hÄmostaseologie - haemophiliehannover.de · – hämophilie a (faktor viii), hämophilie b (faktor...
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HÄMOSTASEOLOGIEHÄMOSTASEOLOGIEHÄMOSTASEOLOGIEHÄMOSTASEOLOGIEVorlesung zum Praktikumg
Andreas TiedeKlinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation
Tel. (0511) 600 604 30ti d d @ h h [email protected]
Grundlagen der Hämostase
EndothelverletzungEndothelverletzungEndothelverletzungEndothelverletzungEndothelverletzungEndothelverletzungEndothelverletzungEndothelverletzung
Subendothel (Kollagen)Subendothel (Kollagen) Gewebefaktor (TF)Gewebefaktor (TF)
Primäre Hämostase• Thrombozyten, VWFPrimäre Hämostase• Thrombozyten, VWF
Sekundäre Hämostase• Plasmatische GerinnungSekundäre Hämostase• Plasmatische Gerinnung
Beispiele für Thrombozytenrezeptoren
Name Ligand Funktion Therapeutischer Antagonist
GP I /II K ll Adhä iGP Ia/IIa(CD49/29)
Kollagen Adhäsion
GP Ib/IX/V(CD42)
VWF (GP Ib/IX)Thrombin (GP V)
AdhäsionAktivierung
GP IIb/IIIa Nach Aktivierung: Adhäsion Abciximab(CD41/61) Fibrinogen, VWF,
Vitronektin, Thrombospondin u. a.
Aggregation TirofibanEptifibatid
P2Y12ADP Aktivierung Ticlopidin,
Clopidogrel
Rezeptordefekte von Thrombozyten
Thrombasthenie (M Glanzmann) AThrombasthenie (M. Glanzmann)
• Defekt oder Fehlen von GP IIb/IIIa• Verminderte Thrombozytenaggregation
Normale Thrombozyten
• Verminderte Thrombozytenaggregation• Kleine Thrombozyten• Meist leichte Thrombozytopenie (ca. 100 Tsd./µl)• Hämatomneigung postoperative Blutungen yHämatomneigung, postoperative Blutungen
Bernard Soulier SyndromB
Bernard-Soulier-Syndrom
• Defekt oder Fehlen von GP Ib/IX• Verminderte Bindung an VWFVerminderte Bindung an VWF• Riesenthrombozyten aufgrund fehlender
Zytoskelettverankerung• Meist Thrombozytopenie (ca. 50 Tsd/µl)
Riesenthrombozytenbei BSS
Meist Thrombozytopenie (ca. 50 Tsd/µl)• Hämatomneigung, postoperative Blutungen
Sekretionsdefekte von Thrombozyten
Storage Pool Disease
• Fehlen der Alpha-Granula (α-SDP) oderp ( )• Fehlen der Dense Bodies (δ-SPD) oder• Fehlen aller Granula (Grey Patelet
Syndrome)• Zytoskelettdefekte (Wiskot-Aldrich-
Syndrom) u.v.a.m.
α-Granula• Fibrinogen
F kt VDense bodies• ADP
Störungen metabolischer Wege
• z B Aspirin COX 2 Inhibitoren • Faktor V• VWF• Thrombospondin
• ADP• Serotonin• Kalzium
• z. B. Aspirin, COX-2-Inhibitoren
• P-Selektin• Zytokine u.a.
Laborteste für die primäre Hämostase
Screening-Test:Screening-Test:
Subaquale Blutungszeit nach Marx
Abhä iAbhängig von• Thrombozytenzahl• Thrombozytenfunktion• VWF• VWF• Plättcheninhibierende Substanzen
(z.B. Aspirin)• Standardisierung (!)• Standardisierung (!)
Laborteste für die primäre Hämostase
Screening-Test:Screening-Test:
Blutungszeit nach Ivy
Abhä iAbhängig von• Thrombozytenzahl• Thrombozytenfunktion• VWF• VWF• Plättcheninhibierende Substanzen
(z.B. Aspirin)• Standardisierung (!)• Standardisierung (!)
