Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric ImmunologyAnno I numero 2 - luglio 2009 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali

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Spettro oculo-auricolo-vertebrale: quattro casi clinici a confrontoMaria Concetta Cutrupi, Vanessa Raffa, Giovanna Elisa Calabrò, Antonella Talenti, Donatella Comito, Andreea Deak, Piera Vicchio, Italia Loddo, SilvanaBriugliaDipartimento di Scienze Pediatriche, UOC di Genetica e Immunologia Pediatrica, Università di Messina

AbstractOculo-auriculo-vertebral spectrum (OAVS) (OMIM164210) or Goldenharsyndrome is a phenotypically heterogeneous disorder, characterized byanomalies of the ear (mostly microtia), hemifacial microsomia, and defects ofthe vertebral column. Associated clinical findings include anomalies of theeye, cardiac, brain, developmental delay and renal. We have evaluated theclinical data of four unrelated patients with Goldenhar syndrome.We described a patient with hemifacial microsomia with radial defects (OMIM141400).This condition may be part of oculoauriculovertebral spectrum (OAVS).La Sindrome di Goldenhar (SdG) anche detta Displasia Oculo-auricolo-vertebrale(OAV), sindrome facioauricolovertebrale (FOAV), spettro oculoauricolovertebrale(OAVS), microsomia emifacciale o sindrome del primo e secondo arco branchialeprende il nome da colui che la descrisse per la prima volta nel 1952, il Prof. M.Goldenhar. E’ una condizione plurimalformativa con fenotipo altamente variabile,caratterizzata dalla presenza di ipoplasia mandibolare, microsomia emifacciale,difetti della regione auricolare, anomalie oculari, alterazioni della colonna vertebrale.Possono associarsi inoltre anomalie cardiache, del sistema nervoso, del cavo orale,anomalie dell’apparato respiratorio, anomalie genito-urinarie (Vendramini-Pittoli S, etal., 2009).La presenza di anomalie auricolari è considerata necessaria per la diagnosi.Nella maggior parte dei casi la malattia è sporadica ma in letteratura sono statidescritti casi familiari con modalità di trasmissione autosomica dominante(Regenbogen L. et al., 1982) e autosomica recessiva (Kirke, 1970).Rare sono anche le segnalazioni di associazione tra sindrome di Goldenhar eanomalie dei cromosomi (Greenberg F. et al., 1988; Kobrynski, Let al., 1993;Josifova, D. J. et al., 2004), per cui è indicato eseguire l’esame del cariotipo neisoggetti affetti.Le basi molecolari di questa condizione sono sconosciute. Kelberman dopo studi dilinkage su una famiglia delineò la regione 14q22.3 come possibile candidata.L'incidenza della sindrome è approssimativamente di 1:10000 nati vivi (1:5600 a1:25000) ed interessa più spesso l’emifaccia dx (dx/sx=3/2) ed il sesso maschile(m/f=3/2).L’asimmetria del viso è conseguente spesso ad asimmetria della mandibola efrequente sottosviluppo dei tessuti della guancia.Altre strutture che possono essere coinvolte sono l'osso temporale, malare emascellare, anomalia del condilo e conseguenti problemi dentali.Le anomalie auricolari sono prevalentemente unilaterali e coinvolgono le strutturedell'orecchio esterno, medio e/o interno e giustificano la presenza di sordità di tipotrasmissivo (più frequentemente) e/o neurosensoriale.Il padiglione auricolare è spesso piccolo e malformato o completamente assente(microtia/anotia) ; frequente è la presenza di appendici preauricolari cutaneo-cartilaginee, che si presentano lungo una linea che unisce l'orecchio all'angolo dellabocca.Le alterazioni oculari riscontrate in circa il 50% dei casi sono: coloboma dellapalpebra che interessa per lo più la palpebra superiore nella porzione mediale, lecisti dermoidi monolaterali o bilaterali che interessano per lo più il canto esterno delbulbo.Tali cisti possono interessare oltre la porzione sclero-congiuntivale anche la corneapropriamente detta determinando in alcuni casi un astigmatismo secondario conconseguente diminuzione della vista. Il microftalmo in genere non è di grave entità.Possono essere presenti vizi di refrazione (astigmatismo) e disturbi della motilitàoculare.La sindrome di Duane è una forma di strabismo che può associarsi alla sindrome diGoldenhar. Ne esistono forme diverse; la più comune è caratterizzatadall’impossibilità a girare l’occhio verso l’esterno. Il bambino può tenere, in alcunicasi, la testa storta o piegata sulla spalla per guardare nel campo d’azione delmuscolo non funzionante.Le alterazioni scheletriche coinvolgono principalmente le vertebre (vertebre fuse, afarfalla, ipoplasiche, emivertebre, occipitalizzazione dell’atlante, spina bifida,scoliosi), in particolare a livello cervicale. Possono essere presenti difetti strutturali

