B isprobani se razli~niantivirusni i imunomodulatorni sredstva. Me\utoa, do 2004 godina samointerferon, lamivudin i adefovir se oceneti kako dovolno bezbedni iefikasni za da se odobrat vo pogolem broj zemji. Minatata godinazavr[eni se golemi randomizirani istraùvawa so koi se dokaà dekapegiliraniot interferon e bezbeden i efikasen, pa vo tek e zakonskaprocedura za odobruvawe na dve formi na pegiliran interferon. Zaprakti~niot lekar e va`no da se sumiraat rezultatite od studiiteraboteni na bolni od HBeAg-pozitiven hroni~en hepatit B i da se opi[atprednostite i nedostatocite na interferonskata terapija vo odnos naterapijata so nukleozidni analozi.

INTERFERON

Interferonite se jaki prirodni citokini koi imaatantivirusno, imunomodulatorno i antiproliferativno dejstvo. Nivniotkompleksen na~in na deluvawe odi preku razli~ni inhibitornimehanizmi koi zafa]aat pove]e stapki na virusnata replikacija.Izgleda deka za mnogu virusi ko~eweto na proteinskata sinteza eglavniot inhibitoren mehanizam.

Op[to e prifateno deka najgolema pri~ina za opstojuvawe navirusot vo tekot na HBV infekcijata e slabiot imunolo[ki odgovor naprisustvoto na virusniot antigen. Imunolo[kata tolerancija na golemikoli~estva na virusot e re~isi sigurno klu~niot moment za hronicitetotpri infekcija so HBV vo neonatalniot period, no nedovolno e razjasnetozo[to vo vozrasni godini e zako~eno eliminiraweto na virusot. Edna odnekolkute abnormalnosti najdeni vo imunolo[kiot profil na bolniteso hroni~na HBV infekcija e nedovolnoto sozdavawe ili oslabnatiotodgovor na interferon. Ova, zaedno so faktot [to nekoi bolni sohroni~na HBV infekcija odgovaraat na daden interferon, e osnovata zaklini~kata primena na ovaa supstanca. U~inokot na prirodniotinterferon pri lekuvaweto na hroni~nata HBV infekcija za prv pat eopi[an vo mali studii kon krajot na sedumdesettite godini, a skoroedna decenija vo [iroka upotreba e rekombiniraniot produkt.

160

SEROLO{KA EFIKASNOST

Najcitiran izve[taj za interferon vo lekuvaweto na hroni~niotHBV hepatit e edna meta-analiza na 15 dobro kontrolirani studii od1993 godina. Se opi[uva populacija od vkupno 837 HBeAg-pozitivnivozrasni bolni so kompenzirana crnodrobna bolest lekuvani so 5-10 MEinterferon tri pati nedelno vo tekot na 4-6 meseci. Glavni pokazateliza efikasnosta bile is~eznuvawata na HBsAg i HBeAg. Vo ovaa meta-analiza interferon se pokaàl mo[ne efikasen po odnos na obatapokazateli. Zna~itelen terapiski efekt e zabeleàn i po odnos nanormaliziraweto na ALT. Sè na sè, is~eznuvaweto na HBsAg (6%) i naHBeAg (20%) kaj bolnite tretirani so interferon bilo po~esto otkolkuspontanoto is~eznuvawe vo kontrolnata grupa.

Ima dokazi deka poka~eniot ALT vo po~etokot e dobar predznakza povolen odgovor na interferon (tab.1).____________________________________________________________________________________________________________________________________________A LT pri priem Placebo (n=196) Interferon† (n=68)_________________________________________________________________________________>1 h norm. 20/171 (11%) 14/66 (21%)>2 h norm. 16/112 (14%) 11/42 (26%)>3 h norm. 7/28 (25%) 4/10 (40%)______________________________________________________________________Tabela 1 : Stapki na serokonverzija (is~eznuvawe na HBeAg + anti-HBe) so inter-feron-alfa na 52-ta nedela. † Lekuvaweto traelo 16 nedeli.

Iako interferonot vo lekuvaweto na hroni~niot HBV hepatitse koristi pove]e od edna decenija, u[te ne e poznato optimalnotovremetraewe na terapijata. Obi~no se prepora~uva 16-nedelno lekuvaweso 10 ME tri pati nedelno. Me\utoa, vo neodamne[noto istraùvawe naEUROHEP (European Concerted Action on Viral Hepatitis) e utvrdeno deka kajonie koi na krajot od prvata kura ostanale HBeAg-pozitivni, edna nova16-nedelna kura predizvikuva povisoka stapka na serokonverzija (28%)otkolku vo kontrolnata grupa (12%) koja ne dobivala dopolnitelnaterapija (R=0.04).

KLINI^KA EFIKASNOST

Pomalku jasni i pokontroverzni se dolgoro~nite efekti nainterferonskata terapija vrz smrtnosta i morbiditetot. Vo pove]etostudii se sporeduva preìvuvaweto na lekuvanite so interferon vo odnosna netretiranite kontroli. Vo tri studii, po eliminacijata na HBeAg, enajdeno prodolùvawe na ìvotot i namalena za~estenost na HCC ili nakomplikacii voop[to; vo drugi dve takov efekt ne e najden. Razlikatavo rezultatite na ovie studii moè da se objasni so kusoto sledewe ili,

161

za poretkata pojava na komplikacii voop[to, moè da se objasni sovklu~uvaweto na glavno pomladi bolni so pomalku naprednata bolest.Vo edna neodamne[na studija 165 HBeAg pozitivni risponderi nainterferonskoto lekuvawe se sporeduvaat so non-risponderi. Kakoodgovor na lekuvaweto se smetalo is~eznuvaweto na HBeAg vo tekot naedna godina od zavr[uvaweto na terapijata, so [to se odvoeni odgovoritezaradi interferon od pokasnata spontana eliminacija na HBeAg. Bolnitebile sledeni prose~no 8.8 godini. Na interferonskiot tretmanodgovorile 54 bolni (33%). Relaps (reaktivacija na HBeAg) e zabeleànkaj 7 risponderi (13%). Do is~eznuvawe na HBsAg do[lo kaj 52% odrisponderite, za razlika od 9% od po~etnite 111 non-risponderi(grafikon 1). HCC e najden kaj 8 bolni, od koi [estmina bile non-risponderi, a kaj eden imalo relaps. Multivarijativnata analiza kajrisponderite pokaàla zna~itelno podobruvawe na preìvuvaweto inamalen rizik od HCC. Od ovie rezultati se gleda deka odgovorot nainterferonskata terapija go prodolùva ìvotot i go namaluva rizikotod pojava na HCC.

_____________________________________________________________________________Grafikon 1 : Vreme za koe is~eznuvaat HBeAg (A) i HBsAg (B) kaj risponderite nainterferonskata terapija sporedeni so non-risponderi. Za odgovor se smetais~eznuvaweto na HBeAg vo tekot na 12 meseci od zavr[etokot na interferonskataterapija.

162

PREDNOSTI I NEDOSTATOCI

Prednostite na interferon se [to terapijata se dava ograni~enovreme, [to ne se javuva rezistencija i [to do trajna serokonverzija doa\akaj 80-90% od bolnite. I, [to e najva`no, odgovorot na interferon epovrzan so klini~ki dokaàna poretka pojava na HCC i so prodolùvawena ìvotot.

Interferonskata terapija ne e bez nedostatoci. Interferonotmoè da se dava samo potko`no. Osven toa, dozite od 5-10 ME obi~nopredizvikuvaat sindrom sli~en na grip so visoka temperatura, treska,glavobolie, bolki vo muskulite i gastrointestinalni tegobi. Kajpove]eto od bolnite se razviva tolerancija kon ovie simptomi, no moàtda se pojavat i drugi toksi~ni simptomi kako depresija i drugi tegobi odstrana na CNS, potoa disfunkcija na [titnata `lezda i citopenija. Vogolema meta-analiza e najdeno deka kaj okolu 20% od bolnite e potrebnonamaluvawe na dozata na interferon; no potpoln prestanok na zemawetona lekot bil neophoden samo vo 5% od slu~aite.

Ima nekoi dokazi koi ja sugeriraat mo`nosta deka Kineziteposlabo odgovaraat na terapijata so interferon od drugite narodi.Me\utoa, razlikata vo varijablite koi go predviduvaat odgovorot nainterferon verojatno imaat nekakva uloga vo me\ugrupnite razliki koii se pripi[uvaat na rasata. Taka na primer, HBeAg-pozitivnite Azijatiso visoko po~etno nivo na ALT reagiraat na interferon isto kako idrugite etni~ki grupi, no bolnite so niski po~etni vrednosti na ALT~esto slabo reagiraat bez razlika od koja narodnost se. Me\utoa, vo Azijamnogu od bolnite koi so HBV se zarazile vo perinatalniot period imaatnizok ALT vo tekot na prodolènata imunotolerantna faza na bolesta.

PEGILIRAN INTERFERON

Za da se izbegne kratkiot poluìvot na interferonot voplazmata, od neodamna se upotrebuva negova pegilirana verzija.Kovalentno vrzanata polovina na polietilen glikol, kaj bolnite odhroni~na HCV infekcija, gi podobruva farmakokinetskite osobini namolekulata, so [to se dobiva pogolema efikasnost i poretko davawe(edna[ nedelno), dodeka toksikolo[kiot profil e sli~en. Pegili-raniot interferon ve]e e odobren za lekuvawe na hepatitot C.

Od preliminarnite studii kaj bolni od hroni~na HBV infekcijase gleda deka i kaj niv pegiliraniot interferon ]e bide poefikasen odstandardniot.

Vo prvata golema randomizirana i kontrolirana studija objavenavo 2003 godina, 194 bolni od hroni~en HBeAg-pozitiven hepatit koiprethodno ne bile lekuvani so interferon, se podeleni vo dve grupi: voednata pegiliran interferon-alfa-2a im e davan potko`no edna[

163

nedelno, a vo drugata standarden interferon-alfa-2a, isto takapotko`no, no tri pati nedelno. Bolnite se lekuvani 24 nedeli, a sledenise isto tolku nedeli. Kon krajot na periodot na sledewe HBeAg ve]e nemoèl da se utvrdi kaj 37%, 35%, odnosno 29% od bolnite [to primale90 µg, 180 µg, odnosno 270 µg, sporedeno so 25% od onie na standardeninterferon. Dvajca od bolnite na pegiliran interferon go eliminiraleHBsAg vo tekot na lekuvaweto i ostanale negativni do krajot na periodotna sledewe. Normalizirawe na ALT na krajot od periodot na sledewe ezabeleàno kaj 43%, 35% i 31% od bolnite na pegiliran interferon 90 µg,180 µg i 270 µg, i kaj 26% od lekuvanite so standarden interferon.

