tammaro gianfranco. la celiachia latente e a lesioni minime: le quasi celiachie
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Gianfranco TammaroOspedale S.Eugenio – Roma Eurwww.santeugenioroma.it
Celiachia 2010Potenziale/latente e A lesioni minime:
Le “ quasi celiachie”
XV Forum di GastroenterologiaRoma 14 -15 Maggio 2010
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Celiachia 2010Potenziale/latente e
A lesioni minime
1. Evoluzione della diagnosi di
celiachia (MC)
Celiachia
2. Ricaduta clinica di tale evoluzione
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Potrebbe capitare anche a voi…….
Celiachia
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Dottore, il mio dermatologo mi ha detto che sono
celiaca
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Celiachia
Ma, veramente….Gli anticorpi specifici, antitransglutaminasi
e antiendomisio sono negativi!
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(con una certa aggressività)Ma, non lo ha visto?, il test genetico è positivo
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Celiachia
( con un certo fastidio )E cosa vorrebbe dire ?
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Il dermatologo mi ha detto che sono sicuramente
celiaca.
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Celiachia
Vede signora, la positività del test genetico indica una generica predisposizione, che
lei condivide con circa il 40% della popolazione italiana e non vuol dire affatto
che lei sia celiaca, insomma
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….. insomma non sono celiaca ma…
quasi ?
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Siamo passati da una diagnostica di nicchia a una diagnostica di massa in cui la diagnosi di celiachia viene fatta molto spesso al di fuori del contesto
gastroenterologico
Celiachia
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Evoluzione nella Diagnostica della MC
Gastroscopio 1980
Capsula di Crosby 1960-70
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1988
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Celiachia classica Sintomi e segni gastrointestinali, marcatori sierici positivi, atrofia mucosa.
Celiachia silente non sintomi né segni, marcatori sierici positivi, atrofia mucosa
Le forme cliniche ”tradizionali” della malattia celiaca
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Evoluzione nella Diagnostica della MC
1990
AGAEMAtTG
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Celiachia classica Sintomi e segni gastrointestinali,marcatori sierici positivi, atrofia mucosa.
Celiachia silenteNon sintomi né segni gastrointestinali,marcatori sierici positivi, atrofia mucosa
Le forme cliniche ”tradizionali” della malattia celiaca
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Gruppi a rischio di celiachia
Diabete mellito insulino – dipendente Anemia sideropenica Osteoporosi Ipertransaminasemia di ndd Malattie autoimmuni
tiroidite, artrite reumatoide,S.di Sjogreen
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Le forme cliniche ”tradizionali” della malattia celiaca
Celiachia
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La diffusione dei test sierologici (AGA, EMA, anti-TG)ha permesso di stabilire che la celiachia è una delle malattie croniche più frequenti con uno spettro clinico molto variabile.
AGA Anticorpi anti gliadina
EMA Anticorpi anti endomisio
Ab tTG Anticorpi anti transglutaminasi
Prevalenza: in Italia circa 1:100 /1:200
Rapporto casi noti / casi non diagnosticati = 1 a 7Può manifestarsi a tutte le età
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Rischio di celiachia nei familiari di 1°grado
2,8-10 %
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Francesca, 38 anni
asintomatica
Alessandra, 44 anni:
sintomatologia digestiva tipica
+ malassorbimento
+ anemia
Paola 45 anni,colon irritabile
Maria, 48 anni, diarrea
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Probabilità di MC in pazienti con diagnosi di Colon Irritabile (IBS)
IBS (%) Popolazione generale. (%)
Colitis / IBD 0.5 - 1.0 0.3 - 1.2
Malattia Celiaca 4. 7 0.2 - 0.5
GI Infections 0 - 1.7 n.v.
Thyroid Dysfunction 6 5 – 9
Cash ,2002
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Caccia al celiaco
Celiachia
EMA
AGA
tTg
HLA
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Celiachia
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La diagnosi di celiachiaovvero
il “contrappasso” del Gastroenterologo
Celiachia
« Perch'io parti' così giunte persone,partito porto il mio cerebro, lasso!,dal suo principio ch'è in questo troncone.Così s'osserva in me lo contrapasso". »
(Inf. XXVIII, 139-142)
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Problemi nella diagnosi della malattia celiaca nel 2010
Celiachia
•Abbiamo un numero crescente di soggetti asintomatici o con sintomi aspecifici e con diagnosi incerte legate a test di laboratorio e/o esami istologici dubbi.
