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Martin Griesshammer
Klinik für Hämatolgie, Onkologie
Hämostaseologie und Palliativmedizin
DGHO Hamburg
11.10.2014
Johannes Wesling Klinikum
Minden
Stellenwert von JAK2 Inhibitoren in der
Langzeitbehandlung der Myelofibrose
Wirksame JAK-Inhibitoren mit unterschiedlicher
Targetspezifität und Wirksamkeit
JAK-Inhibitor Adressiertes
Target
Ansprechen auf
Milz MF Symptome Anämie
Phase III
Studien
Ruxolitinib JAK1, JAK2 ++ ++ - ++
SAR302503
(Fedratinib)
JAK2 > JAK1
FLT3
++ ++ - +
CYT 387
(Momelotinib)
JAK1,2,3, TYK2,
JNK1, CDK2
++ ++ + +
Pacritinib
(SB1518)
JAK2, TYK2, FLT3
++ +(+) - -
Andere JAK-Inhibitoren: LY2784544, BMS-911543…….
Zulassung Ruxolitinib
(JakaviR) 08/2012
Zulassung für:
Patienten mit primärer
und sekundärer
Myelofibrose mit
Splenomegalie- oder
Krankheits-assoziierten
Symptomen.
Long-Term Outcomes Of Ruxolitinib Therapy In Patients
With Myelofibrosis: 3-Year Update From COMFORT-I
• Medianes Follow-up: 149 Wochen
• 154 Placebo (PBO) Probanden, 111 wechselten in RUX Gruppe
• 155 RUX Patienten, 77 noch auf RUX
• Milzvolumenreduktion bei RUX Probanden:
→ -31,6% nach 24 Wochen
→ -34,1% nach 144 Wochen
→ 59% der 155 RUX Pat. erreichten ≥35% Reduktion während Studie
R. Mesa et al. ASH 2013, #396
Long-Term Outcomes Of Ruxolitinib Therapy In Patients
With Myelofibrosis: 3-Year Update From COMFORT I
R. Mesa et al. ASH 2013, #396
Gesamtüberleben unter Ruxolitinib vs. Placebo
oder BAT
* Bis Woche 80 haben alle ursprünglich auf Placebo
randomisierten Patienten zu Ruxolitinib gewechselt
oder die Behandlung abgebrochen.
154 149 134 119 107 0 100 95 88 82 68 28
0 155 153 145 137 125 122 112 111 106 84 19
Placebo
Ruxolitinib 1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0 0 176
Wa
hrs
ch
ein
lichkeit
Wochen
16 32 48 64 80 96 112 128 144 160
HR=0,69 (95% KI: 0,46-1,03);
p=0,067
Jahre
1,0
0,8
0,0
1 0 3 2 4
0,4
0,6
0,2
RUX:
5
130 146 100 108 2 58 73 35 48 0
0 0
Ruxolitinib
BAT
COMFORT-II2 COMFORT-I1
PBO:
RUX:
BAT:
Patienten unter Risiko, n
HR=0,58 (95% KI: 0,36-0,93);
p=0,022 Mediane Nach-
Beobachtung:
3,5 Jahre
1. Verstovsek S et al.: Blood 2013; 122: #396; 2. Harrison C et al.: EHA 2014, Mailand, Italien, Abstr. P403.
**
** 62% der Patienten, die ursprünglich im BAT-Arm
randomisiert waren, wechselten nach durchschnittlich
66 Wochen in den Ruxolitinib-Arm über.
*
BAT = beste verfügbare Therapie
Mediane Nach-
Beobachtung:
149 Wochen
Long-Term Outcomes Of Ruxolitinib Therapy In Patients
With Myelofibrosis: 3-Year Update From COMFORT I
• Nach 149 Wochen: Hazard ratio für das Gesamtüberleben
begünstigt immer noch RUX Patienten vs. PBO Patienten
• Mortalität für Placebo (PBO) Patienten sank, nachdem sie in
RUX Gruppe gewechselt haben
• Milzvolumen Reduktion und QoL Verbesserung werden
auch in der Langzeittherapie aufrechterhalten
• Inzidenz für neue Grad 3 oder 4 Anämie und/oder
Thrombozytopenie sinkt mit der RUX Langzeittherapie.