Popovolno bilo i toa [to pomal procent od bolnite pred vremego prekinale lekuvaweto (2% od onie na pegiliran interferon, 4% naobi~en). Kaj obata interferona bila sli~na pojavata na visokatemperatura, bolki vo muskulite, silna slabost, nedostatok na apetit,nesonica i vrtoglavica, dodeka glavobolie, alopecija, gadewe i prolivbile po~esti kaj bolnite na pegiliran interferon. Dozata morala da senamali zaradi laboratoriski anomalii (obi~no neutropenija ilizgolemen ALT) kaj 22-30% od bolnite na pegiliran interferon, za razlikaod 10% kaj onie na standarden.

Kaj bolnite so ciroza sporednite pojavi ne bile po~esti, dodeka54% od 13 pacienti na pegiliran interferon go eliminirale HBeAg(nieden od ~etirite ciroti~ari ne dal HBeAg odgovor). I drugite poznatiosnovni faktori za nereagirawe (nizok ALT, visoka HBV D N K, genotipotC) se moèbi pomalku va`ni pri lekuvawe so pegiliran interferon,za[to razlikata od 10% vo stapkite na reagirawe me\u pegiliraniot istandardniot interferon, spored preliminarnite naodi, se odrùvalavo site podgrupi.

Zaklu~okot deka pegiliraniot interferon ima pogolemiprednosti od obi~niot ne e op[to prifaten zaradi, spored kriti~arite,niskata doza na standarden interferon. Treba da se napomene deka vorazli~ni delovi na svetot, za razli~ni interferoni se odobrenirazli~ni na~ini na dozirawe; isto taka, ako se vratime nanazad,prednosta na ~esto koristenata [ema so 10ME nedelno te[ko da se bazirana nekoja jaka studija za odnosot doza-odgovor. Koga se ispituvafarmakokinetikata, izgleda kako pegiliraniot interferon da imapojako antivirusno dejstvo od standardniot interferon, vo doza od 4.5ili 10ME nedelno (grafikon 2).

164

______________________________________________________________________Grafikon 2 : Farmakokinetika na 180 µg pegiliran interferon-alfa-2a vo sporedbaso dve standardni [emi na obi~nite interferoni alfa-2a i alfa-2b kaj hroni~enhepatit B. Obrnete vnimanie na postrmiot pad na nivoto na HBV DNK kaj bolnite[to primale pegiliran interferon (podatocite se od Cooksley i sor. i odEUROHEP studijata na Janssen i sor.

Vo preliminarniot izve[taj od edna druga golema studija, 266bolni od HBeAg-pozitiven hroni~en hepatit B i serumski nivoa na ALTbarem dva pati povisoki od gornata granica na normalata, se podeleni vodve grupi: so pegiliran interferon-alfa-2b 100 µg nedelno + lamivudin100 mg dnevno i so pegiliran interferon-alfa-2b + placebo. Terapijatae davana 52 nedeli; me\utoa, dozata na pegiliraniot interferon na 32-tanedela e namalena na 50 µg.

Okolu 80% od bolnite go zavr[ile lekuvaweto so polna doza nalekot, a dozata e smalena kaj 10% vo prvite 8 nedeli i kaj u[te 10% me\u8-mata i 26-tata nedela; podocna do smaluvawe na dozata doa\alo retko.Deset posto od bolnite prerano go napu[tile interferonot , glavnome\u nultata i 32-ta nedela; ovoj procent e blizu do stapkata naotka`uvawe (9%) od obi~niot interferon za 16-30 nedeli kaj 162 bolniod kontrolnata grupa vo edna multicentri~na randomizirana studija vokoja e sporeduvana kratkoro~nata so dolgoro~nata terapija sointerferon me\u 1994 i 1998 god. Pove]e otka`uvawa imalo zaradipsihijatriski tegobi (3% depresija, psihoza), razni citopenii (1%anemija, neutropenija, trombocitopenija) i zaradi sindrom sli~en nagrip (1%).

Triesetipet posto od bolnite na pegiliran interferon goeliminirale HBeAg po istekot na periodot na sledewe i nemalo razlikame\u ednite koi primale samo pegiliran interferon i drugite koi osven

165

pegiliran interferon primale i lamivudin. Stapkata na odgovor(eliminacija na HBeAg) bila razli~na vo zavisnost od genotipot: kajgenotip A - 47%, kaj genotip B - 44%, kaj genotip C - 28% i kaj genotipD - 25%.

Site ovie studii zaedno, na 501 bolen od hroni~en hepatit B iod Azija i od Evropa, pokaùvaat deka terapijata so pegiliraninterferon do edna godina se podnesuva odli~no. Za da se kaè dalipegiliraniot e poefikasen od standardniot interferon treba da seza~eka nova studija za sekoj genotip pooddelno.

DISKUSIJA

Klini~arite imaat mo[ne va`na zada~a da se spravat so milionilu\e hroni~no inficirani so HBV. So voveduvaweto na nukleozidniteanalozi kako [to se lamivudin i adefovir e postignat vaèn napredokvo odnos na tolerancijata, no pra[awe e dali dolgoro~no tie sepoefikasni od interferonot. So ogled na protivre~nostite okoludolgotrajnosta na odgovorot i so ogled na pojavata na rezistencija konnukleozidite, prerano e interferonskata terapija da se otfrli kakodemodirana. Vo su[tina, za mnogu bolni interferonot ili pegiliraniotinterferon e terapija od prv red.

I pokraj uspesite na monoterapijata so interferon ili sonukleozidni analozi, kaj odreden broj bolni od hroni~en HBV hepatit,klini~kata i epidemiolo[kata realnost go otvoraat pra[aweto kakoovoj problem da se re[i pouspe[no. Gledano dolgoro~no, bi moèlo dase kaè deka kone~niot terapiski pristap ]e se zasnovuva vrz otkritietona pri~inata (ili pri~inite) zo[to kaj 5% imunokompetentni vozrasnilu\e izloèni na H B V se razviva hroni~na infekcija, a kaj 95% ne.Potrebni se novi istraùvawa za da se utvrdi na koj na~in moè da sepottikne imunolo[kata kontrola i - isto taka va`no - taa da se o~uva,kaj bolnite so genotipovite B, C i D. So ogled na golemata za~estenostna hroni~niot hepatit B, klini~arite koi se zanimavaat so ovaa zna~ajnabolest treba da ja izberat najdobrata od mo`nostite koi im stojat naraspolagawe.

166

LEKUVAWE NA BOLNI OD HBVDEKOMPENZIRANA CIROZA

PRIKAZ NA SLU^AJ

Robert P. Periqo

Na Oddelot za intenzivna nega e primen 60-godi[en ma` odSredniot istok so encefalopatija od vtor stepen; nema anamnesti~kipodatok za prele`an hepatit B. Se utvrdi deka e HBsAg+, HBcAg+, anti-HBc IgM -, AST 153, ALT 90 IE/L, bilirubin 1.4 mg/dL, a me\unarodniotnormalizira~ki indeks (International Normalized Ratio, INR) 1.3. Mala doumerena koli~ina na ascit. HBeAg-negativen, no naodot na HBV D N Kneuverliv. Urea 34, kreatinin 1.5 (gorna granica na normalata 1.4). {to]e storite?

(a) Nema da davate lekovi, ]e ~ekate na rezultatot za HBV D N K(b) }e zapo~nete so lamivudin(c) }e zapo~nete so adefovir dipivoksil(d) }e razmisluvate za presaduvawe na crniot drob i ]e zapo~nete

so lamivudin(e) }e razmisluvate za presaduvawe na crniot drob i ]e zapo~nete

so adefovir

Rezultatite doa\aat. HBV D N K e 3.2 h 107 kopii vo mililitarso komercijalna PCR. Anti-HBe pozitiven. Naredniot den INR e povtoren,pa sega e 1.7. Serumskiot kreatinin e 1.6 i pokraj rehidatacijata idavaweto na koloidni ekspanderi. Dali ova ]e vlijae vrz va[iot pristap?

(a) }e zapo~nam so lamivudin zaradi nefrotoksi~nosta naadefovir

(b) }e zapo~nam so adefovir [tom bubr`nata funkcija sepodobri

167

(c) }e dadam adefovir znaej]i deka dozata moè da se doteraspored klirensot na kreatinin kako [to stoi vo prospektot

(d) Bez grià ]e dadam adefovir za[to te[ko da ima poserioznoporemetuvawe na bubre`nata funkcija

Zapo~navme so lamivudin. Po 6 nedeli bolniot ve]e nema[eencefalopatija, AST, A LT i bilirubinot se vratija na normala, aserumskata HBV D N K padna na 1.2 h 104 kopii/mL. Serumskiot kreatininse stabilizira na 1.4, pa INR sega e 1.2.

Bolniot e ostaven na lamivudin i 11 meseci be[e dobar, koga ASTi ALT se poka~ija na 80, odnosno 63. Se poka~i i HBV D N K - 2.5 h 106 kopii/mL. So genotipizacija e utvrdena rezistencija na lamivudin (dvoen mutantna poziciite 180 i 204). Serumskiot kreatinin iznesuva 1.7, a klirensot40 ml/min.

{to ]e storite sega?

(a) }e go zapram lamivudinot i ]e zapo~nam so adefovir(b) }e go ostavam lamivudinot i ]e dodadam adefovir(c) }e dodadam adefovir, so mo`nost lamivudinot da se prekine

po 2-3 meseca(d) }e go ostavam bolniot samo na lamivudin

NUKLEOZIDNI ANALOZI ZA BOLNI SO NAPREDNATHRONIÊN HEPATIT B

Nukleoz(t)idnite analozi ja namaluvaat virusnata replikacijaso kompetitivna inhibicija na polimerazata na H B V D N K, pa sepretpo~ita nivnoto davawe kaj bolni so dekompenzirana ciroza. Tienemaat nikakvo neposredno imunolo[ko dejstvo i samo retko doveduvaatdo skok na aminotrasferazite. Za razlika od interferonot, ovie lekovine ja ko~at funkcijata na koskeniot mozok.

DAVAWE NA LAMIVUDIN KAJ STABILNA CIROZA

Neodamna se objaveni podatoci od edno dolgoro~no ispituvawena lamivudinskata terapija za odrùvawe kaj naprednat hepatit B. Vostudija so nad 600 bolni so klini~ki kompenzirana fibroza od ~etvrtiili povisok stadium (I[akov skor), napravena e sporedba me\usposobnostite na lamivudin i placebo da go spre~at napreduvaweto nabolesta. Dokaàno e deka lamivudinskata terapija (sredno traewe 32meseci) zna~itelno go namaluva napreduvaweto na bolesta i rizikot odHCC. Osven toa, prisustvoto na YMDD mutanti vo HBV ja namaluva, no neja uni[tuva sosema korista od lekot.

