Capitolo 5

Stomatite aftosa e Sindrome diBehcet

5.1 Stomatite aftosa

5.1.1 Definizione

La stomatite afosa ricorrente SAR e una delle piu comuni patologie della mucosa orale, ma anche unadelle piu conosciute: basti pensare che il termine afta lo ritroviamo perfino negli scritti di Ippocrate.Oggi con il termine afta s’intende un’ulcerazione della mucosa della bocca, talora multipla, circondatada un alone infiammatorio, spesso dolente.La SAR e una condizione infiammatoria ad eziologia sconosciuta caratterizzata da ulcerazioni dellamucosa orale singole o multiple. Rotonde o ovali, con margini circoscritti, alone eritematosi, e con unfondo giallo o grigio, estremamente dolorose e ricorrenti, che compaiono principalmente in eta giovanileo nell’adolescenza.

5.1.2 Epidemiologia

E stato stimato che il 20% della popolazione generale soffrira di SAR in un determinato periodo dellapropria vita. La SAR e la forma piu comune di ulcerazione orale nella prima infanzia. E piu comune neigiovani e negli adulti di un livello socio-economico elevato. Il picco di insorgenza e la seconda decade divita. La prevalenza cumulativa della SAR varia dal 5 al 60% della popolazione. La SAR sembra esserepoco frequente negli arabi beduini, ma e relativamente comune nei paesi occidentali.

5.1.3 Classificazione clinica

In accordo alla classificazione descritta da Stanley nel 1972 esistono tre differenti varianti di SAR: minor,major, ed erpetiforme. Ognuna delle tre forme puo essere associata alla sindrome di Behcet. In ognicaso, il paziente puo riferire di avere dolore, bruciore o sensazione pungente 1-2 giorni prima dellacomparsa dell’ulcera. In questa fase la mucosa puo apparire normale o piu spesso eritematosa laddovesorgeranno le ulcere.

5.1.4 SAR minor

La SAR minor e la varieta piu comune, interessa circa l’80% dei pazienti con SAR. E caratterizzata daulcere (in numero da 1 a 5) rotonde o ovali poco profonde ed estremamente dolorose, aventi un contornoregolare ed un diametro inferiore a 10 mm, piu spesso singole ma talvolta multiple (in tal caso in generenon confluenti), tipicamente non sanguinanti con una pseudomembrana grigio-bianca, circondata da unfine alone eritematoso. Interessa la mucosa non cheratinizzata come la mucosa labiale, buccale, e ilpavimento della bocca e non e comune nella gengiva, nel palato o sul dorso della lingua.Questa forma di SAR e la piu comune forma di aftosi dell’infanzia. Le lesioni ricorrono a varie frequenze

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(da intervalli di pochi anni a quasi costantemente) potendo comunque talvolta susseguirsi senza intervalliliberi da lesioni (afte subentranti) e guariscono spontaneamente entro 10-14 giorni senza lasciare cicatrici.

5.1.5 SAR major

La SAR major (malattia di Sutton), anche conosciuta come periadenite mucosa necrotica ricorrente, ac-corre approssimativamente in circa il 10-15% dei pazienti con SAR, e ne rappresenta la forma piu severa.Le lesioni hanno un diametro superiore a 10 mm, forma generalmente irregolare, aspetto crateriforme,margini netti, infiltrati, rilevati, e ispessiti per la fibrosi sottostante, contornati da un intenso edemaperiferico, sono singole o multiple e sono molto dolorose.La afte major sono caratteristicamente non sanguinanti, presentando un fondo ricolmo di essudato fi-brinoso grigio-giallastro, la cui rimozione evidenzia il connettivo sottostante intensamente arrossato. Hauna predilezione per le labbra, il palato molle e per la fauci, ma puo in realta interessare ogni sito.La sintomatologia algica e assai intensa, da rendere spesso difficile la masticazione, la deglutizione etalvolta anche la semplice fonazione. Possono associarsi scialorrea ed alitosi e, nel caso di sovrainfezionee conseguente adenopatia satellite, anche rialzo febbrile e stato di malessere generale.Le ulcere persistono fino a sei settimane o piu a lungo e spesso guariscono senza cicatrici (anche se nel65% dei casi esitano in cicatrici). La SAR major di solito ha il suo inizio dopo la puberta.

