FARMACOCINÉTICA/FARMACODINÁMICA (PK/PD)

COMO OBJETIVO TERAPÉUTICO: ¿FINAL O

INTERMEDIO?

Javier Cobo Servicio de Enfermedades infecciosas

Hospital Ramón y Cajal

1

§  la compañía de la que eres responsable -global

physician for antiinfectives- y accionista, dispone de un nuevo antibiótico muy activo frente a P.aeruginosa multirresistente. Todas las cepas son sensibles y la mayor parte de ellas muestran una CMI= 0,5 ug/ml

§  El fármaco es muy seguro en los estudios de toxicología

§  Los farmacólogos están a tiempo de manipular la molécula para determinar su farmacocinética…y debe decidirse la dosificación a ensayar…

2

¿en qué dirección…?

CMI

¿Debe estar la concentración de antibiótico por encima de la CMI siempre o basta con una proporción del tiempo? ¿Debe sobrepasar la CMI en “mucho” o basta con “poco”? (¿cuánto es mucho y cuánto poco?) ¿Qué efectos tiene la dosificación para la resistencia? Etc.

3

“We  know  everything  about  an3bio3cs  except  how  much  to  give”  

�  (Maxwell Finland, 1902-87)

4

Objetivos

Ø Comprender el concepto PK/PD

Ø Distinguir os diferentes parámetros PK/PD

Ø Comprender las implicaciones terapéuticas

Ø Discutir las limitaciones

5

Bacteria Antibiótico

Inóculo estandarizado Crecimiento logarítmico

Concentraciones estables de ABCo pH, Tª, medio...

Distinción entre la población “sensible” y “resistente” Presencia de mecanismos concretos de resistencia

CMI

6

“sensibles”

“resistentes”

ß-lact - ß-lact +

PUNTO DE CORTE

7

Farmacocinética-Farmacodinámica (PK/PD)

Ø Estudio de las relaciones entre las concentraciones del fármaco en el tiempo y su actividad biológica (antimicrobiana y tóxica)

Ø Su estudio ayudaría a §  Establecer dosificación óptima §  Predecir éxito o fracaso (puntos de corte) §  Predicción/evitación de la resistencia

8

Cra

ig W

A. S

cand

J I

nfec

t D

is (

Sup

pl)

1991;7

4 J

TICARCILINA CIPROFLOXACINO TOBRAMICINA

9

Tiempo sobre la CMI y β-lactámicos

Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25 Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1995;22

T > CMI y recuento bacteriano. Modelo de ratón neutropénico-K. pneumoniae tratado con cefotaxima

T > CMI y mortalidad. Modelos animales-S.pneumoniae y tto. con penicilinas () o cefalosporinas ()

10

mg/L

Tiempo (horas)

0,5 CMI

10 Cmáx

24

ABC= 100 mg•h/L

Cmáx/CMI  =  10/0,5  =  20  ABC/CMI  =  100/0,5  =  200  T  >  CMI  =  24  h  (100%)  

Tiempo sobre CMI

Vida-media

12 11

Conc

entra

ción

Tiempo

t1/2

Cmax

tmax

Parámetos PK / PD: predicción de la eficacia clínica

CMI

AUC > CMI

Cmax > CMI

Texposición

AminoglicósidosFluoroquinolonas

TetraciclinasGlicopéptidosDaptomicina Fluoroquinolonas

Beta-lactámicosMacrólidosLinezolid

Cortesía Dr. Cantón 12

Tam AACh 2005

Optimización de Meropenem para suprimir la aparición de resistencias en P.aeruginosa

13

14

Relación entre la Cmáx/CMI y respuesta clínica en 236 pacientes con infección por Gram-negativos tratados con AMG

15

PK/PD de las fluoroquinolonas

Ø  Ensayos clínicos fase III. Ciprofloxacino (200mg/12h a 400 mg/8 h) Ø  Monitorización microbiológica y de niveles plasmáticos. Ø  La mayor parte infecciones respiratorias. Ø  25/74 casos fueron por Pseudomonas spp

Forrest. Antimicrob Agents Chemother 1993

16

Cmáx/CMI<2,9: curación 0% Cmáx/CMI>4,8: curación 87%

Mediante análisis multivariante, el único factor asociado fue la

relación Cmáx/CMI: (p=0,017)

Relaciones entre Cmáx>/CMI y AUC24/CMI (para AMG y ciprofloxacino) y probabilidad de curación

Treatment of P.aeruginosa bacteremia: an antibiotic pharmacodynamic analysis.

