teorÍa farmacodinÁmica

7/26/2019 TEORA FARMACODINMICA

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FARMACODINMICA

I. DEFINICIN

La farmacodinmica o farmacodinamia es el estudio de los efectos bioqumicos yfisiolgicos de los frmacos y de sus mecanismos de accin y la relacin entre laconcentracin del frmaco y el efecto de ste sobre un organismo. Puede ser estudiada adiferentes niveles, es decir, sub-molecular, molecular, celular, a nivel de tejidos y rganos ya nivel del cuerpo entero, usando tcnicas in vivo, post-mortem o in vitro.

II. OBJETIVOS DEL ESTUDIO DE LA FARMACODINMICA

Los objetivos del estudio de la farmacodinmica incluyen receptores, mecanismo de accin,efecto biolgico, actividad intrnseca, ndice o margen teraputico, y las interaccionesfarmacolgicas.

LOS RECEPTORES

La recepcin de la informacin y la transduccin del mensaje en el organismo es unmecanismo complejo. Para este propsito el organismo presenta tanto en el mediointracelular, medio e!tracelular y, fundamentalmente, en la misma membrana celular,estructuras de naturale"a proteica denominadasreceptores

CONCEPTO DE RECEPTOR

Los receptores son molculas o macromolculas proteicas complejas que captan lasmodificaciones del medio intracelular y#o e!tracelular, y originan una respuesta alinteraccionar de manera especfica con una sustancia denominada ligando o primermensajero. $sta interaccin provoca un cambio en la estructura tridimensional del receptor,lo cual origina como consecuencia, cambios en la concentracin de determinadas molculasdenominadas segundos mensajeros, los cuales a su ve", son mediadores de la respuestafinal a las modificaciones ocurridas en el medio intracelular y#o e!tracelular.

PROPIEDADES DEL RECEPTOR

%. $l receptor puede ser una protena transportadora, una en"ima, un canal inico&accionado por voltaje o por ligando', un cido nucleico, un in metlico o el jugointestinal.

(. $l receptor puede estar locali"ado

a' $n el espacio e!tracelular. P. ej. La en"ima acetilcolinesterasa)b' $n la membrana celular. P. ej. Los receptores adrenrgicos)

c' $n el espacio intracelular P. ej. Los transportadores de glucosa)

d' $n el n*cleo celular. P. ej. Los receptores +ormonales.

. $l ligando debe acoplarse con el receptor para propagar el mensaje e iniciar larespuesta biolgica.

PARTES DEL RECEPTOR
http://es.wikipedia.org/wiki/Bioqu%C3%ADmicahttp://es.wikipedia.org/wiki/Fisiolog%C3%ADahttp://es.wikipedia.org/wiki/F%C3%A1rmacoshttp://es.wikipedia.org/wiki/Organismohttp://es.wikipedia.org/wiki/Mol%C3%A9culahttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lulahttp://es.wikipedia.org/wiki/Bioqu%C3%ADmicahttp://es.wikipedia.org/wiki/Fisiolog%C3%ADahttp://es.wikipedia.org/wiki/F%C3%A1rmacoshttp://es.wikipedia.org/wiki/Organismohttp://es.wikipedia.org/wiki/Mol%C3%A9culahttp://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula


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1. Domiio !e Ui" co e# Li$%!o&es la regin del receptor que determina la especificidaddel receptor para la molcula del ligando.

2. Domiio E'ector,es la parte del receptor que propaga el mensaje en la clula diana, ya

sea directamente o a travs de segundos mensajeros.

FUNCIONES DEL RECEPTOR

1. SON ANTENAS O SENSORES, porque captan y transmiten una determinada informacin delmedio interno.

P. e(. $n un estado de +ipernatremia &aumento de la concentracin de sodio e!tracelular'los receptores tipo canales inicos del sodio perciben el estado de +iperosmolaridadcausada por la +ipernatremia, y se +ipersensibili"an. La +ipersensibili"acin de estosreceptores facilita el transporte de sodio +acia el medio intracelular, en respuesta a la+ipernatremia.

). SON MOL*CULAS INTE+RADORAS DE LA INFORMACIN E,TRACELULAR&porque frente a unadeterminada situacin, coordinan las seales de m*ltiples ligandos, tanto entre s como atravs de las actividades metablicas de la clula.

P. e(. i un individuo sufre una +emorragia, por cualquier causa, inmediatamente disminuyela presin arterial. /nte este evento, el organismo, para mantener la +omeostasis ofuncionamiento normal, responde en este caso, para mantener una presin arterialadecuada, necesaria para la perfusin y o!igenacin de los tejidos, originando

%' 0asoconstriccin arteriolar la cual est mediada por la activacin de a' 1eceptores/2%y /2(de angiotensina va fosfolipasa c- 3P-4a(5-calmodulina) b' 1eceptores alfa% de adrenalina va fosfolipasa c- 3P- 4a(5-calmodulina)

(' 1etencin de sodio y agua, por estimulacin de la aldosterona sobre su receptor dealdosterona en las clulas principales del t*bulo colector va adenililciclasa-/6Pc, y)

' 7isminucin de la diuresis mediada por la activacin de la vasopresina sobre susreceptores 0( de vasopresina en las clulas intercalares del t*bulo colector vaadenililciclasa-/6Pc-acuaporinas origina retencin de agua, as comovasoconstriccin arteriolar mediada por sus receptores 0% de vasopresina vafosfolipasa c- 3P- 4a(5-calmodulina.

-. SON MOL*CULAS AMPLIFICADORAS DE SEALES BIO/U0MICAS, ya que no slo losreceptores en"imticos funcionan como catali"adores, sino que, todos los receptores soncatali"adores, porque amplifican e incrementan la velocidad tanto de la informacincomo de la respuesta biolgica.

P. e(. La contraccin del m*sculo bceps, comprende la contraccin de %,(8 millones de

clulas musculares. Para reali"ar tal accin, miles de molculas de /cetilcolina seacoplan con sus receptores nicotnicos tipo 9%, en todo el %,(8 millones de clulasmusculares, originando un cambio en la estructura de cada receptor, comoconsecuencia se abren las compuertas para el in sodio, lo cual a su ve" origina quemiles de molculas de sodio ingresen al interior de cada clula y se produ"ca ladespolari"acin de la membrana celular y la consiguiente contraccin de todas lasclulas musculares del m*sculo bceps.

TIPOS DE RECEPTORES

%. 1eceptores tipo canales o conductos inicos(. 1eceptores acoplados a Protenas :.


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. 1eceptores de +ormonas no esteroideas

;. 1eceptores de +ormonas esteroideas.

1. RECEPTORES TIPO CANALES O CONDUCTOS INICOS

on un tipo de receptores que presentan canales o conductos que atraviesan de polo a poloal receptor. / travs de estos canales difunden iones desde un medio +acia otro, originandola modificacin del potencial elctrico transmembrana.

TIPOS DE CANALES INICOS

%2 CANALES DE COMPUERTAS OPERADAS POR LI+ANDO

on canales proteicos que se activan tras el acoplamiento de un ligando especfico. $staunin origina un cambio de conformacin en la estructura tridimensional del receptor con laapertura consiguiente de la compuerta del canal a travs del cual difunde un in especfico.

Los principales canales inicos de compuertas operadas por ligando son receptores de

acetilcolina, receptores del :/


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P. ej. Los Receptores del Glutamato son de cuatro tipos tres tipos de receptoresionotrpicos /6P/, 967/ &9-metil-7-/spartato' y =ainato) y un tipo de receptormetabotrpico. $stos receptores son canales inicos permeables al sodio y al calcio.

Los Receptores Ionotrpicos del Glutamato:/6P/, =ainato y 967/ son complejosmacromoleculares que contienen tres dominios transmembrana denominados 6%, 6y 6;yun dominio reentrante 6(, que le confiere al receptor la selectividad inica del canal. Losreceptores de /6P/ median las sinapsis glutamatrgicas para la formacin de la memoria)los receptores de >ainato median las funciones superiores corte"a, sistema lmbico ycerebelo y los receptores de 967/ son permeables al sodio, potasio y calcio y bloqueadospor el magnesio. on responsables del incremento del calcio intracelular y de la puesta enmarc+a de la cascada isqumica dependiente de calcio que conduce a la muerte celular, y alos procesos que llevan al dao celular irreversible. Los receptores de 967/ median laestimulacin repetitiva de las vas aferentes en los estados +iperalgsicos asociados ainflamacin y a neuropata perifrica.

Las patologas de los receptores de 967/ se relacionan con trastornos del aprendi"aje,ata!ia, miorelajacin y sedacin. Los frmacos moduladores de los receptores de 967/tienen un potencial teraputico en trastornos relacionados con drogodependencia, epilepsia,la enfermedad de Par>inson, enfermedad cerebrovascular y el dolor.

Los Receptores Metabotrpicos del Glutamatoson receptores acoplados a protena :que modulan la produccin de segundos mensajeros intracelulares.

