synthese neuer biladien-a,c-derivate und ihre cyclisierung zu uroporphyrin-iii-,...

1976 J. Engel und A . Gossauer 1637 Liebigs Ann. Chem. 1976, 1637-1658

Synthese neuer Biladien-a,c-Derivate und ihre Cyclisierung zu Uroporphyrin-111-, 12-Descarboxyuroporphyrin-111- und Ph yriaporp h yrin-111-me thy1 es t ern 1)

Jiirgen Engel und Albert Gossauer*’

Institut fur Organische Chemie der Technischen Universitat Braunschweig, Schleinitzstraoe, D-3300 Braunschweig

Eingegangen am 12. Marz 1976

Mit Hilfe herkomrnlicher Methoden sind funfzehn Biladien-a,c-Derivate dargestellt worden, deren Substitutionsmuster denjenigen des vom biologischen Standpunkt aus interessanten Uroporphyrins 111, 12-Descarboxyuroporphyrins 111 oder Phyriaporphyrins 111 entsprechen. Die Schlusselverbindungen fur die durchgefiihrten Synthesen stellen die Dipyrrylmethan- derivate 3al und 3a2 sowie 3b2 dar. Ein besonderer Vorzug der Dipyrrylmethane 3al und 3a2 besteht darin, daR die or-standigen Benzyl- und tert-Butylestergruppen jeweils selektiv und unter Erhaltung der Methylestergruppen an den Seitenketten gespalten werden konnen. Dadurch ist die Synthese vollig unsymmetrisch substituierter Biladien-a,c-Derivate durch sukzessive Reaktion der entsprechenden a-unsubstituierten Dipyrrylmethane 3cl und 3C2 und der Tripyrrene 5a und 5b mit geeigneten Pyrrolaldehyden moglich. Biladien-a,c-l,19- dicarbonsaureester wurden im Gegensatz zu entsprechenden Derivaten mit Alkylgruppen sowie Wasserstoff- oder Jodatomen an den Positionen C-1 und C-19, die stets als kristalline Dihydrobromide gehandhabt wurden, in die entsprechenden freien Basen, die als Bilatriene zu formulieren sind, ubergefiihrt und als solche chrornatographisch gereinigt. Die Konstitutionen der dargestellten Produkte konnten aufgrund analytischer - insbesondere spektroskopischer - Daten nachgewiesen werden. Die Derivate 6a-6e wurden mit Hilfe bekannter Methoden in die entsprechenden Porphyrine ubergefuhrt, die mit von anderen Autoren erhaltenen Praparaten identifiziert wurden.

Synthesis of New Biladiene-a,c Derivatives and Their Cyclization to Uroporphyrin 111, 12-Decarboxyuroporphyrin 111 and Phyriaporphyrin 111 Methyl Estersl)

Fifteen different new biladiene-a,c derivatives related to the biologically interesting uroporphyrin 111, 12-decarboxyurophorphyrin III and phyriaporphyrin 111 have been synthesized by conventional methods. The key intermediates for the synthesis were the dipyrrylmethane derivatives 3a, and 3az as well as 3bz. Since either the benzyl or the tert-butyl ester groups linked to the a-positions of 3al and 3a2 can be selectively cleaved without affecting the methyl ester groups in the side chains, stepwise synthesis of fully unsymmetrically substituted biladiene-a,c derivatives is possible by successive condensation of the corresponding a- unsubstituted dipyrrylmethanes 3cl and 3C2 and tripyrrenes 5a and 5 b with appropriate pyrrolaldehydes. In contrast to derivatives bearing alkyl groups as well as hydrogen or iodine atoms at the positions C-1 and C-19, which were handled as crystalline dihydrobromides, the corresponding free bases of biladiene-a,c-l,19-dicarboxylates - which occur as bilatrienes

*) Korrespondenz bitte an diesen Autor richten. 1) Vorlaufige Mitteilungen: la) J. Engelund A . Gossauer, J. C. S . Chem. Commun. 1975,570. - lb) J . Engel und A . Gossauer, J . C. S. Chem. Commun. 1975, 713.

1638 J. Enref und A . Gossauer 1976

- were isolated and purified by chromatography. The structures of the products obtained have been established on the basis of analytical, particularly spectroscopic data. Biladiene-a,c dihydrobromides 6a-6e were transformed by known methods into the corresponding porphyrins, which were identified with samples prepared by other authors.

Biladiene-a,c (10,23-Dihydro-21 H-biline 2 ) ) - eine Klasse von Pyrrolderivaten, die erstmalig durch die Arbeiten von Johnson und Mitarbeitern3) zuganglich wurde - stellen in Form ihrer Salze oder Metallkomplexe wichtige Zwischenprodukte fur die Synthese verschiedener Typen cyclischer Pyrrolfarbstoffe, namlich Porphyrine4), Corroles) und Tetradehydrocorrin-Metallchelate 6.7) dar. Ein besonderer Vorzug bei der Anwendung von Biladien-a,c-Derivaten als Vorlaufer der erwahnten Makro- cyclen besteht darin, daB letztere stufenweise - d. h. durch sukzessive Anknupfung der vier Pyrrolringe und darauffolgende Cyclisierung - synthetisiert werden konnen, wobei im Prinzip Derivate mit verschiedenen Substituenten an allen peripheren Posi- tionen zuganglich sind. Dieser Umstand ist im Hinblick auf die Synthese von Natur- stoffen der Porphyrin- und Corrin-Reihe von besonderer Bedeutung.

In Anbetracht der mannigfaltigen Verwendbarkeit der Biladien-a,c-Derivate zur Synthese der erwahnten Tetrapyrrolmakrocyclen und im Hinblick auf die Darstellung von Verbindungen, die fur die Untersuchung des Biogenesemechanismus der Cobyrin- saure eingesetzt werden sollen, haben wir eine Reihe bisher in der Literatur nicht beschriebener Biladien-a,c-Derivate mit Essigsaure- und Propionsaureresten an den P-Positionen dargestellt, deren Substitutionsmuster demjenigen des Uroporphyrins 111, des 12-Descarboxyuroporphyrins 111 und des Phyriaporphyrins I11 (1 8-Descarboxy- uroporphyrin 111) entsprechen.

2) Der Ubersichtlichkeit halber werden in der vorliegenden Arbeit neben der von den Chemical Abstracts [Index Guide 76, 117 1 (1972)l fur lineare Tetrapyrrole empfohlenen systematischen Nomenklatur, die fur das Grundgeriist A mit der maximalen Zahl von Doppelbindungen den von Fischer und Haberland2a) vorgeschlagenen Namen 21 H-Bilin zugrundelegt, Trivialnamen verwendet (z. B. Biladien-a,c fur 10,23-Dihydro-21 H-bilin, Bilatrien fur 22,23-Dihydro-21H-bilin), die in gebrauchlicher Weise vorn Namen Bilan abgeleitet sind, wobei aber letzterer im Gegensatz zu Lembergs 2b) und Siedelszc) Definition das Grundgerust B - d. h. ohne Sauerstoffatome an den Positionen C-1 und C-19 - bezeichnet. Die fur das 2lH-Bilin vorgeschriebene Numerierung wird in der Trivial- nomenklatur gemaR dem Vorschlag von Johnson und Mitarbeiternzd) beibehalten. - 2a) H. Fischer und H. W. Haberland, Hoppe Seyler’s Z. Physiol. Chem. 232, 236 (1935). - 2b) R . Lemberg und J. W. Legge, Hematin Compounds and Bile Pigments, S. 103ff., Interscience Publ., New York 1949. - 2c) W. Siedel, Hoppe Seyler’s 2. Physiol. Chem. 245, 257 (1937). - 2d) R . L. N . Harris, A . W. Johnson und I . T. Kay, Chem. Commun. 1965, 232.

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3) A. W. Johnson und I . T. Kay, J . Chem. S O C . 1961, 2418. 4) R . Grigg, A . W. Johnson, R . Kenyon, V. B. Math und K. Richardson, J. Chem. SOC. C,

5) A . W. Johnson und I . T. Kay, J. Chem. SOC. 1965, 1620. 6 ) D . Dolphin, R . L . N . Harris, A. W. Johnson und I . T. Kay, J. Chem. SOC. C, 1966, 30. 7) D. A. Clarke, R. Grigg, R . L. N . Harris, A . W. Johnson, I . T. Kay und K . W. Shelton,

1969, 176.

J. Chem. SOC. C, 1967, 1648.

1976 Svnthese neuer Biladien-a.c-Derivate 1639

Das Substitutionsmuster des Uroporphyrins IT1 wurde aufgrund der Schliissel- position, welche diese Verbindung, bzw. dessen biologischer Vorlaufer das Uropor- phyrinogen 111, bei der Biosynthese des Hamsg), der Chlorophylleg) und - nach den jiingsten Erkenntnissen 10-14) - des Vitamin-BIZ-Chromophors einnehmen, gewahlt. In diesem Zusammenhang haben wir ebenfalls Biladien-a,c-Derivate des 12-Des- carboxyuroporphyrin-HI- und des Phyriaporphyrin-Ill-Typs synthetisiert, in Anbe- tracht der entscheidenden Rolle, welche die entsprechenden Porphyrinogene als primare Decarboxylierungsprodukte des Uroporphyrinogens 111 bei der Differenzie- rung der Biosynthesewege zur Cobyrinsaure13.15.16) bzw. zum Ham 17) spielen.

Samtliche Biladien-a,c-dihydrobromide, die von uns nach den hier beschriebenen Me- thoden synthetisiert wurden, lieRen sich nach bekannten Methoden in die entsprechenden Porphyrine, Corrole Ib) oder Tetradeshydrocorrin-Metallkomplexel) iiberfuhren. Die Cyclisierung zu Porphyrinen, die mit auf unabhangigen Wegen von anderen Autoren erhaltenen Praparaten identifiziert wurden, wird in der vorliegenden Arbeit erlautert. Die Darstellung von Corrinoiden aus denselben Biladien-a,c-Derivaten sowie die von uns erstmalig durchgefiihrte Umwandlung letzterer in die entsprechenden Bilane werden Gegenstand spaterer Mitteilungen dieser Reihe sein.

Synthese vun Biladien-a,c-Derivaten des 12-Descarboxyuroporphyrin-111-Typs (R = CH3 im Schema 1)

Die Schlusselverbindung in dieser Reihe stellte das bisher in der Literatur nicht beschriebene Dipyrrylmethanderivat 3al dar, welches durch Kondensation der bekannten Pyrrole 1 b18) und 2a119) in Gegenwart von p-Toluolsulfonsaure (vgl. Lit. 20)) hergestellt wurde. Das Vorhandensein von zwei unterschiedlichen, selektiv spaltbaren Estergruppen an den beiden auReren a-Positionen von 3al bietet den entscheidenden Vorteil gegeniiber dem entsprechenden Dibenzylester 3 bl, dessen Syn- these kiirzlich von Battersby und Mitarbeitern 21) publiziert wurde, Biladien-a,c- Derivate sowohl mit gleichen als auch mit verschiedenen Substituenten an den auBeren Ringen, namlich 6b1 und 6c1, synthetisieren zu konnen. Die Anwendung von Dipyrryl-

8) B. Franck, D . Gantz, F.-P. Montforts und F. Schmidtchen, Angew. Chem. 84, 433 (1972);

9) L. Bogorad in The Chlorophylls (L . P. Vernon und G . R . Seely), 15. Kap., Academic

10) A. I. Scott, C. A. Townsend, K . Okarla, M . Kaiiwara und R . J. Cushley, J. Amer. Chem.

11) A . I . Scott, C. A. Townsend, K . Oknda, M. Kajiwara, J. Amer. Chem. SOC. 96, 8054 (1974). 12) A. I . Scott, C. A . Townsend, K . Okada, M. Kajiwaro, R . J. Cushley, P. J. Whirman, J .

13) A. I . Scott, N . Georgopupadukou, K . S . Ho, S. Klioze, E. Lee, S . L. Lee, G. H. Ternme I I I ,

14) A. R . Buttersby, M . Ihara, E. McDonald, F. Satoh und D . C. Williams, J . C. S. Chem.