Zelenitsky. J Antimicrob Chemother 2003;52:668-674

17

Bacteriemias por enterobacterias tratadas

con ciprofloxacino

Zelenitsky. JAC 2010

18

%T>MICVd (L) t1/2 Dose (mg) MIC DI %T>MIC21,7 6 1000 1 24 138

AUC/MICVd (L) t1/2 Dose (mg) MIC DI % Protein Bound FREE AUC/MIC100 4 200 0,5 8 30% 48

Pharmacokinetic parameters in critically ill patients

Vd (L/kg) ke (hr-1) t1/2 (hrs) Reference

0.28 (0.58) 2.5 (1.2)0.4 (0.23) 0.46 (0.36) 1.5 (1.9)

(Lipman et al. , 1999)0.31 (0.1) 0.28 (0.58) 2.5 (1.2)CefepimePiperacillin/Tazobactam* (Shikuma et al. , 1990)Imipenem/Cilastatin** (McKindley et al. , 1996)

0.31 (0.1) 0.46 (0.33) 1.5 (2.1)

Meropenem (Kitzes-Cohen et al. , 2002)Ciprofloxacin (Lipman et al. , 1998)1.3 (0.5) 0.21(0.35) 3.3 (2)

0.27 (0.1)

T1/2 ~ 4 h (8 h en IR) U. Prot ~30% Vd ~ 1,3- 2L x Kg

D.carga= C.deseada x Vd x Kg D.Carga = (10 x CMI) x Vd x Kg D.Carga = 5 ug/ml x 1,5 x 70 D.Carga ~ 500 mg (al menos la misma que sin IR!!)

19

Simulación de Montecarlo

N.Jumbe. J Clin Invest 2003;112:275-285

AUC/CMI >157 previene de la aparición de mutantes resistentes Para cipro 200/12h y cipro 400 mg/8 h sólo el 25% y el 62% alcanzaría el valor de 157 crítico para la selección de mutantes resistentes

Calculado para 750 mg/día de levofloxacino

20

A. Van Zanten. J Crit Care, 2008

21

DP. Nicolau. Crit Care 2008

Incrementar la dosis es menos eficiente desde

el punto de vista farmacodinámico que realizar una infusión más lenta, en el caso de los β-lactámicos

22

�  Farmacodinámica (PD): relación entre la exposición al fármaco y el efecto antibiótico �  B-lactámicos: f T>CMI �  P.aeruginosa: CMIs más elevadas a ß-lactámicos

�  Simulación de Monte-Carlo �  Variabilidad PK inter-pacientes �  Variabilidad en las CMIs Probabilidad de

alcanzar parámetros PD óptimos

23

ANÁLISIS MEDIANTE CART

24

Emergencia in vivo de aislados no-sensibles* de P. aeruginosa

0

18 1824

53

64

0

10

20

30

40

50

60

70

No-sensibles al inicio Emergencia de no-sensibles

Total de no-sensibles

Doripenem Imipenem

%  de  resistancia    

5/28   5/28  6/25   10/19   16/25  

†  

†  

*No sensibles (doripenem e imipenem)= CMI ≥8 mg/L Total no-sensibles (NS) = NS al inicio + emergencia de NS †P < 0.05, mMITT* population.

mMITT  =  población  con  intención  de  tratamiento                                        modificado  microbiológicamente    

Estudio Dori-10. NAV, perfusión de doripenem en 4h vs imipenen

Data on file. Dori-10. Janssen-Cilag 25

Glicopéptidos y Staphylococcus aureus

§  Aumento de CMI de vancomicina y su relación con fracaso clínico

Moise-Broder et al. Clin Infect Dis 2004; 38:1700-5

vancomycin

26

La mortalidad asociada a la bacteriemia por SARM es significativamente mayor al administrar un tratamiento empírico inadecuado o en los aislamientos con CMI de vancomicina >1 µg/ml

Soriano et al. Clin Infect Dis 2008; 46:193-200

27

AUC24/CMI de Vancomicina en la neumonía por S.aureus

V.Launary-Vacher. Clin Pharmacokinet 2004;43:925-42

Ø 108 pacientes con LRTI por S.aureus (63 tratados con vancomicina) Ø Seguimiento prospectivo Ø Éxito: Vanco-AUIC/CMI>350 (OR:7,2); MSSA (OR:3,9); Unilobar (OR:6,3)

28

Doble ciego

29

Desarrollo de nuevos fármacos (el ejemplo de daptomicina)

�  Lipopéptido cíclico. Pared celular

�  Bactericida, concentración dependiente

�  VRE, MRSA y GISA y PRSP

�  Bajo potencial mutantes resistentes

�  E.Lilly, 80s. Interrupción de EC (bid)

�  Toxicidad: músculo esquelético y nervio periférico

�  Cubist Pharm. reinicia EC en 1998

�  Nuevos regímenes (od) basados en aspectos farmacodinámicos

control control

0,5 xCMI 0,5 xCMI

CMI CMI

8 xCMI

8x

32xCMI

32xCMI

Daptomicina Vancomicina

30

Limitaciones

Logísticas (infusión contínua), legales (ficha técnica)…

31

KPC

P.aeruginosa

¿PK

PD

o m

ecan

ism

os

de

resi

sten

cia?