52 CANALES DE COMPUERTAS OPERADAS POR VOLTAJE

on canales que se activan frente a un cambio en el voltaje transmembrana &aumento odisminucin del voltaje transmembrana'. $ste cambio es originado a partir de una variacinen la concentracin de los iones en los compartimientos de uno u otro lado de la membrana&medios intracelular o e!tracelular', $l cambio de voltaje de la membrana origina unamodificacin en la estructura tridimensional del receptor &canal de compuerta operada porvoltaje', originando la apertura de las compuertas de activacin y#o inactivacin del canal, atravs del cual difundir un determinado soluto.

PROPIEDADES DE LOSCANALES DE COMPUERTAS OPERADAS POR VOLTAJE

%. Perme%5i#i!%! Se#ecti6%, es la propiedad del canal para permitir el transporte de undeterminado in u otro soluto de manera especfica y selectiva. P. ej.4anal de sodio,canal de potasio, canal de calcio, etc.

5. Sicroi7%ci" !e Comp4ert%s& es la propiedad por la cual tanto las compuertas deactivacin como las compuertas de inactivacin de un determinado canal funcionan demanera coordinada y sincroni"ada.

c. Recti'ic%ci", es la propiedad por la cual un determinado canal conduce mejor la corrientede transporte de iones en una determinada direccin que en otra. P. ej.$l canal de sodioconduce mejor el transporte del sodio en direccin al medio intracelular que +acia elmedio e!tracelular.

ESTRUCTURA DE LOS CANALES DE COMPUERTAS OPERADAS POR VOLTAJE

Los canales de compuertas operadas por voltaje son especficos para cada in perotienen estructuras similares entre s.

$stos canales, atraviesan todo el espesor de la membrana, y poseen dos polos oe!tremos un polo intracelular que mira al citoplasma y, otro polo e!tracelular que mira+acia el espacio e!tracelular. 4ada polo o e!tremo puede tener +asta dos compuertas


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una compuerta de activacin y otra compuerta de inactivacin. :eneralmente lascompuertas de activacin se abren ms rpido que las compuertas de inactivacin

/ nivel molecular, cada canal consta de una subunidad alfa y de una ms subunidadesbeta.

La subunidad alfa consta de una *nica cadena de polipptidos organi"ada en cuatroregiones +omlogas. 4ada una de las cuatro regiones +omlogas consta de seissegmentos transmembrana &%-?' conectados por espirales de polipptidos e!tra e

intracelulares. $l cuarto segmento transmembrana &;' contiene aminocidos con cargapositiva y es el segmento encargado de la activacin del canal.

$l espiral e!tracelular e!istente entre los segmentos 8 y ? se e!tiende dentro de lamembrana celular y es el poro del canal para la conduccin de iones.

La cadena alfa de polipptidos es el principal componente funcional y est asociada conlas subunidades beta.

P. e(. Mec%ismo !e Acci" !e# C%%# !e So!io. $n el m*sculo cardaco, cuando la membranaest en reposo, el voltaje transmembrana es de -@A m0. $n este estado de reposo lacompuerta activacin del polo e!tracelular del canal de sodio se encuentra cerrada,

mientras que la compuerta de inactivacin del polo intracelular se encuentra abierta+acia el citoplasma. i se produce un aumento del voltaje de la membrana en reposodesde -@A m0 +asta -BA m0, este incremento de voltaje en (A m0 es el estmulonecesario, para que, simultneamente, la compuerta de activacin del polo e!tracelulardel canal de sodio se abra rpidamente +acia el espacio e!tracelular permitiendo elingreso rpido y masivo del in sodio desde el medio e!tracelular +acia elcompartimiento intracelular y, la compuerta de inactivacin del polo intracelular delcanal de sodio se cierre lentamente ocluyendo de esta manera el poro del canal desodio y bloqueando el ingreso del in sodio desde el medio e!tracelular +acia elcompartimiento intracelular. 4omo la apertura de la compuerta de activacin ocurrevelo"mente y el cierre de la compuerta de inactivacin ocurre lentamente, entoncese!iste un tiempo suficiente para el ingreso del in sodio.

Estr4ct4r% !e# C%%# !e Pot%sio !e comp4ert% Oper%!% por Vo#t%(e

c2 CANALES INICOS CON ACTIVIDAD EN8IMTICA O PERMEASAS

on protenas integrales de membrana conocidas como permeasas debido a que soncanales inicos que se activan por una actividad en"imtica originados por si mismos.

PROPIEDADES DE LAS PERMEASAS

%. Las permeasas pueden modificar el equilibrio electroqumico qumico de un determinado

medio mientras que las en"imas no. La modificacin del equilibrio electroqumico


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originado por las permeasas es debido a su capacidad de modificar la velocidad dedifusin de un determinado soluto desde un medio +acia otro.

(. 7e modo semejante a las en"imas, las permeasas tienen carcter de especi'i!%!, esdecir que para cada in difusible e!iste una permeasa especfica.

. Las permeasas tienen carcter se#ecti6o, es decir permiten slo el paso de ciertassustancias a travs de ellas.

;. Las permeasas %ce#er%el transporte a travs de la membrana y son inalterables en elproceso, pasa lo mismo con las en"imas, las que tampoco se modifican en el procesode la reaccin.

8. 7e modo semejante a las en"imas, las permeasas, no sufren modificacin durante elproceso de transporte de iones.

CARACTER0STICAS DEL TRANSPORTE DE IONES A TRAV*S DE PERMEASAS

1. Se Re%#i7% e Cotr% !e# +r%!iete !e Cocetr%ci" !e# So#4to. $l trasporte se reali"a desde unmedio / en donde la concentracin del soluto es menor +acia otro medio < en donde laconcentracin del soluto es mayor.

). Es 4 Proceso 94e Re94iere Eer$3%.La energa es aportada directamente por el /2P. La+idrlisis del /2P origina energa del enlace fosfato terminal de la molcula del /2P.

-. Bom5%s E7im:tic%s Tr%smem5r%%. on Protenas 2ransmembrana que,per s, funcionancomo bombas que impulsan iones en contra de sus gradientes de concentracin. $stasprotenas poseen dos polos, uno e!tracelular y otro intracelular. 4ada polo puede teneruna o dos compuertas una de activacin y otra de inactivacin. 7e polo a polo, a lo largode toda su longitud, la protena es un canal inico a travs del cual fluye el soluto.

P. e(. LA BOMBA ELECTRO+*NICA DE N%; < =+ATP%s%.

La bomba electrognica de Na+ - K+/2Pasa es la permeasa ms importante depermeabilidad selectiva, y est su funcin es regular el volumen de la clula y laconcentracin de iones en los compartimientos intra y e!tracelular.

ESTRUCTURA DE LA BOMBA DE N%; < =+ATP%s%

a' Posee dos polos, uno e!tracelular y otro intracelular.

b' $l polo intracelular tiene una compuerta de activacin y otra de inactivacin, adems tressitios receptores denominados itios /ctivos de 1econocimiento para el odio.

c' $l polo e!tracelular tiene una compuerta de activacin pero no de inactivacin adems

posee s como dos sitios receptores denominados itios /ctivos de 1econocimientopara el Potasio.MECANISMO DEL TRANSPORTE DE IONES

MEDIADO POR LA BOMBA DE N%; < =+ATP%s%

Primero ocurre el reconocimiento y luego el acoplamiento.

%. 4uando, simultneamente, dos tomos de potasio se unen a sus sitios activos dereconocimiento en el polo e!tracelular y tres tomos de sodio se unen a sus sitiosactivos de reconocimiento en el polo intracelular de la bomba proteica, se origina laactivacin de la bomba de 9a5 - =5ATPasa.

(. La bomba de 9a5

- =5

ATPasaactivada, estimula a la en"ima adenililciclasa, la cualorigina +idrlisis del /2P generando /7P ms fosfato inorgnico &Pi'. $l Pi fosforila a la


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bomba de 9a5 - =5 ATPasaoriginndole un cambio de conformacin en su estructuramolecular.

. La fosforilacin de la bomba de 9a5 - =5 ATPasaorigina la brusca apertura de lacompuerta de activacin del sodio en el polo intracelular e!pulsando los tres tomos desodio desde el compartimiento intracelular +acia el compartimiento e!tracelular,seguidamente, la compuerta de inactivacin del sodio se cierra lentamente.

;. imultneamente, pero a una velocidad ms diminuida la compuerta de activacinpotasio en el polo e!tracelular, impulsa los dos tomos de potasio desde elcompartimiento e!tracelular +acia el compartimiento intracelular y, seguidamente, lamisma compuerta de activacin se cierra lentamente.

B2 RECEPTORES ACOPLADOS A PROTE0NA +

on receptores cuyo ligando al unirse con ellos, funcionan acoplados a una protena :, atravs de un mecanismo que implica la intervencin del trifosfato de guanosina.