168

DAVAWE NA LAMIVUDIN KAJ DEKOMPENZIRANA CIROZA

Lamivudinot be[e vistinska presvrtnica vo lekuvaweto nadekompenziranata HBV ciroza zaradi negovoto silno inhibitorno dejstvona replikacijata na H B V, kako i zaradi izvonredniot toksikolo[kiprofil. Monoterapijata so lamivudin pred i po presaduvaweto na crniotdrob go potvrdi konceptot deka supresijata na virusot ~esto ja podobruvaklini~kata sostojba na bolniot i go namaluva rizikot od povtorenainfekcija po presaduvaweto na crniot drob. lamivudin isto taka jazgolemuva mo`nosta od prodolùvawe na ìvotot i bez transplantacija.Taka na primer, istraùva~ite od Kaliforniskiot univerzitet od SanFrancisko dokaàa deka vremeto do smrtta ili transplantacijata ezna~itelno podolgo (R<0.01), pa transplantacijata e poretka (35% sprema74%) kaj bolnite lekuvani so lamivudin otkolku vo nekoga[nitenelekuvani grupi podeleni po starost, pol i po osnovniot status na Child-Pugh.

Glaven nedostatok na lamivudin e visokata stapka na rezistencijaako se koristi pove]e od edna godina, a toa izgleda deka ima pogolemiklini~ki posledici samo kaj bolnite so namalena parenhimna rezerva.Zatoa, od klu~no zna~ewe vo minatoto be[e [to ponavremenotozapo~nuvawe na terapijata so lamivudin za[to kaj bolnite koi dolgo~ekaat na transplantacija moè da se pojavi rezistencija. Za sre]a denestoa ve]e ne e problem za[to bolnite so lamivudinska rezistencijamoàt da se lekuvaat so adefovir dipivoksil ili so tenofovirizofumarat. HBV D N K i serumskite aminotransferazi ~esto ostanuvaatpod po~etnoto nivo i po pojavata na rezistencija na lamivudin, no sepokaà deka bez specifi~na terapija histolo[kiot odgovor kajklini~ki stabilni bolni na krajot ispa\a sosema neuverliv. Imapodatoci koi pokaùvaat deka progresivnoto o[tetuvawe idekompenzacijata na crniot drob se po~esti kaj pojavata na rezistencijapo transplantacija, a ova moè da se objasni so dejstvoto na terapijatakoja se dava za da se spre~i otfrlaweto na organot i koja na virusot mudeluva kako pottik.

DAVAWE NA ADEFOVIR DIPIVOKSIL KAJ STABILNA ILIDEKOMPENZIRANA CIROZA

Adefovir e preparat za oralna upotreba, nukleotiden analog soantivirusno dejstvo kako na diviot soj, taka i na mutantot YMDD na HBV.Va`na osobina na ovoj lek e [to rezistencijata e retka - se javuva kaj 2%od bolnite po dve godini redovno zemawe, i kaj okolu 4% po 3godini.

169

Adefovirot (10 mg) moè bezbedno i efikasno da se koristi kajbolnite so mutantot YMDD na HBV, bez ogled dali bolniot ima klini~kistabilna ciroza ili ima rekurenten hepatit B po transplantacija(grafikon 1). Padot na nivoto na HBV D N K odi so povolno dejstvo vrzstatusot na ̂ ajld-Pag, kako i so podobruvawe na biohemiskite parametrina crnodrobnata funkcija.____________________________________________________________________

Grafikon 1 : Virusolo[ki i biohemiski profil na tri grupi bolni so mutantotYMDD na HBV koi, ili bile dràni samo na lamivudin (♦!) ili na lamivudin iadefovir (! i %). Bolnite vo grupata B (N=40) imale ili dekompenzirana cirozaili rekurenten hepatit B po transplantacija. Bolnite od grupata A (n = 94) bileklini~ki stabilni.

Zabeleàna e nefrotoksi~nost koga adefovirot e upotrebuvan vopovisoki dozi (30 mg ili pove]e) otkolku [to denes se prepora~uva zahepatit B (10 mg). Zatoa ova moèbi treba da se ima vo predvid pridolgotrajnata upotreba na ovoj lek kaj bolni so bubre`na disfunkcija,posebno kaj bolnite po transplantacija. Ne se znae dali e prepora~livonamaluvaweto na dozata, onaka kako [to stoi vo prospektot, sporedklirensot na kreatininot, za[to toa moè da ja popre~i supresijata navirusot. Vo edna neodamna objavena studija na 324 bolni lekuvani soadefovir pred i po transplantacija, kaj 13% imalo promeni vo bubre`niotstatus. Pove]eto od ovie bolni ve]e imale bubre`no zaboluvawe ili pakzemale potencijalno nefrotoksi~ni lekovi, pa e te[ko da se kaè dalipromenite vo bubre`nata funkcija se od adefovirskoto lekuvawe.

DRUGI PREPARATI

Vo podgotovka se i nekolku drugi nukleozidni analozi koi imaatantivirusno dejstvo, kako na mutantot YMDD taka i na diviot soj na HBV.

170

Prvite klini~ki testovi na entekavir se nade`ni. So ogled deka za ovojnukleozid ne ni e poznata nekoja nefrotoksi~nost, toj bi moèl da imaposebno va`na uloga vo idnoto lekuvawe na bolnite so kompromitiranabubre`na funkcija so H B V rezistenten na lamivudin. Tenofovir epreparat koj hemiski e sli~en na adefovir, no pomalku e verojatno dekavo efektivnata doza (300 mg) ]e bide nefrotoksi~en. Bi moèl da bide ipoefikasen od adefovirot protiv lamivudin rezistentniot H B V.Neodamna avtorot na ovoj tekst tretira[e eden dekompenziran ciroti~arso tenofovir. Kaj bolniot e postignato vidno podobruvawe (âjld-Pagod C vo A) po 4-mese~no lekuvawe, koe ostana i po negovoto stavawe naterapija za odrùvawe (grafikon 2). Jasno e deka vo relativno bliskaidnina ]e ni stojat na raspolagawe pove]e na~ini na lekuvawe na bolniteso dekompenzirana ciroza kaj koi se razvila rezistencija na lamivudin.______________________________________________________________________

______________________________________________________________________Grafikon 2 : Virusolo[ki i biohemiski momenti kaj edna 39-godi[na medicinskasestra so dekompenzirana ciroza zaradi HBeAg+ hroni~en hepatit B. Bolnataprethodno dve godini uspe[no e lekuvana so lamivudin , a prestanala da go zema pred9 meseci. Vo vremeto koga hepatitot se reaktiviral, povtorno no neuspe[no sezapo~nalo so lamivudin. Sostojbata na bolnata i ponatamu se vlo[uvala, pazapo~navme so tenofovir, za[to ne raspolagavme so adefovir. Za 4 meseci kajbolnata dojde do dramati~no virusolo[ko, biohemisko i klini~ko podobruvawe(âjld-Pag od C vo A). Bolnata po~ina 2 godini podocna od drug razlog.

DISKUSIJA

Ima nekolku razlozi za davawe na nukleoziden analog volekuvaweto na ovoj slu~aj. Prv i najvaèn e [to postoi mo`nost zaklini~ko stabilizirawe. I pokraj te[kata encefalopatija, MELD-skorot pri priemot kaj nas i be[e relativno nizok, pa postoe[e vero-

171

jatnost da odi na transpalntacija duri po nekolku, pa i pove]e mesecipokasno. Ovoj period be[e pogoden za postignuvawe na trajna virusnasupresija i klini~ko podobruvawe. Literaturata go poddrùva stavotdeka stepenot na klini~koto podobruvawe moè da ja namalineophodnosta od transplantacija. Vtor razlog za upotreba na nukleozidenanalog e namaluvaweto na rizikot od rekurenten hepatit B. Dokaàno e,na primer, deka lamivudin go namaluva rizikot od rekurentna H B Vinfekcija za blizu 40%. Taka, klu~no pra[awe vo ovoj slu~aj ne e dali dase upotrebi nukleoziden analog, tuku so koj nukleoziden analog da sezapo~ne terapijata? Pojavata na bubre`no zaboluvawe kaj ovaa bolnaukaùva deka podobar po~eten izbor e lamivudin otkolku adefovir.Racionalen (iako mnogu poskap) izbor za po~etno lekuvawe bi moèl dabide i tenofovir vo doza od 300 mg,zaradi otsustvo na nefrotoksi~nostzaradi malata sklonost kon sozdavawe na rezistencija, kako i zaradineophodnosta od dolgotrajna virusna supresija kaj ovaa bolna so HBeAg-negativen¹ hroni~en hepatit B.

Otkako ]e se razvie rezistencija kon lamivudin, kako vo ovojslu~aj, lamivudinot treba da se prodolì vo kombinacija so nekojnukleotid kako adefovir ili tenofovir. Toa se bazira na soznanieto dekakaj mnogu vakvi bolni se javuva skok na ALT verojatno zaradi nagla pojavana div soj na HBV. Vo edna studija vo koja bolnite rezistentni na lamivudinprimale samo adefovir, kaj 37% se javil skok na ALT od 5-10 pati pove]eod gornata granica na normalata, nabrgu po prekinot na lamivudinot.

Vakvi skokovi ne se gledaat kaj bolnite koi, pokrajlamivudinskata terapija za odrùvawe, primaat i adfovir.

ZAKLUÔCI I PONATAMO{NI IZGLEDI

Cirozata zaradi H B V infekcija gi namaluva izgledite zapreìvuvawe, no interferonot moè da bide [teten kaj bolnite sorelativno lesna crbnodrobna dekompenzacija, pa ne treba da seupotrebuva [tom se pojavat znaci za otkaùvawe na crniot drob.Lekuvaweto na bolnite so naprednat hepatit B stana poednostavno iposigurno otkako postojat nukleozidnite analozi. Rezistencijata nalamivudin moè da se nadmine so adefovir, no negovata nefrotoksi~nostsozdava te[kotii pri upotrebata na ovoj lek kaj bolni sokompromitirana bubre`na funkcija. Vo idnina, pronao\aweto na novinukleozidni analozi so pojako antivirusno dejstvo i so pomala sklonostkon razvoj na rezistencija, pa duri i so podobar toksikolo[ki profil,u[te pove]e ]e ni go zgolemat izborot pri lekuvaweto na ovie te[kipacienti.

_________________¹ Vo legendata na grafikon 2 stoi: „HBeAg-positive”, dodeka na ova mesto, za istatabolna, stoi: “HBeAg-negative”. (Zab. na prev).

