Investigación Clínica

ISSN: 0535-5133

riclinicas@gmail.com

Universidad del Zulia

Venezuela

Luzardo-Baptista, Mario J.; Luzardo S., José Rafael

Tejido linfático asociado a mucosas. Células presentadoras de antígenos.

Investigación Clínica, vol. 54, núm. 4, octubre-diciembre, 2013, pp. 417-426

Universidad del Zulia

Maracaibo, Venezuela

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=372937694008

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Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto

Tejido linfático asociado a mucosas.Células presentadoras de antígenos.

Mario J. Luzardo-Baptista¹,² y José Rafael Luzardo S.³

¹Laboratorio de Microscopía Electrónica, Hospital General del Sur.²Instituto de Investigaciones Biológicas, Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.³Unidad de Odontología y Cirugía Maxilo-facial. Centro Médico Paraíso. Maracaibo,Venezuela.

Palabras clave: células presentadoras de antígenos, célula epitelial presentadorade antígeno, célula de Langerhans.

Resumen. Se estudiaron al microscopio electrónico biopsias de mucosasnormales y patológicas (cavidad bucal y cuello uterino), con especial atencióna los sistemas de defensa existentes en las células epiteliales (CE) y en las cé-lulas dendríticas (CD). Las CE, cuando están activadas, muestran su capaci-dad de fagocitar y procesar antígenos con la finalidad de presentarlos luego alas CD; los elementos implicados en esta función son vesículas de micropino-citosis, cuerpos multivesiculares, lisosomas, fagosomas, vesículas recubiertaspor clatrina, gránulos de contenido denso recubiertos por una unidad demembrana, gránulos en cuyo interior se aprecian láminas que simulan hojasde cebolla, microcuerpos y gránulos con actividad de fosfatasa ácida. Las CDque recién han ingresado al interior del epitelio son de baja densidad electró-nica y poseen grandes prolongaciones citoplasmáticas, que luego se reducende tamaño, a la vez que aumenta la densidad de su citoplasma. Muestran vesí-culas de micropinocitosis, algunas recubiertas por clatrina, lisosomas y cor-púsculos de Birberk. En este momento son reconocidas como células de Lan-gerhans. Tanto en las CE como en las CD existen abundantes “pliegues margi-nales o de superficie“ (surface folds), conteniendo numerosas vesículas de mi-cropinocitosis. Entre la CE y la CD se establecen íntimos contactos a travésde los cuales las primeras presentan los antígenos fagocitados y tratados a lasCD donde son terminados de procesar y se unen a las moléculas del complejoprincipal de histocompatibilidad y/o a moléculas con función similar (CD1).Las CD migran a los ganglios linfáticos donde presentan los antígenos a loslinfocitos T y empieza el proceso de activación de estos, que conduce a la de-fensa frente a las noxas que han ingresado al organismo. De esta manera tan-to las CD como las CE son un lazo de unión entre los sistemas de defensainnata y la adquirida.

Invest Clin 54(4): 417 - 426, 2013

Autor de correspondencia: Mario J. Luzardo. Centro Médico Paraíso. Maracaibo, Venezuela. Correo electróni-co: marioluzardo@hotmail.com

Mucose associated lymphoid tissue. Antigen presenting cells.Invest Clin 2013; 54(4): 417 - 426

Keywords: antigen presenting cells, epithelial cell as antigen presenting cell,Langerhans cell.