PROTE0NA + O PROTE0NA LI+ADORA DE +TP

La protena : o protena ligadora de :2P &trifosfato de guanosina' es un interruptormolecular que se activa por la unin del ligando con su receptor especfico. Las protenas :unen directamente algunos receptores con canales inicos y regulan niveles intracelularesde segundos mensajeros.

Las protenas :, son denominadas as a causa de su capacidad de acoplarse con losnucletidos de guanina, trifosfato de guanosina &:2P' y difosfato de guanosina &:7P',adems poseen actividad :2Pasa intrnseca.

ESTRUCTURA DE LA PROTE0NA +

$structuralmente, la protena : es un +eterodmero constituido por tres subunidades

%' La subunidad alfa de ;A AAA a ;8 AAA dalton,(' La subunidad beta de B AAA dalton.' La subunidad gamma de C AAA a %A AAA dalton.

La funcin y especifidad de la protena : depende la subunidad alfa.

ltraestructura de la Prote!na G

TIPOS DE PROTE0NAS +


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e +an identificado tres formas de Protenas :

Prote3% +totr%s!4cci%,es la protena : que se acopla a la rodopsina y queda activada paraestimular a las fosfodiesterasas 333 y 0 catali"a la degradacin del /6Pc regulando elfuncionamiento de las clulas fotorreceptoras de la retina.

Prote3%s +s>estim4#%!or%2 ? +i>I@i5itori%2son protenas : que se acoplan a los receptores demembrana y quedan activadas para estimular o in+ibir diferentes tipos de en"imas efectoras

P. e(. La adenililciclasa, que catali"a la sntesis o activacin del /6Pc por +idrlisis detrifosfato de adenosina.

La :6Pc-fosfodiesterasa o guanililciclasa, que catali"a la degradacin o in+ibicindel :6Pc.

Los canales inicos de 4a(5o de =5, que se activan por apertura de las compuertasdel canal, o que se in+iben por cierre de estas compuertas.

La fosfolipasa /%o fosfodiesterasa 3 que catali"a la sntesis del ;, 8 trifosfato deinositol &3P' y diacilglicerol &7/:' por +idrlisis del ;,8 difosfato de fosfatidilinositol.

La fosfolipasa /(o fosfolipasa 4 que catali"a la +idrlisis del cido araquidnico

MECANISMO DE ACCIN DE LA PROTE0NA +La actividad funcional de las protenas : implica su disociacin y reasociacin en respuestaa seales e!tracelulares.

%' 6ientras no se produce la unin de un determinado ligando con su receptor e!tracelularo con protenas efectoras intracelulares, la protena : se encuentra en su est%!o o''oi%cti6%!o.$n este estado de reposo, la protena : funciona como un +eterodmero quepresenta alta afinidad por el :7P. La subunidad alfa de la protena : se encuentraacoplada al :7P, y las subunidades beta y gamma se mantienen unidas a este complejo&subunidad alfa-:7P'.

(' 4uando un ligando se une a su receptor, el receptor se activa, originndose un cambioen la estructura funcional del receptor. $ste cambio en la estructura del receptor originaque la subunidad alfa de la protena : se acople al receptor. $l acoplamiento de lasubunidad alfa de la protena : con el receptor, produce un cambio en la estructuratridimensional de la subunidad alfa, lo cual a su ve" origina que a' $l :2P desplace al:7P de la subunidad alfa y a continuacin se acopla en su reempla"o) b' eparacin delas subunidades beta y gamma de la protena :, y c' Liberacin de la unin receptor-protena :.

' $ste proceso genera una subunidad alfa acoplada a :2P, con lo cual la protena : yatiene actividad biolgica y est lista para regular la actividad funcional de las protenasefectoras dentro de la clula. $n este estado la protena : se conoce como protena :en est%!o oo %cti6%!o.

;' La Protena : vuelve a su estado de reposo cuando el ligando se separa del receptor yactiva a la :2Pasa. La :2Pasa activada +idroli"a al :2P en :7P y :6Pc. /continuacin, el :7P ocupa el lugar dejado por el :2P en la subunidad alfa de laprotena :. $l acoplamiento del :7P con la subunidad alfa origina la reasociacin de lassubunidades beta y gamma y su consiguiente acoplamiento al complejo subunidad alfa-:7P, restaurndose el +eterodmero original, que es la protena :.

Los receptores de este grupo incluyen receptores de adrenalina, receptores muscarnicosde acetilcolina, receptores de angiotensina 33, receptores de vasopresina.

V0AS DE TRANSDUCCINDE SEALES MEDIADAS POR PROTE0NA +

1. $l ligando, se une a su receptor especfico en la membrana celular.


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2. $l complejo ligando-receptor interacciona con la protena : y la activa. La protena :activada liga :2P.

3. La protena : activada interacciona con una o ms de las siguientes estructuras paraactivarlas o in+ibirlas adenililciclasa, guanililciclasa, canales de 4a(5, canales de =5,fosfolipasa 4, fosfolipasa /2o fosfolipasa 7.

4. / continuacin la concentracin intracelular de uno o ms de los siguientesmensajeros aumenta o disminuye /6Pc, :6Pc, 4a(5, 3P3, 7/:.

5. $l incremento o disminucin del segundo mensajero cambia la actividad de una oms de las proteinquinasas dependientes del segundo mensajero

P. e(. Prote3% 94i%s% A o e7im% miosio94i%s%o proteinquinasa dependiente de /6Pc.

Prote3% 94i%s% + o e7im% miosio'os'%t%s%o proteinquinasa dependiente de :6Pc.

Prote3% 94i%s% o /4i%s% !e #% c%!e% #i$er% !e #% miosi% o proteinquinasadependiente de 4a(5#4almodulina.

Prote3% 94i%s% Co proteinquinasa dependiente de 7/:.

P. e(. Mec%ismo !e Acci" !e #% A!re%#i% so5re s4 Receptor %#'% 1

%. La unin de la adrenalina a su receptor a%en la membrana de las clulas musculareslisas de los capilares arteriolares, estimula a la protena : acopladora &:q'

(. La Protena :q activada, estimula a la fosfolipasa 4. La fosfolipasa 4 activada degradaal ;,8 difosfato de fofatidil-inositol en 1, 4, 5 trifosfato de inositol &3P' y diacilglicerol&7/:'.

. $l 3P, tras unirse a su receptor en la membrana del retculo sarcoplsmico, originaapertura de las compuertas de 4a(5y su consiguiente liberacin +acia el citoplasma.$sto crea aumento de la concentracin intracelular de 4a(5.

;. / continuacin, ; tomos de 4a(5libre se unen a la calmodulina, desencadenando elproceso de contraccin muscular y por consiguiente, vasoconstriccin arteriolar.

8. $l 7/: activa a la proteinquinasa 4 &P=4'. La P=4 activada estimula la mitosis.


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C2 RECEPTORES DE ORMONAS NO ESTEROIDEAS

on receptores de estructura molecular especfica para cada +ormona no esteroidea. $ldominio efector de estos receptores funciona acoplado a la en"ima de tirosinquinasa. /lactivarse el dominio efector del receptor se estimula la en"ima tirosinquinasa.

P. e(. E# Receptor !e Is4#i%se encuentra locali"ado en la membrana de la clula diana. $lreceptor de insulina consta de dos +eterodmeros. 4ada +eterodmero tiene dossubunidades una subunidad alfa y una subunidad beta. La subunidad alfa o sitio de

reconocimiento del receptor, se locali"a en el polo e!tracelular de la membrana, y +aceprotrusin +acia el espacio e!tracelular y la subunidad beta o sitio efector con actividadde tirosinquinasa se encuentra atravesando la membrana.

Receptor ? Mec%ismo !e Acci" !e #% Is4#i%

Mec%ismo !e Acci" !e #% Is4#i%


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%. La insulina se acopla a la subunidad alfa del receptor en el polo e!tracelular de lamembrana. La unin de la insulina con la subunidad alfa del receptor estimula laactividad de tirosinquinasa de la subunidad beta del receptor, originando +idrlisis del/2P que genera fosfato inorgnico.

(. $l fosfato inorgnico origina la autofosforilacin de la subunidad beta efectora delreceptor.

. La subunidad beta fosforilada del receptor estimula la actividad de tirosinquinasa de esta

subunidad. / continuacin la tirosinquinasa activada origina la fosforilacin de unaprotena denominada ustrato del 1eceptor 3nsulnico &31'

;. $l 31-% activado inicia una cascada de fosforilaciones de los aminocidos erina y2reonina originando la activacin &fosforilacin' o inactivacin &desfosforilacin' dem*ltiples intermediarios que modulan la transcripcin del /79 para la sntesis deen"imas, y transportadores especficos de glucosa.