172

LEKUVAWE NA HBeAg-NEGATIVNIOTHRONIÊN HEPATIT B SO NUKLEOZIDNI/

NUKLEOTIDNI ANALOZI

Stefanos J. Haxijanis

VOVED I ISTORISKI OSVRT

HBeAg negativniot/anti-HBe pozitiven hroni~en hepatit B za prvpat e opi[an vo po~etokot na osumdesettite godini. Vo toa vremeinterferonot alfa u[te ne postoe[e, a vr[eni se obidi vo lekuvawetona hroni~niot hepatit B (HHB) so nekolku drugi lekovi koi nemaanikakov terapiski efekt. Kon sredinata na osumdesettite vo lekuvawetona HBeAg pozitivniot HHB e voveden konvencionalniot alfa-interferon, pa se napraveni i obidi i kaj HBeAg negativnata crnodrobnabolest. Prezemeni se 4 mali randomizirani i kontroliranikratkotrajni studii vo Grcija i vo Italija, kaj[to ovaa forma na HHBe ~esta. Iako vo ovie rani istraùvawa se postignati visoki stapki naodgovor na krajot od lekuvaweto (OKL), pove]eto od bolnite koireagirale na lekuvaweto doìveale relaps kratko vreme po prekinot nalekot. Zatoa op[tata stapka na TVO ne vetuva[e. Vakvite po~etni„negativni“ rezultati kaj bolest koja op[to se smeta[e za atipi~na iretka, gi obeshrabri farmacevtskite ku]i i pove]eto - no ne i site -klini~ki istraùva~i vo ponatamo[nite napori vo proverkata nainterferonskata terapija kaj HBeAg negativniot HHB. Istovremenomolekularnata biologija napravi impresiven ~ekor na poleto navirusniot hepatit, pa vo 1989 kaj bolni so HBeAg negativen HHB seotkrieni mutanti odgovorni za replikacija na H B V koi sodràt novpredjadren stop-kodon koj go spre~uva sozdavaweto na HBeAg. Taka, namolekularno nivo, e objasneto kako moè HBeAg (marker na H B Vreplikacijata) da bide negativen i pokraj postoe~kata replikacija navirusot. Ova go pottikna ponatamo[noto istraùvawe na nekolkuaspekti na HBeAg negativniot HHB, me\u niv i na epidemiologijata i

173

lekuvaweto. Denes za~estenosta na ovaa bolest kako da se zgolemuvanasekade vo svetot, a vo mediteranskiot del od Evropa i vo Francija iGermanija HBeAg-negativniot tip na HHB pretstavuva 65-95% odnovootkrienite slu~ai.

Vo devedesettite godini se prodolì so upotrebata nakonvencionalniot interferon-alfa kaj HBeAg negativniot HHB vonekoi centri vo Grcija i vo Italija, a podolgoto lekuvawe i povisokitedozi na interferonot dovedoa do poka~uvawe na stapkite na TVO i naeliminacijata na HBsAg kaj pove]e bolni a, so tek na godini, dovedoa ido namaluvawe na po ìvot opasnite komplikacii na bolesta. Odneodamna interferonot alfa kako terapija od prv red za HBeAg-negativniot HHB go prepora~uvaat EASL (European Association for the Studyof the Liver) i APASL (Asia Pacific Association for the Study of the Liver). Vo tekse ispituvawata na efikasnosta, sigurnosta i podneslivosta na Pegasys,pojak, pegiliran preparat na interferonot alfa-2a, vo lekuvaweto naHBeAg-negativniot HHB vo golema, multicentri~na ednogodi[na studijaod fazata III (vidi gi prethodnite poglavja vo knigava na Marselen iBonino). Me\utoa, interferonskata terapija vo praktikata moè da seprimeni samo kaj bolnite so kompenzirana crnodrobna bolest, a visokTVO, duri i pri odli~ni rezultati, ne moè da se o~ekuva. Od druga stranapak, na prakti~arot denes mu stojat na raspolagawe i nukleoz(t)idniteanalozi, nova klasa na jaki antivirusni sredstva. Ovie lekovi ve]e sedavani kaj pove]eto podgrupi na bolni od HHB, spasuvaj]i im gi ̀ ivotitei od koren menuvaj]i go na~inot na lekuvawe kaj mnogu lu\e, osobeno kajonie so te[ka i naprednata forma na crnodrobnata bolest predizvikanaod HBV, kako vo slu~aite pred, taka i po transplantacija .

Erata na nukleozidnite analozi kaj HBeAg negativniot HHBzapo~na so lamivudin vo 1999, dodeka adefovir dipivoksil e voveden vo2003, a denes tuka se entekavir, telbivudin i drugi preparati (vidi gopoglavjeto na R. Esteban). Prvite dva nukleoz(t)ida se ve]e odobreni zalekuvawe na HHB vo SAD, vo Evropa i vo pove]eto drugi delovi od svetot;entekavir gi pomina ispituvawata od tretata faza za registracija, a tiese vo tek i za telbivudin. Zada~a na site analozi e da ja spre~atreplikacijata na HBV za odredeno opredeleno vreme (6 meseci do 2 godini).Me\utoa, kratkoro~nite davawa na nukleozidnite analozi kaj HBeAgnegativniot HHB se prodolèni na dolgi periodi i, verojatno, nadoìvotna primena, so cel da se odrì efikasna supresija nareplikacijata na HBV bez pojava na rezistencija na virusot.

Vo ovoj tekst ]e se napravi kriti~ki osvrt na efikasnosta,sigurnosta, podneslivosta i drugite aspekti na kratkoro~nata idolgoro~nata antivirusna terapija so dvata odobreni (lamivudin iadefovir dipivoksil) i na drugite, u[te neodobreni, nukleoz(t)idnianalozi kaj poedini podgrupi bolni so HBeAg-negativen HHB. }e se

174

spomenat isto taka i nekoi preporaki (so dokaz potkrepeni) za odlukitedali da se zapo~ne so terapija, kako i za terapiskiot pristap vo razli~niokolnosti pri HBeAg negativnata H B V infekcija i/ili crnodrobnabolest.

OP{TI ZABELE{KI ZA NUKLEOZ(T)IDNITEANALOZI KAJ HRONIÊN HEPATIT B I NAÎNNA DEJSTVO

Vo izminative nekolku godini se sintetizirani nekolkupreparati so struktura sli~na na prirodnite nukleozidi. Op[to eprifaten nazivot nukleozidni analozi, no nekoi od niv ve]e sefosforilizirani vo trifosfatna forma, pa se narekuvaat nukleotidnianalozi. Nukleozidnite analozi moàt da se proizvedat vo nivnataprirodna D-forma, no isto taka i vo neprirodnata L-konfiguracija, naprimer L-dezoksitimitin (LDT), pa ottuka se narekuvaat i enantiomeri.

Koga nukleoz(t)idite ]e se inkorporiraat vo tuku[to sozdadenataD N K na H B V, tie pred vreme ja zavr[uvaat verigata, so [to zapirareplikacijata. Nekoi nukleozidni analozi kompetitivno ja inhibiraatpolimerazata na H B V, ili preku nejzinata aktivnost kako revreznatranskriptaza (sinteza na H B V D N K od predgenomskiot H B V R N Ktranskript), ili preku nejzinata od D N K zavisna i kon D N K usmerenaaktivnost (sinteza na pozitivna D N K spirala vo vnatre[nosta najadrenite ~esti~ki). Teoretski nukleozidnite analozi moàt i da gospre~at nagolemuvaweto i popolnuvaweto na fondot kovalentnozatvorena kru`na D N K (colvalently closed circular DNK - cccDNA) vo jadratana ve]e inficiranite hepatociti, kako i nivnoto oblikuvawe vonovoinficirani kletki. Ovaa aktivnost neodamna e dobro objasneta kajkongenitalno inficirani patki lekuvani so kombinacija na lamivudini eden predpreparat na dezoksigvanozin, pa e najdeno deka aktivnostazavisi od kleto~nata cikli~na faza.

I pokraj golemata efikasnost na nekoi oralni nukleozidi protivHBV, kako i verojatno niskata stapka na virusna rezistencija duri i podolgoro~nata upotreba, nieden od niv gi nema osobinite i klini~kitekarakteristiki na edno idealno sredstvo protiv HBV. Vsu[nost, samomal broj (dali i tie?) od bolnite so HBeAg negativen HHB koi se lekuvaatodredeno vreme so nukleozid, stignuvaat do TVO i biohemiska remisija.Zaradi toa, sega za sega, cel na lekuvaweto na HBeAg negativnata hroni~naB-virusna bolest na crniot drob so ve]e odobrenite i novite nukleozidie efikasna i postojana supresija na replikacijata na HBV bez pojava navirusna rezistencija, so sproveduvawe na razli~no dolga, duri idoìvotna terapija.

175

PREDUSLOVI ZA ZAPO^NUVAWE NA TERAPIJATANA HBeAg-NEGATIVNIOT HRONIÊN HEPATIT B

Pred da se zapo~ne so lekuvaweto na HBeAg negativnata B-virusnahroni~na bolest na crniot drob, potrebno e da se ispolnat nekolku uslovipo odnos na dijagnozata, diferencijalnata dijagnoza i teìnata nacrnodrobnata bolest.

TO^NA DIJAGNOZA

Za da se postavi dijagnoza na HBeAg negativen HHB, bolniot morada ima hroni~na HBV infekcija so dokaàna seropozitivnost na HBsAg iseronegativnost na HBeAg (obi~no i pozitivnost na anti-HBe) najmalku 6meseci, po mo`nost i edna godina; postojano ili povremeno poka~uvawena ALT/AST, detektibilnost na HBV DNK nad 105 kopii vo mililitar, baremedna[ vo tri meseci i stepen na nekroinflamacija ≥ 3 pri biopsija naheparot. Treba isto taka da nema drugi pridru`ni ili nadovrzanibolesti na crniot drob.