32

Fracasos en la bacteriemia por S.aureus: ”¿es la CMI

estúpido?”

High Vancomycin MIC and

Complicated Methicillin-

Susceptible Staphylococcus

aureus Bacteremia Jose Maria Aguado, Rafael San-Juan,

Antonio Lalueza, Francisca Sanz, Joaquin Rodríguez-Otero,

Carmen Gómez-Gonzalez, and Fernando Chaves

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OX:V#BT=ZHTBD".'BLTK=BTBTZL

CMI <1,5mg/L (76) CMI ≥ 1,5 mg/L (23)

Edad 63,6 62,9

Catéter central 55,3 61,1

Retirada catéter <48h 81,3 76,9

Tratamiento inicial b-lact. 26,3 21,7

Charlson 2,8 3,4

Bacteriemia complicada 13,2 78,3*

Mortalidad (30 d) 10,5 26,1

* p<0,05 33

Metaanálisis sobre uso de AMG en dosis única diaria

populations, clinical failure was defined differently indifferent studies; in some studies (mainly of patientswith urinary tract infections or bacteraemia), it coin-cided with bacteriological failure (that is, failure toeradicate a micro-organism).As shown in figure 1, there was a trend towards

fewer antibiotic failures with a single daily dose. Thistrend reached significance (P=0-02) only with the fixedeffects model. The estimate of the benefit was non-significant when the random effects model was used(risk ratio 0-83 (95% confidence interval 0'57 to 1.21),P=0.32). Inclusion of the two studies that comparedcombinations of aminoglycoside regimens with differ-ent beta lactam antibiotics263 resulted in a pooledestimate of 0'90 (0'67 to 1-21) with the random effectsmodel and 0'91 (0-78 to 1-07) with the fixed effectsmodel.

Risk ratio (log scale)0.05 0.1 0.2 0.5 2 5 10 20

Study:Klastersky et al 5Hansen et at 14Muisken et at 15Tulkens et al 16Hollender et at 17Mauracher et at 18Sturm et al 19De Vries et at 20Nordstrom et al 7Ter Braak et al 21Giamarellou et al 22Marik et al 23Van der Auwera et at 24Vigano et al 25Gonzalez et al 27Maller et at 28Prins et al 29Rozdzinski et al 30Vanhaeverbeek et al 31

All trials:Mantel-Haenszel fixed effectsDerSimonian and Laird randor

Estimate (9'

p

,.

a~~~~~~~~~~~~~~~ ,_

model.

e *I

.

*

model+m effects model _

5% confidence interval):3.67 (1.16 to 1 1.6)0.20 (0.05 to 0.83)1.46 (0.57 to 3.75)

x 1.00 (0.02 to 48.0)0.32 (0.01 to 7.74)0.08 (0.00 to 1.36)0.20 (0.01 to 4.03)1.90 (0.49 to 7.33)0.70 (0.17 to 2.84)1.30 (0.55 to 3.1 1)0.09 (0.01 to 1.57)0.50 (0.33 to 0.75)0.20 (0.01 to 4.00)2.84 (0.12 to 68.6)0.67 (0.28 to 1.61)1.25 (0.69 to 2.65)0.46 (0.13 to 1.72)1.01 (0.55 to 1.87)

x 1.05 (0.02 to 50.4)

0.76 (0.61 to 0.95)0.83 (0.57 to 1.21)

Fig 1-Relativeriskofclinicalfailureoftreatmentwithsingledailydosesofaminoglycosidescompared with multiple daily doses

Risk ratio (log scale)D.05 0.1 0.2 0.5 1 2

I I IIII'L

''"I'I 'i~ ~~~~~~~~ 0

I

Study:Klastersky et al 5Hansen et al 14Muijsken et at IsTulkens et al 16Hollender et al 17Mauracher et at 18Sturm et at 19De Vries et al 20Nordstrom et al 7Ter Braak et al 21Giamarellou et al 22Marik et al 23Van der Auwera et at 24Vigano et al 25Gonzlez et at 27Mailer et al 28Prins et at 29Rozdzinski et at 30Vanhaeverbeek et al 31

All trials:

4-.-

e1

__

.