Laborteste für die primäre Hämostase
• VollbluttestScreening-Test: • Vollbluttest• Plättchenadhäsion und –aggregation• Hohe Scherkräfte
Screening-Test:PFA-100®
KollagenAd li
KollagenADPAdrenalin ADP
Verschlusszeit abhängig vonVerschlusszeit abhängig von• Thrombozytenzahl (nicht messbar <100.000 /µL)• Thrombozytopathie• VWF• VWF• Hämatokrit (<30 %)• Plättcheninhibierende Substanzent (z.B. Aspirin)
Thrombozytenfunktionsdiagnostik
Thrombozyten-Aggregation nach BORN
• Plättchenzahl 250.000/µL im Patientenplasma• Zugabe aktivierender/aggregierender Substanzen
Kollagen 1 2 µg/mL– Kollagen 1-2 µg/mL– Adrenalin (Epinephrin) 2,5-10 µmol/L– ADP 0,5-2 µmol/L– Ristocetin 0,5-1 mg/L
• Aggregation erhöht Lichtdurchlässigkeit in der Messküvette
Thrombozytenfunktionsdiagnostik
Thrombozyten-Aggregation nach BORN
Kollagen
(%)
g
Adrenalin
egat
ion
(A
ggre
Zeit
Thrombozytopathien
MedikamenteC l i h (ASS )– Cyclooxigenasehemmer (ASS u.a.)
– Gp IIb/IIIa-Antagonisten (z.B. Tirofiban, ReoPro)– ADP-Rezeptorantagonisten (Clopidogrel)
RezeptordefekteRezeptordefekte– M. Glanzmann (gp IIb/IIIa)– Bernard-Soulier-Syndrom (gp Ib/V/IX)– Platelet-type VWS (gp Ib/V/IX)
D f kt d G l (St P l D f kt )Defekte der Granula (Storage-Pool Defekte)– Dense bodies (δ-SPD)– Alpha-Granula (α-SPD, Grey platelet syndrome)– Kombinierte Defekte (αδ-SPD)Kombinierte Defekte (αδ SPD)
Defekte im Arachidonsäuremetabolismus (Aspirin-like disease)Defekte in der SignaltransduktionDefekte der Zytoskelett-Regulation (z.B. Wiskott-Aldrich-Syndrom)y g ( y )Defekte in der Phospholipid-Exposition (Scott-Syndrom)
Beachte: Auch bei Thrombozytopathien häufig Thrombozytopenie
Thrombozytopenien
Verminderte ThrombozytenbildungErworbene Störungen der Megakaryopoese (Knochenmetastasen Aplastische Anämie Infekte– Erworbene Störungen der Megakaryopoese (Knochenmetastasen, Aplastische Anämie, Infekte, Medikamente, Strahlen)
– Angeborene Störungen der Megakaryopoese, z.B.• Amegakaryozytäre Thrombozytopenie (z.B. TAR-Syndrom)• Thrombozytopenien mit Riesenthrombozyten (z.B. May-Hegglin-Syndrom, Alport-Syndrom u.a.)
( S )• Thrombozytopenien mit Mikrothrombozyten (z.B. Wiskott-Aldrich-Syndrom)Erhöhter Thrombozytenverbrauch
– Immunthrombozytopenie (ITP)– Alloimmunthrombozytopenie (z.B. postpartal, nach Transfusion)
H l i– Hypersplenismus– Herzklappen– HIT, TTP, HUS, DIC, HELLP
SonstigesP d th b t i– Pseudothrombozytopenie
• Thrombozytenverklumpung in EDTA-Blut• Höhere Thrombozytenwerte in Citratblut
Von Willebrand Faktor
Genetik
• Chromosom 12
Synthese
• Chromosom 12
y
• Endothel
Funktion
• Primäre Hämostase:Thrombozytenadhäsion und –aggregation unter hohen Scherkräften
• Sekundäre Hämostase:Träger- und Schutzprotein für FVIII
Von Willebrand Faktor
Struktur:
C2C1BD4A3A2A1D3D‘D2D1 2813 aa
Signal-Peptid
Pro-VWF
2050 aa
FVIII gp IbHeparinKollagen
Kollagen gp IIb/IIIaBindungs-stellen:
g
VWF-Teste
Quantität• VWF-Antigen (ELISA)
Ristocetin-Cofaktor
t ge ( S )