P. e(. Receptores !e# F%ctor !e Crecimieto Ce#4#%r o Receptores Mito$icos& son receptorestransmembrana que posee un dominio receptor en el polo e!tracelular del receptor, elcual se liga al factor de crecimiento y un dominio efector de tirosinquinasa en el polocitoplasmtico del receptor que estimula la funcin de control del crecimiento celular.

$l dominio e!tracelular del receptor del factor de crecimiento es una cavidad que seacopla con el factor de crecimiento en una unin complementaria tipo llave D cerradura.

Los factores de crecimiento son polipptidos e!tracelulares de 8A a %AA aminocidos delongitud, cuya funcin es determinar si la clula debe o no debe crecer. $l factor decrecimiento induce a la clula a crecer y a ingresar en la fase de mitosis, est funcinest asociada con el ciclo celular.

$l factor de crecimiento tiene tres dominios a' En dominio 9-terminal locali"ado en elespacio e!tracelular y que act*a como ligando) b' En dominio transmembrana) c' Endominio 4-terminal, locali"ado en el citoplasma con caracterstica en"imtica deproteinquinasa que se activa cuando se acopla con el receptor.

Mec%ismo !e %cci" !e# F%ctor !e Crecimieto

%. $l dominio 9-terminal del factor de crecimiento se acopla al dominio e!tracelular de sureceptor. La unin del dominio 9-terminal del factor de crecimiento del receptor activa aldominio 4-terminal del factor de crecimiento.

(. / continuacin el dominio 4-terminal activado estimula a la proteinquinasa F4 odependiente del factor de crecimiento. La proteinquinasa F4 +idroli"a al /2P generandoPi. $l Pi fosforila al dominio citoplasmtico de tirosinquinasa del receptor.

. La tirosinquinasa activada del polo citoplasmtico del receptor, a su ve", fosforila a una

serie de protenas citoplasmticas promitognicas encargadas de regular ladiferenciacin y divisin celular.

D2 RECEPTORES DE ORMONAS ESTEROIDEAS

on receptores que se encuentran locali"ados en el citoplasma de las clulas diana. $stosreceptores tienen tres dominios a' 7ominio de fijacin con el ligando) b' 7ominio de fijacina dos protenas de c+oque trmico) c' 7ominio de activacin de la transcripcin.

$l receptor es su estado inactivado, se encuentra acoplado a dos protenas de c+oquetrmico.

$l estado activado de estos receptores se produce cuando la +ormona ingresa al interior dela clula, se acopla al receptor y despla"a a las dos protenas de c+oque trmico.


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P. e(. Mec%ismo !e Acci" !e# Cortiso#.

%. $l cortisol ingresa al citoplasma y se acopla con su receptor. La unin del cortisol con sureceptor citoplasmtico produce la separacin de las protenas de c+oque calrico, y elreceptor del complejo cortisol-receptor adquiere actividad de tirosinquinasa, ingresandode esta manera al n*cleo.

(. / continuacin, la tirosinquinasa activada del receptor origina +idrlisis del /2P,

generando fosfato inorgnico. $l fosfato inorgnico origina la fosforilacin de molculasde /79 especficas, los cuales, a su ve", regulan la transcripcin de sus genesrespectivos.

Receptor ? Mec%ismo !e Acci" !e# Cortiso#.

LI+ANDO O PRIMER MENSAJERO

CONCEPTO DE LI+ANDO O PRIMER MENSAJERO

$l #i$%!o tambin conocido como primer mes%(ero, es una molcula de naturale"a proteica,+idrocarbonada, lipdica, inica, en"imtica, +ormonal o neurotransmisora, con capacidadpara acoplarse a un receptor y originar una respuesta biolgica por parte del organismo.

La capacidad del ligando para originar por s mismo una respuesta o efecto biolgico porparte del organismo se denomina %cti6i!%! itr3sec%se mide en un rango mayor de A +asta%.

/lgunos frmacos pueden actuar como ligandos.P. e(. La $pinefrina, que se liga a los receptores de la /drenalina,

La /tropina, que se liga a los receptores de la /cetilcolina,

La 4lorfeniramina, que se liga a los receptores de la Gistamina,

La mayora de los frmacos ejercen su accin sobre una clula por virtud de sureconocimiento de receptores sobre la superficie celular, especficamente por tener la


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configuracin molecular que se ajusta al dominio de unin del receptor. Las interaccionesentre el frmaco y su receptor vienen modelados por la ecuacin de equilibrio

7onde L H ligando &droga', R H receptor &sitio de unin'.

FUNCIONES DEL LI+ANDO O PRIMER MENSAJERO

%' 2ransmitir la informacin de los cambios que ocurren en el medio interno)(' 1egular la actividad metablica del organismo a corto y mediano pla"o, en respuesta a

los cambios del medio interno.

PRINCIPALES LI+ANDOS END+ENOS

AMINAS BI+ENAS%2 C%teco#%mi%s/drenalina, 9oradrenalina, 7opamina.

52 I!o#%mi%s:erotonina &8 G2;', Gistamina

c) *steres !e Co#i%:/cetilcolina

P*PTIDOSustancia P, $ncefalinas, omatostatina, Pptido 3ntestnal 0asoactivo,9europptido I.

AMINOCIDOSa) Ecit%!ores: :lutamato, /spartato.

b) I@i5i!oresJcido :amma-/mino-


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La especificidad de la reaccin mediada por el complejo ligando-receptor, depende de lanaturale"a del ligando, de la naturale"a del receptor y del sistema de segundosmensajeros.P. e(.La /cetilcolina puede interactuar con diferentes receptores muscarnicos para in+ibir

la actividad de la adenilil ciclasa, o activar la actividad de la fosfolipasa 4 o loscanales de potasio.

La noradrenalina y la serotonina pueden actuar para estimular o in+ibir la actividad de laadenilil ciclasa, estimular la actividad de la fosfolipasa 4 y estimular o in+ibir los canalesde potasio o calcio.

#. p$: Para que el efecto del complejo ligando-receptor sea traducido y transmitido, debee!istir un equilibrio entre el pG del medio y el pG del complejo ligando-receptor. $l pG delmedio interno se encuentra dentro de un rango estricto que vara de B,C a B,;(

%. TEMPERATURA. $n el organismo +umano &+omeotrmico', para el funcionamiento delcomplejo ligando-receptor debe e!istir una temperatura que se encuentre dentro de unrango estricto para que no suceda alteracin de la estructura molecular odesnaturali"acin de la molcula del receptor. $ste rango de temperatura vara de 8O4a ;(O4.

&. TIPO DE UNIN ALOST*RICA. 7etermina el tiempo de duracin de la unin entre el ligando yel receptor, adems determina la calidad y la intensidad de la respuesta biolgica. $staunin puede ser reversible o irreversible, dependiendo de las caractersticas fsico-qumicas del ligando y del receptor.

SE+UNDOS MENSAJEROS

CONCEPTO DE SE+UNDO MENSAJERO

on compuestos que modulan las seales transmitidas por el complejo ligando-receptor, yque, a su ve", regulan la actividad de diversas en"imas conocidas como proteinquinasas yproteinfosfatasas. Las proteinquinasas originan fosforilacin de algunas protenas celulares,mientras que las proteinfosfatasas originan desfosforilacin de otras protenas celulares.

Los principales segundos mensajeros con actividad sobre las proteinquinasas y lasproteinfosfatasas son el monofosfato cclico de adenosina &'MPc', el monofosfato cclicode guanosina &GMPc', el in 4alcio &(a2)', el trifosfato de inositol &IP3', y el diacilglicerol&DA+).

/lgunas proteinquinasas como la en"ima 94i%s% !e #% c%!e% #i$er% !e #% miosi% oMiosio94i%s%dependen del complejo 4alcio-4almodulina.

FUNCIONES DEL SE+UNDO MENSAJERO

%. 1egulan el metabolismo general de las clulas.

(. 6odulan la sntesis, almacenamiento y liberacin de los ligandos y neurotransmisoresdel sistema nervioso central

. 6odulan la sensibilidad de los receptores.


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Mecanismo de 'ccin de 'denililciclasa * +osfolipasa (

-G< HG< AMPc

7escubierto en %@8C, el /6Pc , 8 - 6onofosfato cclico de /denosina es un compuestoqumico que se sinteti"a a partir de la +idrlisis del /2P en una reaccin catali"ada por laen"ima /denililciclasa. $l , 8 - /6Pc es degradado por las fosfodiesterasas 333 y 0. $l

/6Pc resulta a travs de la siguiente reaccin

A!ei#i#cic#%s%

M2) ) '-P 'P ) #/, &/ 0 'MPc )

$l /6Pc est compuesto por un a"*car ribosa, una base nitrogenada la /denina y un grupofosfato que forma un enlace cclico, en forma de anillo, al unirse en dos sitios, los puntos y 8 de la molcula de ribosa.

$l /6Pc ejerce sus m*ltiples efectos fisiolgicos a travs de la activacin de laproteinquinasa / &P=/' o proteinquinasa dependiente de /6Pc.