5.1.6 SAR erpetiforme

E la variante meno comune. Questa denominazione deriva dalla supposta somiglianza con le lesioniintraorali dell’infezione primaria dell’herpes simplex (HSV), ma HSV non puo essere isolato dalle lesionidella SAR erpetiforme o da qualsiasi altra forma di SAR.Inoltre le lesioni della SAR erpetiforme non sono precedute da lesioni vescicolari, ma si sviluppano cometutte le altre lesioni della SAR direttamente come ulcere. E caratterizzata da multipli e ricorrenti gruppidi piccole e dolorose ulcere che sono ampiamente distribuite in tutta la cavita orale.Almeno 100 ulcere potrebbero essere presenti nello stesso tempo, ognuna avente un diametro 2-3 mm,tendenti comunque a fondersi, producendo ulcere larghe e irregolari. Le ulcere hanno un aspetto deltutto sovrapponibile alle afte minor, dalle quali se ne discostano oltre che per la molteplicita, ma ancheper le minori dimensioni. Di solito guariscono senza la formazione di cicatrici. Il tempo di guarigione diuna singola lesione varia da 7 a 10 giorni. Questa condizione interessa piu spesso le donne ed e associataad una tardiva eta d’insorgenza rispetto alle altre forme di SAR.

5.1.7 Eziopatogenesi

L’eziologia della SAR non e ancora del tutto chiara sebbene sia ormai accettata la sua multifattorialita.I possibili agenti eziologici chiamati in causa sono diversi: allergie, infezioni, stress, squilibri ormonali edeficit nutrizionali.Il meccanismo patogenetico prevede l’intervento di fenomeniimmuno mediati come dimostrato dalla pre-senza di un ricco infiltrato linfocitario (dapprima T4 e successivamente T8) in sede lesionale, nonchedalla presenza di depositi di immunoglobuline e frazioni del complemento nel connettivo e a ridosso dellepareti vasali, il che dimostra l’instaurarsi di fenomeni vasculitici.Studi recenti hanno dimostrato il coinvolgimento della risposta immune cellulo-mediata del TNF-alfanella SAR. Sembra che questo mediatore sia in grado di indurre l’inizio del processo infiammatorio coni suoi effetti sull’adesione delle cellule endoteliali e sulla chemiotassi dei neutrofili. Studi sperimentalihanno infatti dimostrato che la prevenzione nei confronti dell’insorgenza della SAR per mezzo di farmacicome la talidomide che inibiscono la sintesi di TNF-alfa e efficace. Il TNF-alfa stimola inoltre l’espres-sione di antigeni di istocompatbilita delle cellule basali epiteliali. L’aumento di espressione di questi Agprobabilmente espone le cellule basali all’azione dei citotossici: i cheratinociti esprimono ICAM-1 e LFA3che si legano con LFA1 e CD2 che si trovano sui linfociti. ICAM-1 e espressa anche a livello dei capillari enelle venule della sottomucosa e questo suggerisce che questa molecola controlla il richiamo dei leucocitidai vasi verso la lamina propria. Sempre per quanto riguarda l’azione di citochine, sono stati ritrovati inpazienti con SAR alti livelli di IL-2 e bassi livelli di IL-10. L’IL-2 e una interleuchina pro infiammatoriae attiva le cellule NK che hanno un ruolo fondamentale nel progresso della malattia, mentre IL-10 eantinfiammatoria e favorisce la proliferazione cellulare, coadiuvando i processi di guarigione. Essendo