15) A. I . Scott, Heterocycles 2, 125 (1974). 16) A. I . Scott, E. Lee und C. A . Townsend, Bioorg. Chem. 3, 229 (1974). 17) A . M . del C. B a t h und M . Grinstein, Biochim. Biophys. Acta 82, I , 13 (1964). 18) A . Valasinas, E. S. Levy und B. Frydman, J. Org. Chem. 39, 2872 (1974). 19) A . H . Jackson, G . W . Kenner und K . M . Smith, J . Chem. SOC. C, 1971, 502. 20) J . A. S. Cavaleiro, G . W. Kenner und K . M . Smith, J. C. S. Perkin I, 1974, 1188. 21) A . R . Battersby, E. Hunt, M . Ihara, E. McDonald, J. B. Paine I I I , F. Satoh und J . Saunders,

Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 11, 421 (1972).

Press, New York 1966.

SOC. 94, 8269 ( I 972).

Amer. Chem. roc. 96, 8069 (1974).

C. A. Townsend und i. M . Armitage, J . Amer. Chem. S O C . 97, 2548 (1975).

Commun. 1975, 436.

J. C. S. Chem. Commun. 1974,994.

1640 J. Enael und A . Gossauer 1976

Schema

Bei den 1 :R =

I 1. Synthese von Biladien-a,c-Derivaten des 12-Descarboxyuroporphyrin-111-Typs (R = CH3) und des Uroporphyrin-111-Typs (R = CHzCOzCH3)

Zahl-Buchstaben-Symbolen fur die einzelnen Verbindungen bedeutet eine tiefgestellte CH3, eine tiefgestellte 2: R = CHzC02CH3. Verwendete Abkiirzungen: Ac = COCH3

Kt = c2H5, tBu = C(CH&, Me = CH3, AAt = CHZCOZC~HS, AMe = CHzCOzCH3.

C02Me

H ~ C G H Z C ~ ~ C N R' H H H H

1 2 3

+ OHC H H N

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5a: R = CH, 5b: R = CIIzC02CH3

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R" \ \ \

C 0 2 M e C 0 2 M e C02Me

methanderivaten mit verschiedenen Estergruppen an den endstandigen cr-Positionen stellt eine bewahrte Methode bei der Synthese unsymmetrisch substituierter Porphyrine

6

dar 22.23.24).

Zur Synthese der Biladien-a,c-Derivate 6b1 und 6 ~ 1 wurde zunachst die Benzylester- gruppe von 3al hydrogenolytisch gespalten und die daraus resultierende Monocarbon-

22) M. E. Flaugh und H. Rapoport, J. Amer. Chem. SOC. 90, 6877 (1968). 23) P . J. Crook, A . H . Jackson und G. W. Kenner, J. Chem. SOC. C, 1971, 474. 24) J . A. P . Baptista de Almeida, G. W. Kenner, K . M. Smith und J. Sutton, J. C. S. Chem.

Commun. 1975, I 1 1,

1976 Synthese neuer Biladien-a,c-Derivate 1641

a1,2 bl,z c1 d,

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Me J Me Me H AM' Me 3 AMe H H AM' Me Me AMe

saure thermisch decarboxyliert. Der erhaltene cc-unsubstituierte Dipyrrylmethan- carbonsaure-tert-butylester 3 c1 wurde in Gegenwart von essigsaurer Bromwasserstoff- Losung (vgl. Lit.6)) rnit dem Pyrrolaldehyd 4a25) zum Tripyrren-hydrobromid 5a kondensiert. Durch Behandlung von 5a rnit Trifluoressigsaure wurde dann die tert- Butylestergruppe gespalten, wobei vermutlich auch Decarboxylierung zum entsprechenden a-unsubstituierten Tripyrren stattfindet (vgl. Lit. 23)). Das erhaltene Roh- produkt lieB sich anschlieljend unter Saurekatalyse rnit dem aus 4b nach herkonim- lichen Methoden Ieicht zuganglichen Pyrrolaldehyden 4d26) oder 4e Ib) zu den Biladien- a,c-Derivaten 6bl bzw. 6 ~ 1 kondensieren. Unter denselben Bedingungen lieferte die nochmalige Kondensation des Pyrrolaldehyds 4a rnit 5a das 1 , I 9-Dimethylbiladien- a,c-dihydrobromid 6e1, das aber zweckmaiaigerweise direkt aus dem Dipyrrylmethan- derivat 3al erhalten werden kann (s. unten).

Fur die Synthese von Biladien-a,c-Derivaten rnit gleichen Substituenten an den endstandigen Ringen (Verbindungan 6dl und 6e1 sowie 7al-7dl) wurde der gemischte Carbonsaureester 3al zunachst rnit Trifluoressigsaure behandelt, wobei der 5'-unsubstituierte Dipyrrylmethancarbonsaure-benzylester 3dl erhalten wurde. Anschlie- Bende hydrogenolytische Spaltung der Benzylestergruppe lieferte die entsprechende Monocarbonsaure, die dann thermisch zum sowohl in 5- als auch in 5'-Position unsubstituierten Dipyrrylmethan 3el27) decarboxyliert wurde.

25) S. F. MacDonald und K. H. Michl, Can. J. Chem. 34, 1671 (1956). 26) B. Frydman, S. Reil, D . Valasinas, R. B. Frydman und H. Rapoport, J. Amer. Chem.

27) Dasselbe 5- und 5'-unsubstituierte Dipyrrylmethan ist kiirzlich von Buttersby und Mit- SOC. 93, 2738 (1971).

arbeiternzl) aus dem Dibenzylester 3bl synthetisicrt worden.

1642 J. Engel und A . Gossairer 1976

Durch saurekatalysierte Kondensation von 3el rnit jeweils 2 mol des Pyrrolaldehyds 4a sowie der Pyrrolaldehyde 4b-4d, die mit Hilfe herkommlicher Methoden dargestellt wurden, konnten die entsprechenden Biladien-a,c-Derivate in 40- bis 6Oproz. Ausbeuten (bezogen auf 3dl) erhalten werden. Die Biladiene-a,c 6d1 und 6el wurden als rote ( A ~ ~ ; c 1 2 = 530 nm) Dihydrobromide aus dem Reaktionsgemisch kristallin isoliert. Die 1,19-Dicarbons%ureesterderivate 7al und 7bl lieBen sich dagegen nach vorhergehender Behandlung mit Base (Morpholinomethylpolystyrol oder basisches Aluminiumoxid) als freie grune (AgY.f'z = 398 nm) deprotonierte Spezies, die als Bilatriene zu forrnulieren sind (vgl. Lit. **)), chromatographisch reinigen.

Elektronen-, IR-, 'H-NMR-, Massenspektren und die Daten der Verbrennungs- analysen samtlicher erhaltener Produkte sowie das FD-Massenspektrum von 7a129) stehen rnit den angegebenen Konstitutionen im Einklang. Verstandlicherweise ist jedoch die Aussagekraft der angewandten analytischen Methoden beim Vorhanden- sein mehrerer Substituenten gleicher Art beziiglich der moglichen Entstehung von Konstitutionsisomeren beschrankt.

I n diesem Zusammenhang war eine Beobachtung von Interesse, die im Laufe systematischer Untersuchungen der 1H-NMR-Spektren der in dieser Arbeit synthetisierten Pyrrolderivate gemacht werden konnte. Es stellte sich als GesetzmaBigkeit heraus, daB die 8-Werte fur die Protonen der an den p-Ringpositionen gebundenen Methylengruppen von Essigsaure- oder Propionsaureresten um ca. 0.3 ppm zunehmen, wenn sich an der benachbarten cc-Position statt Substituenten, die nur einen (positiven oder negativen) induktiven Effekt ausuben, funktionelle Gruppen befinden, die einen mesomeren elektronenanziehenden Effekt bewirken. Es ist diesbezuglich erwahnens- wert, dal3 die (2H-Pyrrolium-2-yliden)methylgruppe, so wie sie bei Biladien-a,c-Salzen vorkommt - im Gegensatz zu der fur die entsprechenden Bilatriene charakteristischen (3-Pyrrolin-2-yliden)methylgruppe, die keinen konjugativen elektronenanziehenden Effekt ausiiben kann - eine paramagnetische Verlagerung der 1H-NMR-Signale der Protonen benachbarter, F-standiger Essigsauremethylengruppen hervorruft (s. Tabelle 1).

Da die beobachteten Inkrernente weitgehend unabhangig von der Natur der cc- standigen Substituenten sind (vgl. Tabelle I) , erweisen sie sich innerhalb einer Reihe konstitutiv zusammenhangender Mono- und Polypyrrolderivate (z. B. Dipyrryl- methane, Pyrromethene, Tripyrrene, Biladiene-a,c) - insofern die entsprechenden Signale erkennbar sind, d. h. sie nicht rnit anderen Banden iiberlappen - als charakte- ristisch fur den jeweiligen Substitutionstyp. Die chemischen Verschiebungen der Methylenprotonen der Essigsauregruppen, die zum Teil anhand von Modellverbin- dungen den entsprechenden Signalen zugeordnet werden konnten, lieBen sich somit als Beweis fur die jeweilige Konstitution der von uns synthetisierten Biladien-a,c-Derivate anfuhren (vgl. Tabelle 2) .

28) D . Dolphin, A . W. Johnson, J . Leng und P . van den Broek, J. Chem. Soc. C, 1966, 880. 29) Fur die Messung des FD-Massenspektrums, das freundlicherweise an dem Massenspektro-

meter Varian-MAT 731 ausgefuhrt wurde, mochten wir Herrn Prof. Dr. H. Budzikiewicz (Institut fur Organische Chemie der Universitat Koln) unseren herzlichen Dank aus- sprechen.

1976 Svnthese neuer Biladien-a.c-Derivate 1643

Tabelle I . Abhangigkeit der chemischen Verschiebung der Methylenprotonen P-standiger Essigsaureestergruppen von der Konstitution des vicinalen cc-Substituenten

Verwendete Abkiirzungen: Ac = COCH3, tBu = C(CH3)3, Me = CH3, A M e =CH? COzCH3 PMe = C H ~ C H Z C O ~ C H ~ .

It '

' H I1

:i. 54

Besonders problematisch bezuglich der Entstehung von Gemischen aus konstitutionsisomeren Produkten ist der letzte Reaktionsschritt bei der von uns angewandten Synthese von Biladien-a,c-Derivaten, und zwar nicht nur, weil Dipyrrylmethane in Gegenwart von Sluren zum Austausch der Pyrrolringe neigen (vgl. Lit.30.31)), sondern auch weil unter den zur Kondensation mit Pyrrolaldehyden angewandten Reaktions- bedingungen Tripyrrylmethanderivate reversibel gebildet werden konnten, deren Ruckspaltung zur Bildung von Biladien-a,c-Derivaten unerwarteter Konstitution fuhren wurde (vgl. Lit.32)). DaB bei der Synthese der Biladien-a,c-Derivate 6bl-6el sowie 7al und 7bl keine der erwahnten sogenannten ,,jumbling"- oder ,,scrambling"-

30) A . Treibs und H. G. Kolm, Liebigs Ann. Chem. 614, 199 (1958). 31) J. M. Conlon, J . A . Elix, G. I . Feutrill, A . W. Johnson, M. W. Roorni und J . Wlzrlun,

32) 1. Ellis, A. H . Jackson, A . C. Juin und G. W. Kenner, J. Chem. SOC. 1964, 1935. J. C. S . Perkin I, 1974, 713.

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Reaktionen eingetreten waren, konnte auf chemischem Wege sowohl durch U ber- fuhrung der als Dihydrobromide erhaltenen Produkte in ein und dasselbe Porphyrin bekannter Konstitution 8al2*) als auch - im Falle der Verbindungen, die als Bilatriene vorliegen (7a1 und 7bl) - durch die Darstellung der Derivate 7Cl und 7dl nachgewiesen werden.

Die Bilatriene 7C1 und 7dl wurden unter den zur Synthese von 7al angewandten Bedingungen durch Kondensation des Dipyrrylmethans 3el mit den Pyrrolaldehyden 4g und 4h, die nach dem in Lit.33) zur Synthese von 4h angegebenen Verfahren dargestellt wurden, erhalten.