4uando el /6P cclico se acopla a la subunidad reguladora de la proteinquinasa /, seorigina la fosforilacin de la subunidad quinasa cataltica, quedando la proteinquinasa /activada.


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). ,IDO N0TRICO O FACTOR RELAJANTE DERIVADO DEL ENDOTELIO

1. 4uando alguno de los siguientes ligandos glutamato, acetilcolina, sustancia P,+istamina, serotonina derivada de las plaquetas y bradiquinina se unen a sus receptoresespecficos, respectivos, en la membrana de las clulas endoteliales de los capilaresarteriolares originan un cambio de conformacin en la estructura molecular de la protenareceptora abriendo las compuertas de los canales de sodio y potasio operados por losrespectivos ligandos, producindose despolari"acin por el ingreso masivo de sodio alintracelular y salida lenta de potasio al e!tracelular.

2. $l incremento de la concentracin del sodio en el compartimiento intracelular de lasclulas del endotelio vascular, origina la despolari"acin de la membrana del retculosarcoplasmtico y apertura de los canales transportadores de 4a (5, por lo tanto seincrementa la concentracin de 4a(5 en el interior del citoplasma de las clulasendoteliales.

#. $l 4a(5se acopla con la en"ima calmodulina y se forma el complejo 4a (5#calmodulinaactivado. $l complejo 4a(5#calmodulina activado se une a la en"ima "i!o 3trico sitet%s%y activa a la unidad cataltica de esta en"ima.

%. La en"ima !ido ntrico sintetasa en presencia de los cofactores 4a(5) flavina) adenina

dinucletido &F/7') nicotinamida adenina dinucletido fosfato &9/7PG') otetra+idrobiopterina &2G;


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grupos prostticos +emo del !ido ntrico. La guanililciclasa activada degrada, por+idrlisis, al trifosfato de guanosina &:2P' en , 8-:6P cclico 5 pirofosfato.

-. +UANILILCICLASA

La guanililciclasa tambin conocida como guanilatociclasa o :6Pc-fosfodiesterasa o :2Pdifosfatoligasa cclica es la en"ima que catali"a la sntesis de :6Pc a partir del :2P.

Las formas de guanililciclasa unidas a la membrana poseen dos dominios de superficie quefuncionan como receptores de membrana. La unin del ligando con el receptor activa aldominio receptor, lo cual conduce a la activacin del dominio cataltico.

/dems, estas en"imas contienen un tercer dominio, denominado dominio de protenaquinasa basado en su +omologa estructural a las protenas quinasas. e acepta que estedominio contiene un lugar de unin para en :2P, que se requiere para la actividad de la:uanililciclasa.

Mecanismo de 'ccin de Guanililciclasa

-G


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$l :6Pc ejerce sus efectos fisiolgicos a travs de la activacin de la proteinquinasa : oP>: o proteinquinasa dependiente del :6Pc.

4uando el :6Pc se acopla a la subunidad reguladora de la proteinquinasa :, se origina lafosforilacin, de la subunidad cataltica de la quinasa :, quedando la proteinquinasa :activada.

La proteinquinasa : activada modifica la actividad de muc+as protenas aadiendo un grupo

fosfato terminal.

Sntesis y degradacin de la molcula de GMP cclico

FOSFOLIPASA C

La Fosfolipasa 4 es una en"ima que catali"a la +idrlisis del ;, 8 7ifosfato deFosfatidilinositol en %, ;, 8 2rifosfato de 3nositol &3P' y 7iacilglicerol &7/:', amboscompuestos son biolgicamente activos. $l 7iacilglicerol, que contiene dos molculas decido graso, se difunde en el plano de la membrana y activa una encima, protena quinasa c.$l 3P3, por otro lado, causa liberacin de 4a(5 desde las cisternas del retculosarcoplasmtico del m*sculo liso vascular.

FOSFODIESTERASALa Fosfodiesterasas &P7$s' son en"imas que catali"an la conversin de Q-8Q-/6Pc y Q-8Q-:6Pc en 8Q-/6P y 8Q-:6P va la +idrlisis de los enlaces Q-fosfoester.

TIPOS DE FOSFODIESTERASAS

La Fosfodiesterasa 3 es estimulada por 4a(5#calmodulina. $sta en"ima est regulada por laconcentracin del 4a(5intracelular.

Las Fosfodiesterasas 33 y 333 estn reguladas por la concentracin de :6Pc. LaFosfodiesterasa 33 es estimulada por el :6Pc y la Fosfodiesterasa 333 es in+ibida por el:6Pc.


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FISIOLO+0A MOLECULAR DE LA CONTRACCIN MUSCULAR

ESTRUCTURA MOLECULAR DEL APARATO CONTRCTIL

FILAMENTO DE MIOSINA DE LOS MSCULOS ESTRIADO& LISO CARD0ACO :$st constituida por (cadenas pesadas o meromiosinas pesadas 5 cuatro cadenas ligeras o meromiosinasligeras. Las dos cadenas pesadas se enrollan entre s y forman una doble espiral.

Eno de los e!tremos de cada cadena pesada se fle!iona perpendicularmente sobre supropio eje espiral-longitudinal formando el 5r%7o !e #% miosi%. $l e!tremo terminal del bra"ode cada cadena pesada de la doble espiral se enrolla sobre s misma y alrededor de estaparte terminal enrollada de cada bra"o, ( cadenas ligeras de la meromiosina se enrollanformando una engrosada estructura proteica con actividad /2Pasa llamada c%5e7% !emiosi%.

$l otro e!tremo de cada cadena de meromiosina pesada, es delgado &no enrollado sobre s'y se llama co#% !e miosi%. La parte que queda entre el bra"o y la cola es el c4erpo !e #%miosi%. $l bra"o ms la cabe"a de la miosina se denomina p4ete cr47%!o.$l puente cru"adose fle!iona sobre el cuerpo de la miosina a travs de puntos de fle!in denominados

bisagras.

FILAMENTO DE ACTINA DEL MSCULO ESTRIADO CARD0ACO: $l filamento de /ctina estconstituido por tres filamentos /ctina F, 2ropomiosina y 2roponina. $stos tres filamentosestn enrollados entre s formando una espiral, el eje de esta espiral es el filamento de/ctina F.

$l filamento de actina F est compuesto por dos subunidades espirales, las cuales estncompuestas por % molculas de /ctina :, las cuales se encuentran acopladas conmolculas de /7P constituyendo los puntos activos de la contraccin.

La 2roponina se compone de tres subunidades la tropoi% I, con afinidad por la actina F) latropoi% T,con afinidad por la tropomiosina y la tropoi% C, con afinidad por el calcio.

$n el reposo, la troponina 3 cubre los puntos activos de la actina F impidiendo suacoplamiento con la miosina.

FILAMENTO DE ACTINA DEL MSCULO LISO: $l filamento de actina del m*sculo liso no contieneen su estructura a la molcula de 2roponina. $l filamento de actina est constituido por/ctina F y 2ropomiosina. $stos dos filamentos estn enrollados entre s formando unaespiral.

La actina F est compuesta por % subunidades dispuestas en espiral denominadassubunidades de /ctina : en cuyos e!tremos se encuentran acopladas molculas de /7Pconstituyendo los puntos activos de la contraccin del m*sculo liso.

$n el reposo, la tropomiosina cubre los puntos activos de la actina F impidiendo suacoplamiento con la miosina.

MECANISMO MOLECULAR DE LA CONTRACCINDE LOS MSCULOS ES/UEL*TICO CARD0ACO

1. 4uando ; tomos de 4a55 se fijan a la troponina 4, inmediatamente, la tropomiosina sesepara de la troponina 2 y se coloca en una "ona ms profunda. imultneamente, latroponina 3 se separa del filamento de actina F quedando descubierto los puntos activosde esta actina F.

2. $n presencia de iones 6agnesio y /2P, las cadenas ligeras que forman la cabe"a de lascadenas pesadas de la miosina, se acoplan con los sitios activos de la actina F.


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#. / continuacin, el bra"o de la miosina, gracias a las bisagras, se dobla +asta @A gradossobre el eje longitudinal de la cadena pesada de la miosina y con ello, la cabe"a demiosina acoplada a la actina F, tira de todo el filamento de actina, acortando la longitudde todo el aparato contrctil, es decir originando la contraccin del m*sculo esquelticoy#o cardaco.

%. $l 4a55 puede ser reciclado desde el citosol +acia el retculo sarcoplsmico por accinde la


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MECANISMO DE LA TRANSMISIN NEUROMUSCULAR

1. 4uando un potencial de accin dependiente de voltaje, viaja por el nervio motor +asta suparte terminal, origina la despolari"acin de la membrana plasmtica del terminala!nico abriendo transitoriamente los 4anales de 4alcio de las Protenas2ransportadores 7ependientes de 0oltaje, y el 4a5( ingresa en el interior del citoplasmade las fibras a!nicas terminales.