5 IO 20

Estimate (95% confidence interval):1.00 (0.22 to 4.49)0.15 (0.01 to 2.82)0.50 (0.10 to 2.38)1.00 (0.02 to 48.0)

- -4 0.97 (0.02 to 47.9)1.01 (0.15 to 7.02)3.00 (0.13 to 71.3)1.25 (0.51 to 3.09)0.52 (0.14to 1.95)0.86 (0.46 to 1.61)3.00 (0.33 to 27.2)0.23 (0.03 to 2.07)0.33 (0.04 to 3.03)0.95 (0.14to 6.53)1.25 (0.38 to 4.16)0.76 (0.32 to 1.78)0.20 (0.05 to 0.85)0.76 (0.18 to 3.28)0.35 (0.02 to 8.10)

Mantel-Haenszel fixed effects model 0.74 (0.54 to 1.00)DerSimonian and Laird random effects model - 0.78 (0.57 to 1.07)

Fig 2-Relative riskofnephrotoxicity with single dailydoses ofaminoglycosides comparedwith multiple daily doses

Heterogeneity oftrialsThe risk ratios across the different trials showed

substantial and significant heterogeneity (varianceamong studies=0-22, P=0 03). This heterogeneitythrows into question the meaningfulness of the pooledestimate derived from the fixed effects model. Toexplore this heterogeneity, we examined the effect ofseveral variables on clinical failures. The nature of thestudies did not allow for a useful standardisation ofthe clinical severity of the infections. Thirteen studiesoffered data on the percentage ofpseudomonas speciesamong the total number of isolates in the study. Mostof these isolates were Pseudomonas aeruginosa. Com-pared with other gram negative rods such asEscherichia coli, Proteus, and KiebsieUla, Pseudomonas isless susceptible to commonly used antibiotics. There-fore, infections caused by this species were likely toprovide better discrimination of the efficacy of oneaminoglycoside regimen compared with another.

Linear regression analysis showed that for every 1%increase in the percentage ofpseudomonas isolates, therisk of failures with multiple daily doses relative to thatwith single doses increased significantly by about 4*1%(95% confidence interval 1-6 to 6 6). This does notnecessarily mean that patients with pseudomonasinfection did better with a single daily dose, but onlythat studies with high relative prevalence of pseudo-monas isolates were more likely to have reducedfailures with a single daily dose.The relative risk of failure was not associated with

the failure rate of the treatment arm with multiple dailydoses, year of publication of the study, frequency ofmultiple daily doses, mean duration of aminoglycosidetreatment, or use of concurrent antibiotics. For thesubgroups of patients with febrile neutropenia andpaediatric patients, there was a non-significant reduc-tion in favour of a single daily dose (risk ratios 0-52(0.11 to 2 46) and 0 95 (0.17 to 5.37) respectively).Finally, the specific drug used bore no significantrelation to the relative risk of failure in the twotreatment arms of the study. An exception was the onestudy of sisomicin, which is not commercially avail-able.5 Only this trial showed a significantly betterefficacy with multiple daily doses (fig 1). Its exclusionreduced the heterogeneity among the other studies(variance among studies=0' 12, P=0 13).

NEPHROTOXICITYTable 2 shows that the definition of nephrotoxicity

varied among the trials, although most trials used fairlysimilar criteria (an increase in creatinine concentrationof 50% or 25-45 p,mol/l over the pretreatment value).With these criteria, the incidence of nephrotoxicityvaried from zero to 23-6% among the trials. The overallrate of nephrotoxicity (weighted by study size) was5*5% for the single daily dose regimen and 7 77% in themultiple dose regimens.The pooled estimate (fig 2) suggests that, compared

with multiple doses, single dose regimens reducednephrotoxicity. The risk ratio estimate was 0 74 (0 54to 1 00) with the fixed effects model and 0-78 (0 57 to1 07) with random effects calculations. While therandom effects model estimate was not significant atthe 0-05 level of significance, the fixed effects estimatewas marginally significant (P=0 05). Risk ratios acrossstudies seemed homogeneous (variance amongstudies=0, P=0 90), and the confidence intervalsfrom the fixed and random effects models were verysimilar. Thus, there is statistical evidence that singledaily dosing is less nephrotoxic than multiple dailydosing.

Sensitivity analyses with alternative definitions ofnephrotoxicity showed that the risk ratio estimate didnot change (fixed effects estimate varying from 0-71to 0-76, P=0 04 to 0 07). Inclusion of the study that

BMJ VOLUME 312 10 FEBRUARY 1996

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Barza BMJ 1996 34

Crit Care Med 2009 Revisión de 14 estudios aleatorizados

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Dosificación de β-lactámicos

Cefepime 1 g /12 horas 36

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Resumen �  Los estudios sobre PK/PD proporcionan bases

racionales para dosificar mejor los antibióticos

�  De los estudios PK/PD y las simulaciones de Montecarlo se derivan importantes consecuencias para la elección de los esquemas de dosificación y el desarrollo de nuevos antibióticos

�  Sin duda, no todo puede reducirse a los modelos PK/PD para intentar explicar el éxito o el fracaso de los antibióticos

�  No es sencillo demostrar beneficios clínicos dado el gran número de factores implicados en la respuesta clínica y las dificultades (técnicas, éticas, logísticas) para diseñar ensayos clínicos

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