Abstract. We studied samples of normal and abnormal human mucosae,including oral tissue and uterine cervix, using electron microscopy. Specialattention was given to the functions and mechanisms of defense carried outby the epithelial (EC) and dendritic cells (DC). Activated epithelial cells pos-ses the capacity to uptake and process antigens, in order to present them,subsequently, to the dendritic cells. The structures and elements of the cellsintervening on this function are: micropinocytic vesicles, multivesicular bod-ies, lysosomes, phagosomes, clathrin-covered vesicles, dense granules coveredby a unit membrane, granules with onion likes leaves, microbodies, and densegranules with acid phosphatase activity. When they first arrive within the epi-thelial layers, the DC are clear with long cytoplasmic projections, which laterbecome short, and the density of their cytoplasm increases. They possessmycropinocytic vesicles, some clathrine-covered vesicles, lysososmes andBirbeck granules. At this moment, they are known as Langerhans cells. ECand DC present many surface folds rich in micropynocytic vesicles. BetweenEC and DC there are many contacts (close junctions or tight junctions),through which antigens, phagocitized and processed by the EC, are given tothe DC. These cells join them to major histocompatibility complex moleculesor to other molecules with similar functions (CD1). Then the Langerhanscells travel to the lymphatic node to activate T cells and continue the immu-nologic task. So, in this way, both the EC and the DC are a link between thenatural and the acquired immunological mechanisms.

Recibido: 16-04-12 Aceptado: 27-06-2013

Las superficies externas de las mucosashumanas están cubiertas de epitelio planoestratificado el cual constituye una barreranatural contra substancias químicas, molé-culas extrañas y microorganismos vivientes.Cuando la barrera es vencida, existen meca-nismos de defensa innatos que actúan indis-tintamente del agente causante y de los sis-temas adquiridos, específicos de resistenciaa la noxa agresora. La finalidad del presenteestudio es aportar algunos conocimientossobre los elementos celulares presentes enestas mucosas, implicadas en funciones dedefensa. Estos son: las células epiteliales

(CE o queratinocito), que sufren un proce-so de queratinización para aumentar su re-sistencia física y a la vez actúan como cap-tadoras y procesadoras de moléculas extra-ñas o antígenos (Ag), y células pertenecien-tes al sistema linfático que por su anatomíafina se han denominado células dendríticas(CD) y por su función se conocen como pre-sentadoras de antígeno (CPA).

El presente trabajo es una revisión delproceso de defensa a nivel de las mucosas,basado en trabajos del autor en la especiali-dad en microscopía electrónica y sustenta-dos por los conocimientos actuales sobre

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esta materia. Comprende observaciones enmucosa oral normal (MON) y patológica(MOP): paradenciopatías, estomatitis afto-sa. También se incluyen hallazgos en muco-sa de cuello uterino normal (MCUN) y pato-lógica (MCUP): displasia, carcinoma.

La anatomía fina de la CE varía deacuerdo al nivel en que se encuentre dentrodel epitelio plano estratificado. En la pre-sente revisión sólo nos referiremos a las ca-racterísticas relacionadas con los compo-nentes celulares comprometidos en la fago-citosis, la digestión y el procesamiento delos antígenos.

En el queratinocito del tejido normalse aprecian tonofilamentos, un complejo deGolgi, retículo endoplasmático tanto lisocomo rugoso y según el sitio en que se en-cuentre en el estrato espinoso forma gránu-los de queratohialina. Los elementos que acontinuación se describen son escasos en laCEN, pero en los casos de MOP y MCUPaparecen de acuerdo al grado de la lesiónuna cantidad de vesículas de micropinocito-sis, tanto lisas (Fig. 1a), como recubiertaspor clatrina (Fig. 1b), y algunas hacen con-tacto con las cisternas del complejo de Gol-gi (Fig. 1c); lisosomas de pequeño tamaño;

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Fig. 1. a) Microprolongaciones del exoplasma de una célula epitelial, ricas en vesículas micropinocíti-cas de contenido electrón transparente (flechas), en un caso de displasia de cuello uterino. X68.000. b) Gránulo con abundante material electrodenso rodeado por membrana (estructuratrilaminar), en el citoplasma de una célula epitelial de cuello uterino. Al lado dos vesículaselectrolúcidas recubiertas (flecha). X 65.000. c) Vesícula cubierta (flecha) en contacto con lacisterna de Golgi de una célula epitelial de la cavidad bucal, en un caso de inflamación aguda.X 65.000. d) Vesícula con contenido granular electrón denso que se concentra en el centro ysobre la cara interna de la membrana que los delimita y unidos a manera de radios debicicleta (flechas). X 60.000.