Sowohl massenspektrometrische als auch 1H-NMR-spektroskopische Daten sprechen eindeutig fur das Vorliegen von Athylestergruppen in den richtigen Verhaltnissen zu der Anzahl von im Molekul vorhandenen Methylestergruppen und somit fur die erwartete Konstitution der erhaltenen Produkte. Aus der Isomerenreinheit der Bila- triene 7cl und7dl darf mit angemessener Zuversicht diejenige der unter vollig gleichen Bedingungen dargestellten 1,19-Dibenzyloxycarbonyl- und 1,19-Dimethoxycarbonyl- derivate 7al bzw. 7bl geschlossen werden. Dafur sprechen auBerdem die 1H-NMR- Spektren dieser Verbindungen, bei denen, wie bereits erwahnt, alle Signale in dem fur die Essigsaure-CHz-Gruppen charakteristischen Bereich den entsprechenden Sub- stituenten zugeordnet werden konnen ( s . Tabelle 2).

Von besonderem Interesse war ferner nachzuprufen, ob die als Dihydrobromide isolierten Biladien-a,c-Derivate 6 bl-6e1 ebenfalls als einheitliche isomerenfreie Produkte erhalten worden waren. Sie wurden zu diesem Zweck unter nachstehenden Bedingungen, die bekannten Verfahren zur U berfiihrung von alkylsubstituierten Biladien-a,c-Salzen in Porphyrine entsprechen, umgesetzt, und zwar durch: a) Oxidative Cyclisierung des 1,19-Dimethylderivats 6el mit Kupfer(1l)-acetat (vgl. Lit.3.34)). Der erhaltene Kupferkomplex von 8a1 wurde durch Behandlung mit einem Gemisch aus konz. Schwefelsaure und Trifluoressigsaure entmetalliert (vgl. Lit. 24)). Unter gleichen Bedingungen lieB sich dasselbe Porphyrin 8a1 aus dem 1-Methyl- biladien-a,c-dihydrobromid 6 b1 darstellen.

33) D . M. MacDonald und S . F. MncDonald, Can. J . Chem. 33, 573 (1955). 34) R. Grigg, A . W. Johilson, R . Kenyon, V. 8. Math und K . Richurdsoir, J. Chem. Sac. C,

1969, 176.

1646 J . Engel und A . Gossauer 1976

b) Thermische Cyclisierung des 19-Jod-l-methylbiladien-a,c-dihydrobromids 6 ~ 1 (vgl. Lit.35)) oder des 1-Methylderivats 6b1 (vgl. Lit.36)) in Dimethylformamid bzw. o-Dichlorbenzol als Losungsmittel. c) Saurekatalysierte Reaktion des 1- und 19-unsubstituierten Biladien-a,c-dihydrobromids 6dl rnit Formaldehyd (vgl. Lit.5)).

Die nach voranstehenden Methoden erhaltenen Produkte 8al erwiesen sich unter- einander sowie mit einer Probe des auf unabhangigem Wege von Battersby und Mitarbeitern 21) synthetisierten 12-Descarboxyuroporphyrin-111-heptamethylesters als identisch37).

Synthese von Biladien-a,c-Derivaten des Uroporphyrin-HI-Typs (R = CHz-COzCH3 irn Schema 1)

Entsprechend der Synthese der Verbindungen der 12-Descarboxyuroporphyrin-111- Reihe lieBen sich ausgehend von den Dipyrrylmethandicarbonsaureestern 3a2 und 3 b2 niehrere Biladien-a,c-Derivate herstellen, deren Substitutionsmuster demjenigen des Uroporphyrins 111 entspricht. Sowohl der gemischte Dicarbonsaureester 3a2 als auch der entsprechende Dibenzylester 3 b2 wurden unter gleichen Reaktionsbedin- gungen durch Kondensation der leicht zuganglichen a-Acetoxymethylpyrrolderivate 2c2 (s. Experimenteller Teil) bzw. 2 e p ) rnit dem bekannten 5-unsubstituierten 2- Pyrrolcarbonsaureester 11238) dargestellt. Fur die Synthese von Biladien-a,c-Derivaten mit gleichen Substituenten an den endstandigen Ringen, namlich 6d2 und 6e2 sowie 7a2 und 7b2 eignete sich der Dibenzylester 3b2, der durch Hydrogenolyse und darauffolgende Decarboxylierung der erhaltenen Dicarbonsaure in 3e2 ubergefuhrt wurde. Durch anschlieBende saurekatalysierte Kondensation des letzteren rnit den Pyrrol- aldehyden 4a-4d wurden die entsprechenden Biladien-a,c-Derivate in 45- bis 60proz. Ausbeute (bezogen auf 3b2) erhalten.

Die oxidative Cyclisierung des 1,19-Dimethylderivats 6e2 in Gegenwart von Kupfer- (11)-acetat (vgl. Lit.3,34)) fiihrte in 60proz. Ausbeute zumKupferkomplex des Uropor- phyrin-111-octamethylesters. Das entmetallierte Porphyrin 8a2, das ebenfalls durch Cyclisierung von 6d2 mit Formaldehyd (vgl. Lit.5)) direkt erhalten wurde, erwies sich als identisch rnit einem nach dem MacDonaldschen Verfahren39) dargestellten Praparat .

Analog der Synthese von 5a (s. oben) lie13 sich aus dem gemischten Dicarbonsaure- ester 3a2 durch Hydrogenolyse der Benzylestergruppe, anschlieBende Decarboxylie- rung und darauffolgende Reaktion mit dem Pyrrolaldehyd 4a das Tripyrren-hydro- brornid 5 b darstellen, das den Zugang zu Biladien-a,c-Derivaten des Uroporphyrin- 111-Typs mit verschiedenen Substituenten an den C-1- und C-19-Positionen eroffnete. Nach selektiver Spaltung der rerr-Butylestergruppe von 5 b rnit Trifluoressigsaure bei

35) R . P . Evstigneevu, A . F. Mironov und L. I . Fleiderman: Dokl. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 210, 1090 (1973) [C. A. 79, 92178 (1973)l.

36) 1. D. Dicker, R . Grigg, A . W. Johnson, H . Pinnock, K. Richardson und P. van den Broek, J. Chem. Soc. C, 1971, 536.

37) Wir sprechen Herrn Prof. A . R . Buttersby unseren Dank fur die Bestatigung der Identitat unseres Produktes rnit seinem 12-Descarboxyuroporphyrin-111-heptamethylester aus.

38) A. R. Battersby, D . A. Evans, K . H . Gibson, E. McDonald und L. Nixon, J. C. S. Perkin I, 1973, 1546.

39) E. J. Tarlron, S. F. MarDonald und E. Baltazzi, J. Amer. Chem. SOC. 82, 4389 (1960).

1976 Synthese ncuer Biladien-a,c-Derivate 1647

Raumtemperatur (s . oben) fuhrte die saurekatalysierte Kondensation des erhaltenen Rohproduktes rnit den Pyrrolaldehyden 4d26) und 4 e lb) zu den 1-Methylbiladien-a,c- dihydrobromiden 6b2 bzw. 6 ~ 2 , die thermisch zum Uroporphyrin-111-octamethylester 8a2 cyclisiert wurden.

Synthese des Phyriaporphyrins III (18-Descarboxyuroporphyrin 111)

Bekanntlich bcsteht ein Abschnitt der Biosynthese des Hams und des Chlorophylls in dcr Transformation von Uroporphyrinogen 111 in Koproporphyrinogcn 11140). Nach den jungsten Erkenntnisscn findct die Decarboxylierung der Essigsaurereste an den Ringpositionen C-18, C-2, C-7 und C-12 nachcinandcr, und zwar in der angegebencn Rcihenfolge statt41). Demnach ist das 18-Descarboxyuroporphyrinogcn 111, das bereits fruher als biologischer Vorlaufer dcs Koproporphyrinogens I11 erkannt wurde 171, das crste Decarboxylierungsprodukt des Uroporphyrinogens 111. Das entsprechende Porphyrin, dessen Heptamethylestcr Konstitution 8 b l zukommt 21), wurde von Batlle und Grinsteinl7) Phyriaporpliyrin I11 genannt. Phyriaporphyrin 111 ist hochstwahrschcinlich identisch sowohl mit dem bci Inkubations- experimenten gebildetcn Pscudouroporphyrin4~) als auch mit dem sogenanntcn Porphyrin- 20843), das erstmalig aus dem Harn von an Porphyrie erkrankten Patienten isoliert wurde.

Zur chemischen Synthese des Phyriaporphyrin-I1 I-heptamethylesters 8b2 wurde das Tripyrrenderivat 5b rnit dem Pyrrolaldehyd 4f in Gegenwart von essigsaurem Bromwasserstoff kondensiert und das erhaltene Biladien-a,c-dihydrobromid 6a2 in o-Dichlorbenzol thermisch cyclisiert.

Wahrend unserer Arbeiten ist Phyriaporphyrin-111-heptamethylester aiif zwei unabhangigen Wegen, namlich unter Verwendung von b-Oxobilan-41.44) bzw. Pyrromethen- vorlaufern45) synthetisiert worden. Unser synthetisches Produkt erwies sich als identisch mit den1 von Buttersby und Mitarbeitern dargestellten Priiparat, das seiner- seits mit dem Heptamethylester von natiirlichem Phyriaporphyrin 111 identifiziert worden ist45).

Die vorliegendc Arbcit wurdc in dankenswerter Weisc durch Sachbcihilfen dcr Deutscherz Forschungsgemeinschaft und des Fonds der Chemischen Industrie gefordert. Der Fa. Borhringer, Ingelheim, danken wir fur die berlassung von 3 kg 3-Oxoglutarsaure-dimethylester. Einer von uns (J. E.) dankt der Hermann-Schlosser-StiJiung fur groBzugige Unterstutzung. Herrn H. Zilch gilt unser Dank fur seine wertvolle, fleiBige Mitarbeit. Wir dankcn Hcrrn Dr. L. Grotjahn (Gesellschaft fur Molekularbiologische Forschung mbH, Braunschweig-Stock- heim) und Hcrrn Dr. H. M. Schiebel fur die Messung der EI-Masscnspektren sowic den Herren Dr. V. Wruy, Dr. L. Ernst (Gcscllschaft fur Molekularbiologische Forschung mbH) und Dr. R. Kutschan fur die Aufnahme der 100- bzw. 90-MHz-1H-NMR-Spektren. - Herrn Prof. Dr. Dr. h. c. H . H. Inhoffen sind wir fur seine Unterstutzung zu besonderem Dank vcrpflich te t .

40) J. Lascrlles, Tetrapyrrol Biosynthesis and its Regulation, 1. Aufl., S. 49, Benjamin, New York-Amsterdam 1964.

41) A . H. Jackson, H. A. Sancovich, A . M. Ferramola, N . Evans, D . E. Games, S . A . Marlin, G . H . Elder und G. S. Smith, Philos. Trans. R. SOC. (London) Scr. B, 213, 191 (1976).

42) J. E. Falk, E. I . B. Dresel, A . B. Benson und B. C. Knight, Biochem. J. 63, 87 (1956). 43) M . Grinstein, S . Schwartz und C. Watson, J. Biol. Chem. 157, 323 (1945). 41) P . S. Clezy, T. T. Hai und P . C. Gupta, Aust. J. Chem. 29, 393 (1976). 45) A. R . Battersby und E. McDonald, Philos. Trans. R. SOC. (London) Ser. B, 273, 161 (1976).

Wir dankcn Herrn Prof. Dr. A . R. Buttersby fur die freundliche Mitteilung seiner noch nicht publizierten Ergebnisse sowie fur die Ubcrlassung einer Probe seines synthetischcn Praparatcs.

1648 J . Engel und A . Gossuuer 1916

Experimenteller Teil Die Schmelzpunkte wurden mit einem Kofler-Heiztischmikroskop (Fa. Reichert) bestinimt

und sind nicht korrigiert. - Zur Messung der Massenspektren (MS) dienten die Massenspek- trometer M S 9 und MS 30 der Fa. AEI sowie ein Massenspektrometer CH-4 der Fa. MAT. Die angegebenen Zuordnungen der Fragmentionen entsprechen plausiblen, zum Teil bekannten Fragmentierungsprozessen46), die mit der Konstitution der untersuchten Verbindungen zu vereinbaren sind. Sie sind jedoch weder durch hochaufgeloste Massenspektren noch durch Messung isotopenmdrkierter Derivate belegt. - Die UV/VIS-Spektren wurden in Methylendichlorid mit einem Spektralphotometer SP 800 B (Fa. Leitz-Unicam), die IR- Spektren von KBr-PreRlingen oder von Flussigkeitsfilmen niit einem Spektralphotometer IR-5 (Fa. Beckman) gemessen. Die IH-NMR-Spektren wurden, wenn nicht anders angegeben, in CDC13 mit den Geraten T 60 und XL-100 der Fa. Varian sowie HFX 90 der Fa. Bruker- Physik mit Tetramethylsilan als internem Standard aufgenommen. - Fur die praparative Schichtchroniatographie (PSC; 1 --2 mm Schichtdicke, Platten 20 x 100 cm, Aktivierung: 4 h bei 140°C. Beladung je Platte: 0.1 - 1 g Komponentengeniisch) w r d e Kicrelgcl (( PF254+366

(bei farblosen Produkten) sowie Kieselgel H, Aluminiumoxid neutral und basisch (bei farbigen Produkten) der Fa. Merck verwendet; ebenso fur die analytische Dunnschicht- chromatographie (DC). Als Adsorbens fur die Trockenslulenchromatographie diente Kiesel- gel der Fa. ICN. Pharmaceuticals. - Die Elementaranalysen wurden von I. Beetz und F. Pascher ausgefuhrt. - Der verwendete Petrolather (PA) siedete im Bereich von 40-60°C.

