mtas2007/hh gerinnungsuntersuchungen zur diagnostik einer thromboseneigung leitfaden für mta -...

MTAs2007/HH

Gerinnungsuntersuchungen zur Diagnostik einer Thromboseneigung

Leitfaden für MTA - Schüler(innen)

Dr. Hannelore Haubelt

Institut für Hämostaseologie und Transfusionsmedizin

Klinikum Ludwigshafen

MTAs2007/HH


• Begriffe– Thrombophilie, Spontanthrombose,

Sekundärthrombose

• Laboruntersuchungen– angeborene und erworbene Risikofaktoren

• Häufigkeiten und Risiken- TVT in und außerhalb der Schwangerschaft

Themenübersicht

MTAs2007/HH


• Thrombophilie– Thromboseneigung, die sich klinisch äußert und in einem

Labortest feststellbar ist: Inhibitormangel; Erhöhung eines Stoffwechselproduktes oder Gerinnungsfaktors; Mutation

• Spontanthrombose– Auftreten einer Venenthrombose ohne erkennbare situative

Risikofaktoren

• Sekundärthrombose– Auftreten einer Venenthrombose in zeitlichem Zusammenhang mit

einem passageren Risikofaktor (provoked VTE)

Begriffe

MTAs2007/HH

Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik

Ablauf der plasmatischen Gerinnung

Initiation

Amplifikation

Gemeinsame Endstrecke

Loscalzo, J and Schafer, A.:

Thrombosis & Hemorrhage

3rd edition 2003

MTAs2007/HH


System der Inhibitoren

PhaseGerinnungs-

faktorenInhibitoren

Initiation TF/VII TFPI

Amplifikation FVIIIa/FVa PC/PS

Endstrecke Thrombin AT (III)

Gerinnselbildung Fibrin Fibrinolyse

MTAs2007/HH


Inhibitorsysteme: 1. Tissue Factor Pathway Inhibitor (früher LACI)



1st edition 1994

MTAs2007/HH


Inhibitorsysteme: 2. Das Protein C / Protein S - System

Behring Diagnostika Information 1997

antikoagul.

MTAs2007/HH


Laboruntersuchungen

• Teste zur Abklärung einer Resistenz gegen aktiviertes Protein C (=APC-Resistenz)

– Gerinnungstest der 2. Generation erfasst • Faktor-V-Leiden (=Arg506Gln)

• Faktor-V-Cambridge (=Arg306Thr)

• Faktor-V-Hong Kong (=Arg306Gly)

• Faktor-V-HR2 (=A4070G)

– PCR-Screening auf Faktor-V-Leiden-Mutation (G1691A, =Arg506Gln)

MTAs2007/HH

Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Faktor-V-Leiden: Epidemiologie

• Häufigster thrombophiler Polymorphismus in der kaukasischen Bevölkerung (Pfalz: 5,6%)

• In Thrombosekollektiven bis zu 50 % der Patienten• Erhöht das Thromboserisiko um das 3-6 fache bei

Heterozygotie gegenüber dem Wildtyp• Additive Effekte einer Faktor-V-A4070G-Mutation• Multiplikative Effekte anderer Polymorphismen oder

erworbener Risikofaktoren (Ovulationshemmer etc.)• Kein Einfluss der Heterozygotie auf das Rezidivrisiko

von Spontanthrombosen

MTAs2007/HH

Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Laboruntersuchungen: APC-Ratio

• APC-Ratio

PTT (Patientenplasma) mit APC= ---------------------------------------------

PTT (Patientenplasma) ohne APC

• Bei Normalpersonen (Wildtyp) wird eine ca. 2-3 fache Verlängerung der PTT durch APC erwartet (=APC-Ratio >2,1)

MTAs2007/HH

Multiplex-PCR

247 bp215 bp

auf 6% PAAHind III-Verdau

WT het homFVLD

345 bp322 bp

WT het homPrth

250 bp

100 bp

500 bp

M

MTAs2007/HH


Laboruntersuchungen

• Test zur Abklärung einer Prothrombinmutation

– PCR-Screening auf Faktor-II-Polymorphismus (G20210A)