2. $l incremento de la concentracin del calcio citoplasmtico origina la fusin de las

vesculas sinpticas con la membrana del a!n, liberando su contenido de /cetilcolina+acia el espacio sinptico.

#. La /cetilcolina se une a su 1eceptor 9icotnico 9m en la membrana de la fibra muscularesqueltica. $sta unin origina un cambio de conformacin en la estructura molecularde la protena receptora abriendo las compuertas de los canales de odio y Potasiooperados por /cetilcolina, producindose despolari"acin de la membrana de la fibramuscular esqueltica tras el ingreso masivo de odio al intracelular y salida lenta dePotasio al e!tracelular.

%. $l incremento de la concentracin del odio citoplasmtico origina la despolari"acin dela membrana del retculo sarcoplasmtico y apertura de los 4anales de las Protenas2ransportadoras de 4alcio.

&. $l incremento del 4alcio citoplasmtico desencadena el proceso de la contraccin delm*sculo esqueltico.

B. SOBRE SU RECEPTOR MUSCAR0NICO M1 DISMINUCIN DE LA FUNCIN CARD0ACA

1. La unin de la /cetilcolina a su 1eceptor 6uscarnico 6% de /cetilcolina en la membranadel m*sculo cardaco origina dos procesos diferentes

a" In7ibicin Indirecta: $stimulacin de la Protena : in+ibitoria &:i'. La Protena :iactivada in+ibe a la /denililciclasa. La in+ibicin de la /denililciclasa originadisminucin de la concentracin intracelular de /6Pc. Por consiguiente no +ayincremento del 4a55 intracelular, in+ibindose el proceso de la contraccin muscular.

b" In7ibicin irecta. La unin de la /cetilcolina a su 1eceptor 6uscarnico 6%, originaun cambio de conformacin en la estructura molecular del receptor proteico deacetilcolina, provocando apertura de las compuertas de Potasio y su salida brusca+acia el compartimiento e!tracelular) es decir origina repolari"acin.

2. / travs de estos mecanismos la /cetilcolina in+ibe la funcin cardaca 3notropismo,dromotropismo, batmotropismo y cronotropismo negativos.

C. SOBRE SU RECEPTOR MUSCAR0NICO M) VASODILATACIN INDIRECTA

1. La unin de la /cetilcolina a su 1eceptor 6uscarnico 6( de /cetilcolina en la membranade las clulas del m*sculo liso de los capilares arteriolares, estimula a la Protena :

in+ibitoria &:i'2. La Protena :i activada in+ibe a la /denililciclasa por dos mecanismos a'

3ndirectamente, cuando se acopla a la Protena :s la inactiva, bloqueando la activacinde la /denililciclasa por la protena :s b' 7irectamente, se acopla a la /denililciclasa y lain+ibe.

#. La in+ibicin de la /denililciclasa origina disminucin de la concentracin intracelular de/6Pc. Por consiguiente no +ay incremento del 4a55 intracelular, se in+ibe el proceso dela contraccin.

%. / travs de estos mecanismos la /cetilcolina in+ibe la funcin cardaca y disminuye eltono del m*sculo liso vascular e indirectamente origina vasodilatacin arteriolar. in

embargo el principal mecanismo implicado en la vasodilatacin arteriolar es originado


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por la accin del K!ido 9trico cuya sntesis es mediada por la /cetilcolina y otrosligandos.

D. SOBRE SU RECEPTOR MUSCAR0NICO M- LEVE VASOCONSTRICCIN DIRECTA.BRONCOCONSTRICCIN

1. La unin de la /cetilcolina a su 1eceptor 6uscarnico 6( en la membrana de las clulasmusculares lisas de los capilares arteriolares, estimula a la Protena : acopladora &:q'

2. La Protena :q activada, estimula a la Fosfolipasa 4 &Fosfodiesterasa %'. La fosfolipasa4 activada degrada al ;,8 difosfato de fofatidil-3nositol en %, ;, 8 2rifosfato de 3nositol&3P' y 7iacil-glicerol &7/:'.

#. $l 3P, tras unirse a su receptor en la membrana del retculo sarcoplsmico, originaapertura de las compuertas de 4a5( y su consiguiente liberacin +acia el citoplasma.$sto crea aumento de la concentracin intracelular de 4a5(.

%. ; tomos de 4a5( libre se unen a la 4almodulina, desencadenando el proceso decontraccin muscular y por consiguiente, vasoconstriccin arteriolar.

&. $l 7/: activa a la Protein>inasa 4 &P=4'. La P=4 activada estimula la mitosis.

8. La accin de la /cetilcolina sobre su 1eceptor 6uscarnico 6% en las neuronas postganglionares simpticas desencadena el mismo mecanismo &Formacin de 3P y 7/:,con incremento de la concentracin del 4alcio citoplasmtico'.

MECANISMO DE ACCIN DE LA ADRENALINA

'. 9R 9 R(P-R 'L+' 1: ;'9(69-RI((I46 IR(-'

1. La unin de la adrenalina a su receptor a%en la membrana de las clulas musculareslisas de los capilares arteriolares, estimula a la Protena : acopladora &:q'

2. La Protena :q activada, estimula a la Fosfolipasa c &Fosfodiesterasa %'. La fosfolipasa4 activada degrada al ;,8 difosfato de fofatidil-3nositol en %, ;, 8 2rifosfato de 3nositol&3P' y 7iacil-glicerol &7/:'.

#. $l 3P, tras unirse a su receptor en la membrana del retculo sarcoplsmico, originaapertura de las compuertas de 4a55 y su consiguiente liberacin +acia el citoplasma.$sto crea aumento de la concentracin intracelular de 4a55.

%. ; tomos de 4a55 libre se unen a la calmodulina, desencadenando el proceso decontraccin muscular y por consiguiente, vasoconstriccin arteriolar.

&. $l 7/: activa a la protein>inasa 4 &P=4'. La P=4 activada estimula la mitosis.

" 9R 9 R(P-R 'L+' 2: ;'9IL'-'(I46 I6IR(-' 0 'GRG'(I46PL'


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la contraccin, disminuye el tono del m*sculo liso vascular e indirectamente se inducevasodilatacin arteriolar.

%. / nivel plaquetario, la disminucin del /6Pc y la consiguiente cada del 4a55intracelular, origina agregacin plaquetaria.

(" 9R 9 R(P-R -' 1: (6-R'((I46 L M=9(L ('R>'(,9-IML' L' GL(G64LI9I9

1. La unin de la adrenalina a su receptor


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procesos, el frmaco es capa" de modificar, estimulando, bloqueando o in+ibiendo, losprocesos morfolgicos y#o fisiolgicos del organismo.

$l mecanismo de accin de los frmacos se fundamentan principalmente en su asociacincon receptores acoplados a canales inicos, a una protena :, receptores con actividaden"imtica intrnseca o con receptores asociados a protenas en"imticas como latirosinquinasa.

/lgunos frmacos no necesitan de receptores para ejercer su accin. P. ej. $l 6anitol, una

gran molcula farmacolgica, no se acopla a ning*n receptor para ejercer su accindiurtica-osmtica, ya que act*a ejerciendo smosis sobre el agua, desde el espacioe!travascular +acia el espacio intravascular.

Los mecanismos ms comunes son los siuientes:

%. /ccin de frmacos modificando la accin de en"imas.(. /ccin mediada por propiedades coligativas. $fectos biolgicos dados por interacciones qumicas.;. $fectos biolgicos dados por incorporacin de una droga en lugar del metabolito

normal8. 7rogas con propiedades cido-bsicas?. ustitucin de sustancias de las cuales el organismo presente dficitB. $fecto alostricoC. $fecto placebo

Los principales factores Bue modifican las acciones de los frmacos inclu*en:

1. +isiolicos:$dad,se!o, ra"a,gentica, peso corporal.

2. Patolicos:$strs,factoresendocrinos,insuficiencia renal, cardiopatas.

#. +armacolicos:7osis,vas de administracin, posologa, tolerancia, taquifila!ia.

%. 'mbientales:4ondiciones meteorolgicas, fenmenos de to!icidad de grupo.

EFECTO FARMACOL+ICO

$s la respuesta del organismo a la accin del frmaco, se define como la e!presin captadapor los rganos de los sentidos o por otros instrumentos de medicin que permitendeterminar la accin del frmaco.

-IP9 +(-9 +'RM'(L4GI(9:

/l administrar una droga se pueden conseguir diversos efectos medicamentosos que se

correlacionan con la accin del frmaco.

+(- PRIM'RI:$s el efecto fundamental teraputico deseado de la droga.

+(- PL'(: on manifestaciones que no tienen relacin con alguna accinrealmente farmacolgica.