Qualität (Funktion)Qualität (Funktion)• Ristocetin-Cofaktor• Kollagenbindungstest
FVIII Bi d t t• FVIII-Bindungstest
Qualität (Struktur)• Multimeranalyse
VWF in Pat -Plasma
Fixierte ThrombozytenRistocetin
VWF in Pat.-Plasma
Ristocetin
VWF-Teste
Quantität• VWF Antigen (ELISA)
Multimeranalyse
• VWF-Antigen (ELISA)
Qualität (Funktion)• Ristocetin-Cofaktor• Kollagenbindungstestg g• FVIII-Bindungstest
Qualität (Struktur)• Multimeranalyse
(SDS-Elektrophorese + Western Blot)(SDS Elektrophorese Western Blot)
Von Willebrand-Syndrom
KlassifikationKlassifikation Typ 1Typ 1 Typ 2Typ 2 Typ 3Typ 3
HäufigkeitHäufigkeit 70-80 % 10-20 % ca. 10 %
DefektDefektQuantitativ
(<50 %)
Qualitativ(MM-Struktur,
Funktion)
Quantitativ(<1 %)Funktion)
VererbungVererbung Autosomal- Variabel Autosomal-VererbungVererbung dominant Variabel rezessiv
Plasmatische Gerinnung
„Sekundäre Hämostase“
Gerinnungsfaktoren Fibrinolyse
I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XIII Plasminogen, t-PA, u-PA
Gerinnungsfaktoren Fibrinolyse
Gerinnungsinhibitoren FibrinolyseinhibitorenAntithrombin, Prot. C, S PAI-1
Modelle der Gerinnung: Kaskade
Hoffman et al. Dis Mon 1998; Volume 49, Issue 1, Pages 14‐21Hoffman et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; Volume 9 (Supplement 1), Pages S61‐S65
Modelle der Gerinnung: Zellbasiertes Modell
Hoffman et al. Dis Mon 1998; Volume 49, Issue 1, Pages 14‐21Hoffman et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; Volume 9 (Supplement 1), Pages S61‐S65
VII VIIaVIIa
TFTF
X
VII VIIaVIIaCa++, PL Initiation
ExtrinsicExtrinsic
XX VV
CommonCommon
Prothrombin (II) ThrombinThrombin
XaXa VaVaCa++ PL
Fibrinogen (I) FibrinFibrin
Prothrombin (II) ThrombinThrombin
Fibrinogen (I) FibrinFibrin
VII VIIaVIIa
TFTFAmplikation
X
VII VIIaVIIaCa++, PL
ExtrinsicExtrinsic
VIIIaVIIIa
IXaIXa
VIII
IXCa++, PL
VIIIaVIIIa VIII
V
XX VV
CommonCommon
Prothrombin (II) ThrombinThrombin
XaXa VaVaCa++ PL
Fibrinogen (I) FibrinFibrin
Prothrombin (II) ThrombinThrombin
Fibrinogen (I) FibrinFibrin
VII VIIaVIIa
TFTF Propagation
X
VII VIIaVIIaXIXIaXIaCa++, PL
ExtrinsicExtrinsic
VIIIaVIIIa
IXaIXa
VIII
IXCa++, PL
VIIIaVIIIa VIII
V
XX VV
CommonCommon
Prothrombin (II) ThrombinThrombin
XaXa VaVaCa++ PL
Fibrinogen (I) FibrinFibrin
Prothrombin (II) ThrombinThrombin
Fibrinogen (I) FibrinFibrin
Vorphase
TFTFXIIXIIa
HMWK KK
X
VII VIIaVIIaXIXIaXIaCa++, PL
XExtrinsicExtrinsic
VIIIVIII
IXaIXa
VIII
IXCa++, PL
VIIIaVIIIa VIII
IntrinsicIntrinsicV
CommonCommon
IntrinsicIntrinsic
XaXa VaVaCa++ PL Cave:
Ein Defekt der Vorphase‐Prothrombin (II) ThrombinThrombin
Ein Defekt der VorphaseFaktoren geht mit einer Verlängerung der APTT, aber mit keiner klinisch l lFibrinogen (I) FibrinFibrin relevanten Blutungsneigung
einher.
TFTFXIIXIIaXIIa
HMWK KK
X
VII VIIaVIIaXIXIaXIaCa++, PL
XExtrinsicExtrinsic
VIIIVIII
IXaIXa
VIII
IXCa++, PL
VIIIaVIIIa VIII
IntrinsicIntrinsicV
Cave:Ein Mangel an Faktor XIII geht in die Globalteste der
CommonCommon
IntrinsicIntrinsic
XIII
gGerinnung nicht ein.