MTAs2007/HH


Faktor-II-Polymorphismus: Epidemiologie

• Zweit häufigster thrombophiler Polymorphismus in der kaukasischen Bevölkerung (Pfalz: 3,2%)

• In Thrombosekollektiven ca. 10 % der Patienten• Erhöht das Thromboserisiko um das 2-5 fache bei

Heterozygotie gegenüber dem Wildtyp• Intron-Mutation! Faktor-II-Molekül nicht verändert!• Multiplikative Effekte anderer Polymorphismen oder

erworbener Risikofaktoren (Ovulationshemmer etc.)• Kein Einfluss der Heterozygotie auf das Rezidivrisiko

von Spontanthrombosen

MTAs2007/HH


Laboruntersuchungen

• Teste zur Abklärung eines Protein-C-Mangels

– Messung der Protein-C-Aktivität in einem Gerinnungstest oder chromogenen Assay

• Cave: Therapie mit oralen Antikoagulanzien stört: falsch niedrige Ergebnisse!

MTAs2007/HH

Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Protein-C-Mangel: Epidemiologie

• Seltener Inhibitormangel, ca 0,2% Heterozygote in der asymtomatischen Bevölkerung

• In Thrombosekollektiven ca. 3 % (- 6%) der Patienten

• Als Risikofaktor für Thrombosen gesichert, jedoch RR nicht bei allen Mutationen gleich.

• Erniedrigte Spiegel bei Vitamin-K-Mangel

• und oraler Antikoagulanzientherapie (HWZ: ca. 10h)

• Rezidivrisiko von Spontanthrombosen vermutlich höher als bei F-V-Leiden oder F-II-Polymorphismus

MTAs2007/HH


Laboruntersuchungen

• Teste zur Abklärung eines Protein-S-Mangels

– Messung der Protein-S-Aktivität in einem Gerinnungstest und/oder

– Bestimmung von freiem Protein S (ELISA oder LIA-Test)

• Cave: Therapie mit oralen Antikoagulanzien stört: falsch niedrige Ergebnisse! (Aktivitätstest < freies Protein S)

MTAs2007/HH

Gerinnungsuntersuchungen: Thrombophilie - Diagnostik Protein-S-Mangel: Epidemiologie

• Seltener Inhibitormangel, Prävalenz in der asymtomatischen Bevölkerung nicht bekannt

• In Thrombosekollektiven ca. 1-2 % der Patienten• Erhöht das Thromboserisiko um das 2-8 fache bei

Heterozygotie gegenüber dem Wildtyp. • Erniedrigte Spiegel bei

- Entzündungen (Akute-Phase-Reaktion)- Vitamin-K-Mangel, oraler Antikoagulanzientherapie- Östrogen-Therapie (Ovulationshemmer, etc.)

- Schwangerschaft

• Rezidivrisiko von Spontanthrombosen?

MTAs2007/HH


Inhibitorsysteme: 3. Antithrombin

MTAs2007/HH


Laboruntersuchungen

• Teste zur Abklärung eines Antithrombin-Mangels

– Messung der Heparinkofaktor-Aktivität in einem chromogenen Assay als

• Anti-Xa-Aktivität

oder

• Antithrombin-Aktivität (Cave Therapie mit direkten Thrombininhibitoren!)

MTAs2007/HH


Antithrombin-Mangel: Epidemiologie

• Sehr seltener Inhibitormangel, ca 0,02% in der asymtomatischen Bevölkerung

• In Thrombosekollektiven ca. 1 % der Patienten• Erhöht das Thromboserisiko um das 8-10 fache bei

Merkmalsträgern gegenüber Nicht-Betroffenen. • Erniedrigte Spiegel bei

- Heparintherapie (in vivo clearance)- DIC, Lebercirrhose, Nephrot. Syndrom- L-Asparaginasetherapie- Östrogen-Therapie (Ovulationshemmer, etc.)

- Schwangerschaftskomplikationen (Präeklampsie etc.)