+(- I69':4uando el medicamento produce otros efectos que pueden resultarindeseados con las mismas dosis que se produce el efecto teraputico

fecto (olateral: on efectos indeseados consecuencia directa de la accin principaldel medicamento.

fecto 9ecundario:on efectos adversos independientes de la accin principal delfrmaco.
http://es.wikipedia.org/wiki/Canales_i%C3%B3nicoshttp://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna_Ghttp://es.wikipedia.org/wiki/Tirosincinasahttp://es.wikipedia.org/wiki/Edadhttp://es.wikipedia.org/wiki/Sexohttp://es.wikipedia.org/wiki/Razahttp://es.wikipedia.org/wiki/Gen%C3%A9ticahttp://es.wikipedia.org/wiki/Estr%C3%A9shttp://es.wikipedia.org/wiki/Endocrinolog%C3%ADahttp://es.wikipedia.org/wiki/Insuficiencia_renalhttp://es.wikipedia.org/wiki/Cardiopat%C3%ADahttp://es.wikipedia.org/wiki/Dosishttp://es.wikipedia.org/wiki/V%C3%ADa_de_administraci%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/Posolog%C3%ADahttp://es.wikipedia.org/wiki/Taquifilaxiahttp://es.wikipedia.org/wiki/Placebohttp://es.wikipedia.org/wiki/Canales_i%C3%B3nicoshttp://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna_Ghttp://es.wikipedia.org/wiki/Tirosincinasahttp://es.wikipedia.org/wiki/Edadhttp://es.wikipedia.org/wiki/Sexohttp://es.wikipedia.org/wiki/Razahttp://es.wikipedia.org/wiki/Gen%C3%A9ticahttp://es.wikipedia.org/wiki/Estr%C3%A9shttp://es.wikipedia.org/wiki/Endocrinolog%C3%ADahttp://es.wikipedia.org/wiki/Insuficiencia_renalhttp://es.wikipedia.org/wiki/Cardiopat%C3%ADahttp://es.wikipedia.org/wiki/Dosishttp://es.wikipedia.org/wiki/V%C3%ADa_de_administraci%C3%B3nhttp://es.wikipedia.org/wiki/Posolog%C3%ADahttp://es.wikipedia.org/wiki/Taquifilaxiahttp://es.wikipedia.org/wiki/Placebo


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fecto t5ico: Por lo general se distingue de los anteriores por ser una accinindeseada generalmente consecuencia de una dosis en e!ceso. $s entoncesdependiente de la dosis, es decir, de la cantidad del medicamento al que se e!poneel organismo y del tiempo de e!posicin.

fecto letal:/ccin biolgica medicamentosa que induce la muerte.

%. 9I9

$s la cantidad de una droga que se administra para lograr efica"mente un efectodeterminado. $l estudio o estimacin de la dosis efectiva y la forma correcta deadministracin del frmaco se denomina dosificacin, administrada por la posologa. Ladosis puede clasificarse en

DOSIS SUBPTIMA.$s la m!ima dosis que no produce efecto farmacolgico apreciable.

DOSIS M0NIMA. $s la dosis mnima en la que un frmaco empie"a a producir un efectoefectivo.

DOSIS M,IMA.$s la dosis m!ima que puede ser tolerada sin provocar efectos t!icos.

DOSIS EFECTIVA HK >&C2. $s la dosis mnima para que un frmaco produ"ca un efectoteraputico en el 8AR de la poblacin que recibe el frmaco.

DOSIS T,ICA HK >DTHK2.$s la dosis mnima para que un frmaco sea t!ico, sin llegar a serletal en el 8AR de la poblacin.

DOSIS MORTAL.$s la dosis que inevitablemente produce la muerte.

DOSIS LETAL HK O DOSIS MORTAL HK >L&C2. $s la dosis mnima para que un frmaco seamortal para el 8AR de la poblacin que recibe el frmaco.

DOSIS TERAP*UTICA.$s la dosis comprendida entre la dosis mnima y la dosis m!ima.

&. I6I( M'RG6 -R'PD-I( @I-"

$s la relacin entre la dosis t!ica y la dosis efectiva de un frmaco para. $l ndice o margenteraputico, representa la seguridad relativa o selectividad de accin, que un frmaco originaen el organismo de la mayor parte de la poblacin.

$l ndice teraputico mide el nivel de seguridad del frmaco. $n la prctica clnicageneralmente se utili"an frmacos con ndice teraputico alto, sin embargo, en algunos

casos, es necesario utili"ar frmacos basados en la relacin riesgo#beneficio que resultepara el paciente.

P. e(.$n la leucemia los baos con radioistopos de 4obalto causan to!icidad alopecia,nuseas, vmito, prdida de peso) sin embargo el beneficio que se consigue es tan alto queinclusive puede revertir el cuadro leucmico.

n la tabla siuiente,los dos frmacos son NanalgsicosS

FRMACO &C -&C I-

/cetaminofn 8AA mg B8AA mg %8
http://es.wikipedia.org/wiki/Dosishttp://es.wikipedia.org/wiki/Dosishttp://es.wikipedia.org/wiki/Posolog%C3%ADahttp://es.wikipedia.org/wiki/Dosishttp://es.wikipedia.org/wiki/Dosishttp://es.wikipedia.org/wiki/Posolog%C3%ADa


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6orfina 8 mg (Amg ;

'nlisis:

%. La 6orfina es ms efica" que el /cetaminofn &Para que la 6orfina logre el efecto deNanalgesiaS la 7$8A es de slo 8 mg, mientras que, para que el /cetaminofn logre elefecto de NanalgesiaS la 7$8A es de 8AA mg'

(. $l /cetaminofn tiene mayor ndice teraputico o nivel de seguridad &%8 contra ;' esdecir es ms seguro de usar sin mayor riesgo que la 6orfina.

Grficamente:

8. '(-I;I' I6-R>69(' L +ERM'(

$s la capacidad del frmaco, por s mismo, para originar una respuesta o efecto biolgico enel organismo. 4onvencionalmente, la actividad intrnseca, se mide en un rango mayor de A+asta %. lo los frmacos agonistas tienen actividad intrnseca.

La interaccin frmaco-ligando tiene dos propiedades, la afinidad, que es la capacidad delmedicamento de establecer una unin estable, y la actividad intrnseca, que es la eficaciabiolgica del complejo droga-receptor en producir una mayor o menor respuesta celular. 7emodo que algunos medicamentos pueden tener la misma afinidad estructural por unreceptor, ms uno puede tener una gran eficacia en la unin, mientras que el otro muc+omenor. En agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por el receptor, pero elantagonista no tiene eficacia en producir actividad intrnseca en la clula comoconsecuencia de su unin con el receptor.

P. e(.La /drenalina tiene actividad midritica intrnseca igual a A.? y origina midriasis de lapupila al dilatar al m*sculo radial del iris. La cocana per sno tiene actividad midriticaintrnseca, sin embargo origina midriasis al in+ibir a la en"ima 462 que degrada a la/drenalina, al incrementarse los niveles de /drenalina se produce a nivel pupilar midriasis.


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III. INTERACCIN DE FRMACOS

1. P-6(I' A +I('(I'

P-6(I'. $s la dosis mnima necesaria para que un frmaco logre alcan"ar unarespuesta biolgica determinada. La potencia entre dos o ms frmacos es la comparacinentre las concentraciones de dos o ms frmacos para lograr el mismo efecto m!imo. Lapotencia de un frmaco se rige por el principio NA DE50, cuanto menor sea la concentracinde un frmaco A para alcanzar el mximo efecto que tiene un frmaco de menor efectomximo, ma!or ser la potencia del frmaco A".

7e modo prctico, la potencia de un frmaco se determina tra"ando una lnea paralela al ejede las ordenadas que pase por el punto del e!tremo libre de la curva del frmaco que tienemenor efecto m!imo. 7e esta manera se comparan las concentraciones de los frmacos.

+I('(I'. $s el efecto m!imo que puede alcan"ar un frmaco. La eficacia es lacomparacin entre los efectos m!imos de dos o ms frmacos a una misma concentracin.La eficacia de un frmaco se rige por el principio NA DE50 ! a la misma concentracin,cuanto ma!or sea el efecto que alcanza un frmaco A respecto a un frmaco de menorefecto mximo ma!or ser la eficacia del frmaco A".

7e modo prctico, la eficacia de un frmaco se determina tra"ando una lnea paralela al ejede las abscisas que pase por el punto del e!tremo libre de la curva del frmaco que tienemenor efecto m!imo. 7e esta manera se compara la eficacia entre los frmacos.

2. ;'RI'ILI' IL4GI(':

$s la respuesta o reaccin particular que presenta cada individuo ante un determinadofrmaco. Por lo tanto la curva dosis-respuesta de un individuo slo puede aplicarse almismo. $ste tipo de respuesta puede ser

$IP $IPRR'(-I;I'. $s la dificultad o facilidad para el logro del efecto deseado,ante una dosis teraputica de un frmaco.

-LR'6(I' $s el requerimiento posterior de mayores dosis para lograr un efecto queantes se lograba con dosis menores.