delle ossa del cranio, delle coste, degli arti superiori (in particolare anomalie di radioe pollice) e inferiori (piede torto). L'accrescimento in altezza risulta solitamente nellanorma.Le alterazioni del cavo orale sono rappresentate da schisi del palato e del labbro.Possono essere presenti palato ogivale, fistole tracheo-esofagee, atresia esofagea,malformazioni strutturali e funzionali di faringe e laringe che possono contribuire adincrementare il rischio di ostruzione delle vie aeree, di menomazione dellacomunicazione e/o causare una grave apnea ostruttiva del sonno. Lo sviluppo psico-motorio dei soggetti affetti è per lo più nella norma, anche se è segnalata lapresenza di ritardo nell'acquisizione delle principali tappe dello sviluppo nel 5-15%dei pazienti.Le anomalie cerebrali sono: ipoplasia del ponte encefalico, agenesia del corpocalloso, idrocefalo, microcefalo, encefalocele.Le anomalie cardiache son presenti nel 5-58% dei pazienti (Digilio M. C, et al.,2008). Le più comuni sono il difetto del setto interventricolare o interatriale, difettitroncoconali, tetralogia di Fallot. Le anomalie renali e genito-urinarie sonol’agenesia, l’ipoplasia o l’ectopia del rene mono e bilaterale, l’ectopia del testicolo e ilcriptorchidismo. Sono stati segnalati rari i casi di aplasia o ipoplasia polmonare.La componente ereditaria di questa condizione non è chiara. Sembra che l’originerisieda in una sofferenza vascolare del mesoderma cefalico per una anomaliadell’arteria stapedia che si verifica approssimativamente verso la 30a-45a giornata digestazione (Gorlin R.J. et al., 1963), con conseguente alterazione dello sviluppo delprimo e secondo arco branchiale. Un elemento che rafforza questa teoria è ladiscordanza negli studi sui gemelli monozigotici (Ryan, C. A et al., 1988; LeonardoLima Verona, et al., 2006).E' stato ipotizzato il coinvolgimento di diversi fattori nello sviluppo della sindrome:assunzione di alcuni farmaci (cocaina, talidomide, acido retinico, tamoxifene), fattoriambientali (insetticidi, erbicidi) e diabete materno (Wang et al., 2002).Su base empirica è noto che la maggior parte di questi difetti sono sporadici ecomportano un rischio di ricorrenza fra i consanguinei di primo grado di circa il 2%.E’ noto tuttavia che esistono forme assolutamente rare a trasmissione mendelianaautosomica dominante con rischio di ricorrenza del 50% indipendentemente dalsesso dei figli. Non esistono indagini genetiche prenatali. Di valore orientativo èl’indagine ecografia da eseguire nel secondo trimestre mirata alla visualizzazionedell’asimmetria facciale, delle anomalie auricolari, delle anomalie vertebrali.Casi cliniciAbbiamo selezionato quattro casi giunti in consulenza genetica presso l’ambulatoriodi Genetica Clinica della U.O.C. di Genetica ed Immunologia Pediatrica. I pazientierano tre femmine ed un maschio. La valutazione clinica includeva l’anamnesifamiliare, gravidica, patologica, l’esame fenotipico, la valutazione audiologica,oculistica, l’esecuzione di esame ecocardiografico e dell’ecografia addominale, ilradiogramma del rachide ed esame del cariotipo. Di seguito riportiamo i singoli casiclinici.Primo caso clinicoDescriviamo il caso clinico di una bambina di 20 mesi nata da genitori nonconsanguinei da gravidanza gemellare fisiologica condotta fino alla 35a settimana edesitata in TC per posizione trasversale. Anamnesi familiare non contributiva. Pesoneonatale gr.1690 (appropriata per l'EG), I.A = 8-9. Alla nascita diagnosi di DIVmuscolare medio-apicale restrittivo e cheilognatoschisi sinistra (Foto 1) con palato eugola integri.A tre mesi di vita si obiettivava la presenza di lieve stenosi polmonare e valvolapolmonare lievemente displasica. Per la cheilognatoschisi è stata sottoposta adintervento chirurgico all’età di 6 mesi. A 11 mesi frattura post-traumatica dellaclavicola dx. All’età di 16 mesi ulcera corneale OS da infezione erpetica conleucoma.L’esame fenotipico mostrava: peso kg 8470 (<3°), lunghezza 76, 5 cm (10°), CC cm46, 2 (25°), DII cm 3, 2 (+2DS°), DIE cm 8, 5 (+2DS), orecchio cm 4 (-2DS°), mano 9cm (10) dito medio 3, 5 cm (10°), piede 12 dx, (10°), piede sx11, 5 cm (3°), DIM 11, 5cm (50-75°), arti superiori 23 cm, arti inferiori 38 cm, simmetrici. Asimmetria facciale,ipertelorismo, orecchie a basso impianto, appendice auricolare orecchio destro (foto2), appendice preauricolare orecchio sx (foto 3), ipoplasia mandibolare ed esiti di