gránulos limitados por una unidad de mem-brana, con contenido denso que puede es-tar sobre la hoja interna de la membranaque los delimita o en el centro del gránulo,extendiéndose la densidad a veces como ra-dios de bicicleta (Fig. 1d); también estruc-turas uniformemente densas con pequeñas

zonas claras redondeadas (cuerpos multive-siculares) (Fig. 2a), algunas con vesículasgrandes (Fig. 2b). Existe una variedad degránulo con láminas cuya disposición re-cuerda el bulbo de una cebolla (Fig. 2c) ymicrocuerpos con una estructura cristali-forme en su interior (Fig. 2d). La compro-

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Fig. 2. a) Cuerpos multivesiculares de densidad variable (flecha), en una célula epitelial del surcogingival con infección periodontal. X 50.000. b) Gránulo electrondenso con vesícula que ocu-pa gran parte de su interior. X 65.000. c) Célula epitelial en un corpúsculo gustativo. En pro-ximidad al núcleo se aprecia gránulo con tabicado interno, cual hojas en un bulbo de cebolla.X 60.000. d) Microcuerpo en una CE en un caso de displasia, formado por un conjunto decristales. X 65.000. e) Comprobación de la actividad de fosfatasa ácida en lisosoma de célulaepitelial. X 25.000.

bación de la actividad lisosómica en los pe-queños gránulos en el interior del citoplas-ma de las CE se hizo mediante la determi-nación de fosfatasa ácida (1) (Fig. 2e).

El otro elemento celular es la CD, dela cual se pueden describir dos imágenes deacuerdo a su grado de “maduración”; es asícomo algunas presentan un citoplasmaelectrón transparente, con grandes prolon-gaciones que se extienden entre las célulasepiteliales y tienen abundantes tonofila-

mentos, ribosomas y vesículas de pinocito-sis, algunas recubiertas de material electro-denso (clatrina) y lisosomas (Fig. 3). OtrasCD son medianamente electrondensas y secaracterizan por poseer gránulos en formade bastones con medidas de 3000Å a 3500Åpor 300Å a 350Å y constituidos por tres lá-minas paralelas, de 90Å de espesor, estria-das, con una distancia entre los centros delas estriaciones de 90Å (2). En otros tejidosy patologías se ha visto que uno de sus ex-tremos se dilata, dándole el aspecto de ra-queta de tenis, es conocido como gránulode Birberck (Fig 4). Esta célula se denomi-na célula de Langerhans (CL), emite pro-

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Fig. 3. Microfotografía electrónica de una pro-longación (velo) de una célula dendríti-ca a nivel del estrato espinoso del epite-lio de la mucosa bucal. Se aprecia el re-tículo endoplasmático liso y abundantesribosomas del retículo endoplasmáticorugoso, vesículas de micropinocitosis,un cuerpo multivesicular y lisosomas.Se observan abundantes desmosomas yentre la célula dendrítica y las célulasepiteliales muchos pliegues marginaleso microprolongaciones de las CE, ricases vesículas de micropinocitosis. Abun-dantes contactos íntimos entre las doscélulas. X 25,000.

Fig. 4. Parte del cuerpo de una célula dendríti-ca, con contactos íntimos con una célu-la epitelial. Las dos células tienen plie-gues marginales y en ellos se observanvesículas diminutas de micropinocitosis.En el cuerpo de las dos células se apre-cian tanto vesículas claras como recu-biertas. En la célula dendrítica se puedever retículo endoplasmático rugoso,gránulos de Birbek (flechas) y parte delnúcleo (N). X 25.000.

longaciones citoplasmáticas cortas que seinsinúan entre los desmosomas o presionanla superficie de la CE, introduciéndose enella para realizar uniones íntimas (zonula

ocludens) (Figs. 5a y 5b). Además de lasuniones íntimas en estas células se obser-van uniones estrechas con las CE, gránulosde Birbeck, elementos del retículo endo-plasmático liso y rugoso, vesículas claras re-cubiertas por clatrina, lisosomas, un cuerpodenso con microvesículas muy tenues (enproceso de destrucción) y mitocondrias. Enel conjuntivo se evidencian CL de medianotamaño, las cuales se identifican por dimi-nutos gránulos de Birbeck. No se apreciannotables diferencias en la anatomía fina deesta célula en condiciones normales o pato-

lógicas, aunque su número aumenta en loscasos de inflamación y son más “maduras”.