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Latente/ Potenziale A lesioni minime
EMA/tTG + EMA/ tTG – o dubbi
Celiachia
Le forme cliniche “incomplete” della malattia celiaca
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Celiachia
Malattia Celiaca clinica
Malattia Celiaca silente
Malattia Celiaca latente
Mucosa digiunale
Lesioni della mucosa
Mucosa normale
P
redi
spos
izio
ne g
enet
ica
DR
3 –
DQ
2
DR
5/7
- DQ
2
DR
4 –
DQ
8
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Latente/ Potenziale
EMA / tTG +
Celiachia
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CELIACHIA LATENTE
Pazienti con atrofia della mucosa e completa guarigione istologica dopo GFD, che dopo reintroduzione del glutine
continuano ad avere una biopsia digiunale normaleSpesso sono pazienti diagnosticati in età pediatrica che rimangono a dieta libera dopo un challange perché non
compaiono sintomi o segni istologici di ricaduta
Celiachia
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Dieta libera o senza glutine nella celiachia latente/potenziale ?
Celiachia
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Come si comportano i pediatri italiani di fronte alla celiachia latente/potenziale ?
Nei casi asintomatici con positività sierologica e istologia normale il 73% non prescrive una dieta senza glutine.
Troncone 2009
Celiachia
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CELIACHIA LATENTE/POTENZIALEDocumento tri-societario (SIGE/AIGO/SIED) di indirizzo alla diagnosi e al monitoraggio della malattia celiaca. S.I.G.E.: S. Cucchiara (M. Barbato/G. Maiella); I. De Vitis; V. Ojetti; A. Cazzato, G. CammarotaA.I.G.O.: L. LuchettiS.I.E.D. G. Tammaro
Qualora l’istologia fosse negativa, la sierologia positiva e l’HLA compatibile, si farà diagnosi di celiachia latente e si istaurerà una
dieta priva di glutine.
Tuttavia, nei casi di difficile inquadramento diagnostico è sempre raccomandabile inviare il paziente con sospetta MC presso un presidio di
rete regionale.
Celiachia
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Caso clinicoGiovane professionista di 34 anni con celiachia infantile
documentata con biopsia e regredita con dieta senza glutine.Durante l’adolescenza interrompe volontariamente la dieta senza
apparenti conseguenze.In occasione di episodio protratto di diarrea effettua controlli di
laboratorio (EMA e tTg +) e una biopsia duodenale sostanzialmente normale (non atrofia).
Celiachia
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?
Celiachia
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Celiachia
CELIACHIA LATENTE
POTENZIALE
DIETA LIBERA O AGLUTINATA NELLA CELIACHIA LATENTE POTENZIALE
CONCLUSIONI
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Celiachia latente/potenzialeQuestioni aperte
Cosa causa un pattern “low inflammatory” ?Genetica (geni non HLA)
Ambiente (glutine,altro)
Immunologia (mancanza di fattori proinfiammatori)
Esistono markers predittivi per l’evoluzione in atrofia ?Quali i rischi per i pazienti lasciati a dieta libera ?