XaXa VaVaCa++ PL
XIII
Prothrombin (II) ThrombinThrombin XIIIaXIIIa
Fibrinogen (I) FibrinFibrin Vernetztes FibrinVernetztes Fibrin
Klassische „Gerinnungskaskade“
TFTFXIIXIIa
HMWK KK
VII VIIaVIIaXIXIaXIa
XIIXIIa
Ca++, PL
XExtrinsicExtrinsic IXaIXa IXCa++, PL
VIIIaVIIIa VIII
V
CommonCommon
IntrinsicIntrinsicV
XaXa VaVaCa++ PL
XIII
Prothrombin (II) ThrombinThrombin XIIIaXIIIa
Fibrinogen (I) FibrinFibrin Vernetztes FibrinVernetztes Fibrin
Hämophilie: Faktor VIII und IX
XTFTF
Ca++, PLIXaIXa IX
VIIIaVIIIa VIII
VIIaVIIaCa++, PL
VIIIaVIIIa VIII
XX VV
Prothrombin (II) ThrombinThrombin
XaXa VaVaCa++ PL
Fibrinogen (I) FibrinFibrin
Prothrombin (II) ThrombinThrombin
Fibrinogen (I) FibrinFibrin
Hämorrhagische Diathese – Störungen der plasmatischen Gerinnung
• Angeborene Mangelzuständeg g– Hämophilie A (Faktor VIII), Hämophilie B (Faktor IX)– Afibrinogenämie, Hypofibrinogenämie– Seltene Mängel (Faktor V, VII, X, XI, XIII)
• Erworbene MangelzuständeL b k k– Lebererkrankungen
– (Auto-)Antikörper gegen Gerinnungsfaktoren– VerlustkoagulopathieVerlustkoagulopathie– Verbrauchskoagulopathie
• Sonstigesg– Hyperfibrinolyse– Hypothermie, Azidose
Physiologische Inhibitoren
TFXIIXIIa
HMWK KKTFPITFPI
tissue factor path a inhibitor
VII VIIaXIXIa
XIIXIIa
Ca++, PL
pathway inhibitor
XExtrinsicExtrinsic IXa IXCa++, PL
VIIIa VIII
VPCPC
CommonCommon
IntrinsicIntrinsicVPSPS
Xa VaCa++ PL
ANTITHROMBINANTITHROMBIN
Prothrombin (II) Thrombin
Fibrinogen (I) Fibrin
Antithrombin
• Irreversible Inaktivierung von IIa, Xa, XIa IXaXIa, IXa
• Wird durch Heparin beschleunigt und verstärkt
• Angeborener AT-Mangel bedingtAngeborener AT Mangel bedingt schwere Thrombophilie
AT+Heparin
ekt
AT allein
Ant
i-Xa-
Effe
A
Zeit(C) Jeffrey I. Weitz
Physiologische Inhibitoren
TFXIIXIIa
HMWK KK
VII VIIaXIXIa
XIIXIIa
Ca++, PL
XExtrinsicExtrinsic IXa IXCa++, PL
VIIIa VIII
VAPCAPCPCPC
ThrombomodulinThrombin
CommonCommon
IntrinsicIntrinsicVPSPS
Xa VaCa++ PL
Prothrombin (II) Thrombin
Fibrinogen (I) Fibrin
Protein C und S
• MechanismusThrombin bindet an endothelialen Rezeptor– Thrombin bindet an endothelialen Rezeptor („Thrombomodulin“) und aktiviert dort PC zu APC
– APC und Protein S inaktivieren FVa und FVIIIa durch limitierte Proteolyse
• Protein C- und S-Mangel: oft schwere Thrombophilie
• Purpura fulminans– Neugeborene bei schwerem PC-Mangel– bei Meningokokkensepsis durch PC-Verbrauch
bei Erwachsenen mit heterozygotem Protein C Mangel zu– bei Erwachsenen mit heterozygotem Protein C-Mangel zu Beginn einer Marcumar-Therapie
• Faktor V-Mutation G1691A („Leiden“)( )– FVa ist durch Punktmutation resistent gegen die Spaltung
durch APC („APC-Resistenz“). Milde Thrombophilie
Thrombophile Diathesen
• Mangel an Gerinnungsinhibitoreng g– Antithrombin– Protein C
Protein S– Protein S• Resistenz gegenüber der Wirkung von Gerinnungsinhibitoren
– FV-Variante R506Q („FV-Leiden“, APC-Resistenz)• Erhöhte Aktivität prokoagulatorischer Gerinnungsfaktoren
– Faktor II (z.B. bei Prothrombin-Genmutation G20210A)Faktor VIII– Faktor VIII
• Sonstiges– Lipoprotein (a)-Erhöhungp p ( ) g– Hyperhomozysteinämie– u.v.a.m.