Pyrrole 2-tert-Butoxycurbonyl-4-n1ethoxycarb~nylmethyl-5-t~iethyl-3-pyrrolpropionsaure-methylester

(2b~) : 2.15 g 2d23*) werden in 20 ml analysenreinem Methanol gelost und in Gegenwart von 150 mg PdjC (10% Pd) unter Normaldruck und bei Raumtemp. hydriert. Nach 25 min ist die stochiometrische Wasserstoffmenge aufgenommen worden. Die nach Verdampfen des Losungsmittels i. Vdk. zuruckgebliebene kristalline 2-Pyrrolcarbonsaure wird ohne weitere Reinigung rnit 13.3 ml frisch dest. Thionylchlorid versetzt und das Gemisch 45 min bei 40°C gehalten. Uberschussiges Thionylchlorid wird danach i. Vak. abdestilliert und durch mehr- maliges Auflosen des Ruckstandes in wenig Benzol und darauffolgendes Verdampfen des Losungsmittels i. Vak. vollstandig entfernt. Zu dem Ruckstand werden 10.6 ml tert-Butylalko- hol und 8 ml N,N-Dimethylanilin gegeben, und das Gernisch wird anschlieDend 2 h bei 70°C geruhrt. Die abgekuhlte Losung wird dann mit wenig CHzCl2 verdunnt und nacheinander mit dest. Wasser, 6 N waDriger Schwefelslure, 1 N wlDriger NazCO,-Losung und dest. Wasser geschuttelt. Die organische Phase wird uber Na2S04 getrocknet und das Losungsmittel i. Vak. entfernt. Der Ruckstand wird aus CH2C12jPA umkristallisiert. Ausbeute 1.3 g (77%); Schmp. 56-57°C. - IR: J,,, = 3250 (NH), 2925 (CH), 1729 (CO), 1666 cm-1 (CO), u. a. - 60-MHz- 1H-NMR: 6 = 1.58 (s; tert-Butoxy-CH,), 2.25 (s; CH3). 2.55 (m; Propionsaure-a-CHz), 3.03 (m; Propionsaure-P-CHz), 3.45 (s; Essigsaure-CH2), 3.70 (s; 6H, Methoxy-CH,), 9.77 pprn (breitess; NH). -- MS (70eV): nije = 339 (12%; M+), 283 (13%; M+-Isobuten), 251 [63%; M+ - (Isobuten 4 CH30H)], 223 [76%; 283 - (C02CH3 + H)], 192 (46%), 146 (loo%), u. a.

5- Acetoxyn~ethyl2-tert-butoxycurbonyl-4-methoxycurbonylmethyl-3-pyrrolpropionsaure- methylester (2122): 1.30 g Bleitetraacetat werden bei Raumtemp. irn Verlauf von 1 h zu einer geruhrten Losung des wie voranstehend angegeben erhaltenen teri-Butylesters ( I g) in 25 rnl Eisessig gegeben. Nach weiteren 3 h wird der Eisessig im Rotationsverdampfer entfernt, der

46) H . Budzikiewicz, C. Qierussi, A . H. Jackson, G. W. Kenner, D. J. Newnian und J. M. Wil- son, J. Chem. SOC. 1964, 1949.


Ruckstand mit Wasser gewaschen, getrocknet und das erhaltene Produkt in CH2CI2 gelost. Die Losung wird uber Na2S04 getrocknet, das Losungsmittel verdarnpft und der Ruckstand US PA umkristallisiert. Ausbeute 776 mg (63%); Schmp. 35°C. - I R (olfilm): ijmax = 3300 (NH), 2950, 2920, 2850 (CH), 1740 (CO), 1680 (CO), 1670 crn-1 (CO), u. a. - 60-MHz-lH- N M R : 6 = 1.57 (s; tert-Butoxy-CH3), 2.03 (s; Acetoxy-CH3), 2.55 (m; Propion~aure-cr-CH~), 3.02 (m; Propionsaure-P-CHz), 3.57 ( s ; Essigsaure-CHz), 3.67 ( s ; 6H, Methoxy-CH,), 5.08 (s; CH20Ac), 9.73 pprn (breites s ; NH). - MS (70 eV): m/e = 397 (40%; M+), 341 (26%; M+ - Isobuten), 310 [2S%; M f - (Isobuten + OCH3)], 309 (25%; 341 - CH@H), 281 [loo%; 341 -- (COzCH3 i- H)], 249 (4373, 239 (46%), u. a.

5-Acetoxymethyl-2-benzyl~xy~urbon~ 1-4-methoxycurbonylmethyl-3-pyrrolpropionsaure- methylester (2ez): 5 g l a 3 8 ) werden nach dem zur Darstellung von 2122 angegebenen Verfahren mit 5.98 g Bleitetraacetat in 100 ml Eisessig zum entsprechenden Acetoxymethylderivat umgesetzt. Ausbeute 4.26 g (73 % I ; Schmp. 91 -93°C (aus CN2C12/Pdi). Die spektroskopischen Daten stimmen mit den in der Lit.38) fur ein auf anderern Wege nicht kristallin erhaltenes praparat angegebenen Werten iiberein.

2-Formyl-S-jod-4-meth~l-3-p~rro~~r~p~onsaure-wiethylestrr (4f); Zu einer Losung von 3.0 g ~-Formyl-4-(2-methoxycarbonylath~l)-3-methyl-2-pyrrolcarbo1isaure~~~ in 20 ml NaHC03- haltigem (3.2 g) w2Brigem Methanol (I : 1 ) wjrd bei Raumtemp. eine Losung von 2.3 g Jod in 20 ml Methanol innerhalb von 30 min unter Ruhren getropft. Das Gemisch wird dann noch 2 h bei Raurntemp. geriihrt und anschlienend in EisiWasser gegossen. Das ausgefallene hellbraune Produkt wird nach 3 h abgenutscht, getrocknet und aus CH2C12/PA umkristallisiert. Ausbeute 3.43 g (82%); Schmp. 92°C. - IR: Gmax = 3327 ( N H ) , 2878 (CH), 1736 (CO), 1642 cm--I (CO), U. a. - 60-MHz-IH-NMR: 8 = 2.00 (s; CH,), 2.57 (t; Propionsaure- w C H ~ ) , 3.05 (t; Propionsaure-(3-CHz), 3.67 (s; Methoxy-CHd, 9.47 (s; Formyl-H), 10.33 ppm (breites s ; NH). - MS (70 eV): rn/e = 321 ( l o O D / , ; Mt), 293 (81 %; M+ - CO), 262 (51 D/,; M+ - COZCH~) , 250 (180/0). 248 (370/,), 234 (14%), 233 (17%), 220 (24%), u. a.

C r O H ~ ~ J N 0 3 (321.1) Ber. C 37.40 H 3.77 J 39.52 N 4.36 Gef. C 37.24 H 3.91 J 39.39 N 4.56

Dipyrryfineihane

5- Benzyloxycurbonyl-S'-tert-but~xy~urbonyl-4-me~hoxycarbonylmethyl-3'-methyl-dipyrryl- methun-3,4'-dipropionsaure-dimethylester (3al): Eine Losung von 5.8 g 1 b18), 5.0 g 2al19) und 320 mg p-Toluolsulfonsaure in 240 nd CHpCl2 wird unter Stickstoff zunachst 30 min bei 42°C und danach 3 h bei 35°C gehalten. Dann werden weitere 0.5 g I b zugegeben und das Reaktionsgemisch noch 2 h bei 35°C unter Stickstoff gehalten. Um die p-Toulolsulfon- saure zu entfernen, wird das Gemisch anschlieBend rnit 50 rnl einer gesattigten waBrigen Natriumacetat-Ltisung geschiittelt und danach niit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird iiber Na2SO4 getrocknet und die auf 50 rnl i. Vak. eingeengte Losung chromato- graphiert. Durih PSC an Kieselgel mit CHzCl2lMethanol (98:2) als Laufrnittel laDt sich eine im UV-Licht stark fluoreszierende Hauptzone abtrennen, aus der 3a, mit Methanol eluiert wird. Der nach Verdampfen des Losungsniittels i. Vak. zuruckgebliebene Ruckstand wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Ausbeute 8.1 g (87%); Schmp. 103°C. - 1R: Gmax =

3250 (NH), 2875 (CH), 1732 (CO), 1682 (CO), 1654 (CO), 740 und 696 crn-1 ($CH ,,out of plane"48)), u. a. - 90-MHz-LH-NMR: 6 = 1.56 ( s ; fert-Butoxy-CHS), 1.99 ( s ; CH3), 2.2-3.1 (rn; XH, Propionsluren-cc- und -P-CH2), 3.58 (3H) und 3.69 (6H) (je ein s; Methoxy-CH3), 3.78 (s; Essigsaure-CH2), 3.88 (s; Methylenbrucke), 5.22 (s; Benzyl-CHz), 7.32 (s; 5H,

47) A . H . Jucksot?, G. W. Kenner und G. S. Suck, J. Chern. SOC. C, 1967, 2045. 45) Des Benzolringes der Benzylestergruppe.

Liebigs Ann. Chem. 1976, Hcft 9 106

1650 J. Engel und A. Gossnuer 1976

Phenyl-H), 8.97 und 9.04 ppm (je ein breites s ; NH). -- MS (70 eV): m/e = 638 (4%; M+), 552 (23 %; M+ - Isobuten), 565 (4%), 547 (4%; mi^ - C H ~ C ~ H S ) , 491 (9676; 547 - Iso- buten), 447 (35 %), 430 (25 %), 388 (14 %), u. a.

C34H4zN2010 (638.7) Ber. C 63.93 H 6.63 N 4.39 Gef. C 63.96 H 6.60 N 4.51

5-Benzyloxycarbonyl-5'-tert-butoxycarbot~yl-3',4-bis( rnethoxycarbot~ylmethyl)dip.vrrylmethan- 3,4'-dipropionsaure-dimethylester (3a2): Er wird analog 3a l aus 359 mg 1 ~ 3 8 ) und 397 mg 2c2 (s. oben) in Gegenwart von 24 mg p-Toluolsulfonsiiure erhalten49). Ausbeute 453 g (65 %); Schmp. 95-97°C. - IR : S,,, := 3300 (NH), 2910 (CH), 1730-1690 cm-1 (CO), u. a. ~-

90-MHz-IH-NMR: 6 = 1.56 (s; tert-Butoxy-CH,), 2.6--3.1 (m; SH, Propionsauren-a- und -P-CHz), 3.52 (s; 3'-Essigsaure-CHz), 3.59, 3.62, 3.67 und 3.72 (je ein s; Methoxy-CHj), 3.80 (4-Essigsaure-CHz), 3.90 (s; Methylenbrucke), 5.22 (s; Benzyl-CH2), 7.32 (s; 5H, Phenyl-H), 9.70 und 10.15 ppm (je ein breites s; NH). - MS (70 eV): n?/e = 696 (Mf), 640 (Mf - Isobuten), 605 (Ms ~~ C H ~ C ~ H S ) , 549 [M+ - (Isobuten + CH2C&s)], 91 (Tropyliumion), u. a.