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bassa nei pazienti con SAR, le lesioni aftose-ulcerative hanno una durata maggiore.Microscopicamente i linfociti iniziano ad infiltrare l’epitelio: piu precisamente l’azione dei citotossicicontro i cheratinociti (che si dirigono contro gli Ag espressi) porta alla lisi delle cellule stesse, formandol’edema. Molti studi hanno dimostrato che l’azione del sistema immunitario contro i cheratinociti oralisi esplica non solo per mezzo dell’immunita cellulo mediata ma anche attraverso quella umorale. L’Agcontro cui si dirigono le cellule immunitarie e ancora sconosciuto: potrebbe essere un aptene, oppure unvirus. In ogni caso, qualunque esso sia, rimane in loco per breve tempo, visto che le singole lesioni nonperdurano per piu di 10-14 giorni.Nell’ambito dell’eziopatogenesi della SAR possiamo individuare dei fattori predisponenti, divisi in indi-viduali e ambientali. I fattori individuali sono:

1. eta e sesso – per quanto riguarda il sesso e stata riscontrata una minima prevalenza per quellofemminile. Relativamente all’eta, la SAR si manifesta piu frequentemente nelle prime decadi divita che non nell’eta adulta.

2. familiarita ed ereditarieta – piu del 40% dei pazienti ha una storia familiare di SAR. Inoltresoggetti che hanno una storia familiare positiva sviluppano la SAR piu precocemente e hannolesioni ulcerative piu severe rispetto a soggetti con storia familiare negativa. Un soggetto hamaggiori probabilita di fare la SAR se i genitori ne sono affetti e se lo sono stati, rispetto aduno i cui genitori non sono mai stati colpiti dalla malattia. Esistono infine dei dati contrastanticirca un’eventuale correlazione tra SAR e sistema HLA (B12, DR2, B51 lo stesso della sindromedi Behcet, Cw7).

3. cambiamenti ormonali – ci sono dati, in realta discordanti, sul fatto che alcune donne presen-tino ciclicamente delle lesioni aftose in concomitanza dell’inizio del ciclo mestruale o nel periodopremestruale (quando il basso livello di estrogeni rende le mucose meno protette). Si nota unaremissione delle lesioni in donne in gravidanza.

4. ipersensibilita agli alimenti – alcuni studi hanno correlato l’inizio delle lesioni aftose con l’assun-zione di alcuni cibi ai quali i soggetti potrebbero essere particolarmente sensibili: latte, formaggi,cioccolati, noci e glutine.

5. farmaci – alcuni autori hanno cercato di mettere in relazione la comparsa delle ulcere orali conl’assunzione di alcuni farmaci, soprattutto FANS. Questo in realta accade solo raramente e dopoassunzione prolungata.

6. deficit – in circa il 20% dei pazienti con SAR sono state individuate dei deficit di ferro, vitaminaB12 e folati.

I fattori ambientali implicati nell’eziogenesi della SAR sono:

1. stress – la dimostrazione che lo stress sia eziogenetico nei confronti della SAR e molto difficile,tuttavia la letteratura continua a considerarlo come fattore predisponente.

2. trauma locale – anche se la correlazione non e ancora ben conosciuta, e stato visto in alcu-ni pazienti che questi tendevano a sviluppare la SAR in siti dove avevano subito dei traumi. Itraumatismi possono accelerare l’evoluzione della SAR o influenzarne la sede.

3. tabacco – statisticamente la maggior parte dei soggetti con SAR sono non fumatori: e un dato difatto di cui si sconosce la connessione.

Nell’ambito dei meccanismi eziopatogenetici della SAR vengono imputati anche degli agenti infettivi, siadi natura virale che batterica.Per quanto riguarda i batteri, nei decenni passati, in seguito alla scoperta di colonie batteriche di strep-tococchi ritrovati nelle lesioni orali di pazienti con SAR, si pensava che l’eziologia batterica potesse avereun ruolo predominante. Ad avallare questa ipotesi furono anche degli autori avevano trovato Ab anti-batterici, proiettando un’ipotesi immunopatogenetica. Studi successivi hanno confutato l’ipotesi. Anchela presenza di Helicobacter pilori a livello sierologico sembra non avere alcuna importanza eziogenetica.Parecchi studi sono stati eseguiti nel tentativo di dimostrare che l’eziologia della SAR fosse legata adun’infezione virale. Dapprima vennero indicati gli adenovirus, ma la loro ubiquita confuto l’ipotesi.