TFXIIXIIa
HMWK KK
APTTAPTTPTPT(Q i k)(Q i k)
VII VIIaXIXIa
XIIXIIa
Ca++, PL
(Quick)(Quick)
XExtrinsicExtrinsic IXa IXCa++, PL
VIIIa VIII
VGlobalteste der Gerinnung
CommonCommon
IntrinsicIntrinsicV
Xa VaCa++ PL
Prothrombin (II) Thrombin ThrombinzeitThrombinzeitBatroxobinzeitBatroxobinzeitE i itE i it
Fibrinogen (I) FibrinEcarinzeitEcarinzeit
Thrombinzeit
• Fibrinogen-Mangel (Afibrinogenämie)g g ( g )• Fibrin-Bildungsstörungen („Dysfibrinogenämie“)• UF-Heparin (z. B. Monitoring bei F.XII-Mangel)p ( g g )• Thrombininhibitoren (Hirudin, für das Monitoring nicht geeignet,
da zu empfindlich)
Quick-Test (Prothrombinzeit)
• Faktoren des „Extrinsic Pathway“„ y• Faktoren des „Common Pathway“
• Monitoring von Vitamin-K-Antagonisten (Coumarine)
Standardisierung des Quick-Test
Problem:Problem: Unterschiedliche Gewebsthromboplastine sind für Unterschiedliche Gewebsthromboplastine sind für F kF k M l hi dli h fi dli h!M l hi dli h fi dli h!FaktorenFaktoren--Mangel unterschiedlich empfindlich!Mangel unterschiedlich empfindlich!
Lösung:Lösung: ProthrombinratioProthrombinratioKorrekturfaktor: International Sensitivity index, ISIKorrekturfaktor: International Sensitivity index, ISI
Internationale normalisierte Ratio (INR), WHO 1983Internationale normalisierte Ratio (INR), WHO 1983( ),( ),
ISI
INR =PT [Patient]
PT [Normal]
ISI
Steuerung derAntikoagulanzien-PT [Normal] gTherapie (Marcumar etc.)
Standardisierung des Quick-Test
ISI: 1 1 1 0 1 32ISI: 1,1 1,0 1,32
Q ll H Ri d K i hQuelle: Human Rind Kaninchen
Q i k % 24 9 29Quick %: 24 9 29
INR 3 0 3 0 3 0INR: 3,0 3,0 3,0
Steuerung der Antikoagulanzientherapie (Marcumar etc.)
Eigenschaften der Globalteste
Keinen Einfluss auf die Globalteste haben:
• von Willebrand-Faktor• Faktor XIII
Antithrombin• Antithrombin• Protein C, Protein S• NM-Heparin (<1 E/ml)• Milde Hypofibrinogenämie• Milde Hypofibrinogenämie
– Referenzbereich Fibrinogen 2,0-3,5 g/l– Globalteste bei Fib. >0,6 g/l meist noch normal
• Fibrin(ogen)-Spaltprodukte in niedrigen Konzentrationen( g ) p p g– Referenzbereich D-Dimer <500 µg/l– Globalteste bei D-Dimer <50.000 µg/l i.d.R. normal
Fibrinpolymerisation und Quervernetzung durch F.XIII
A BTh bi
Fibrinopeptide A+B
ED D
Thrombin
ED D
Fibrinogen Fibrin (Monomer)
Fib i (i t bil P l )Fibrin (instabiles Polymer)XIIIa
Fibrin (quervernetztes Polymer)
Faktor XIII
• Synthese in der LeberSynthese in der Leber• Sehr lange HWZ (1 Woche)• Faktor XIII-Mangel
A b ( h lt )– Angeboren (sehr selten)– Erworben (häufig)
• bei schweren Blutungen• Leberfunktionsstörungen• Leberfunktionsstörungen
• Cave: Globalteste bei FXIII-Mangel normwertig!