Las CE normales se unen entre sí pordesmosomas y mantienen un espacio inter-celular claro, en los casos de la MOP se ob-serva un material poco electrodenso y unaumento de los espacios intercelulares; haycontactos con las CD y prolongaciones deestas células que hacen contacto íntimocon la CE. En las observaciones de MCUPlos contactos intercelulares son muy abun-dantes, con uniones estrechas entre las CEy hay aumento en la cantidad de materialelectrodenso en el espacio intercelular.

Las CPA son de dos tipos, las profesio-nales que comprenden los macrófagos, lascélulas dendríticas, los linfocitos B y las cé-

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Fig. 5. a) Imagen electrónica de una prolongación de una célula dendrítica en forma de “dedo” quepresionando la membrana de una CE, desplaza el exoplasma de esta. Allí se aprecian las unio-nes estrechas entre las dos células (flecha). X 100.000. b) En el citoplasma de la célula deLangerhans se observa una serie de estructuras correspondientes a sus funciones: gránulos deBirbeck (cabezas de flechas), vesículas recubiertas, retículo endoplasmático y cuerpos redon-deados densos con diminutos punteados claros. Además, hay sitios en los cuales se aproximana las células epiteliales vecinas (zonula ocludens; flecha), con un material filiforme en el espa-cio intercelular. X 65.000.

lulas epiteliales activadas. Las otras célulasdel organismo (no profesionales), puedentransformarse en presentadoras de Ag deacuerdo a los factores que las estimulen. Entodas las circunstancias deben capturar unAg, sea externo o interno, procesarlo y lue-go entregarlo a células encargadas de trans-portarlo a un ganglio linfático para ser pre-sentado a un linfocito que está especializa-do en desarrollar las defensas correspon-dientes (anticuerpo) contra este antigeno.En las mucosas las CE captan los antígenosdel medio ambiente mediante pinocitosis ymicropinocitosis, en el interior del citoplas-ma estas vesículas se unen a lisosomastransformándose en fagolisosomas para de-gradar las moléculas extrañas ingeridas me-diante varios mecanismos que comprome-ten la actividad del complejo de Golgi y delretículo endoplasmático, las fijan a molécu-las especiales pertenecientes al complejoprincipal de histocompatibilidad o a otrascon funciones similares –CD1–, para serluego transportadas a la superficie, dondepermanecen hasta ser entregadas a unaCPA, presentación que en muchas oportuni-dades puede ser directa a través de un con-tacto íntimo (zonula ocludens), como suce-de entre una CE y una CL (3).

La principal célula presentadora de an-tígeno es la CD, la cual se origina en unacélula madre en la médula ósea, que si esestimulada por la IL-3 se convertirá en pro-genitora mieloide y luego si es influenciadapor GM-CSF se transformará en monocito.El monocito de acuerdo al medio químicoque le rodee y estimule, cambia a macrófa-go que permanece en el tejido conjuntivo, oa célula DC. Los factores estimulantes es-tán representados por citocinas, que sonproteínas o glicoproteínas secretadas porcélulas de la inmunidad innata y adaptativaque orientan su maduración y son diferen-tes de acuerdo a las distintas zonas del or-ganismo, por lo que aquellos monocitosdestinados a funcionar como CD del timo,