5,5'-Bis (benzyloxycarbonyl) -3',4-bis (methoxycorbonylnrethyl) dipyrrylmethan-3,4'-dipropion- siiure-dimethylester (3b2): Er wird aus 3.59 g lc38) und 4.31 gZe238) in Gegenwart von 237 mg p-Toluolsulfonsaure nach dem zur Darstellung von 3a l angegebenen Verfahren hergestellt. Ausbeute 5.54 g (76%); Schmp. 107°C. -- I R : Tmax = 3200 (NH), 2825 (CH), 1725 (CO), 1625 (CO), 695 und 740 cm-1 (SCH ,,out of pIane"48)), u. a. ~~ 90-MHz-IH-NMR: S = 2.3 bis 2.9 (m; 6H) und 3.01 (t ; 2H) [Propionsauren-cr- und -P-CHz], 3.52, 3.59, 3.61 und 3.62 (je ein s; Methoxy-CH3), 3.56 (s; 3'-Essigsaure-CH2), 3.80 ( s ; 4-Essigsaure-CHz), 3.94 (s; Methy- lenbrucke), 5.22 und 5.24 (je ein s; Benzyl-CHz), 7.32 (s; IOH, Phenyl-H), 9.91 und 10.17 ppm (je ein breites s; NH). ~- MS (70eV): m/e 730 (< . : I%; M+), 699 ( < I %; M+ - OCH,), 671 ( < l % ; M f - CO2CH3),639i20%;Mf ~ CH2C,H~),503(15%), 108(38%),91 (loo%), 11. a.

C39H42N2012 (730.8) Ber. C 64.10 H 5.79 N 3.83 Gef. C 64.04 H 5.69 N 3.72

S'-tert-But~xycarbonyl-4-methoxycarbo~rylnrethyl-3'-t~1ethyl-dipyrryltnethnt~-~,4'-dipropioi1- suure-dimethylester ( 3 ~ 1 ) : Eine Losung von 3.0 g 3a1 in 100 ml Methanol wird in Gegenwart von 300mg Pd/C (10% Pd) bei Raumtenip. und Normaldruck so lange hydriert, bis die stochiometrische Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert, mehrmals mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wird aus CH2C12/PA umkristallisiert und die erhaltene Dipyrrylmethan-monocarbonsaure (Schmp. 166°C) in kleinen Portionen (ca. 100 mg) im Metallbad erhitzt. Die Decarboxylierung beginnt i. Vak. (0.1 Torr) bei 115°C und ist bei 160°C beendet. Das erhaltene Produkt bedarf fur praparative Zwecke keiner weiteren Reini- gung. Zur spektroskopischen Charakterisierung wurde eine Probe aus CH2CI1/PA umkristallisiert. Ausbeute 1.7 g (73 %, bez. auf 3a l ) ; Schmp. 43°C. - I R : G,,,, 321 7 (NH), 2780 (CH), 1720 (CO), 1690 (CO), 1666 cm-1 (CO), u. a. - 60-MHz-'H-NMR: S = 1.50 (s; tert-Butoxy- CH3), 1.95 (s; CH3), 2.2-3.0 (ni; 8H, Propionsiiuren-a- und -@-CH2), 3.42 (s; Essigsaure- CHr), 3.67 (s; 9H, Methoxy-CH3), 3.83 (5; Methylenbrucke), 6.53 (breites s; Pyrrolring-H), 7.93 und 8.93 ppm (je ein breites s; NH). - MS (70 eV): m/e = 504 (3%; Mf), 447 [6%; M+ - (Isobuten + H)], 403 (8%; 447 - C o d , 317 (70/,), 163 (l80/,), 44 (loo%), u. a.

5'-tert- Butoxyccrrbonyl-3',4-bis (methoxycorhonylttiethyl) dipyrrylinethnn-3,4'-dipropionsSure- dimethylester (3~2) : Er wird analog 3c l durch Hydrogenolyse von 400 mg 3a2 und darauffolgende Decarboxylierung der erhaltenen Dipyrrylmethan-monocarbonsaure (Schmp. 135 "C)

49) Eine alternative Synthese fur 3a2 wurdc von C. Lime (Dissertation Techn. Univ. Braun- schweig 1975) ausgearbeitet.


dargestellt. Ausbeute 201 mg (68%, bez. auf 3C2); Schmp. 60-62°C (aus CH2CI21PA). - 1R: Cmax = 3287 (NH), 2905 (CH). 1722 (CO), 1677 (CO), 1652 cm-1 (CO), u. a. - 60-MHz- 'H-NMR: 8 = 1.53 (s; tert-Butoxy-CH3), 2.3-3.2 (m; 8H, Propionsauren-a- und -P-CH2), 3.43 (breites s; 4H, Essigsauren-CHz), 3.70 (s; 12H, Methoxy-CH,), 4.00 (breites s; Methylen- briicke), 6.51 (breites s; Pyrrolring-H), 10.83 und 11.08 ppm (je ein breites s; NH). - MS (70eV): mje = 562 (22%; M+), 505 [loo%; M+ - (lsobuten + H)], 474 (15%; 505 - OCH3), 461 (56%), 389 (32%), u. a.

5-Ben~yloxycarbonyl-4-met~oxyearbonylmethyl-3~-methyl-di~~yrrylmethun-3,4~-di~ropionsaiire- dimethylester (3dl): Durch eine Losung von 8.1 g 3a l in 30 ml Trifluoressigsaure wird bei Raumtemp. wahrend 30 min trockener Stickstoff geleitet und anschlieBend das L6sungsmittel i. Vak. entfernt. Der Riickstand wird in CH2C12 aufgenommen und die Losung mit je 50 ml gesattigter NaHCO3-Losung, gesgttigter NaOAc-Losung und schlieBlich Wasser gewaschen. Die organische Phase wird iiber Na2S04 getrocknet, das Losungsmittel im Rotationsverdamp- fer entfernt und der Ruckstand aus CHzC12/PA kristallisiert. Ausbeute 6.2 g (91 %); Schmp.

und 698 cni-1 ( ~ C H ,,out of plane"<@), u. a. - 90-MHz-IH-NMR: 6 = 2.02 (s; CH3). 2.3--2.9 (m; 8 H, Propionsauren-cc- und -P-CHz), 3.60, 3.67 und 3.71 (je ein s; Methoxy-CH3), 3.90 (s; Essigsaure-CHz), 3.97 (s; Methylenbriicke), 5.23 (s; Benzyl-CHn), 6.40 (d, J = 3 Hz; Pyrrolring-H), 7.32 (s; 5H, Phenyl-H), 7.96 und 8.61 ppm (je ein breites s; NH). - MS (70 eV): inje = 538 (21 %; M+), 507 (8%; M+ - OCH3), 447 (96%; M+ - CHzCeHs), 403 (35%; 447 - COz), 180 (83%), 91 (100%; Tropyliumion), u. a.

104-105°C. - 1K: Cmax = 3230 (NH), 1733 (.CO), 1710 (CO), 1695 (CO), 1642 (CO), 739

C29H34N208 (538.6) Bcr. C 64.67 H 6.36 N 5.20 Gef. C 64.66 H 6.16 N 5.23

Tripyrrene I-tert-Butoxycurbony1-2,7,I2-tris(2-methoxycarbonyluthyl) -8, 13-bis (methoxycurbonylmethyl) -

3,14-diiniethyi-5,16-dihydro-i5H-tripyrriii-hydrobromid @a): Das aus 138 mg 3a l erhaltene Dipyrrylmethanderivat 3cl (s. oben) wird als Rohprodukt in 3 ml Methanol gelost und die Losung mit 53 mg 4a25) und 5 Tropfen 40proz. essigsaurer HBr-Losung bei Raumtemp. versetzt. Nach 5 min wird das Losungsnittel bei Raumtemp. im Rotationsverdampfer entfernt und der gelbbraune, olige Ruckstand durch PSC an neutralem Aluminiumoxid mit CH2C12 als Elutionmittel gereinigt. Die nach Entfernen des Losungsmittels erhaltene Base von 5a l l B t sich aus HBr-haltigem Methanol/Wasser umkristallisieren. Ausbeute 65 mg (38 %, bez. auf 3cl); Schmp. 146°C. - IR: Gmax = 3301 (NH), 2897 (CH), 1722 (CO), 1673 (CO), 1611 cm-' (,,Methenbande"*0)), u. a. -- UVjVIS: Amax (log E) = 497 (4.77), 329 nni (4.09). - 100-MHz-1H-NMR: 8 = 1.56 (s; tert-Butoxy-CH3), 2.06 (s; 3-CH3), 2.2-2.9 (m; 8 H, 2- und 12-Propionsaure-a-CH2 sowie 7-Propionslure-a- und -@-CH2), 2.72 ( s ; 14-Cii3), 3.03 (t, J = 7 Hz; 4H, 2- und 12-Propionsaure-@-CH2), 3.51 (s; 13-Essigsaure-CH2), 3.64, 3.65,3.67,3.70und 3.71 (jeein s; Methoxy-CH3), 3.73 (s; 8-Essigsaure-CHZ), 4.38 (s; Methylen- brucke), 7.52ppm (s; Methin-H). - MS (70eV): mje = 753 (M+ - HBr), 697 (753 - Isobuten), 650, 504, 447, 403, 317, u. a.

C39Hs2BrN3012 (834.8) Ber. C 56.12 H 6.17 Br 9.58 N 5.03 Cef. C 56.33 H 6.11 Br 9.57 N 4.86

1 - tert - Biitoxyeiirbonyl-2,7,12 - tris(2 - methoxycarbonylatlzyl) -3,8,13-iris(methoxycarbonylmethyl)-14-methyl-S, I6-dihydro-15H-tripyrrin-hydrobroinid (5b) : Das aus 373 mg 3a2 erhaltene rohe Dipyrrylniethanderivat 3c2 (s. oben) wird unter den voraiistehend angegebenen Bedin- gungen mit 105 mg 4a25) kondensiert. Das gebildete Tripyrrensalz kristallisiert nach ein-

50) L. D. Miroshnichenko, R. P. Evstigneeva, E. I . Filippovich und N . D. Preobrazhenskii, Zh. Obshch. Khim. 31, 2975 (1961) [C. A. 57, 2175a (1962)l.

106*

1652 J . Engel und A . Gossuuer 1976

tagigem Stehen in] Tiefkiihlschrank aus und wurde zur spektroskopischen Charakterisierung aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 207 mg (44%, bez. auf 3a2); Schmp. 168°C. - IR : 5,,, = 3400 (NH), 2890 (CH), 1738 (CO), 1687 (CO), 1613 crn-1 (,,Methenbande"50)), u. a. - UV/VIS: A,,, (log E) = 497 (4.98), 365 nm (3.93). - 90-MHz-IH-NMR: 6 = 1.56 (tert-

Butoxy-CH3), 2.2-2.9 (m; 8 H, 2- und 12-Propionsaure-a-CH2 sowie 7-Propionsaure-a- und -P-CHl), 2.70 ( s ; CH3), 3.06 (t ; 4H, 2- und 12-Propionsaure-P-CH2), 3.50 (s; 13-Essig- saurz-CHZ), 3.57 (s; 3-Essigsaure-CHz), 3.61, 3.63 (6H), 3.67, 3.69 und 3.71 (je ein s; Methoxy-CH3), 3.76 (s; 8-Essigsaure-CH~), 4.43 ( s ; Methylenbriicke), 7.51 pprn (s; Methin- H). - MS (70 eV): m/e = 811 (M+ - HBr), 755 (811 - Isobuten), 715, 681 [755 - (CH2C02CH3 - 1 - H)], 639, 625, 581, 549, 537, 505, 461, u. a.