R. Mesa et al. ASH 2013, #396
Baseline biopsy
Grade-3
24 mo post Rux
Grade-2
48 mo post Rux
Grade-0
8 H.M. Kvasnicka et al. EHA2013 und ASCO 2013 F
Veränderung der Knochenmarkfibrose unter
Ruxolitinib vs. BAT
Kvasnicka HM et al.: Blood 2013; 122:4055.
0,38 (0,17-0,84) 0,11 (0,04-0,32) 0,07 (0,01-0,34)
Verbesserung oder Stabilisierung Verschlechterunga
OR (95 % CI) 2,63 (1,20-5,73) 9,40 (3,18-27,79) 15,39 (2,79-79,67)
b b
Ruxolitinib
BAT
Assessing the Safety and Efficacy of Ruxolitinib in an Open-Label,
Multicenter, Expanded-Access Study in 520 Patients With
Myelofibrosis
Al-Ali HK, Le Coutre P, Schlag R, Griesshammer M, Tavares R, Martino B, Vannucchi AM,
Giraldo Castellano P, Foltz L, Raanani P, Tannir B, Perez Ronco J, Ghosh J, Gupta V
Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von
Ruxolitinib in einer offenen, multizentrischen
Expanded-Access-Studie mit 520 Patienten mit
Myelofibrose
Vorgestellt beim 19. Kongress der EHA, 12.-15.6.2014, Mailand, Italien.
Abstract ABSSUB-5142.
Studiendesign
11
Therapie
mit Ruxolitinib basierend auf
der Thrombozytenzahl:
• ≥ 50 bis <100 × 109/l
→ 5 mg 2 x tgl. a
• 100 bis 200 × 109/l
→ 15 mg 2 x tgl.
• >200 × 109/l
→ 20 mg 2 x tgl.
Follow-up
über 24 Monate
oder bis Medikament
kommerziell
verfügbar ist
Patienten
• PMF, PPV- oder PET-
MF
• Hoch- oder Int-2-Risiko
•
• oder Int-1-Risikoa
mit tastbarer Milz
(≥5 cm)
a Amendment zum ursprünglichen Protokoll
Einarmige, offene Expanded-Access-Studie
Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.
Studiendesign
• Primärer Endpunkt:
– Sicherheit und Verträglichkeit von Ruxolitinib, beurteilt anhand der
Häufigkeit, Dauer und Schwere unerwünschter Ereignisse
• Zusätzliche Endpunkte umfassen:
– Anteil der Patienten mit >50% Reduktion der tastbaren Milzlänge,
– patientenberichtete Endpunkte
– progressionsfreies, leukämiefreies und Gesamtüberleben
12 Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.
Charakteristika zu Studienbeginn
13
n = 520
Alter, Median (Range), Jahre 68,0 (32,0–88,0)
≥65 Jahre, n (%) 329 (63,3)
Männer, n (%) 268 (51,5)
Zeit seit Erstdiagnose, Median (Range) Monate 45,6 (0,2–433,1)
Hohes und Intermediate-2-Risiko nach IPSS, % 100%
Myelofibrose-Subtyp, n (%)
PMF 313 (60,2)
PPV-MF 122 (23,5)
PET-MF 84 (16,2)
Hämoglobinspiegel, Median (Range), g/la 105,0 (44–174,0)
Thrombozytenzahl, Median (Range), × 109/la 248,0 (75,0–1670,0)
<100 × 109/l, n (%) 6 (1,2)
100 bis <200 × 109/l, n (%) 191 (36,7)
≥200 × 109/l, n (%) 320 (61,5)
Periphere Blasten ≥1%, n (%) 199 (38,3)
Tastbare Milzlänge, Median (Range), cm 13,5 (1,0–43,0)
a n = 517.
Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.
Ruxolitinib-Dosis
14
Mittlere Tagesdosis nach Höhe der Startdosisa
• Mediane Tagesdosis 36,8 mg/Tag (12,6–49,3 mg/Tag) bei Startdosis von 20 mg 2 x tgl. Rux
und
• 24,0 mg/Tag (10,7–46,2 mg/Tag) bei Startdosis von 15 mg 2 x tgl. Ruxolitinib.
0 2 4 6 8 10 12
5
50
45
40
35
30
25
20
15
10
0
Monate
Mittle
re T
ag
esd
osis
, m
g
15 mg 2 x tgl. (n = 177) 20 mg 2 x tgl. (n = 328)
14
Mediane Exposition,
11 Monate
(Range, 0,03–17,6 Monate)
Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.
Nicht hämatologische UE, unabhängig von einem
Zusammenhang mit der Studienmedikation (≥ 5% der Pat.)
Bevorzugte Bezeichnung
Alle Patienten (n = 520)
Alle Grade, n (%) Grade 3/4, n (%)
Diarrhoe 95 (18,3) 8 (1,5)
Fatigue 86 (16,5) 3 (0,6)
Fieber 54 (10,4) 8 (1,5)
Peripheres Ödem 52 (10,0) 3 (0,6)
Asthenie 49 (9,4) 1 (0,2)
Kopfschmerz 49 (9,4) 1 (0,2)
Übelkeit 48 (9,2) 1 (0,2)
Nasopharyngitis 46 (8,9) 0
Dyspnoe 46 (8,9) 9 (1,7)
Husten 41 (7,9) 1 (0,2)
Pruritus 40 (7,7) 0
Abdomineller Schmerz 38 (7,3) 6 (1,2)
Epistaxis 38 (7,3) 5 (1,0)
Muskelspasmen 35 (6,7) 0
Harnwegsinfektion 34 (6,5) 6 (1,2)
Gliederschmerz 34 (6,5) 5 (1,0)
Obstipation 32 (6,2) 1 (0,2)
Gelenkschmerz 32 (6,2) 6 (1,2)
Schwindel 32 (6,2) 2 (0,4)
Pneumonie 30 (5,8) 19 (3,7)
Erbrechen 27 (5,2) 0
Rückenschmerz 26 (5,0) 2 (0,4)
Hautausschlag 26 (5,0) 0
15 UE, unerwünschtes Ereignis
Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.
Über den gesamten Behandlungszeitraum berichtete UE
Infektionen (in ≥ 1% der Patienten)
Bevorzugte Bezeichnung
Alle Patienten (n = 520)
Alle Grade
Patienten, n (%)
Grade 3/4
Patienten, n (%)
Nasopharyngitis 46 (8,9) 0
Harnwegsinfektion 34 (6,5) 6 (1,2)
Pneumonie 30 (5,8) 19 (3,7)
Bronchitis 25 (4,8) 1 (0,2)
Infekt der oberen Atemwege 16 (3,1) 0
Influenza 15 (2,9) 1 (0,2)
Herpes zoster 14 (2,7) 0
Zystitis 12 (2,3) 2 (0,4)
Herpes simplex oralis 10 (1,9) 0
Atemwegsinfektion 10 (1,9) 2 (0,4)
Gastroenteritis 9 (1,7) 4 (0,8)
Rhinitis 5 (1,0) 0
16
• Infektionen waren vor allem Grad 1/2 und führten bei 8 Patienten (1,5%) zu einem
Absetzen der Studienmedikation.
• In einem Fall wurde über Tuberkulose und in einem Fall über Hepatitis E berichtet.
Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.