PRAVEWE NA RAZLIKA ME|U NEAKTIVNOTO HBsAg-NOSITELSTVO i HBeAg-NEGATIVNIOT HHB

Serolo[kata formula na HBeAg negativniot hroni~en hepatit B„HBsAg(+)/ HBeAg(–) / anti-HBe(+)” e potpolno ista kako i kajneaktivnoto HBsAg-nositelstvo. Zgora na toa, nekoi bolni od HBeAgnegativen HHB po~esto pokaùvaat povremena otkolku trajna bio-hemiska aktivnost, ponekoga[ so navistina dolgotrajni periodi nabiohemiska, pa duri i virusolo[ka remisija, a sè toa li~i na neaktivnoHBsAg-nositelstvo. Zatoa, za da se napravi razlika me\u ovie dve sostojbitreba da se bide vnimatelen. Vo studii vo koi se vr[eni ~esti proverkina ALT/AST i HBV D N K, pogolemi kolebawa vo viremijata i vo nivoto naaminotransferazite se zabeleàni kaj pove]e od 40% od netretiraniteslu~ai na HBeAg-negativen HHB. Zatoa, za da se napravi razlika me\ubolnite so HBeAg negativen HHB i neaktivnite HBsAg nositeli, epredloèna arbitrarna grani~na vrednost na serumskata HBV D N K od105 cP/mL. Me\utoa, nekoi od bolnite so HBeAg negativen HHB moàt vonekoj moment da imaat nivo na serumskata HBV D N K i pod 105 cP/mL.Spored na[i podatoci, 20-30% od bolnite so histolo[ki dokaàn HBeAg-negativen HHB, pri priemot imaat normalen ALT i nisko nivo na HBVD N K, pod grani~nata vrednost od 105 cP/mL, pa duri i pod 104 kopii vomililitar, pa vo po~etokot moàt pogre[no da se sfatat kako neaktivniHBsAg-nositeli. Zaradi toa, licata so HBsAg(+)/HBeAg(-) trebavnimatelno klini~ki da se sledat , ~esto da im se proveruva ALT, pa

176

dokolku toj se poka~uva, da se proverat na HBV D N K i da se smetaat zamo`ni kandidati za antivirusna terapija.

TE@INA NA CRNODROBNATA BOLEST

Nelekuvaniot HBeAg negativen HHB ~esto poprima progresiventek koj obi~no zavr[uva so ciroza i portna hipertenzija, insu-ficiencija na heparot i/ili HCC. Od druga strana pak, kaj onie bolni sohistolo[ki minimalna ili lesna HBeAg negativna crnodrobna bolest iso obi~no minimalen porast na ALT, bolesta moè da odi bez vlo[uvawaili tekot da í e sporoprogresiven, pa nikoga[ da ne mine vo ciroza.Zatoa, ako se ima vo predvid cenata na dolgotrajnoto lekuvawe sonukleoz(t)idni analozi, kako i ~estata pojava na rezistencija na virusot,barem koga e vo pra[awe lamivudin, odlukata dali bolniot so HBeAgnegativen HHB ]e se tretira ili nema da se tretira, treba da se zasnovuvavrz histolo[kiot naod. Ottuka, kaj bolnite so minimalna ili lesnabolest na crniot drob obi~no ne se prepora~uva zapo~nuvawe naterapijata, dokolku nema vlo[uvawe na biohemiskite markeri i nanekroinflamacijata/fibrozata.

PRETHODNO LEKUVAWE SO INTERFERON

Ako nema jasna ciroza, bolnite so HBeAg-negativen HHB moàtodredeno vreme da se lekuvaat so interferon ili so pegiliraninterferon-alfa-2a, npr. edna godina, davaj]i im [ansa za TVO. Dokolkubolniot ne odgovori na prvata ili vtorata interferonska kura, dokolkugo odbiva prvoto ili vtoroto lekuvawe so interferon, dokolku negovatabolest ve]e naprednala vo dekompenzirana i klini~ki jasna ciroza, ilidokolku interferonot e kontraindiciran od kakva i da e pri~ina,nukleozidnite analozi bezdrugo stanuvaat lek na izbor.

CEL I ISHOD NA TERAPIJATA NA HBeAgNEGATIVNIOT HHB

Kaj HBeAg-pozitivniot HHB, trajnata serokonverzija na HBeAgvo anti-HBe se smeta za povolen ishod. No ova ne moè da se primeni i kajHBeAg negativniot/anti-HBe pozitiven HHB. Biohemiskata i viruso-lo[kata remisija za vreme na terapijata i nivnoto odrùvawe poprekinot na lekot, se smeta za poèlna cel kaj okolu 25% od HBeAgnegativnite bolni lekuvani so interferon. Kaj del od ovie bolni moè

177

da dojde i do eliminacija na HBsAg. Vo nekoi studii vo koi bolnite sesledeni dolgotrajno, zabeleàn e i namalen rizik od dekompenzacija nacrniot drob i/ili HCC, kako i prodolùvawe na ìvotot. Me\utoa,trajniot odgovor kako cel retko, ako voop[to, se postignuva so vremenskiodredena (1, 2 ili 3 godini) terapija so nukleoziden analog. Zatoa izgledadeka naredna terapiska alternativa e isklu~ivo dolgo, ako ne idoìvotno, lekuvawe so nukleoziden analog so cel da se odrì efikasnasupresija na HBV, bez pojava na negova rezistencija. Ostanuva u[te da sevidi dali, kolku ~esto, po kakva [ema i so koe sredstvo, moè da sepostigne TVO po prekinot na isklu~itelno dolgata (pet i pove]e godini)terapija so nukleoziden analog.

ZA DEFINICIITE I TERMINITE

I kaj HBeAg pozitivniot i kaj HBeAg negativniot HHB, viruso-lo[kiot i biohemiskiot odgovor moàt da se procenuvaat vo tekot naterapijata ili po nejziniot prekin. Odgovorot za vreme na terapijatamoè ponatamu da se podeli na po~eten odgovor (koj se dobiva vo tekot naprvite meseci od lekuvaweto), na odgovor koj se odrùva (trae za vremena terapijata) i na odgovor na krajot od lekuvaweto - OKL (koj seprocenuva na krajot od terapijata na opredeleno vreme). Biohemiskiotodgovor se definira kako opa\awe na ALT/AST do normalnite vrednosti,dodeka za virusolo[ki odgovor, po mo`nost dokaàn so kvalitativnaPCR, proizvolno e prifateno da se smeta za postignat koga nivoto na HBVD N K padne pod 105 cP/mL. Kaj HBeAg pozitivniot HHB posebno se bara ieliminacija na HBeAg i serokonverzija vo anti-HBe. Iako nivoto na HBVD N K od 105 cP/mL denes naj~esto se smeta za definicija na virusolo[kiotodgovor, vistinska supresija na HBV verojatno se postignuva duri koganivoto na HBV D N K ]e padne pod 400 cP/mL, pa duri i pod 200 cP/mL, [toe grani~na vrednost na Roche Monitor i na mnogu „doma[ni“ real time PCRtestovi. Odgovorot se smeta za potpoln koga na biohemiskiot iserolo[kiot odgovor im se pridruì i eliminacijata na HBsAg. Otkakobiohemiskiot i serolo[kiot odgovor se odrùvaat nekolku meseci, moèda se dokaè i histolo[ko podobruvawe koe pak se definira kakonamaluvawe na skorot na indeksot na nekroinflamatorna histolo[kaaktivnost (HAI/ Knodell) za ≥ 2 poeni, bez vlo[uvawe na fibrozata.

178

LEKUVAWE NA HBeAg NEGATIVNIOT HRONIÊNHEPATIT B SO LAMIVUDIN (LAM)

Lamivudinot (3TS ili (-)-2', 3'-didezoksi-3'-tiacitidin), kojpo~na da se upotrebuva za lekuvawe na HHB kon krajot na devedesettitegodini, e siguren lek so retki i, naj~esto, blagi sporedni efekti.

Kaj HBeAg negativen HHB dokaàno e deka 12-mese~noto davawe naL A M vo dnevna doza od 100-150 mg obezbeduva po~eten biohemiski ivirusolo[ki odgovor kaj nad edna tretina od bolnite, duri i koga sekoristi nekoj osetliv PCR test. Za àl, kaj ogromno mnozinstvo odbolnite, po prekinot na 12-24-mese~noto davawe na LAM, se zabeleùvabiohemiski i serolo[ki relaps. So ogled na izvonrednata podneslivosti povolniot toksikolo[ki profil, dolgotrajnoto lekuvawe solamivudin bi moèlo da bide prifatliva i korisna terapija zaodrùvawe kaj HBeAg negativniot HHB. Za àl, vo klini~kata praktikasamo 30-40% od bolnite ostanuvaat vo remisija po tretata godina odlekuvaweto samo so lamivudin, pred da se razvie rezistencija.

Do virusolo[ki proboj pod lamivudinska monoterapija kaj HHBobi~no doa\a po prvite 6 meseci od terapijata, pa ako taa se prodolì,negovata stapka progresivno raste, dostignuvaj]i blizu 60% kon krajotna tretata godina, i kaj HBeAg pozitivniot i kaj HBeAg negativniotHHB. Iako vo po~etokot ima[e nekoi nedoumici vo vrska so klini~kotozna~ewe na rezistencijata kon LAM, denes e sosema jasno deka kaj bolniteso HBeAg negativen HHB taa re~isi redovno e pridruèna od raste~kaviremija koja doveduva do biohemiski proboj , koj na krajot nepovolnodeluva na histologijata na crniot drob. Probojot moè da bide mo[neseriozen, pa ova dobiva posebno zna~ewe kaj bolnite so naprednatabolest na crniot drob i ciroza, za[to moè da dojde do dekompenzacijana heparot i do smrt, bez ogled na toa kakov e HBeAg statusot. Na krajottreba da se spomene deka na LAM rezistentnata mutacija M204I, koja mo[ne~esto se razviva kaj bolnite od HBeAg negativen HHB od genotipot B,izgleda deka e rezistentna i na nekoi od novite nukleozidni analozi koise efikasni kaj drugite LAM-rezistentni soevi na HBV; no, za sre]a, sèu[te e osetliva na ADV [Hadziyannis, S. neobjaven podatok].

Nedostatok na lamivudinskata terapija kaj HBeAg negativniot HHBe [to, kako [to be[e spomenato, ne e utvrdeno kaj dovolen broj na bolni,koe e opredelenoto vreme za postignuvawe na TVO, dodeka pak koe eoptimalnoto vreme na terapijata za sega e nepoznato. Taka na primer,zasluùva vnimanie da se spomene deka pove]eto gr~ki bolni so HBeAgnegativen HHB kaj koi terapijata so LAM e prekinata po 3-5 godini,dobivaat biohemiski i serolo[ki relaps [SJ Hadziyannis neobjavenpodatok].