C41H54BrN30~4 (892.8) Ber. C 55.15 H 5.99 Br 8.96 N 4.71 Gef. C 54.25 H 5.65 Br 9.57 N 4.54

Bilndiene-a,c I9-Jod-3,8,13,I7-tetrukis(2-mrthoxycarbonylathyl) -2,7,12-rris(merhox.vcarbonylmethyl) - I , 18-

dimethyl-10,23-dihydro-2IH-bilin-dihydrobromid (6a2) : Eine Losung von 150 mg 5 b in 3 ml Trifluoressigsaure wird mit 2 Tropfen 40proz. HBr in Eisessig versetzt. AnschlieDend wird Argon wahrend 10 min in die Losung eingeleitet und danach die iiberschiissige Trifluoressig- saure durch Uberleiten eines Argonstromes vertrieben. Zu dem Riickstand wird eine Losung von 54 mg 4f in 3 ml CH2C12 gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und mit 5 Tropfen 40proz. essigsaurem HBr versetzt. Das Produkt wird durch Zugabe von Ather ausgefallt und aus CHp&/Ather umkristallisiert. Ausbeute 122 mg (62%); Schmp. 156°C. - IR: !,,,, =

3400 (NH), 2950 (CH), 1730 (CO), 1611 em- 1 (,,Methenbande"so)), u. a. - UV/VIS: Amax (log E) = 528 (5.12), 460 (4.42). 370 nm (4.36). - 90-MHz-IH-NMR: 6 = 2.10 (s; 18-CH3); 2.63 (m; 10H, Propionsauren-a-CH2 und 8-Propionsaure-P-CH2), 2.76 (s; I-CH3), 3.06 (m; 6 H ; Propionsauren-P-CH2), 3.41 (s; 8-Propionsaure-methoxy-CH3~l)), 3.47 (s; J 2-Essigsaure- CH2), 3.52 (s; 2-Essigsaure-CH2), 3.64, 3.69, 3.72 (Methoxy-CH3), 3.87 (s; 7-Essigsaure- CHz), 5.24 (breites s; Methylenbriicke), 7.54 und 7.69 ppm (je ein breites s; Methin-H). - MS (70 eV): m/e = 884 (vermutlich Cyclisierung zum Porphyrin), 826 (884 - CH2C02), 768, 710, 637, u. a.

CdhH57Br2JN4014 (1 176.7) Ber. C 45.95 H 4.88 J 13.58 N 4.76 Gef. C 45.93 H 4.72 J 13.12 N 4.72

3,8,13,17-Tetrakis(2-methoxycarbonylathyl) -2,7,18-tris(methoxycarbonylmethyl) -1,12-dimethyl-l0,23-dihydro-2IH-bilin-dihydrobroniid (6bl) : Es wird entsprechend 6a2 aus 62 mg der durch PSC gereinigten Base von 5 a und 22 mg 4d26) dargestellt. Ausbeute 54 mg (26%); Schmp. 124-125°C. - IR: Vmax == 3366 (NH), 2918 (CH), 1732 (CO), 1612 cm-1 (,,Methen- bande"sO)), u. a. - UV/VIS: A,,, (log E) = 526 (4.98), 453 nrn (4.49). - 90-MHz-IH-NMR: 6 = 1.97 (s; 12-CH3), 2.6 (m; 1 OH, Propionsauren-a-CH2 und 8-Propionsaure-P-CH2), 2.72 (s; I-CH3), 3.03 (m; 6H, Propions2uren-P-CH2), 3.39 (s; 8-Propionsaure-methoxy- CH3519, 3.49 (s; 2-Essigsaure-CHz), 3.53 (s; 18-Essigsaure-CH2), 3.60 (3 H), 3.62 (6H), 3.67 (3H), 3.70 (6H) [je ein s; Methoxy-CH31, 3.78 (s; 7-Essigsaure-CHz), 5.30 (brcites s ; Methylen- briicke), 7.48 ( I H ) und 7.77ppm (2H) [je ein breites s; Methin-H sowie 19-H]. - MS (70 eV): m/e = 884 (vermutlich Cyclisierung zum Porphyrin), 826 (884 - CHzCOz), 771, 768, 710, 637, u. a.

C46H58Br2N4014 (1050.8) Ber. C 52.58 H 5.56 N 5.33 Gef. C 52.44 H 6.15 N 5.05

51) Die Zuordnung erfolgte aufgrund der IH-NMR-Spektren des 8,13-Bis(2-methoxycarbonyl- Lthyl)-7-methoxycarbonylmethy1-l,2,3,12,I7,I8,19-heptamethyl- 10,23-dihydro-21 H - bilin- dihydrobromids und des 3,8,12,17-Tetrakis(2-methoxycarbonylathyl)-2,7,13,I8-tetrakis- (methoxycarbonylmethyl)-l,l9-dimethyl-l0,23-dihydro-2l H-bilin-dihydrobromids, die analog zu 6el als Modellverbindungen synthetisiert wurden.


3,8,13,17-Tetrakis(2-metho~ycarhonylathyl) -2,7,12,18-tetrnkis(niethoxycarbonylmethyl) - I - ineth~~/-l~,23-dih~~d~0-2~H-b1/in-dih~~drobromid (6b2) : Es wird nach dem zur Darstellung von 6az angegebenen Verfahren durch Kondensation von 50 mg 5 b und 20 mg 4d26) erhalten. Ausbeute 32 mg (51 x); Schmp. 138°C. - IR: t,,, 3390 (NH), 1730 (CO), 1613 cm-1 (,,Methenbande"sO)), u. a. - UV/VIS: A,,, (log E) = 524 nm (5.04). - 90-MHz-LH-NMR: 8 =- 2.67 (m; IOH, Propionsluren-a-CHz und 8-Propionsaure-P-CH2), 2.75 (s; CH3), 3.07 (m; 6H, Propionsauren-P-CHZ), 3.32 (s; 8-Propionsaure-methoxy-CH3sI)), 3.39 (s; 12-Essig- saure-CHz), 3.52 (s; 18-Essigsaure-CHz), 3.58 (s; 2-Essigsaure-CHz), 3.63 ( I 2 H), 3.69 (3 H), und 3.72 (6H) [je ein s; Methoxy-CH31, 3.90 (s; 7-Essigsaure-CHz), 5.33 (s; Methylenbrucke), 7.54 (1 H) und 7.87 ppm (2H) [je ein s; Methin-H sowie 19-H]. - MS (70 eV): m/e = 942 (vermutlich Cyclisierung zum Porphyrin), 884 (942 - CHZCO~) , 826 (884 - CHzCOz), 753 (826 - C H Z C O ~ C H ~ ) , 710, 695, u. a.

C48H60BrN4016 (1108.8) Ber. C 51.99 H 5.45 Br 14.41 N 5.05 Gef. C 51.80 H 5.44 Br 14.07 N 5.08

19-Jod-3,8,13,17-tetrakis(2-niethoxycarbonylathyI) -2,7,18-tris(methoxyc~rbonyltnethyl)- I , I2-din~ethyF10,23-dihydro-2lH-bilin-dihydrobro~nid ( 6 ~ 1 ) : Es wird analog 6az aus 150 mg 5a und 68 mg 4elb) dargestellt. Ausbeute 130 mg (61 x) ; Schmp. 113°C. - IR : tmax = 3357 (NH), 2917 (CH), 1732 (CO), 1613 cm-l (,,Methenbande"50)), u. a. - UV/VIS: A,,, (log E)

= 533 (4.98), 460 nm (4.54). - 90-MHz-1H-NMR: 6 = 2.02 (s; l2-CH3), 2.74 (s; l-CH3), 2.64 (ni; 10H, Propionsluren-cr-CHz und 8-Propionsaure-P-CHr), 3.06 (m; 6H, Propion- sauren-P-CHZ), 3.49 (s; 8-Propionsaure-methoxy-CH3sl)), 3.53 (s; 2-Essigsaure-CHz), 3.57 (s; 18-Essigsaure-CHz), 3.64 (3H), 3.66 (6H), 3.70 (3H) und 3.72 (6H) [je ein s; Methoxy- CH31, 3.79 (s; 7-Essigslure-CHz), 5.17 (breites s; Methylenbriicke), 7.51 und 7.62 ppm (je ein breites s; Methin-H). - MS (70 eV): m/e = 884 (vermutlich Cyclisierung zum Porphyrin), 826, 768, u. a.

C46HS7Br2JN4014 ( I 176.7) Rer. C 45.95 H 4.88 N 4.76 Gef. C 45.67 H 4.81 N 4.80

19- Jod-3,8,13,17-tetrakis(2-methoxycarhonylathyl) -2,7,12.18-tetrakis( methoxycnrbonyl- methyl)-l-methyl-10,23-dihydro-21H-bilin-dihydrobromid (6122): Es wird nach dem zur Dar- stellung von 6a2 angegebenen Verfahren durch Kondensation von 50 mg 5 b und 21 mg 4elb) erhalten. Ausbeute 38 mg (54%); Schmp. 119°C. - IR: tmax = 3325 (NH), 1910 (CH), 1730 (CO), 1612 cm-1 (,,Methenbande.<s@), u. a. - UV/VIS: (log E) = 530 (4.93, 455 nm (4.50). - 90-MHz-IH-NMR: 6 = 2.62 (m; 10H, Propionsauren-a-CHz und 8- Propionsaure-P-CHz), 2.76 (s; l-CH3), 3.06 (m; 6H, Propionsauren-P-CHZ), 3.31 (s; 8-Pro- pionsaure-niethoxy-CH3sl)), 3.42 (s ; 12-Essigsaure-CHz), 3.48 (s; 2-Essigsaure-CHz), 3.53 (s; IS-Essigsaure-CHz), 3.62 (6H), 3.64 (6H), 3.68 (3H) und 3.72 (6H) [je ein s; Methoxy-CH31, 3.89 (s; 7-Essigsaure-CHz), 5.24 (breites s; Methylenbrucke), 7.54 und 7.69 ppm (je ein breites s ; Methin-H). - MS (70 eV): w7je = 942 (vermutlich Cyclisierung zum Porphyrin), 884 (942 - CH2C02), 826 (884 - CHZCO~) , 768 (826 - CHzCOz), u. a.

C ~ ~ H S $ ~ T J N ~ O , ~ (1234.7) Ber. C 46.61 H 4.82 N 4.54 Gef. C 46.10 H 4.51 N 4.49

3,8,13, I7-Tetrakis-(2-methoxycarbonylathyl) -2,7, I8-tris(methoxycarbonylmethyl) -12-methyl- 10,23-dihydru-21H-bilin-dihydrobromid (6dl): Eine Losung von 216 mg 3dl in 10 ml Methanol wird in Gegenwart von 20 mg Pd/C (10% Pd) bei Raumtemp. und Normaldruck so lange hydriert, bis die stochiometrische Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist. Die Losung wird filtriert, der Katalysator mit Methanol gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden i. Vak. zur Trockne eingedampft. Die erhaltene Dipyrrylniethan-monocarbonsaure wird i. Vak. (0.1 Torr) rasch auf 190°C erhitzt und das nach dem Abkuhlen zuruckgebliebene oxidationsenipfindliche 3el in 4 ml CHzClz gelost. Nach Zugabe von 203 mg 4dz6) wird die

1654 J. Engel und A. Gossauer 1976

Losung zum Sieden erhitzt und anschlieRend mit 20 Tropfen 40proz. essigsaurem HBr versetzt. Nach dem Abkuhlen wird die Losung mit Ather bis zur Triibung verdiinnt und bei -21 "C aufbewahrt. Es scheiden sich rote Kristalle mit gelbgriinem, metallischem Oberflachen- glanz und Schmp. 160°C aus. Ausbeute 263 mg (63 %). - IR: J,,, = 3333 (NH), 1732 (CO), I612 cm-1 (,,Methenbande"so)), u. a. - UVjVIS: A,,, (log E) =: 529 (4.96), 455 (4.68), 370 nm (4.24). - 90-MHz-1H-NMR: S =: 2.00 (s; CH3), 2.64 (m; IOH, Propionsauren-u-CHz und 8-Propionsaure-P-CH2), 3.06 (m; 6H, Propionsauren-P-CHz), 3.41 (s; 8-Propionsaure- methoxy-CH351)), 3.57 (s; 4H, 2- und 18-Essigsaure-CHz), 3.61 (3H). 3.63 (6H), 3.71 (3H) und 3.72 (6H) [je ein s; Methoxy-CH31, 3.86 (s; 7-Essigsaure-CH2), 5.34 {breites s; Methylen- briicke), 7.70 (s; 1 H) und 7.81 ppm (m; 3 H) [Methin-H sowie 1- und 19-HI. - MS (70 eV): m / e = 884 [M+ - (2 HBr + lo), vermutlich Methylierungsz) und anschlieI3ende Cyclisierung zum 12-Descarboxyuroporphyrin-III-heptamethylester], 768, 753, 737, 710, 695, u. a.