del bazo y estructuras similares se conocencomo CD linfoides (CDl), en tanto que losque tienen como meta las mucosas, la piel,o los ganglios linfáticos que los drenan, sedenominan CD mieloides (CDm) (4, 5). Ensu evolución la CDm cuando llega a su des-tino, es un elemento inmaduro que no hatenido oportunidad de hacer contacto conun Ag y sí su objetivo es residenciarse en unepitelio plano estratificado, una vez abando-nado el torrente sanguíneo, debe recorrerel tejido conjuntivo, cruzar la lámina basale instalarse entre las células epiteliales. LaCD cuando viaja en el torrente circulatoriotiene grandes prolongaciones citoplasmáti-cas móviles y por su apariencia al microsco-pio de barrido se le ha denominado célulacon “velo” y al entrar al epitelio conservatemporalmente este aspecto, luego dismi-nuye el tamaño de sus “velos” que se trans-forman en simples prolongaciones y apare-ce en su citoplasma una formación conoci-da como gránulo de Birberck. A partir deentonces se denomina célula de Langerhans(CL). A eso se debe que encontremos en lamucosa bucal, según su grado de evolución,células dendríticas más claras con grandesprolongaciones y menos claras con prolon-gaciones cortas, fácilmente distinguibles.

Los queratinocitos próximos a las CL,la fijan gracias a la cadherina y evitan sumaduración prematura. Sin embargo al ha-ber citoquinas inflamatorias como la inter-leuquina 1 (IL-1), el TNF� (producidas porel queratinocito), endotoxinas, ADN de bac-terias, ARN viral, provenientes del medioque la rodea, empieza su cambio funcionaly estructural. Al hacer contacto con el Ag, yreconocer que su estructura es complemen-taria a la del receptor específico presenteen la superficie de la CD (predominante-mente lectinas tipo 1 y 2), aquel es fijado,ingerido, procesado y luego colocado en susuperficie, sobre una molécula del complejoprincipal de histocompatibilidad (MHC I,MHC II), o unido a las isoformas 1 ó 2 de

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las moléculas del CD1, Se produce unaunión: v.g. Ag-MHC. En este momento, lacélula adquiere características físicas y fun-cionales nuevas, deviene en célula presenta-dora de antígenos (CPA), que abandona sulocalización al liberarse de su unión con losqueratinocitos y empieza su migracióncomo elemento maduro al ganglio linfáticoque drena el área correspondiente (6-8); se-cuencialmente cruza la lámina basal, el co-rium subyacente, entra a un vaso linfático ymigra al ganglio que drena la zona y deacuerdo al tipo de Ag transportado, contac-ta ya sea un linfocito T4+(h1 ó h2), un lin-focito T8+(citotóxico), un asesino natural(NK), un linfocito B inmaduro, o un linfoci-to de memoria. Todos estos nuevos elemen-tos no deben haber tenido contacto ante-rior con un Ag (estar sin sensibilizaciónprevia) y son ayudados por moléculas esti-muladoras que para ese momento producela CPA.

Las CPA expresan tanto en su superfi-cie como en su interior una serie de molé-culas, algunas característica de ellas y otrascomunes con otras células. Entre estas mo-léculas están: 1°: Lectina de superficie, tipoII, conocida como langerina CD206, es pro-ducida cuando la célula es inmadura, actúacomo receptor endosómico de manosa, seacumula formando los gránulos de Birbeck,y al fijar el antígeno permite que se inicieuna vía no clásica en el procesamiento deestos. La unión langerina-manosa influye enla captación de péptidos que no contienenmanosa, pero sí fucosa, glucolípidos, n-ace-tilglucosamina, los une posteriormente amoléculas CD1a y su destino final será pre-sentarlos a linfocitos T especializados en re-conocer esta unión. 2°: MHC tipo I, presen-tes en todas las células del organismo y sonencargadas de fijar los antígenos endógenosen la superficie celular. 3°: MHC tipo II,presentan antígenos péptidos a LTCD4+.4°: CD1 (grupo I y II), son moléculas trans-portadoras de antígeno, por la vía no clási-

ca, que inducen respuestas inmunes. 5°: LasCD39, son las responsables de las activida-des enzimáticas extracelulares (ecto-ATPa-sa), regulan las respuestas inflamatorias yreacciones inmunes mediadas por nucleóti-dos. 6°: Moléculas como HLA-DR, recepto-res para la FC de las inmunoglobulinas y lamolécula 3 del sistema de complemento.7°: Lectinas varias: de acuerdo al tipo de és-tas los antígenos captados van a diferentescompartimientos del citoplasma, cada unoespecializado para el compuesto químicoque le llega (9-11).