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Altri studi dimostrarono la presenza di frammenti di DNA di HSV1 nelle lesioni orali di pazienti conSAR. Oltre a HSV sono stati indagati anche il VZV (varicella zoster) e il CMV (citomegalovirus) congli stessi risultati. In realta una correlazione ben precisa anche in questo campo non e stata ancoradimostrata. Forse la SAR e l’espressione ultima di un processo infiammatorio a carico della mucosaorale.

5.1.8 Sierologia della SAR

Le ipotesi eziopatogenetiche prendono spunto anche dalle constatazioni sierologiche. In alcuni gruppidi pazienti sono stati ritrovati alti livelli di IgA, IgG e IgE, mentre in altri i livelli di IgA, IgM e IgGerano normali o ridotti. Infine sono stati osservati ridotti livelli di IgG nelle lesioni orali di pazienticon SAR quando la malattia era in una fase di quiescenza. La presenza di aumentati livelli di auto Abcontro le cellule endoteliali conferma l’ipotesi di un processo vasculitico come momento determinante perl’insorgenza della SAR.Molto spesso la SAR e associata ad importanti malattie sistemiche:

• malattia celiaca – nei pazienti affetti da SAR c’e una maggiore prevalenza della malattia celiaca.In questi casi probabilmente le afte potrebbero essere intese come un indicatore o segno precocedella malattia celiaca stessa. Le lesioni intestinali e quelle orali sembrano essere correlate fra diloro: lo dimostra il fatto che in seguito a dieta priva di glutine (la malattia celiaca e una sindromeda malassorbimento di glutine) sia le lesioni orali che quelle intestinali vanno incontro a remissione;e ricompaiono (recidivano) quando l’assunzione di glutine viene ripresa dal paziente. L’associazionetra la celiachia e la SAR potrebbe essere dovuta allo stato anemico del soggetto con malattia celiaca(stato anemico che coinvolge anche la mucosa orale). E stata inoltre osservata un’associazione traSAR, malattia celiaca ed alcuni antigeni del sistema HLA. Piuttosto che vedere un’associazionediretta tra le due malattie, alcuni autori sono convinti che la presenza di afte nel cavo orale possaessere una o la sola manifestazione visibile di un malassorbimento, che sarebbe di per se asintomaticoo paucisintomatico.

• malattia di Behcet

• SAR HIV-associate – molti soggetti HIV+ presentano severi quadri di SAR. Le afte possonoessere minor, major e erpetiformi e sono localizzate prevalentemente a livello del palato molle, sulletonsille e sulla lingua rendendo difficile la deglutizione e la fonazione. I soggetti HIV+ che hannouna SAR major sono piu immunodepressi rispetto a soggetti con SAR minor.

• morbo di Chron e rettocolite ulcerosa

• lupus eritematoso sistemico

• discrasie ematiche

5.1.9 Istopatologia della SAR

A livello dell’area ulcerata, la necrosi superficiale del tessuto con essudato fibrinopurulento e compostada fibrina coagulata e numerosi eritrociti, che formano dei focolai emorragici. Neutrofili e detriti cellularicoprono infine l’area necrotica. L’epitelio e infiltrato da linfociti e neutrofili. Nella lamina propria siosserva un tessuto di granulazione composto da linfociti T8, istiociti, PMN e plasmacellule (infiltratoaspecifico).Nell’area laterale all’ulcera (definita come l’area che si estende dal margine dell’ulcera fino alla periferiadel campione che viene bioptizzato). C’e un intenso infiltrato di linfociti nelle regioni non ulcerate doveessi superano in numero i neutrofili. Sono presenti e numerosi anche i monociti e i macrofagi. Nellelesioni di vecchia data e possibile riscontrare plasmacellule ed eosinofili.Una caratteristica costante nelle lesione aftose e la presenza di vasodilatazione e focolai di infiltratiperivascolari di cellule monoclueate.La principale caratteristica microscopica che puo permettere di distinguere le afte dalle ulcere traumatichee che nelle prime l’infiltrato infiammatorio e piu denso e si estende maggiormente in profondita.