179

LEKUVAWE NA HBeAg NEGATIVNIOT HHB SO ADEFOVIR DIPIVOKSIL

Adefovir dipivoksil e necikli~en nukleotiden analog so mo]nainhibitorna aktivnost vrz replikacijata na HBV i drugi virusi. Se davaper os kako prekurzor na adefovir dipivoksil (A D V), so komercijalennaziv Hepsera. ADV e adefovir esterificiran so dve molekuli napivonskata kiselina i, daden per os, dobro se resorbira. Vo plazmata ivo tkivata brzo se pretvora vo adefovir so poluìvot od 5-7 ~asa, a 90%od lekot se izla~uva preku mo~kata za 24 ~asa. Otkako preku receptorskimehanizam ]e se transportira niz kletkite, adefovir se fosforiliziravo negovata difosfatna forma, analog na dezoksiadenozin-5’-trifosfat, no bez 3'-hidroksilniot koren. Zatoa toj kompetitivno jainhibira sintezata na D N K so dejstvo na D N K polimerazi i obratnitranskriptazi. Dokaàno e deka ADV nema pozna~itelni interakciiso drugi lekovi, a 10-miligramskata doza mo[ne dobro se podnesuva,so toksikolo[ki profil sli~en na placebo. Se znae deka dozite povisokiod 30 mg se povrzani so pogolem rizik od o[tetuvawe na bubrezite, beznekoe zna~itelno zgolemuvawe na negovata efikasnost. Zaradi toa, zalekuvawe na HHB, odobrena e dozata od 10 mg na den koja bez opasnostmoè da im se dava duri i na bolnite so crnodrobno i polesno bubre`nozaboluvawe. Me\utoa, se prepora~uva prilagoduvawe na dozata kajbolnite so klirens na kreatininot <50 mL/min, i kaj bolnite na koi im enu`na dijaliza.ADV e odobren vo 2002 za lekuvawe na site podgrupi nabolni hroni~no inficirani so HBV so aktivna virusna replikacija i sodokaz za crnodrobno o[tetuvawe: bolni so HHB ili dekompenziranaHBV ciroza ili transplantirani zaradi HBV, bez ogled na nivniot HBeAgstatus i na pojavata na rezistencija kon lamivudin.

EFIKASNOST, SIGURNOST I TOLERANCIJA

Monoterapijata so ADV vo doza od 10 mg na den, e proverena voedna multicentri~na, randomizirana, dvojno slepa i so placebokontrolirana studija na 185 HBeAg negativni bolni. ADV se pokaàlzna~itelno poefikasen od placeboto vo sekoj pogled. Po 48 nedeli dohistolo[ko podobruvawe do[lo kaj 64% od bolnite lekuvani so ADV, zarazlika od 33% od onie na placebo (R<0.001). Najdeno e isto taka dekaA D V efikasno ja ko~i virusolo[kata i biohemiskata aktivnost, gonamaluva nivoto na HBV D N K za prose~no 4 log i go normalizira ALT kaj72% od bolnite vo tekot na prvite 48 nedeli od terapijata.

So prodolùvawe na studijata dobieni se novi podatoci zasigurnosta i efikasnosta na terapijata na HBeAg negativniot HHB so

180

A D V. Vo tekot na vtorata i tretata godina od lekuvaweto biohemiskioti virusolo[kiot odgovor se odrùvale bez nekoja pozna~itelnatoksi~nost, so retka i kasna pojava na rezistencija. Kon krajot na vtoratai tretata godina od lekuvaweto HBV D N K ve]e ne moèla da se dokaè soPCR kaj 71%, odnosno 79% od lekuvanite so A D V, a ALT ostanal vonormalni vrednosti kaj 73%, odnosno 69%. So biopsija na heparot na 96-tata nedela e dokaàno deka so prodolùvawe na terapijata so ADVhistolo[kata slika u[te pove]e se podobruva.

Vo ovaa studija koja u[te e vo tek, dobieni se i va`ni informaciiza toa [to se slu~uva po prekinot na terapijata so ADV. Okolu edna~etvrtina od vkupnata populacija na bolni vo ovaa studija (edna tretinaod bolnite koi od po~etokot se lekuvale so ADV), se prefrleni na placebopo prvata godina od lekuvaweto. Pove]eto od niv doìveale biohemiskii virusolo[ki relaps, a go izgubile i histolo[koto podobruvaweostvareno vo tekot na prvata godina od aktivniot tretman. Kaj nekoibolni se videni duri i postterapiski izbuvnuvawa na ALT po prekinotna ADV. Iako ovie pojavi verojatno bi pominale sami od sebe i ne bibile priduèni so hepatalna dekompenzacija, tie sepak upatuvaat naneophodnosta od vnimatelno sledewe na bolnite koi prestanuvaat so ADV.

REZISTENCIJA NA HBV

Poznati se dve mutanti na HBV rezistentni na ADV: rtN236T irtA181V Prvata e po~esta i se odlikuva so selekcija na HBV polimerazavo koja noviot arginin se zamenuva so treonin vo ostatokot rt236 vodomenot D. Treba, me\utoa, da se kaè deka do pojava na ADV rezistentnitemutacii doa\a podocna i retko, so kumulativna verojatnost od 0% po 48nedeli, 2% po 96 i 3.9% po 144 nedeli od terapijata. Kaj bolnite kaj koise pojavila mutacijata rtN236T doa\a do skok na HBV D N K >1 log

10 od

najniskata to~ka, kako i porast na aktivnosta na ALT. Strukturniot modelna obratnata transkriptaza na HBV pokaùva deka bo~nata veriga namutantot rtN236T bi moèla da ima popovolna interakcija so gamafosfatot od dATP od difosfatot vo A D V, sozdavaj]i taka selektivnostprotiv adefoviroviot difosfat, a vo korist na prirodniot supstrat.Mutacijata rtN236T za pove]e od 60% ja namaluva replikativnatasposobnost na H B V, no taa e osetliva na L-dezoksitimidin (LdT) ientekavir, a vo potpolnost osetliva na lamivudin, i in vitro i in vivo.Zna~eweto na drugata mutacija - rtA181V - ne e jasno i treba doprva da seprou~i.

_________________¹ Vo legendata na grafikon 2 stoi: „HBeAg-positive”, dodeka na ova mesto, za istatabolna, stoi: “HBeAg-negative”. (Zab. na prev).

181

EFIKASNOST NA A D V KAJ BOLNI SO LAMIVUDINSKAREZISTENCIJA

Monoterapijata so ADV e efikasna vo site podgrupi na bolni solamivudinska rezistencija i ima sli~no antivirusno dejstvo na sitemutanti na H B V rezistentni na LAM, kako i kaj ciroti~arite itransplantiranite bez ogled na nivniot HBeAg status. Kaj 95 bolni odHHB so LAM rezistencija koi prodolìle da go zemaat ovoj lek,virusolo[ki odgovor (definiran kako namaluvawe na nivoto naserumskata HBV D N K za <105 cP/mL ili >2 log) e zabeleàn kaj 85% (39/46) od onie koi dobivale i ADV, no samo 11% od onie [to dobivale placebo(R=0.002). Vo edna golema studija so 324 dekompenzirani ciroti~ari(n=128) i transplantirani bolni (n=196) so rezistencija na LAM,dodavaweto na ADV predizvikalo zna~itelno namaluvawe na nivoto naserumskata HBV D N K, po~esto normalizirawe na hepatalnite probi inamaluvawe na âjld-Pagoviot skor (>90% vo obete grupi). Sli~nirezultati se najdeni i vo drugi studii so pomal broj bolni. Ovierazultati se ponatamu analizirani i razgledani vo vrska sokombiniranata terapija, i kako po~etna i kako dopolnitelna terapija,so cel da se optimizira efikasnosta i da se izbegne problemot namultipna rezistencija na lekovi.

Pra[aweto dali bolnite od HHB so rezistencija kon lamivudintreba da se prefrlat na monoterapija so ADV (vedna[ ili po prethodnoistovremeno lekuvawe i so LAM) ili treba da se stavat na dolgotrajnakombinirana terapija so ADV i LAM, sè u[te e sporno, najmnogu za-radivisokata cena na kombiniranata oralna terapija so nukleozidni analozi.Me\utoa, kaj te[ko bolnite cenata ne smee da bide kriterium, zo[tolekuvaweto moè da zna~i spasuvawe na ìvotot.

LEKUVAWE NA HBeAg-NEGATIVNIOT HRONIÊNHEPATIT B SO PONOVITE NUKLEOZIDNI ANALOZI

Vo tek se ispituvawata na efikasnosta, sigurnosta i tole-rancijata od fazite II i III na nekolku nukleozidni analozi, bilo samibilo vo kombinacija, pri razli~ni tipovi na hroni~na HBV infekcija,vklu~itelno i HBeAg negativniot HHB. Vo najnaprednata faza (predregistracija) i najnade`ni lekovi izgleda se entekavir, telbivudin,emtricitabin, klevudin i tenofovir. Se tvrdi deka prednosta na ovienovi lekovi vo odnos na LAM i ADV za kratkotrajno i dolgotrajnolekuvawe na HHB, se bazira vrz pogolemoto i pobrzo ko~ewe nareplikacijata na H B V. Me\utoa, vistinskata za~estenost na H B Vrezistencijata pri dolgotrajno davawe na ponovite nukleozidni analozi

182

u[te e nepoznata; no ne moè realno da se o~ekuva prag na rezistencijakako kaj adefovir. Profilot na pove]eto novi nukleozidi ne izgledakako mnogu da se razlikuva od onoj na LAM, pa zatoa, vo slu~aj na neuspehna terapijata so lamivudin, treba da se o~ekuva vkrstena rezistencija.Najnakraj, ima izve[tai deka antivirusnata efikasnost na entekavirpri LAM rezistentnite mutanti e povrzana so osnovni YMDD mutacii,dodeka za telbivudin e najdeno deka ne deluva na rt204I koj e predominantenL A M mutant pri HBeAg negativniot HHB genotip D.

ZAKLUÔCI

Visokata stapka na HBV replikacija vo kombinacija so sporotoizumirawe na hepatocitite inficirani so HBV ukaùva na potrebata oddolgotrajno lekuvawe na hroni~nata HBV infekcija so jaki antivirusnisredstva. Ova izgleda deka posebno vaì za HBeAg negativniot hroni~enhepatit B kaj[to uspehot od vremenski ograni~enata terapija sointerferon-alfa be[e skromen. Toa jasno go potvrduva i terapijata sonukleozidnite analozi koi denes ni stojat na raspololagawe. Me\utoa,dolgotrajnoto lekuvawe so nukleozidni analozi, iako vo po~etokotnavistina mo[ne efikasno kaj pove]eto HBeAg negativni bolni, denesse soo~uva so problemot na postojano opa\awe na efikasnosta zaradi ~estapojava na rezistencija. Kaj bolnite so HBeAg negativen HHB,dolgotrajnata monoterapija so lamivudin, prviot oralen nukleozidenanalog odobren za lekuvawe na HBV infekcijata, ostanuva efikasna popove]e od 3 godini samo kaj 30-40% od lekuvanite. Virusolo[kiot ibiohemiskiot proboj vo tekot na dolgotrajnata terapija na HBeAgnegativniot HHB so LAM, go poni[tuva uspehot od prethodnotolekuvawe.