Fibrinpolymerisation und Fibrinolyse
PlasminogenPlasminogenPlasminogenPlasminogen
t-PAtion Streptokinase
UrokinasePAI-1
Reg
ulat
Aprotinin
Pharm
PlasminPlasmin
ogis
che Aprotinin m
aka
TAFI
α2-Antiplasmin
Phy
siol
o
TranexamsäureTAFIP Tranexamsäure
Fibrinpolymerisation und Fibrinolyse
PlasminogenPlasminogenPlasminogenPlasminogen
PlasminPlasmin
DD--DimerDimer
D-Dimer
• Erhöht bei– Thrombose und Lungenembolie– Hyperfibrinolyse– Postoperativ– Schwere Infekte
Malignome– Malignome– Schwangerschaft
• Negatives D-Dimer erlaubt den Ausschluss einer ThromboseNegatives D Dimer erlaubt den Ausschluss einer Thrombose oder Lungenembolie
Physiologische Inhibitoren
TFXIIXIIa
HMWK KKTFPITFPI
tissue factor path a inhibitor
VII VIIaXIXIa
XIIXIIa
Ca++, PL
pathway inhibitor
XExtrinsicExtrinsic IXa IXCa++, PL
VIIIa VIII
VPCPC
CommonCommon
IntrinsicIntrinsicVPSPS
Xa VaCa++ PL
ANTITHROMBINANTITHROMBIN
Prothrombin (II) Thrombin
Fibrinogen (I) Fibrin
Pharmakologische Inhibitoren
TFXIIXIIa
HMWK KK
VII VIIaXIXIa
XIIXIIa
Ca++, PL
XIXa IXCa++, PL
VIIIa VIII
V
FondaparinuxFondaparinux
OO V
UFUF--HeparinHeparin
OrgaranOrgaran
Xa VaCa++ PL
NMNM--HeparinHeparin
Prothrombin (II) Thrombin HirudinHirudin
MelagatranMelagatranFibrinogen (I) Fibrin
MelagatranMelagatran
ArgatrobanArgatroban
Pharmakologische Inhibitoren der Gerinnung
Vitamin KVitamin K--AntagonistenAntagonisten(Coumarine)(Coumarine)(Coumarine)(Coumarine)
Vitamin K
F. II, VII, IX, XProtein C SProtein C, S
γ-Carboxy...F. II, VII, IX, XProtein C, SProtein C, S
Carboxylierung ist eineVoraussetzung für dieVoraussetzung für dieBindung an Phospholipide
Vitamin K-abhängige Faktoren
TFXIIXIIa
HMWK KK
VII VIIaXIXIa
XIIXIIa
Ca++, PL
XExtrinsicExtrinsic IXa IXCa++, PL
VIIIa VIII
VVitamin KVitamin K--AntagonistenAntagonisten(Coumarine)(Coumarine)
CommonCommon
IntrinsicIntrinsicV(Coumarine)(Coumarine)
Xa VaCa++ PL
PSPC
Prothrombin (II) Thrombin
Fibrinogen (I) Fibrin
Heparin
Unfraktioniertes Heparin (UFH)Unfraktioniertes Heparin (UFH)
• Wirkung:• Bindung an Antithrombin, Affinität zu Gerinnungsfaktoren ↑g , g• Irreversible Bindung und Inaktivierung von F. IIa, Xa, IXa, XIa
• Monitoring: APTT
• Dosierung:• Prophylaxe
• 100-200 E/kg*d i.v. kontinuierlich• 5000-7500 E s.c. alle 8 bis 12 Std.
• Therapie akuter thromboembolischer Ereignisse („Vollheparinisierung“)80 E/k i l B l (5000 bi 10 000 E b l t)• 80 E/kg i.v. als Bolus (5000 bis 10.000 E absolut)
• 18 E/kg*h i.v. kontinuierlich• APTT-gesteuert (Ziel 2,5fache Verlängerung)
• Pharmakokinetik:• Schnelle Elimination unabhängig von Nierenfunktion• HWZ dosisabhängig ca 1 2 Std• HWZ dosisabhängig ca. 1-2 Std.