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5.1.10 Diagnosi

A causa di un’eziologia non ben definita, la diagnosi di SAR si esegue intersecando informazioni pro-venienti dalla storia clinica del paziente, caratteristiche cliniche e istologia. In realta la biopsia non esempre indicata, ma deve essere eseguita quando ci sono dei dubbi diagnostici o per escludere lesioni didiversa origine (anche neoplastica).

Tabella 5.1: Criteri principali di diagnosi di SAR

Criterio Descrizione

clinica ulcere singole o multiple, di forma rotonda o ovale, mai preceduteda vescicole. Le ulcere sono poco profonde, hanno margini regolarie una base giallo-grigia circondata da un fine alone eritematoso.Hanno dimensioni variabili ma meno di 1 cm di diametro

ricorrenza almeno tre ricorrenze negli ultimi 3 anni, non necessariamentenello stesso sito

iperalgesia meccanica la lesione e dolorosa e il dolore e esacerbato dal movimento dellaregione dove c’e ulcera

auto limitazione della condizione la lesione guarisce spontaneamente senza lasciare conseguenze, cono senza trattamento

Tabella 5.2: Criteri secondari (minori) di diagnosi di SAR

Criterio Descrizione

storia familiare di SAR positivaeta d’insorgenza prima dei 40 anni d’etalocalizzazione delle ulcere mucosa orale non cheratinizzatadurata della lesione da pochi giorni a due settimanepattern di ricorrenza irregolareesame istologico mostra infiammazione non specificapresenza di un fattore scatenante il fattore scatenante puo essere dato da: stress, trauma locale,

assunzione di cibi o farmaci, infezioni e cambiamenti ormonalipresenza di deficienze ematiche deficit di folati o vitamina B12 o ferroassociazione con il fumo negativo: il paziente non fumaterapia il paziente risponde alla terapia con steroidi locali e sistemici

5.1.11 Diagnosi differenziale

Ci sono dei disordini che presentano delle caratteristiche cliniche simili alla SAR.

• sindrome Magic – e una sindrome caratterizzata da ulcere orali e genitali accompagnata dainfiammazione delle cartilagini. Viene spesso indicata come una variante della sindrome di Behcet

• sindrome di Sweet – detta anche dermatosi acuta neutrofila. I pazienti che ne sono affetti hannodelle ulcere simili a quelle della SAR, in piu abbiamo un improvviso rialzo febbrile, leucocitosi epresenza di placche o papule cutanee. Colpisce di solito donne di mezza eta. Spesso e associata aduna neoplasia come la leucemia mieloide acuta

• sindrome di Pfapa – e caratterizzata da febbre periodica, ulcerazioni nel cavo orale e faringite.Rara. Colpisce soprattutto bambini

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• neutropenia ciclica – riduzione ciclica dei livelli circolanti di neutrofili ogni 21 giorni circa. Puodare ulcere orali, febbre, ascessi cutanei, infezioni del tratto respiratorio superiore e linfoadenopatia.Possono insorgere anche gengiviti severe e parodontiti aggressive

• AIDS

5.1.12 Management

Non ci sono terapie per prevenire l’insorgenza delle lesioni, ma solo trattamenti che ne possono ridurrela frequenza o la severita. La maggior parte dei pazienti non necessita di trattamento perche le lesioninon sono severe. La corretta igiene orale e l’uso di un dentifricio adeguato, coadiuvato al massimo conuna terapia palliativa per il dolore, sono di norma i provvedimenti che si pretendono. Quando invecela ricorrenza e mensile e/o la sintomatologia e elevata allora si dovrebbe prendere in considerazionel’ipotesi di far entrare il paziente in trattamento farmacologico. La terapia tradizionale e costituita daglucocorticoidi e antimicrobici somministrati sotto forma di paste topiche, sciacqui orali (per il controllodella contaminazione batterica e la riduzione del rischio di sovrainfezione a si usa clorexidina gluconato),medicamenti intralesionali e sistemicamente per os. Il paziente dovrebbe inoltre evitare di assumere cibicaldi, piccanti, duri – crostosi e salati, oltre a bevande alcoliche (fattori irritanti).I corticosteroidi (flucinomide, triamcinolone, clobetasolo) sono usati nel tentativo di diminuire l’infiam-mazione associata alla formazione delle afte. L’uso topico dei glucocorticoidi potrebbe causare l’insor-genza della candidosi pseudomembranosa. La terapia corticosteroidea e appropriata solo nei casi gravi.Per la terapia delle afte maggiori persistenti, si puo prendere in considerazione la somministrazioneintralesionale di triamcinolone acetonide.