Zgora na toa, vakvite proboi i relapsi moàt da bidat mnogute[ki, duri i smrtonosni, osobeno kaj bolnite so naprednata crnodrobnabolest i jasna ciroza, pa se postavuva pra[awe dali ovie bolni voop[totreba dolgotrajno da se lekuvaat so lamivudin. Dolgotrajnata mono-terapija so adefovir dipivoksil (A D V, Hepsera), vtoriot nukleozidenanalog odobren za lekuvawe na hepatitot B, e efikasen kaj pove]e od dvetretini od HBeAg negativnite bolni so HHB, barem vo prvite 3-4 godini,so retka i pokasna pojava na rezistencija. Dokaàno e i deka e efikasenkako protiv diviot soj, taka i protiv LAM rezistentnite soevi na HBV,kako i protiv site negovi genotipovi, so pozitiven ili so negativenHBeAg fenotip. Vo momentov najgolem nedostatok na ADV e negovatavisoka cena, inaku do sega sosema bi go zamenil lamivudinot nasekade vosvetot kako i vo site situacii koga se raboti za HBeAg negativna hroni~naB virusna bolest na crniot drob. Me\utoa, pou~eni od iskustvoto so

183

lekuvaweto na HIV infekcijata, klini~arite znaat deka koristewetona „monoterapija“ so koj i da e nukleoziden analog, ne e najdobriot na~inna dolgotrajna/neograni~ena supresija na replikacijata na HBV. Za da sespre~i pojavata na rezistencija i/ili da se pottikne TVO, potrebna ekombinacija od lekovi so mehanizmi na antivirusno dejstvo koi eden sodrug se nadopolnuvaat, kako i lekovi so poinakov profil koga e vopra[awe rezistencijata na HBV (kako na primer adefovir ili tenofovirvo kombinacija so telbivudin ili entekavir ili lamivudin iliemtricitabin).

184

LEKUVAWE NA HBeAg NEGATIVNIOTHRONI^EN HEPATIT B SO

KONVENCIONALEN ILI PEGILIRANINTERFERON

Mauricija Rosana Bruneto, Filipo Olivieri, Pjero Kolombato, Barbara Koko, Pjetro ^ikorosi, Feru~o Bonino

HBeAg negativniot/anti-HBe pozitiven hroni~en hepatit B za prvpat e opi[an kaj bolni od mediteranskiot basen, kaj[to okolu 20% odHBsAg-nositelite so antitela protiv „e“ antigenot na virusot B imaatdetektibilna HBV D N K (so hibridizacionen test) i intrahepati~nanekroinflamacija. Vakvite pacienti se inficirani so HBV varijantiso mutacii vo predjadreniot region koi go popre~uvaat sozdavaweto naHBsAg. Naj~esto se opi[uva mutacijata G vo A vo nukleotidot 1896 odpredjadreniot region. Crnodrobnata bolest se razviva sporo, za 3-4decenii, dostignuvaj]i do stadiumot na histolo[ka ciroza na prose~navozrast od 45 godini; podocna okolu 25% od bolnite napreduvaat doterminalen stadium vo rok od 10 godini.

Od nekolku studii od poslednive godini se gleda deka za~estenostana HBeAg negativniot HHB niz celiot svet raste. Me\utoa, potrebni senovi virusolo[ki i klini~ki studii za potpoln opis na bolesta i zasfa]awe zo[to taa ima isti karakteristiki kako i HBeAg pozitivniotHHB koj se sre]ava kaj lu\eto od Mediteranot inficirani so HBV genotipD koj ima zavr[en kodon na nukleotidot 1896. Zaradi progresivniot tekna HBeAg-negativniot/ anti-HBe pozitiven HHB, napraveni se obidi zalekuvawe so interferon-alfa vedna[ po negovata pojava kako lek zahroni~nata HBV infekcija. Pove]eto od studiite za lekuvaweto na anti-HBe pozitivniot HHB poteknuvaat od ju`na Evropa, a vo posledno vremeima i mal broj na objaveni studii i od Azija.

185

CEL NA ANTIVIRUSNOTO LEKUVAWEI KRITERIUMI ZA MONITORING

Kaj hroni~niot hepatit B cel na terapijata e da se izlekuvacrnodrobnoto zaboluvawe so trajna kontrola na HBV infekcijata. Toaodi postapno: inhibicija na virusnata replikacija, serokonverzija naHBeAg vo anti-HBe i, najposle, eliminacija na HBsAg i serokonverzija voanti-HBs. So ogled deka do serokonverzija od HBsAg vo anti-HBs doa\a someseci ili so godini po kontrolata na replikacijata na HBV, taa ne moèda se koristi kako kratkoro~en marker za odgovorot na terapijata. Zaraditoa, kaj HBeAg pozitivnite bolni, kako znak za uspe[na kontrola na HBVreplikacijata se smeta serokonverzijata na HBeAg vo anti-HBe, pa ovaaserokonverzija se koristi za sledewe na uspehot na antivirusnataterapija. Me\utoa, kaj anti-HBe pozitivniot HHB do serokonverzija naHBeAg vo anti-HBe ve]e do[lo, a nikoga[ ne e postignata op[ta soglasnostza eventualnite drugi kriteriumi za sledewe na uspe[nosta nalekuvaweto.

Osven toa, anti-HBe pozitivniot HHB ima rali~ni profili koi seodlikuvaat so golemi kolebawa na nivoto kako na viremijata, taka i naalanin-aminotransferazata (HBV D N K moè da padne pod 105 genomi vomililitar, a ALT moè vremeno da bide normalen) kaj >50% od bolnite.Toa ja onevozmoùva to~nata dijagnoza na bolesta ili na nejziniot relapsako grani~nata vrednost za detekcija e 105-106 genomi vo mililitar,dokolku ne se koristat i surogat markeri za od H B V predizvikanotohepatalno o[tetuvawe (anti-HBc IgM), kako i strogi kriteriumi samonitoring. Ovie faktori zna~itelno pridonesoa vo literaturata dase pojavat razli~ni stapki na odgovor na terapijata so interferon-alfa.

{EMI ZA INTERFERONOT ALFA I PROCENKA NA USPEHOT

Za anti-HBe pozitivniot HHB se koristat dve razli~ni strategiina lekuvawe. Me\u 1986 i 1990, koga interferonot za prv pat e voveden voterapijata na HHB, davani se sredno visoki dozi (5-10 milioni) narekombinanten ili limfoblastoiden interferon-alfa, vo tekot na 16-24 nedeli, po istata [ema kako i kaj HBeAg pozitivniot hepatit B.Podocna se napraveni obidi so podolgi kuri (12-24 meseci) so srednidozi (5-6 ME). Zaradi toa, za da se proceni efikasnosta na interferon-alfa i negovoto vlijanie vrz ishodot na bolesta, pokraj dolìnata nalekuvaweto treba da se zemat vo predvid i drugi faktori, kako [to evarijabilnosta na bolesta i razli~nite kriteriumi za monitoring vorazli~ni studii.

186

ODGOVOR VO TEKOT NA LEKUVAWETO (OTL)

Ima podatoci deka OTL e povrzan so progresivno namaluvawe naserumskoto nivo na HBV D N K, paralelno so posporo namaluvawe na ALT,nezavisno od [emata na interferon-alfa. Izbuvnuvawa na ALT, kakoonie [to se opi[uvaat kaj HBeAg pozitivnite risponderi po 2-4 meseciterapija, se spomenuvaat samo vo edna studija vo koja na eliminacijata naserumskata HBV D N K kaj 42% risponderi í prethodelo poka~uvawe naALT za najmalku dva pati nad srednata vrednost pred tretmanot.

ODGOVOR NA KRAJOT OD LEKUVAWETO (OKL)

Do OKL (grafikon 1), koj se definira kako pad na HBV D N K pod 1-10 pg/mL i normalizirawe na ALT na krajot od lekuvaweto, doa\a kaj 57-90% od tretiranite bolni. Poniska stapka na OKL (38%) se naveduvasamo vo edna studija vo koja kriteriumite bile postrogi (HBV D N K < 1 pg/m L i normalen ALT vo poslednite 6 meseci), i pokraj podolgoto traewena terapijata od 24 meseci.

______________________________________________________________________Grafikon 1 : Odgovor na krajot od lekuvaweto vo tri randomizirani ikontrolirani studii.

187

Po 12-24 meseci zabeleàni se stapki na postterapiski relapsvo 25-89% od slu~aite. Izgleda deka vrz vakvata zna~itelnavarijabilnost vlijaat najmalku tri faktori: 1) kriteriumite koi sekoristat vo postterapiskoto sledewe; 2) vremetraewe na terapijata; i,3) heterogenost na populacijata.

Kako [to ve]e e spomenato, nema op[ta soglasnost okolukriteriumite za monitoring (parametri i za~estenost) vo tekot napostterapiskoto sledewe na bolnite.

So ova pra[awe se zanimava edna multicentri~na studija na 72bolni koi bile sledeni 18 meseci po terapijata so mese~na kontrola naALT, H B V D N K i anti-HBc IgM. Avtorite pokaùvaat deka najvaènkriterium e mese~niot monitoring na ALT i odreduvaweto na anti-HBcIgM na sekoi tri meseci. To~nosta na dijagnozata so odreduvawe na ALT ianti-HBc IgM edna[ vo tri meseci bila prifatliva, iako ne[to pomalkusenzitivna (grafikon 2). Za sporedba, HBV D N K bila pomalku korisnapri otkrivaweto na bolnite so relaps, pred sè zaradi ograni~enosta nahibridizacionite testovi vo nejzinoto otkrivawe. Vo idnite studiitreba da se proveri dijagnosti~kata pouzdanost na testovite koi sebaziraat na PCR, so mo`no definirawe na klini~ki relevantnite nivoana viremijata.

______________________________________________________________________Grafikon 2 : Stapka na TVO po 12-mese~no postterapisko sledewe spored razli~nikriteriumi za monitoring. HBV DNK i anti-HBc IgM se odreduvani edna[ vo trimeseci.

188

DOL@INA NA LEKUVAWETO

Od raspolo`livite podatoci se gleda deka kolku lekuvaweto epodolgo, tolku stapkata na TVO e povisoka. Terapijata od 16-24 nedelidava stapka na relaps od 50-89%. Prose~noto vreme do pojavata na relapsiznesuva 6 meseci, so >90% od relapsite vo tekot na prvata godina odsledeweto, koga i se zapo~nalo so mese~en monitoring.

Relapsot na hepatitot bil povrzan so izbuvnuvawe na ALT kaj 50-86% od bolnite. Vo 3 studii se naveduva trajna eliminacija na markeritena virusnata replikacija i biohemiska remisija po relapsot na hepatitot,[to ukaùva na mo`noto izlekuvawe na bolesta „od vtora raka“.