Heparin
Niedermolekulares Heparin (NMH)Niedermolekulares Heparin (NMH)
• Wirkung:• Bindung an Antithrombin Affinität zu Gerinnungsfaktoren ↑• Bindung an Antithrombin, Affinität zu Gerinnungsfaktoren ↑• Irreversible Bindung und Inaktivierung von F. Xa und (geringer) IIa
• Monitoring: Anti-XaMonitoring: Anti Xa• Monitoring indiziert bei KG <50 kg oder >100 kg, Niereninsuffizienz,
Schwangerschaft• Zielspiegel Prophylaxe: 0,2-0,4 E/mlZielspiegel Prophylaxe: 0,2 0,4 E/ml• Zielspiegel Therapie: 0,4-0,8 E/ml
• Dosierung:g• siehe Fachinfo (präparateabhängig)• z. B. therapeutische Dosierung von Enoxaparin: 100 E/kg 2x tgl. s.c.• z. B. therapeutische Dosierung von Tinzaparin: 175 E/kg 1x tgl. s.c.
• Pharmakokinetik:• Elimination unabhängig von Nierenfunktion• HWZ ca. 2-4 Std.
Anti-Xa
Anwendung Zielbereich Messzeitpunkt
• NM-Heparin• UF-Heparin• Danaparoid
• Prophylaxe: 0,2-0,4 E/ml• Therapie: 0,4-0,8 E/ml
• Kinetik des Medikaments!• Bei NMH 2-4 h nach
subkutaner Gabe• Fondaparinux
NMH Substrat
Patienten-plasma
1:40
XX
P-Nitroanilin
XaXa
Heparininduzierte Thrombozytopenie
Die wichtigste weil lebensbedrohliche Nebenwirkung der Heparintherapie!Die wichtigste, weil lebensbedrohliche Nebenwirkung der Heparintherapie!
Heparin
ThrPF4 Thr Thr
Neoantigen Antikörperbildungg p g
Thrombozyten Aktivierung
Th
Thrombozyten-AktivierungThrombozyten-Aggregation
THROMBOSETHROMBOSEThr Thrombozytopenie
Heparininduzierte Thrombozytopenie
Die wichtigste, weil lebensbedrohliche Nebenwirkung der Heparintherapie!
• Häufigkeit
Thr
Häufigkeit• 0,1 bis 3 % der behandelten Patienten• UFH >> LMWH• Chirurgische Pat. > internistische Pat.Chirurgische Pat. internistische Pat.
• Zeitfenster• Typischer Verlauf: 5-10 d nach Beginn der Heparintherapieyp g p p• früher („rapid onset“) oder später („delayed onset“) in 30 %
• Dran denken bei...• Jeder neuen oder progredienten Thrombose unter Heparin• Jedem Thrombozytenabfall >50 % unter Heparin
• Therapie• Heparin sofort absetzen• Thrombozytentransfusionen kontraindiziert
Alt ti A tik l ti ( B O A t b Hi di )• Alternative Antikoagulation (z. B. Orgaran, Argatroban, Hirudin)
Hirudin
Lepirudin, Desirudin, Bivalirudin („Hirudis medicinalis“ = medizinischer Blutegel)Lepirudin, Desirudin, Bivalirudin („Hirudis medicinalis medizinischer Blutegel)
• Wirkung:• Rekombinant hergestelltes Polypeptidg yp p• Direkter (d.h. antithrombinunabhängiger) Thrombininhibitor
• Monitoring:• APTT (cave: schlechte Dynamik im oberen Dosisbereich)• Ecarinzeit (Ecarin thrombinähnliches Enzym)
• Dosierung:• Therapeutische Antikoagulation (Lepirudin)
• 400 µg/kg als Bolus i.v., dann150 /k *h i l k ti i li h I f i• 150 µg/kg*h i.v. als kontinuierliche Infusion
• Prophylaxe (Desirudin)• 15 mg abs. s.c. alle 12 Std.
• Pharmakokinetik:• Elimination abhängig von Nierenfunktion• HWZ ca 1 Std (Lepirudin i v ) drastisch verlängert bei Niereninsuffizienz• HWZ ca. 1 Std. (Lepirudin i.v.), drastisch verlängert bei Niereninsuffizienz
Weitere Antikoagulanzien
Bezeichnung Route Target Monitoring Anwendung*
Danaparoid Parenteral F.Xa, IXa Anti-Xa Prophylaxe, HIT
Fondaparinux Parenteral F.Xa Anti-Xa Prophylaxe (Orthopädie)
Rivaroxaban Enteral F.Xa
Argatroban Parenteral F.IIa APTT HIT
rTFPI Parenteral FVIIa
NAPc2 Parenteral FVIIa
* Derzeit zugelassene Anwendung Derzeit zugelassene Anwendung