Celiachia
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Celiachia a lesioni minime
EMA/ tTG negativi o dubbi
Celiachia
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Celiachia
Malattia Celiaca clinica
Malattia Celiaca silente
Malattia Celiaca latente
Individui sani
(lesioni minime)
Mucosa digiunale
Lesioni della mucosa
Mucosa normale
P
redi
spos
izio
ne g
enet
ica
DR
3 –
DQ
2
DR
5/7
- DQ
2
DR
4 –
DQ
8
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CELIACHIA A LESIONI MINIME: come fermare l’eccesso di diagnosi
Gastroenterologo : deve disporre di un esame istologico adeguato e valutare le lesioni istologiche nel
contesto sierologico e genetico oltre che clinico
MMG: limitare le indagini laboratorio a casi selezionati con esami appropriati
Celiachia
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ASSENZA DI VILLIMUCOSA INFILTRATA DA CELLULE MONONUCLEATE
MUCOSA DUODENALE NORMALE
Valutazione istologica
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Lesioni intestinali minime (MIL)
Le anomalie della mucosa del piccolo intestino sono caratterizzate da un incremento dei linfociti intraepiteliali in presenza di una normale architettura villareLe MIL, sebbene non specifiche, sono incluse in un ampio spettro di lesioni istologiche tipiche della Celiachia e a volte rappresentano il primo segno di enteropatia da glutine
Celiachia
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Criteri per la diagnosi istologica di Celiachia a lesioni minime
Corretto orientamento delle biopsie del piccolo intestinoRapporto Villi-cripte: in presenza di lesioni minime almeno 3:1Tipizzazione Immunoistochimica per confermare la conta dei linfociti intraepiteliali (IEL) e la tipologia (γ/δ + )
Celiachia
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Tipizzazione immunoistochimica per i recettori γ/δ
In pazienti con lesioni minime permette di differenziare fra soggetti sensibili al glutine e non
In soggetti normali i T linfociti γ/δ + rappresentano il 2/3%. Al contrario nei soggetti sensibili al glutine possono raggiungere il 20-30%
Celiachia
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Autoanticorpi anti-TG2 si depositano nell’intestino prima di comparire in circolo (Marzari 2001)
Pazienti con CD presentano depositi anti-TG2 al di sotto della membrana basale lungo il villo e le cripte e intorno ai vasi della mucosa (Korponay-Szabò 2004)
In assenza di atrofia dei villi i depositi mucosali anti-TG2 hanno un alto valore predittivo di evoluzione verso la celiachia (Sarmi 2006-2009)
Celiachia
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Evoluzione del ruolo dell’istologia nella diagnosi di celiachia
L’istologia ha un ruolo determinante nelle forme precoci o dubbie
Al contrario sempre più discusso appare il suo ruolo nelle forme conclamate di celiachia.
Celiachia
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Valutazione sierologica
Molti soggetti con Celiachia a lesioni minime sono classificati come celiaci sulla base di un pattern anticorpale
non specifico
Celiachia
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Anti trans-glutaminasii tissutale Ig A (t-TG)Test ELISA automatizzatoSensibilità e specificità simile agli EMA, + precoce – specifico
Anticorpi anti-Endomisio IgA (EMA)Test di Immuno-fluorescenza Endomisio= collagene che fascia il muscolo liscio dell’intestinoSensibilità e specificità ottimali (forse superiore alla biopsia) ma operatore dipendente, Negativo < 2 anni e nel deficit di IgA
Anticorpi specifici per MC
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Anticorpi non specifici per MC
AGA IgA isolati con EMA e tTg negativi è raramente indicativa di celiachia in adulti e bambini di età < 2 anni
Positività isolata per gli anticorpi di classe IgG (tTg,EMA,AGA) non ha rilevanza diagnostica in assenza di deficit di IgA
tTG IgA border-line possono ritrovarsi in condizioni diverse dalla celiachia (10% falsi positivi in casi di allergia alimentare,infezioni
intestinali e patologie autoimmuni)
Celiachia
Villa
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52
Valutazione geneticaAssociazione con i geni del complesso HLA-II DQ2 (87%) e DQ8 (11%)
L’assenza di questi geni esclude la celiachia (al 98%) La loro presenza indica soltanto una
predisposizione generica alla celiachia
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Celiachia
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Celiachia
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Celiachia
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Celiachia a lesioni minime Conclusioni
•In tutti i pazienti con Lesioni minime occorre un’attenta valutazione clinica, sierologica, istologica
e, quando necessario, genetica.•Questo consentirà di identificare quella minoranza
di pazienti da inserire nel F.U. per un possibile sviluppo di celiachia e, soprattutto, di escludere il
sospetto nella maggioranza dei casi
Celiachia
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Quindi dottore, se ho ben capito, anche se ho il test genetico
positivo non sono celiaca. Cosa mi consiglia di fare adesso?
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Celiachia
Provi a cambiare dermatologo….