C45H56BrzN4014 (1036.8) Ber. C 52.13 H 5.44 N 5.40 Gef. C 52.00 H 5.49 N 5.38

3,8,13,17-Tetrukis-(2-niethoxycurbonylathyI/ -2,7,12, I8-tetrukis(tnethoxycarbonylmethyl)- I0,23-dihydro-2IH-bilin-dihydrobromid (6d2). Es wird entsprechend 6dl durch katalytische Hydrierung von 102 mg 3b2, thermische Decarboxylierung i. Vak. bei 220°C der erhaltenen Dipyrrylmethan-dicarbonsaure und darauffolgende Kondensation des zuruckgebliebenen Rohproduktes 3ez rnit 51 mg 46126) dargestellt. Ausbeute 74 mg (57%); Schmp. 121 -- 123°C. - IR: Gmax = 3340 (NH), 2913 (CH), 1727 (CO), 1608 cm- 1 (,,Methenbande"so)), u. a. - UV/VIS: A,,, (log E) = 528 (4.96), 456 (4.67), 370 nm (4.23). - 100-MHz-1H-NMR: S =

2.5-3.3 (m; 16H, Propionsauren-u- und -P-CHz), 3.47 (s; 8-Propionsaure-niethoxy-CH3 51))

3.54 ( s ; 12-Essigsaure-CH2), 3.57 (s; 4H, 2- und 18-Essigsaure-CHz), 3.65 (9H), 3.72 (3H) und 3.74 (9H) [je ein s; Methoxy-CH31, 3.84 (s; 7-Essigsaure-CHz), 5.26 (breites s; Methylen- briicke), 7.74 (I H) und 7.92 ppm (3H) [je ein breites s; Methin-H sowie 1- und 19-H]. - MS (70 eV): m/e = 942 [Mi - (2 HBr -1.- lo), vermutlich Methylierungsz) und anschlieI3ende Cyclisierung zurn Uroporphyrin-111-octamethylester], 884 (942 - CHzC02), 844, 840, 826 (884 - CHZCOZ), 782, 768 (826 - CHzCO;?), 710 (768 - CHzCOz), 695, u. a.

C ~ ~ H S S B ~ ~ N J O ~ ~ (1094.8) Ber. C 51.56 H 5.34 N 5.12 Gef. C 51.12 H 5.24 N 4.86

3,8,13, I7-Tetrakis-(2-inethoxycarbonylathyl) -2,7,18-iris( iiiethoxycarbonyln~ethyl) -I, 12,I9- triinethyl-10,23-dihydro-21H-bilin-dihydrobroniid (6el): Wie bei der Darstellung von 6dl wird 3dl (216 mg) in 3el iibergefiihrt, und letzteres, als Rohprodukt, zusammen mit 214 mg 4a25) in 3 ml Methanol gelost. Die auf 50°C erwarmte Losung wird rnit 7 Tropfen essigsaurem HBr versetzt und 1 h bei Raumtemp. stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei -21 "C aufbewahrt, wobei das gewiinschte Produkt auskristallisiert. Die Kristalle werden abgenutscht, rnit Ather gewaschen und getrocknet. Ausbeute 390 mg (53%); Schmp. 183.5"C. - IR: Cmax = 3327 (NH), 2892 (CH), 1732 (CO), 1613 cm-1 (,,Methenbande~'SO)), u. a. - UV/VIS: A,,, (log E) = 527 (5.09), 451 (4.90), 368 nm (4.1 1). --

90-MHz-IH-NMR: 6 =: 1.97 (s; 12-CH3), 2.63 (m; IOH, Propionsauren-cr-CH2 und 8-Pro- pionsaure-P-CHZ), 2.74 (s; 6H, I - und 19-CH3), 3.05 (m; 6H, Propionsauren-P-CH2), 3.42 (s; 8-Propionsaure-methoxy-CH~51)), 3.52 (s; 4H, 2- und I8-Essigsaure-CH2), 3.62 (3 H), 3.64 (6H), 3.68 (3H) und 3.70 (6H) [je ein s; Methoxy-CH31, 3.80 (s; 7-Essigsaure-CHz), 5.30 (breites s; Methylenbriicke), 7.50 und 7.61 ppm (je ein s; Methin-H). -- MS (70 eV): m/e = 902 (< 1 %; Mf - 2 HBr), 884 (vermutlich Cyclisierung zum Porphyrin), 826 (884 - CHzCOz), 769, 681, 667, 502, u. a.

C47H60Br2N4014 (1064.8) Ber. C 53.02 H 5.68 Br 15.01 N 5.29 Gef. C 52.99 H 5.86 Br 15.01 N 5.28

52) H. Budzikiewicz, F. G. v. d. Haar, K. Turaz und H. H . Inhoffen, Monatsh. Chem. 105, 474 (1974).


3,8,13,17-Tetraltis-(2-mefhoxycu~bonyl2ilhyl)-2,7,12, 18-fetrakis(rYiefhoxycnrbunyl~nathyl) - I,19-dimethyl-l0,23-dihydro-2IH-bilit1-dihydrobrotnid (6e2) : Es wird analog zu 6dz aus 204 mg 3b2 und 107 mg 4az5) dargestellt. Ausbeute 160 nig (60%); Schmp. 197°C. - IR : Gmax =

3327 (NH), 2925 (CH), 1732 (CO), 1613 ctn--l (,,Methenbande"sO)), u. a. ~~- UV/VIS: hmax

(log E) = 527 (5.1 I ) , 450 (4.90), 367 nm (4.18). - 90-MHz-1H-NMK: 6 = 2.63 (m; IOH, Propionsauren-a-CH2 und 8-Propionsaure-P-CHZ), 2.77 (s; 6H, 1- und 19-CH3), 3.06 (m; 6H, Propionsauren-P-CHZ), 3.3 I (s; 8-Propionsaure-methoxy-CH351)), 3.39 (s; 12-Essigsaure- CHz), 3.54 (s; 4H, 2- und IS-Essigsaure-CHZ), 3.63, 3.66, 3.67, 3.69 und 3.74 (je ein s; Meth- oxy-CH3), 3.84 (s; 7-Essigsaure-CHz), 5.30 (breites s; Methylenbriicke), 7.52 und 7.68 ppm (je ein s; Methin-H). - MS (70 eV): nije 960 ( < 1 %; M+ - 2 HBr), 942 (vermutlich Cyclisierung zum Porphyrin), 884 (942 - CHZCO~) , 826, 768, 710, 637, u. a.

C 4 9 H ~ 2 B r ~ N 4 0 1 ~ (1 122.8) Ber. C 52.41 H 5.57 Br 14.07 N 4.99 Gef. C 52.41 H 5.50 Br 14.07 N 5.12

1 ,I 9- Bis (benzyloxycarbonyl) -2,7,18-tris (meihoxycarbonylr~rethyl) - I2-methyl-22,23-dihydro- 21H-bilin-3,8,13,17-t~tr~ipropionsai1re-tetramethylester (7al): Wie bei der Darstellung von 6dl wird 361 (108 mg) in 3el iibergefiihrt, und letzteres, als Rohprodukt, zusarnmen mit 156mg 4bla) in 10 ml CHzCl2 gelost. Die Losung wird auf -21°C abgekiihlt, mit 5 Tropfen 4Oproz. HBr in Eisessig versetzt und uber Nacht bei -21 "C im Tiefkiihlschrank aufbewahrt. In die tiefrote LGsung wird so vie1 Morpholinomethylpolystyrol (Fa. Fluka) gegeben, bis Farbum- schlag iiber Gelb nach Griin erfolgt. Die Polymerbase wird abfiltriert, die Losung eingeengt, und der Riickstand durch zweimalige PSC an Kieselgel mit CHzCIz/Methanol (96:4) als Elutionsmittel gereinigt. Als Alternative zur Isolierung des Bilatriens 7al aus dem Reaktions- gemisch bietet sich die Chromatographie des letzteren an basischem A1203 mit CH2Cl2/ Methanol (96:4) als Elutionsmittel an. Das Produkt wird durch PSC unter Verwendung des gleichen Elutionsmittels und darauffolgeude Umkristallisation aus CHZClzjPb; gereinigt. Ausbeute 80mg (35%); Schmp. 42°C. - I R : Gmax = 3320 (NH), 2900 (CH), 1727 (CO), 1700 (CO), 740 und 699 em-1 (SCH ,,out of plane"48)), u. a. - UV/VIS: A,,, (log E) = 700 (3.69), 398 (4.48), 308 nm (4.24). - 90-MHz-IH-NMR: 8 = 1.99 (s; CH3), 2.47 (m; 8H, Propionsauren-cc-CHz), 2.78 (m; 8 H, Propionsauren-P-CH2), 3.47 (s; 7-Essigsaure-CHz), 3.56, 3.57, 3.61, 3.63 und 3.66 (je ein s; Methoxy-CHj), 3.72 (s; 4H, 2- und lS-Essigsaure-CHZ), 5.09 (s; 4H, Benzyl-CH2), 5.38, 5.83 und 6.10 (je ein s; Methin-H), 7.26 (s; 10H, Phenyl-H), 8.67 ppm (breites s ; 3H, NH). - MS (70eV): m/e = 1010 [M+ - (C02CH3 + CH2COrCH3)], 869, 537, u. a. - FD-MS29): m/e = 1142 (M+).

C61H66N401~ (1143.2) Ber. C 64.09 H 5.82 N 4.90 Gef. c 63.98 H 5.79 N 4.70

I,l9-Bis(benzyloxycarbonyl) -2,7,12,18-tetrakis( nzethoxycarbonylmethyl) -22,23-dihydro-21 H- bilin-3,8,13,17-tetrupropionsaitre-tetrat~1ethylester (7az): Er wird entsprechend 6 d ~ durch katalytische Hydrierung von 125 mg 3 bZ, thermische Decarboxylierung i. Vak. bei 220°C der erhaltenen Dipyrrylniethan-dicarbonsaure (Schmp. 230"C), und darauffolgende Konden- sation des zuruckgebliebenen Rohprodukts 3e2 mit 97 mg 4bla) unter den voraiistehend angegebenen Bedingungen dargestellt. Ausbeute 72 mg (42%, bez. auf 3bz); Schmp. 36-37°C. - IR: Gmax = 3327 (NH), 2900 (CH), 1732 (CO), 1700 cm-.-l (CO), u. a. - UV/VIS: Amax (log L) = 700 (3.80), 399 (4.66), 306nm (4.43). - 90-MHz-1H-NMR: 8 = 2.50 (m; 8 H , Propionsauren-cc-CH2), 2.78 (breites t ; 8H, Propions%uren-P-CH2), 3.48 (s; 4H, 7- und 12- Essigsaure-CHz), 3.57, 3.63, 3.66 und 3.72 (je ein s; Methoxy-CH3), 3.74 (s; 4H, 2- und 18- Essigsaure-CHz), 5.08 (s; 4H, Benzyl-CH2), 5.42, 5.94 und 6.03 (je ein s ; Methin-H), 7.26 (s; 10H, Phenyl-H), 7.60ppm (breites s; 3H, NH). - M S (70eV): nrje = 1202 (M' + 2, vermutlich Hydrierung im Massenspektrometer53)), 1171, 1158, 1143, 1111, 1068, u. a.

53) Vgl. H. Budzikiewicz und S . E. Drewrs, Liebigs Ann. Chem. 716, 222 (1968).

1656 J. Engel und A. Gossauer 1976

2,7,I8-Tris(methoxycurbonylwietl~yl/-l,19-bis(methoxyc~rbonyl/ -12-methyl-22,23-dihyro- ZJH-bilin-3,8,13,17-tetrapropionsaure-tetramethylester (7 bl) : Er wird analog zu 7 al aus 21 6 mg 3 d l und 250 mg 41238) dargestellt. Ausbeute 151 mg (38%); Schmp. 44-45OC. - I R : amax =

3273 (NH), 2886 (CH), 1722 (CO), 1700cm-1 (CO), u. a. - UVjVIS: Amax (log E) = 710 (3.80), 397 (4.44), 307 nm (4.26). - 90-MHz-IH-NMR: 6 = 2.03 ( s ; CH3), 2.48 (t; 8 H , Propionsauren-~-CH2), 2.80 (t; 8 H, Propionsauren-P-CH2), 3.57 (s; 7-Essigsaure-CH2), 3.66, 3.69, 3.71, 3.72 und 3.74 (je ein s; 2- und 18-Essigsaure-CH2 sowie Methoxy-CH3), 5.37, 5.94, 6.13 (je ein s ; Methin-H), 9.07 ppm (breites s; 3H, NH). - MS (70 eV): m/e =

990 (Mt), 960, 931 (M+ - C02CH3), 872, 532, u. a.