5.2 Sindrome di Behcet

La sindrome e una malattia cronica ad evoluzione imprevedibile, caratterizzata da periodi di remissionee riacutizzazione. E caratterizzata da una triade clinica, rappresentata da: ulcerazioni orali, ulcerazionigenitali e uveite, ma anche artrite e manifestazioni neurologiche sono sintomatiche della malattia.Colpisce prevalentemente giovani maschi, con eta d’insorgenza della terza decade. Non e una sindromemolto comune: colpisce 1 soggetto su 100.000 nei paesi industrializzati.

5.2.1 Eziologia

Le cause non sono ben conosciute ma la malattie sembra avere basi immunologiche. Altri fattoriscatenanti potrebbero essere infezioni virali o batteriche o anche l’esposizione ad agenti inquinantiambientali.

5.2.2 Patogenesi

C’e una chiara associazione tra la sindrome e l’HLA 5 (soprattutto il 51). Esistono anche evidenzeche la malattia sia associata con la classe di antigeni MHC1 e con i geni che codificano per il TNFalfa. Nonostante siano stati chiamati in causa HSV e altri antigeni virali, la malattia non ha un’origineinfettiva e non e contagiosa. E stato visto che le alterazioni immunologiche sono simili a quelle dellaSAR. I fenomeni flogistici spiegano la presenza di infiammazioni a carico della articolazioni (artriti). Ilprocesso infiammatorio e mantenuto dalla presenza di Ig e complemento a livello vasale a da un infiltratoperivascolare di linfociti T CD4, linfociti B e neutrofili.

5.2.3 Istologia e Clinica

L’istologia e simile a quella della SAR.Per quanto riguarda la clinica, molti segni e sintomi non specifici, che potrebbero essere ricorrenti,possono precedere l’insorgenza della sindrome da 6 mesi a 5 anni:

• anoressia

• perdita di peso

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• malessere generalizzato

• mal di testa

• diminuita o aumentata temperatura corporea

• linfoadenopatia

• dolore nelle regioni retrosternali e temporali

La sindrome e invece caratterizzata da sintomi specifici che sono:

• SAR

• ulcere genitali ricorrenti e dolorose (presenti su grandi labbra, pene, scroto, vagina e regioneperianale)

• lesioni oculari (uveite, retinite, atrofia del nervo ottico): possono causare cecita

• lesioni del SNC (meningo encefalite, paralisi, psicosi)

• lesioni cutanee (papule e noduli, alcuni fistolosi)

• coinvolgimento del sistema cardiovascolare ed intestinale.

• trombosi delle grandi vene (vena cava inferiore e seno cavernoso craniale)

• artrite: ginocchio, polso e articolazione coxofemorale.

5.2.4 Diagnosi

Le principali caratteristiche diagnostiche sono:

• ulcerazioni orali ricorrenti

• almeno due di questi sintomi: ulcerazioni genitali ricorrenti, infiammazioni oculari (uveite), lesionicutanee (eritema nodoso).

Altre manifestazioni che potrebbero aiutare nella diagnosi sono:

• tromboflebiti cutanee

• occlusione arteriosa ed aneurisma

• coinvolgimento del SNC

• coinvolgimento del tratto gastrointestinale (diarrea)

• coinvolgimento renale

• infiammazione vascolare polmonare e pleurite

Va in diagnosi differenziale con:

• sindrome di Sweet : per la presenza di ulcere genitali, noduli a papule cutanee

• eritema multiforme: per le erosioni cutanee

• pemfigoide: per le bolle ed erosioni

• pemfigo: per le bolle ed erosioni

Il trattamento e a base di corticosteroidi: prednisone, colchicina, talidomide, interferone.

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