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GrazieGrazieCeliachia
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60
Algoritmo diagnostico
Sintomi clinici caratteristici o screening familiare = alta probabilità a prioriEMA, t-TG + Biopsia della II porzione
Sintomi aspecifici o forme paucisintomatiche = bassa probabilità a priori t-TG più dosaggio delle immunoglobuline per escludere il deficit di IgA. Nei positivi: EMA in un buon laboratorio. Nei positivi : biopsia duodenale
Deficit di IgA o età<2 anni: t-TG-IgG e AGA-IgG. Nei positivi: biopsia duodenale
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61
Se non riconosciuta o non trattata• Mortalità doppia rispetto a quella attesa• Maggiore incidenza di neoplasie linfoma intestinale, carcinoma del faringe, esofago e intestino• Apparato riproduttivo menarca tardivo, menopausa precoce, infertilità, aborti ricorrenti• Malattie ossee: rachitismo, osteoporosi
Complicanze
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62
Follow up celiachiaMonitoraggio clinico (peso, diarrea,dispepsia)Monitoraggio di laboratorio ( emocromo, sideremia,
ferritina, EMA, t-TG)Supporto e assistenza per i più giovani e meno
motivatiControllo istologico non indispensabile nel
breve periodo se c’è compliance alla dieta e negativizzazione dei marcatori sierologici.
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Alternative alla dieta senza glutineTempi previsti
Anni
2 - 3 5 - 8 15 - 20
Grani Senza frazione
tossica
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Alternative alla dieta senza glutineTempi previsti
Anni
2 - 3 5 - 8 15 - 20
Grani Senza frazione
tosica
Correzione barriera
intestinale
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Alternative alla dieta senza glutineTempi previsti
Anni
2 - 3 5 - 8 15 - 20
Grani detossicati
Correzione barriera
intestinaleVaccino
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69
“La dieta senza glutine è come un diamante, è per sempre”
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Celiachia
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Celiachia latente/potenziale
Individuals with celiac disease, but who have normal jejunal mucosa and no or minor symptoms at least at one time point while on a normal, gluten-containing diet, are said to have "latent" celiac disease [19]. Two variants of latent
celiac disease have been identified:
Histologically proven Celiac disease was present before, usually in childhood; the patient recovered completely with a gluten-free diet, remaining "silent" even when a normal diet is adopted.
A normal mucosa was diagnosed at an earlier occasion while ingesting a normal diet, but celiac disease developed later.
Patients who have never had a biopsy consistent with celiac disease but show immunologic abnormalities characteristic for the disorder (eg, positive IgA to endomysium, a "celiac intestinal antibody pattern," and
increased intraepithelial lymphocytes) are said to have "potential" celiac disease
[These patients often have a genetic predisposition, especially HLA-DQ2, and a first-degree relative with celiac high-risk groups"
Celiachia
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Celiachia74
Frazioni proteiche dei cereali
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Celiachia 75
COMPARAZIONE TEST SIEROLOGICI
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CELIACHIA 2009Forme latenti/potenziali e a lesioni minime: le “quasi” celiachie
Roma 23 Giugno 2009Gianfranco Tammaro
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Definizione clinica
•La malattia celiaca è una enteropatia conseguente alla assunzione di glutine con gli alimenti.
•Il glutine è un complesso proteico contenuto nel frumento, segale ed orzo.
•La totale eliminazione di questi cereali dalla dieta comporta la risoluzione del quadro clinico e delle lesioni istologiche a livello della mucosa duodenale.
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PATOGENESI
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Celiachia e genetica
Celiachia 79
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Latente/ Potenziale A lesioni minime
EMA/tTG + EMA/ tTG – o dubbi
Celiachia
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Celiachia
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Classificazione dei cereali implicati nella MC
Gramineae
Festucoideae Panicoideae
Triticeae Aveneae Oryzeae Tripsaceae
AVENA RISO MAIS
FRUMENTO
SEGALE
ORZO
In blu sono indicati i cereali “tossici”
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La risposta immune nella CeliachiaIl peptide gliadina , presente nel glutine, è assorbito nella lamina propria, dove è deamidato dai tTG Ab.
Viene quindi preso in carico dalle Antigen presenting cell, dove è processato in distinte regioni , che sono legate alle molecole HLA –DQ2 o DQ8, presenti in queste cellule.
Il complesso che si forma è fortemente antigenico per specifici T linfociti CD4 Helper, ai quali si lega.
Questo stimola una risposta infiammatoria, che richiama ulteriori linfociti e plasma cellule, e ulteriore rilascio di anticorpi che contribuiscono alla distruzione immuno mediata delle cellule della mucosa del piccolo intestino.
Risultato finale: la scomparsa dei villi, visibile all’endoscopia.
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Aspetti endoscopici
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86
Celiachia classica Marcatori sierici positivi, atrofia mucosa,sintomi e segni
Celiachia silente (o non diagnosticata)Marcatori sierici positivi, atrofia mucosa , non sintomi né segni.