Interesno e [to edinstvenata studija so kratkotrajno davawe nainterferon-alfa vo koja imalo poniska stapka na relapsi (37%), bila iedinstvena koja izvestuva za neobi~nata vrska me\u izbuvnuvawata na ALTi odgovorot na terapijata. Ova ukaùva na eventualnata nedoslednost voizborot na bolnite, kako i na heterogenosta na populacijata od anti-HBepozitivni bolni.

Podatocite od edna studija so 24-mese~na terapija pokaùvaat dekastapkata na relapsi bila samo 25% po prose~no 22 meseci sledewe.Podolgoto sledewe (54 meseci) na 101 bolen lekuvani po istata [emapokaàlo ne[to povisoka stapka na relapsi od 35%. Ovie podatoci sepotvrda na rezultatite od edna multivarijativna analiza na 216 bolnikoja pokaùva deka mo`nosta za trajna remisija e za 1.64 pati pogolemaako lekuvaweto trae 12 meseci, vo sporedba so pokratkite [emi. Od siterezultati se gleda deka podolgoto lekuvawe gi zgolemuva vremetraewetona remisijata i stapkata na traen odgovor.

Op[to zemeno TVO po 2-4 godini sledewe e 10-15% kaj bolnitelekuvani 4-6 meseci (obi~no so 9-10 ME interferon-alfa), a 22% i 30%ako 5ME interferon-alfa e davan 12-24 meseci. I pokraj ~estitepovremeni remisii, netretiranite bolni sosema retko se osloboduvaatod crnodrobnata bolest. Edinstvenata studija so pozna~itelen broj nanetretirani bolni pokaùva trajna remisija (10% po 6 meseci, 17% po18 meseci), no i 6-mese~noto lekuvawe dalo neobi~no visoka stapka naTVO od 53%.

Vo tekot na postterapiskoto sledewe (prose~no 4.5-7 godini) 31.6-66.6% bolni so TVO go eliminirale HBsAg po [to sledela serokonverzijavo anti-HBs kaj 50-77% od bolnite. Interesno e [to >50% od onie [to seoslobodile od HBsAg imale nivo na HBV D N K <400 kopii vo mililitar, zarazlika od 25% trajni risponderi koi ne se oslobodile od HBsAg, [toukaùva na podobrata kontrola na replikacijata na HBV kaj bolnite koigo eliminiraat HBsAg.

189

DOLGORO^NO VLIJANIE NA LEKUVAWETOSO INTERFERON-ALFA

Dolgotrajnite studii za procenka na efektot na terapijata sointerferon-alfa vrz ishodot na bolesta bi trebalo da se zanimavaatposebno so raniot i posebno so docniot stadium na bolesta, za[to mnogufaktori, pa i terapijata, mo`at da variraat vo tekot na dolgotrajnatabolest. Osven toa, razli~nite kriteriumi za monitoring na bolnite,kako i za definirawe na odgovorot na terapijata, go ote`nuvaatsporeduvaweto na rezultatite od razli~ni studii. Ponatamu, niedna odpostoe~kite studii so netretirana kontrolna grupa ne e randomizirana,pa podatocite treba da se interpretiraat vnimatelno. Do sega vlijanietona interferonot-alfa vrz progresijata na anti-HBe pozitivniot HHB eanalizirano vo 3 studii so vkupno 669 bolni (413 tretirani i 256netretirani) vo vreme od 4.5-6 godini.

Vo edna studija koja TVO go definira kako postojano nede-tektibilna HBV D N K (<10pg/mL), normalen anti-HBc IgM, kako i normalenALT po terapija so intrerferon-alfa, nezavisno od odgovorot, e najdenodeka napreduvaweto na bolesta i terminalnite slu~uvawa se za 2.5 patiporetki.

Kaj nieden od dolgotrajnite risponderi nemalo progresija nabolesta, dodeka takva imalo kaj 20% od non-risponderite ili onie sorelaps. Ovaa razlika ne e statisti~ki zna~ajna zaradi niskata stapka naTVO (14,6%). Interferonot alfa pomaga da se namali napreduvawetona hroni~niot hepatit vo ciroza, kako i da ne se javat terminalnitekomplikacii kaj ciroti~arite. Podobreniot dolgoro~en ishod inamaleniot morbiditet zaradi bolest na crniot drob se potvrdeni kajbiohemiski, kako i kaj biohemiski i virusolo[ki trajni risponderi vodrugi dve studii. Vlijanieto na terapijata vrz pojavata na HCC e nejasno.Kumulativnata analiza na raspolo`livite podatoci poka`uva deka 3/102 trajni risponderi (2.9%) razvile HCC, za razlika od 27/311 (8.7%) odbolnite so relaps ili bez odgovor (R=0.086, χ²=2.954). Zatoa se potrebnistudii so pogolemi grupi bolni so soodvetno sledewe i raspredelba nabolnite spored dijagnozata pri priem (hroni~en hepatit i ciroza) za dase utvrdi dali interferonot alfa ja namaluva za~estenosta na HCCusporuvaj]i go napreduvaweto na hroni~niot hepatit vo ciroza ili sevme[uva vo onkogenite mehanizmi na bolnite so ciroza.

FAKTORI KOI VLIJAAT NA ISHODOT NA BOLESTAI GO NAVESTUVAAT ODGOVOROT NA INTERFERONOT ALFA

Koga so multivarijativna analiza se razgleduvaat faktorite koivlijaat na progresijata na bolesta, izleguva deka postarata vozrast

190

navestuva polo[ ishod, kako kaj lekuvanite taka i kaj nelekuvanite.Osven toa, koga bolnite so hroni~en hepatit i so ciroza se analiziraatoddelno, visokoto nivo na virusna replikacija (po~esto kaj onie bolnikoi postojano imaat poka~eni aminotransferazi) i steatozata mupogoduvaat na preminot na hroni~niot hepatit vo ciroza. Poka~uvawetona anti-HBc IgM, markerot za vlo[uvawe na hepatitot B, e povrzano sonapreduvawe na cirozata vo terminalni komplikacii.

Ne e dovolno razjasneto koi se faktorite koi go navestuvaatpovolniot odgovor na terapijata so interferon-alfa. Vo edna pilot-studija, zapo~nuvaweto na terapijata vo vreme koga nivoto na anti-HBcraste, doveduvalo do povisoka stapka na TVO. Neodamna, vo edna pogolemastudija, se pokaà deka postoi vzaemen odnos me\u visokiot TVO, visokotonivo na anti-HBc IgM i nedetektibilnata H B V D N K. Osven toa, kogapo~etnoto nivo na H B V D N K bilo odreduvano so kvantitativna PCR,po~etnite sredni vrednosti kaj trajnite risponderi bile zna~itelnoponiski. Od ovie podatoci se gleda deka zapo~nuvaweto na terapijatavedna[ po izbuvnuvaweto na hepatitot moè da gi zgolemi izgledite zaTVO. Vo tekot na lekuvaweto, raniot virusolo[ki i biohemiski odgovorbile povrzani so 3.45 pati pogolema verojatnost deka ]e dojde do TVO.

LEKUVAWE SO PEGILIRAN INTERFERON

Vo edna neodamne[na golema multicentri~na studija vo koja seispituvani efikasnosta i sigurnosta na pegiliraniot interferon- alfa-2a(40 kd) so ili bez lamivudin vo sporedba so samo lamivudin, e najdenodeka stapkite na postterapiski odgovor bile zna~itelno povisoki kajbolnite lekuvani so pegiliran intreferon-alfa-2a, otkolku kaj onielekuvani so lamivudin. Pacientite primale edna[ nedelno 180 µgpegiliran interferon-alfa-2a + placebo per os (n=177); edna[ nedelno180 µg pegiliran interferon-alfa-2a + 100 mg lamivudin dnevno(n=179); ili samo 100 mg lamivudin na den (n=181) vo tekot na 48 nedeliso 24-nedelno sledewe vo koe ne primale nikakva terapija. Po 24-nedelnosledewe, procentot na bolni kako so normalen ALT taka i so HBV D N K<20.000 kopii vo mililitar bil zna~itelno povisok vo grupata samo sopegiliran interferon-alfa-2a (59%, odnosno 43%) i vo grupata sopegiliran interferon-alfa-2a + lamivudin (60%, odnosno 44%),otkolku vo grupata so lamivudinska monoterapija (44%, odnosno 29%;R<0.01). Do is~eznuvawe na HBsAg do[lo kaj 12 bolni [to primalepegiliran interferon-alfa-2a (sam ili vo kombinacija), a kaj niedenod onie na lamivudin. Sporedni pojavi imalo kolku [to moè da seo~ekuva kaj terapijata so lamivudin i interferon-alfa. Dodavaweto nalamivudin na pegiliran interferon-alfa-2a ne doveduvalo dovlo[uvawe na negoviot sigurnosen profil po 48-nedelnoto lekuvawe.

191

Interesno e [to prifa]aweto na terapijata (posebno zaradi poniskatastapka na depresija) bilo mnogu podobro vo sporedba so porane[nitenaodi za pegiliraniot interferon-alfa-2a (40 kd) kaj bolnite odhroni~en hepatit C. Pegiliraniot interferon-alfa-2a, sam ili vokombinacija so antivirusnite sredstva, bi moèl da ja podobrisupresijata na HBV replikacijata, a moèbi i da obezbedi poefikasnakontrola na HBV infekcijata.

ZAKLUÔCI I PONATAMO{NI IZGLEDI

Moè da se zaklu~i deka pegiliraniot interferon alfa-2a estandard vo lekuvaweto na anti-HBe pozitivniot hroni~en hepatit C. No,treba da se iznajde najdobrata [ema.

Izgleda deka ranoto zapo~nuvawe so terapijata e indicirano kajbolnite so profil na bolesta koj se odlikuva so pobrzo napreduvawe.Izgleda deka interferonot alfa gi namaluva i terminalnitekomplikacii kaj bolnite so ciroza. Za sega u[te ne e jasno daliinterferonot alfa ja namaluva za~estenosta na HCC. Za da se odgovorina ova pra[awe potrebni se prospektivni studii.

Za da se ispita antivirusnoto i imunomodulatornoto dejstvo nainterferonot alfa, vo narednite ispituvawa treba da se prou~ikinetikata, kako na virusnata replikacija, taka i na imunolo[kiotodgovor vo tekot na kombiniranata terapija. Ponatamu, vo idniteispituvawa treba da se vidi dali zapo~nuvaweto na terapijata po skokotna transaminazite ja zgolemuva stapkata na TVO i dali nekoi podgrupiod bolnite (npr. inficirani so poedini genotipovi) podobro odgovaraatna kombiniranata terapija.

terapija na virusnite hepatiti - infektivnaklinika.mkinfektivnaklinika.mk/pdf/terapija_na_vh.pdf ·...

Documents