• Rezidivrisiko von Spontanthrombosen erhöht

MTAs2007/HH

Gerinnungsuntersuchungen bei TVT

Inhibitorsysteme: 4. Fibrinolyse



1st edition 1994

MTAs2007/HH


Definition/Laboruntersuchungen

• Anti-Phospholipid-Syndrom (=APS)– positives Lupusantikoagulanz

– mittlere oder hohe Titer eines Anti-Cardiolipin-Antikörpers, gemessen in einem ß2-Glykoprotein-I-abhängigen Testsystem

– mittlere oder hohe Titer eines Anti-ß2-Glykoprotein-I-Antikörpers

– thromboembolisches Ereignis (arteriell oder venös)

– rezidivierende Aborte

MTAs2007/HH


• Hereditäre Thrombophilie

– APC-Resistenz

– Prothrombinmutation

– Protein-C-Mangel

– Protein-S-Mangel

– AT-Mangel

– Persistierende Faktor-VIII-Erhöhung

• Erworbene Thrombophilie

– APS-Syndrom

Lupusantikoagulanz

– Hyperhomocysteinämie

Zusammenfassung Laboruntersuchungen

MTAs2007/HH

Thrombophilie – Diagnostik: Klinische Chemie

Laboruntersuchungen

• Teste zur Abklärung einer Hyperhomocysteinämie

– Messung des Nüchtern-Homocysteinspiegels mittels HPLC

• evtl. auch nach Methionin Belastung

MTAs2007/HH

Häufigkeiten und Risiken

Figure 1: Annual incidence of VTE among residents of Worchester MA, 1996, by sex and age.

White RH The Epidemiology of Venous Thromboembolism. Circulation 2003; 107: I-4-I-8

MTAs2007/HH

Häufigkeiten und Risiken prä- und postpartal

• Gleichaltrige nicht Schwangere: 1:10.000• Schwangere: 1:2.000 bis 1:1.000• Schwangere mit G20210A: 1:500• Schwangere mit G1691A: 1:200• Schwangere mit beiden Mutationen: 4,6:100• Schwangere mit A1691A: 12:100

Thromboserisiko bei thrombophilen Defekten

MTAs2007/HH

Intensität der Antikoagulationnach Tiefer Venenthrombose / Lungenembolie

Therapeutischer Zielbereich der Rezidivprophylaxe

INR 2.0 – 3.0

MTAs2007/HH

• Einflussgrößen der oralen Antikoagulation mit Cumarinen

– Genetik

– Ernährung

– Begleitmedikation

Orale Antikoagulation mit Cumarinen

MTAs2007/HH


• Cumarine wirken als Vitamin-K-Antagonisten

• Gestört ist das Recycling des Vitamin K, durch die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase

• Vitamin-K-Epoxid-Reduktase wird durch Cumarine gehemmt

MTAs2007/HH


• Genetische Varianten der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase werden durch Cumarine nicht gehemmt (Cumarin-Resistenz)

• Cumarine werden durch Cytochrom P 450 (Warfarin: CYP2C9) abgebaut. Genetische Varianten:

Langsamer Metabolismus Schneller Metabolismus

MTAs2007/HH


Vitamin-K-Quellen des Organismus

• Nahrungsmittel

„grüne“ Gemüse, Kohl, Sauerkraut, Leber

• Darmbakterien

MTAs2007/HH


• INR erhöhend Amiodaron Allopurinol Statine Antibiotika L-Thyroxin Hoch dosiert Vitamin E

• INR erniedrigend Diuretika Digitalis Barbiturate, Benzodiazepine

Steroide Kontrazeptiva

Einfluss anderer Medikamente:

MTAs2007/HH

Offene Frage: Dauer - Antikoagulation

• Einflussgrößen: Spontanthrombose/Sekundärthrombose? Ausdehnung/Schwere der TVT/LE Ultraschall: Restthrombose? D-Dimer am Behandlungsende Geschlecht / Alter / BMI / Hormone > 2 thrombophile „Laborparameter“

mtas2007/hh gerinnungsuntersuchungen zur diagnostik einer thromboseneigung leitfaden für mta -...

Documents