Über den gesamten Behandlungszeitraum berichtete UE
UE, unerwünschtes Ereignis
Hämatologische UE, unabhängig vom Zusammenhang
mit der Studienmedikation (≥ 5%)
Bevorzugte Bezeichnung
n = 520
Alle Grade
n (%)
Grade 3/4
n (%)
Anämie 285 (54,8) 169 (32,5)
Thrombozytopenie 222 (42,7) 56 (10,8)
Neutropenie 29 (5,6) 18 (3,5)
17
• Vor Studienbeginn hatten 35% der Patienten Transfusionen erhalten.
• Anämie führte bei 1,9%, Thrombozytopenie bei 1,4% und Neutropenie bei 0,2% der
Patienten zum Therapieabbruch.
Über den gesamten Behandlungszeitraum berichtete UE
Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.
UE, unerwünschtes Ereignis
Verlauf der Hämoglobinwerte und Thrombozytenzahlen
18
Mittl. T
hro
mb
ozyte
nza
hl, ×
10
9/l
n = 517 506 488 469 423 300 198
0 12 24 36 48
Woche
350
300
250
200
150
100
Thrombozytenzahl, × 109/l
Hämoglobinwerte, g/l
Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.
Mittl. H
äm
og
lob
inw
ert
, g
/l
Unerwünschte Ereignisse
• Unerwünschte Ereignisse bei 12,1% Hauptgrund für Therapieabbruch.
• Rate nicht hämatologischer UE Grad ≥3 war insgesamt niedrig
- (˂2% jedes UE mit Ausnahme der Pneumonie mit 3,7%).
• Verträglichkeit von Ruxolitinib in JUMP mit COMFORT-Studien vergleichbar.1,2.
19 Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.
1. Verstovsek S, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):799-807; 2. Harrison C, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):787-798.
UE, unerwünschtes Ereignis
Beste Veränderung der tastbaren Milzlänge (%) gegenüber
dem Ausgangswert zu beliebigem Zeitpunkt bis Woche 24
20
• 69% (333/520) hatten eine Reduktion gegenüber ihrem Ausgangswert um ≥50%.
• Bei 31% der Patienten (160/520) war die Milz nicht mehr tastbar.
0
n = 483
Mittelwert = −60,78
Median = −60,00
Minimum = −100,0
Maximum = 133,33
Patient
*Hinweis: Eine Veränderung um -100% ist als nicht tastbar definiert.
Be
ste
s A
nsp
rech
en
de
r M
ilz g
eg
en
übe
r
Au
sg
an
gsw
ert
, %
Ve
rän
de
runn
g
150
100
50
−50
−100*
Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142.
Endpunkte zur Lebensqualität: FACT-Lymphoma-Gesamtskala
21
n = 448 n = 419 n = 383
Al-Ali HK, et al. EHA 2014, Mailand, Italien. Abstract ABSSUB-5142; 1. Carter GC, et al. Blood. 2008;112:828 [Abstract 2376].
FACT, Functional Assessment of Cancer Therapy;
Bereich der Werte für eine minimal bedeutsame Differenz (minimally important difference) = 6,5–11,2 Punkte.1
n = 171 Verb
esseru
n
g
Mittl. Scores Woche 4 Woche 12 Woche 24 Woche 48
Baseline = 114,8 126,3 126,6 125,8 124,1
Skala = 0 (am schlechtesten) bis 168 (am besten)
Stellenwert von JAK2 Inhibitoren in der
Langzeitbehandlung der Myelofibrose
• Milzvolumen Reduktion und QoL Verbesserung werden auch in der
Langzeittherapie aufrechterhalten
• Gesamtüberleben begünstigt immer noch RUX Patienten
• Anämie und T´penie häufigsten UE; diese führten jedoch nur bei
10 (1,9%) bzw. 7 (1,4%) Patienten zu einem Therapieabbruch
• Infektionsraten erhöht, aber meist Grad 1/2