Todas esas moléculas se encuentranpresentes en elementos del citoplasma ce-lular, según el caso en las CE, en las CL, ode las dos. Las moléculas clase I del MHC,presentes en todas las células del organis-mo están preferentemente en las vacuolasautofágicas (3); las moléculas clase II delMHC, características de las APC profesio-nales se pueden evidenciar en varias es-tructuras, tales como los gránulos con ca-racterísticas de hoja de cebolla (en CE),las del CD1a y CD1b en las vesículas recu-biertas por clatrina (CE, CD); la lectinalangerina en los gránulos de Birberck(CL), enzimas para la degradación de losantígenos a moléculas pequeñas se en-cuentran en los lisosomas (CE, CL), que seidentifican por su actividad de fosfatasaácida (1,3,12-14), otras enzimas en los mi-crocuerpos (no descritos previamente en lamucosa bucal) y en pequeños gránulos conmaterial electrodenso.

En trabajo anterior (2) se describieronpor primera vez en la cavidad bucal en ca-sos de lengua escrotal humana, los gránulosde Birbeck y un engrosamiento en la hojainterna de la cisterna nuclear; la actividadde fosfatasa ácida en la CE normal de la ca-vidad bucal (1) y ahora, la presencia, encondiciones normales y patológicas, de lasvesículas recubiertas en las CE de la MO yMCU y en la CL. También las estructurasque simulan bulbos de cebolla en las CE.

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Tomando en cuenta los diferentes ha-llazgos en la célula epitelial normal y en lapatológica, las cuales contienen moléculasclase I y II del MHC, moléculas CD1, micro-cuerpos, cuerpos multivesiculares y vesícu-las autofágicas, es posible sugerir que la CEes una célula capaz de procesar antígenos yluego presentarlos sobre su superficie enlas áreas de contacto a las CL.

Actualmente ha cambiado el conceptoque los Ag sólo son transportados y presen-tados a los linfocitos sobre moléculas delMHC. Hoy se conoce que esto también su-cede sobre las distintas moléculas que con-forman el CD1. Es conveniente comentarque CL es una célula moduladora de las res-puestas inflamatorias, y que en caso de es-tar ausentes, las inflamaciones locales sonmás severas, pero nunca implica una faltade defensa local. También es sabido que lascitocinas de inducción favorecen el despla-zamiento de esta célula a los sitios de infla-mación y las citocinas constitutivas regulansu posterior migración a los tejidos linfáti-cos. Cuando una CD es estimulada sólo porcitocinas y no ha ingerido Ag, al migrar yhacer contacto con el linfocito, lo estimulay lo activa, pero este es incapaz de cumplirsus funciones (14). Ingerido el Ag, las cito-cinas IL1-b, IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF� pro-ducidas por los queratinocitos activan la CDy ésta aumenta su IL-12 (molécula estimu-ladora). En el ganglio la CPA cuando hacecontacto para estimular al linfocito, produ-ce: 1) IL-1b, FNT� que son moléculas esti-muladoras para el transporte del Ag desdeel epitelio hasta el ganglio de drenaje; 2)IL-6 producida por CL desde su etapa inma-dura, estimula el LT, ayuda en la diferencia-ción de los LB a células plasmáticas produc-toras de anticuerpo y es además un estimu-lador de los neutrófilos; y 3) L-12, clave enel sistema inmune innato, producida por to-das las CPA profesionales (DC, macrófagos,LB), actúa sobre los LTCD8+ y sobre NK.

La granulisina, es una proteína antimi-crobial presente en los gránulos de los LTCy NK. Es el mediador fundamental de la ci-totoxicidad dirigida contra las bacterias, enlos gránulos de los linfocitos se encuentraacompañada de perforinas (15, 16) ygramzymas (17). En las DC inicialmente, lagranulisina está en la membrana celular yentra a la célula por mecanismos asociadosal transporte lipídico, es llevada a los fago-somas y produce la lisis del Ag (18). Porotra parte las alarminas son mediadores en-dógenos que pueden aumentar la actividadde CPA y promover la generación de la res-puesta inmunológica (19, 20).

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