II9I6(R'(I' $s una respuesta e!agerada o efecto inusual de un frmaco en unporcentaje pequeo de individuos de una poblacin determinada.

+iuras ' * :


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n las fiuras ' * : Las curFas de los frmacos * reflejan Bue son mseficaces Bue ' * (, porBue lo ran el m5imo efecto biolico. 'dems * son ms potentes Bue ' * (, porBue a menor concentracin, loran los mismoefectos m5imos de ' * (.

#. +ERM'(9 'G6I9-'9 A '6-'G6I9-'9


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'G6I9-': $s todo frmaco con actividad intrnseca mayor de A +asta %, es decir, unfrmaco agonista es aquel que, por s mismo, es capa" de originar una respuesta por partedel organismo unindose y estimulando un tipo de receptor.

$n las grficas de la curva 7osis 0s. $fecto slo se grafica la curva del frmaco agonista yaque el agonista es el que produce el efectoper s.

Los frmacos aonistas pueden ser:

'G6I9-'9 (MPL-9 los que producen la m!ima respuesta posible.

'G6I9-'9 P'R(I'L9:son los agonistas que no logran alcan"ar el efecto m!imo delos agonistas completos.

'G6I9-'9 I6;R99: los que logran efectos opuestos a los producidos por losagonistas completos y parciales.

'6-'G6I9-': $s todo frmaco sin actividad intrnseca, es decir actividad intrnsecaigual a A. $l frmaco antagonista origina una determinada respuesta o efecto por parte delorganismo al bloquear o in+ibir la accin de un agonista.

$n las grficas de la curva 7osis 0s. $fecto no es posible graficar la curva del frmacoantagonista, lo que se observa es el efecto, in+ibido o disminuido del frmaco agonista enpresencia del frmaco antagonista.

%. M('6I9M9 L' I6-R'((I46 +ERM'(9

Los procesos de la interaccin farmacolgica son cuatro agonismo, potenciacin,antagonismo farmacolgico y antagonismo fisiolgico.

1. 'G6I9M +'RM'(L4GI(

$s cuando la interaccin entre dos o ms frmacos dentro de un mismo sistema biolgico,aumenta el efecto o respuesta biolgica. 4aractersticamente, el frmaco agonista tieneactividad intrnseca mayor que cero y menor o igual que uno y, ocupan los mismosreceptores. La respuesta va a depender de

1" nin de +rmaco a su Receptor. Lo cual depende de

a' 4oncentracin de frmaco en su sitio de accin &potencia'

b' 4onstante de disociacin en el equilibrio o p=a del frmaco.

2" -raduccin de la nin del (omplejo +rmaco3Receptor. Lo cual se manifiesta atravs de la respuesta en el tejido u rgano, y depende de

a' 9*mero de receptores ocupados.

b' $ficacia o actividad intrnseca del frmaco.

+RM'9 'G6I9M +'RM'(L4GI(

'. 9M'(I6.4uando el efecto combinado de dos ms frmacos es igual a la sumaaritmtica de sus efectos individuales. P. ej


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1. $l efecto antipirtico de la 7ipirona &6etami"ol' a 7$8A es de ;CR, mientras que del/cetaminofn es de (R) si se administran, simultneamente, el efecto antipirticocombinado de 7ipirona ms /cetaminofn es de CAR, es decir igual a la suma de susefectos individuales.

). $l efecto analgsico del 2ramadol a 7$8A es de 8R, mientras que de la 4odena es de88R) si se administran, simultneamente, el efecto analgsico combinado de 7ipironams /cetaminofn es de @AR, es decir igual a la suma de sus efectos individuales.

$fecto m!imo &R'

4oncentracin del agonista

. 9I6RGI9M.4uando el efecto combinado de dos o ms frmacos es mayor que lasuma aritmtica de sus efectos individuales. P. ej

1. $l efecto NsedanteS del 7ia"epam a 7$8A es ;R, mientras que del 7imen+idrinato a7$8A es de %?R) si se administran, simultneamente, el efecto sedante combinadodel 7ia"epam ms 7imen+idrinato a 7$8A es de CAR, es decir mayor que la suma

de sus efectos individuales)). $l efecto antibitico del 2rimetoprim a 7$8A es %8R, mientras que del

ulfameto!a"ol a 7$8A es de (AR) si se administran, simultneamente, el efectoantibitico combinado de 2rimetoprim ms ulfameto!a"ol es a 7$8A de ?AR, esdecir mayor que la suma de sus efectos individuales.

$fecto m!imo &R'

4oncentracin del agonista


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2. P-6(I'(I6

4uando la interaccin entre un frmaco < sin actividad intrnseca para una determinadaaccin, es capa" de aumentar el efecto de otro frmaco / que si tiene actividad intrnsecapara tal accin. $sto se logra porque el frmaco


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%. La grfica 4oncentracin del agonista 0s. $fecto m!imo, muestra eldespla"amiento de la curva del agonista +acia la derec+a, lo cual refleja el aumentode la concentracin del antagonista a medida que avan"a el tiempo.

5. P. ej $l antagonismo de la /tropina &con actividad intrnseca cero' sobre losreceptores muscarnicos de la /cetilcolina &actividad intrnseca mayor que A, menor igual a %' bloquea el efecto colinrgico de la /cetilcolina &sialorrea, bradicardia,miosis'

$l antagonismo de la 7ifen+idramina &con actividad intrnseca cero' sobre losreceptores G% de la Gistamina &actividad intrnseca mayor que A, menor igual a %',bloquea el efecto +istaminrgico &broncocostriccin, vasodilatacin local, prurito'

Gay dos tipos bsicos de antagonismo competitivo

'" '6-'G6I9-'9 (MP-I-I;9 R;R9IL9 que pueden ser despla"ados delreceptor por dosis crecientes del agonista &antagonismo superable'. Losantagonistas competitivos reversibles despla"an la curva dosis-respuesta de losagonistas +acia la derec+a &es decir aumentan la 7$8A y reducen la afinidad' sinafectar el efecto m!imo y eficacia del agonista.

" '6-'G6I9-'9 (MP-I-I;9 IRR;R9IL9 que no pueden ser despla"ados del receptor por dosis crecientes del agonista &antagonismoinsuperable'. Los antagonistas competitivos irreversibles reducen el efecto m!imo yla eficacia del agonista.

. '6-'G6I9M 6 (MP-I-I;. e caracteri"a por

1. /gonista y antagonista ocupan los mismos receptores.

2. La unin del antagonista con su receptor puede ser reversible o irreversible, ellodepende del tipo de unin qumica.

#. $l n*mero de receptores ocupados por el antagonista aumenta conforme avan"a eltiempo +asta saturar, probablemente, todos los receptores.

%. La grfica 4oncentracin del agonista 0s. $fecto m!imo, muestra despla"amientode la curva del agonista +acia abajo, que se traduce en prdida del efecto orespuesta biolgica.

&. P. ej $l Feocromocitoma, un tumor de las glndulas suprarrenales, producesecrecin de /drenalina y 9oradrenalina por la mdula suprarrenal originando+ipertensin arterial. $l tratamiento consiste en la administracin de

Feno!iben"amina, frmaco que se une irreversiblemente a los receptores /lfa %-adrenrgicos a nivel de las arteriolas, antagoni"ando de esta manera, la accinvasoconstrictora de la 9oradrenalina y disminuyendo la presin arterial.

Gay dos tipos bsicos de antagonismo no competitivo

'" '6-'G6I9-'9 6 (MP--I-I;9 R;R9IL9 Los cuales se disocianfcilmente del receptor al suspender su administracin en el paciente o el lavado deltejido aislado.

" '6-'G6I9-'9 6 (MP-I-I;9 IRR;R9IL9 que se fijan

permanentemente o modifican covalente el receptor el cual queda permanentementeinutili"ado y tiene que ser reempla"ado por uno nuevo.


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%. '6-'G6I9M +6(I6'L

e da entre frmacos agonistas diferentes que tienen actividad intrnseca mayor quecero menor igual a %, cada cual para una determinado efecto. $stos frmacos alactuar, simultneamente, dentro de un mismo sistema biolgico &organismo', cada cualsobre sus respectivos receptores, que son diferentes y especficos para cada frmaco,originan respuestas que son opuestas entre s, de tal manera que, la accin de uno deellos sobre su receptor especfico, disminuye la respuesta biolgica del otro frmaco

agonista que tambin se encuentra actuando, simultneamente, sobre su receptorespecfico, por lo que se comportan como antagonistas, pero de sus respectivasfunciones.

l antaonismo funcional se caracteria por Bue:

1. Para cada frmaco agonista, las caractersticas del complejo de unin frmaco-receptor son idnticas a la que ocurre en el agonismo.

2. $l frmaco agonista N/S ocupa un receptor especfico, distinto al del frmacoagonista N


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teorÍa farmacodinÁmica

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