Celiachia Potenziale/LatenteMarcatori sierici positivi , mucosa normaleAl contrario dei pz con celiachia potenziale, quelli con celiachia latente ad un certo punto della loro vita
hanno avuto un’atrofia della mucosa alla biopsia con restitutio dopo dieta priva di glutine
Celiachia a lesioni minimeMarcatori sierici negativi o dubbi, mucosa con lesioni minime (incremento linfociti intraepiteliali con o senza atrofia)
Le forme cliniche della malattia celiaca
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Tipizzazione immunoistochimica con anticorpi monoclonali CD3
Consente una più precisa visualizzazione dei linfociti intraepiteliali
Celiachia
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Celiachia
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Celiachia
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Linfociti intraepiteliali
•Costituenti normali della mucosa del piccolo intestino, con un ruolo importante nella sorveglianza e nella attivazione
immunitaria
•La grande maggioranza sono linfociti T che esprimono un recettore α/β sulla loro superficie.
Celiachia
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Celiachia 91
![Page 92: TAMMARO Gianfranco. La celiachia latente e a lesioni minime: le quasi celiachie](https://reader030.vdocuments.mx/reader030/viewer/2022033102/58ef99611a28ab276d8b4649/html5/thumbnails/92.jpg)
92
Celiachia con lesioni minimeDocumento tri-societario (SIGE/AIGO/SIED) di indirizzo alla diagnosi e al monitoraggio della malattia celiaca. S.I.G.E.: S. Cucchiara (M. Barbato/G. Maiella); I. De Vitis; V. Ojetti; A. Cazzato, G. CammarotaA.I.G.O.: L. LuchettiS.I.E.D. G. Tammaro
Nei casi con istologia positiva e sierologia negativa bisogna escludere le altre cause di atrofia villare duodenale parziale o totale (ad esempio: la giardiasi, l’allergia al glutine). Tuttavia, nei casi di difficile inquadramento diagnostico è sempre raccomandabile inviare il paziente con sospetta MC presso un presidio di rete regionale.
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93
NORMALE INFILTRAZIONE 1 IPERPLASIA 2
Atrofia parziale 3a Atrofia subtotale 3b Atrofia totale 3c
CARATTERI ISTOLOGICI
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CELIACHIA POTENZIALE
Enteropatia minore (Marsh 0-1)Positività anticorpi MC
Test genetico positivo (DQ2/DQ8)Silente o sintomatica
Prevalenza sconosciuta soprattutto nei soggetti a rischio
Celiachia
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Celiachia Potenziale/LatenteMarcatori sierici positivi , mucosa normaleAl contrario dei pz con celiachia potenziale, quelli con celiachia latente ad un certo punto della loro vita
hanno avuto un’atrofia della mucosa alla biopsia con restitutio dopo dieta priva di glutine
Celiachia a lesioni minimeMarcatori sierici negativi o dubbi, mucosa con lesioni minime (incremento linfociti intraepiteliali con o senza atrofia)
Le forme cliniche “recenti” della malattia celiaca
![Page 96: TAMMARO Gianfranco. La celiachia latente e a lesioni minime: le quasi celiachie](https://reader030.vdocuments.mx/reader030/viewer/2022033102/58ef99611a28ab276d8b4649/html5/thumbnails/96.jpg)
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Celiachia classica Sintomi e segni gastrointestinali, marcatori sierici positivi, atrofia mucosa.
Celiachia silente ( o non diagnosticata )
Marcatori sierici positivi, atrofia mucosa , non sintomi né segni.
Le forme cliniche ”tradizionali” della malattia celiaca
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![Page 98: TAMMARO Gianfranco. La celiachia latente e a lesioni minime: le quasi celiachie](https://reader030.vdocuments.mx/reader030/viewer/2022033102/58ef99611a28ab276d8b4649/html5/thumbnails/98.jpg)
Celiachia
Le forme cliniche “incomplete” della malattia celiaca
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CELIACHIA A LESIONI MINIME: PROBLEMI DI “OVERDIAGNOSIS”
La diagnosi di celiachia basata su minime anomalie istologiche e sierologia dubbia o aspecifica è un problema ricorrente nella
pratica clinica gastroenterologica degli ultimi anni.
Celiachia