C49H58N401~ (991.0) Ber. C 59.39 H 5.90 N 5.64 Gef. C 59.55 H 6.09 N 5.39

2,7,12,18-Tetrakis(methoxycarbonylmethyl) -1,19-bis(methoxycarhonyl) -22,23-dihydr0-21 H- bilin-3,8,13,17-tetrapropionsaure-tetramethylester (7b2) : Er wird entsprechend 7a2 aus 102 mg 3b2 und 62 mg 41238) dargestellt. Ausbeute 52 mg (37 z, bez. auf 3b2); Schmp. des entsprechenden Biladien-a,c-dihydrobromids 110- 1 1 1°C (aus CH2C12/HBr). - IR des entsprechenden Biladien-a,c-dihydrobromids: qmax = 3331 (NH), 2908 (CH), 1732 (CO), 1613 cm-1 (,,Methenbande"SO)), u. a. - UV/VIS: A,,, (log z) = 700 (3.80), 399 (4.66), 306 nm (4.43). - 90-MHz-'H-NMR: 8 = 2.58 (rn; 8 H , Propionsauren-a-CHZ), 2.78 (m; 8H, Propionsauren- P-CHz), 3.49 ( s ; 12-Essigsaure-CH2), 3.56 (s; 7-Essigsaure-CH2), 3.62, 3.64, 3.67, 3.70 und 3.73 (jeein s ; Methoxy-CH3), 3.86 (s; 4H, 2- und 18-Essigsaure-CH2), 5.41, 6.00. 6.14(je ein s; Methin-H), 8.24 ppm (breites s; 3H, NH). - MS (70 eV): m / e = 1050 (M+ + 2, vermutlich Hydrierung im Massenspektrometers3)), 992, 756, 519, 461, u. a.

8,I3-Bis(2-methoxycarbonylathyl) -2,7,18-tris(methoxycarbonylmethyl)-1,19-bis(methoxycarbonyl)-12-methyl-22,23-dihydro-21H-bilin-3,17-dipropionsaure-diathylester (7Cl): Er wird aus 216 mg 3 d i und 260 mg 4854) unter den zur Synthese von 7al angegebenen Bedingungen dargestellt. Ausbeute 153 mg (37%); Schnip. 45°C. - I R : Vmax = 3300 (NH), 2900 (CH), 1722 (CO), 1700 cm-1 (CO), u. a. - UVjVIS: A,,, (log E) = 700 (3.67), 398 (4.42), 308 nm

(breites t ; 8 H, Propionsauren-cc-CHz)), 2.80 (breites t ; 8 H, Propionsauren-P-CHz), 3.57 (s; 7- Essigsaure-CH2), 3.66, 3.70, 3.72 und 3.74 (je ein s ; Methoxy-CH3 sowie 2- und 18-Essigsaure- CH2), 4.12 (4, J = 7 Hz; 4H, khoxy-CHZ), 5.47, 5.97 und 6.14 (jeein s; Methin-H), 6.65 ppm (breites s; 3H, NH). - MS (70 eV): m / e = 784 [Mi- - (2 C02CH3 -1- 2 CH2C02)], 730, 716, 534, 476, u. a.

(4.36). - 90-MHz-IH-NMR: 6 = 1.25 (t, J = 7 Hz; 6H, Athoxy-CH3), 2.02 (s; CH3), 2.53

2, Id-& (athoxycarbonyimethyi) - I, I9-bis(athoxycarbonyl) -8.13-bis (2-methoxycarbonyliithyl) - 7-tnethoxycarbonylmethyl-/2-tnethyl-22,23-clihydro-2 I H-bilin-3,I7-dipropionsaure-diathylester (7di): Er wird aus I10 mg 3 d l und 160 mg 4h-73) unter den zur Darstellung von 7al angegebenen Bedingungen synthetisiert. Ausbeute 84mg (32%); Schmp. 48°C. - IR : Gmax =

3310 (NH), 2910 (CH), 1725 cm-1 (CO), u. a. - UV/VIS: A,,, (log E) = 700 (3.69), 399 (4.451, 306 nm (4.28). - 60-MHz-1H-NMR: 6 = 1.23 (t, J 7 Hz ; 18H, khoxy-CH,), 2.02 (s ; CH3), 2.4-2.9 (m; 16H, Propionsauren-a- und -?-CH2), 3.55, 3.63 und 3.72 (je ein s; Essig- sauren-CH2 und Methoxy-CH3), 4.05 (4H) und 4.13 (8H) [je ein q, J = 7 Hz; Athoxy-CHd, 5.38, 5.97 und 6.17 (je ein s ; Methin-H), 6.00pprn (breites s; 3H, NH). - MS (70eV): m / e = 1074 (M+), 996, 929, 662, 589, u. a.

Porphyrine 3,8,13,17-Tetrakis /2-meihoxyc~rbonyl~thyl i -2,7, I8-tris(methoxycarbonylmethyl) - 12-rnethyl-

porphinato(2~)-N21,N22,N23,N24-kupfer(II) [12-Descarboxyuroporphyrin-III-heptamethylester-Kupferkomplex]

54) Dargestellt analog 4h (vgl. Lit.33)).

1976 Synthese neuer Biladien-a,c-Dcrivate 1657

1) Ein Gemisch von 100 mg 6el und 300 mg CuC12.2 H20 wird in 10 ml Dimethylformamid 3 min zum schwachen Sieden erhitzt. Der nach 2tagigem Stehen bci -21°C abgeschiedene rote Porphyrin-Kupferkomplex wird abgenutscht, rnit Methanol gewaschen und durch PSC an Kieselgel mit CHzClp/Methanol (97: 3) als Elutionsmittel sowie Umkristallisation aus CHC13/CH30H gereinigt. Ausbeutc 54 mg (60 %).

2) Ein Gemisch von 20 mg 6bl und 60 mg CuClz. 2 H20 wird in 2 ml Dimethylformamid 2 min zum schwachen Sieden erhitzt. Beim Abkuhlen kristallisiert dcr rote Kupferkomplex aus, der abgenutscht und rnit Methanol gewaschen wird. Ausbeute 9 m g (50%); Schmp. > 300°C. - I R : amax = 2918 (CH), 1728 cm-1 (CO) ,u. a. - UVjVIS: A,,, (log E) = 404 (5.50), 529 (4.20), 566 nm (4.37). - MS (70 eV): m/e = 945 (M+), 886 (Mf - C02CH3). 872 (M+ - C H Z C O ~ C H ~ ) , u. a.

2,7,18-Tris(mrthoxycarbonyltnetliyl) -12- methyl-21 H,23H-porphin-3,8, 13, 17-tetrapropionsaure-tetrumethylestfr [ 12-Descarboxyuroporphyrin-I~I-heptan~ethyIester] @a,)

1) 25 mg des Kupferkomplcxes von 8al werden in 2 ml konz. Schwefelsiiure und 2 ml Trifluoressigsaure gelost. Nach 2stdg. Stehen bei Raumtemp. wird die Trifluoressigsaure durch Uberleiten eines Stickstoffstromes vcrtrieben und dcr Ruckstand bei 0°C rnit 50 ml Methanol verdunnt. Die Losung wird danach 12 h bei Raumtemp. im Dunkcln aufbewahrt und anschlieoend das metallfrcie Porphyrin durch Zugabe von Wasser ausgefallt. Das Pro- dukt wird abgenutscht, rnit gesattigter NazCO3-Losung gewaschen und durch PSC an Kiesel- gel rnit CHzCI2/Methanol (96: 4) als Elutionsmittel sowie darauffolgende Umkristallisation aus CHCI3/Mcthanol gereinigt. Ausbeute 18 mg (77 %).

2) Ein Gemisch von 10 mg 6d1, 5 nil Methanol, 0.5 ml wal3riger 30proz. Formaldehyd- Losung und 1 Tropfen wanriger 48proz. HBr wird 24 h untcr RuckfluR crhitrt. Anschlienend wird das erhaltenc Porphyrin 8al durch PSC an Kieselgel mit CH2Clz/Methanol (96:4) als Laufmittel isoliert und aus CHC13/Mcthanol umkristallisiert. Ausbeute 3 mg (36 %).

3) In eine siedende Losung von 20 mg 6bl in 20 ml o-Dichlorbenzol wird 10 h Luft eingeleitet. Nach dem Entfernen des Losungsmittels i. Vak. (0.05 Torr) wird Sat durch PSC an Kieselgel isoliert und aus CHCI3/Methanol umkristallisicrt. Ausbeute 5 mg (30%).

4) Eine Losung von 20 mg 6 ~ 1 in 10 ml Dimethylformamid wird 30 min auf dcm Wasser- bad erhitzt. Das Losungsmittel wird i. Vak. (0.05 Torr) abdcstillicrt, das Porphyrin 8al durch PSC an Kieselgel isoliert und durch Kristallisation aus CHCI,/Methanol gereinigt. Ausbcute 4 mg(26%); Schmp. 237-239°C (Lit.: 238--24OoC13.21), 243--244"C44)). - IR: imax == 3250 (NH), 2910, 2838 (CH), 1729 cm-1 (CO), u. a. - UVjVlS: A,,, (log E) = 404 (4.97), 502 (3.94); 537 (3.64), 572 (3.49), 624 nm (3.09). - 100-MHz-IH-NMR: 8 = 3.34 (breites t ; 8 H , Propionsauren-a-CHz), 3.66 (s; CH3). 3.64, 3.68, 3.70 und 3.79 (6H) [jeein s ; Methoxy-CH31, 4.41 (breites t ; 8H, Propionsauren-P-CHZ), 5.06, 5.08 und 5.15 (jc ein s; Essigsauren-CHz), 10.10 (IH), 10.15 (1Ht und 10.20 ppm (2H) [je ein s ; Mcthin-HI. - MS (70eV): m/e =

884 (M+), 826 (M+ - CHZCO~) , 768, u. a.

2,7,12,18-Tetrakis (methoxycarhonylmethyl) -21 H,23 H-porphin-3,8,I3,17-tetrupropionsaure- tetramethylester [Uroporphyrin-111-heptamcthylester] (8a2) : Er wird aus den Biladien-a,c- Salzen 6b2-6~2 nach den zur Synthese von 8al angewendetcn vier vcrschiedenen Verfahren dargestellt und mit einem nach McDonald39) synthctisicrten Praparat idcntifiziert.

2,7,I2-Tris(methoxycurbonylmethyl) - 18-methyl-2 I H,23H-porphin-3,8,13,I7-tetrpropion- suure-tetramethylester [Phyriaporphyrin-111-heptamethylester] (8 b2) : Eine Losung von 30 mg 6a.2 und 15 mg Jod in 3 ml o-Dichlorbenzol wird 5 min zum schwachen Sieden erhitzt. An-

1658 J. Engel und A . Gossauer 1976

sclilieRend wird das Losungsmittel i. Vak. entfernt, das Produkt durch PSC an Kieselgel mit CHzClz/Methanol (97 : 3) als Elutionsmittel isoliert und zweinial aus CHnCl2/Methanol umkristallisiert. Ausbeute 9 mg (35 %); Schmp. 216-218"C55) (Schmp. des Heptamethylesters von naturlichem Phyriaporphyrin 111: 211 -215"C17)). - IR : Gmax = 3330 (NH), 2900 (CH), 1727 cm-1 (CO), u. a. - UV/VIS: A,,, (log E) = 406 (5.31), 502 (4.20), 537 (4.04), 572 (3.90), 625 nm (3.67). - IOO-MHZ-~H-NMR: 6 = -3.76 (breites s ; NH), 3.34 (breites t ; 8H, Propionsauren-u-CHZ), 3.64 (6H), 3.69 (9H) und 3.78 (9H) [jeein s; CH3 soaie Methoxy-CH31, 4.40 (breites t ; 8H, fropionsauren-P-CH2), 5.05, 5.06 und 5.12 (je ein s; Essigsauren-CM2), 10.10 (2H), 10.13 (IH) und 10.16 ppm ( I H) [je ein s ; Methin-HI. - MS (70eV): m/e =

884 (M+), 852 (M+ - CHsOH), 826 (M+ - CHZCO~) , 768 (826 - CH2C02), u. a.

5 5 ) Schmp. des uns von Herrn Prof. A. R . Butfersby zur Verfugung gestellten synthetischen

[60/761 Praparates: 216 -220°C.

synthese neuer biladien-a,c-derivate und ihre cyclisierung zu uroporphyrin-iii-,...

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