intervento di cheilognatoschisi, accentuazione della fossetta pilonodale, sindattiliacutanea II°-III° dito dei piedi. Il cariotipo è risultato nella norma, l’esame della sogliauditiva documentava ipoacusia trasmissiva di grado medio-grave destra e medio asinistra.Per la presenza di tale quadro clinico si diagnosticava la sindrome di Goldenhar.

Foto 1, 2, 3Secondo caso clinicoM. A. di 8 anni è una bambina nata da genitori non consanguinei. Anamnesifamiliare negativa. La gravidanza era decorsa fisiologicamente ed era esitata atermine in parto elettivo per età attempata della madre (40 anni).Peso neonatale Kg 2, 800. Lunghezza cm 51. Non sofferenza perinatale,allattamento materno.La bambina presentava ritardo dello sviluppo psicomotorio: controllo del capo a 5mesi, deambulazione autonoma a 18 mesi e prime paroline ad 1 anno e ?.Il linguaggio non era strutturato ed erano presenti comportamenti stereotipati(dondolamento, apertura e chiusura del tappo della bottiglia).Era stata documentata un’ipoacusia trasmissiva destra di grado medio. Riferitiepisodi di enuresi diurna e notturna.All’esame fenotipico presentava Peso Kg 34, 5 (P 97°) Altezza cm 130 (P75°) CC 50cm Asimmetria facciale. La facies era ipotonica. Era presente strabismo, radice delnaso slargata e piatta, zigomi piatti, labbra carnose, atresia auris congenita dx edappendice nell’emilato faciale dx, (foto 4) clinodattilia del V° dito delle mani.La TC spirale dell’orecchio destro mostrava atresia ossea del condotto uditivoesterno di destra con fusione del manico del martello.La RM encefalo documentava una discreta ventricolomegalia sia sovra chesottotentoriale.Esami eseguiti e risultati nella norma:ecocardiogramma, RX torace EEG, Cariotipo:46xx.Il quadro clinico risultava essere compatibile con la diagnosi di sindrome diGoldenhar.

Foto 4, 5Terzo caso clinicoF. C. di 16 anni secondogenita, nata al settimo mese da gravidanza gemellare daparto eutocico Peso kg 1200. Anamnesi familiare negativa. Distress respiratorio inincubatrice per 3 mesi. Il fenotipo è caratterizzato da asimmetria facciale sinistra,ipoplasia del padiglione auricolare omolaterale (Foto 5) alla regione ed ipoacusia sxlieve di tipo trasmissivo. Dall’età di 9 anni la paziente è stata sottoposta a 21interventi di chirurgia plastica correttiva.Nel sospetto di sindrome di Goldenhar la paziente veniva sottoposta ad i seguentiesami: RX rachide che documentava la parziale fusione dei corpi vertebrali C2-C3,ecocardiogramma, valutazione oculistica, ecografia addominale, cariotipo nellanorma. La presenza contemporanea del difetto auricolare e vertebrale confermava ladiagnosi di sindrome di Goldenhar.Quarto caso clinicoDescriviamo il caso clinico di MG di 17 anni, secondogenito di genitori nonconsanguinei nato da gravidanza fisiologica a termine in parto spontaneo. Anamnesifamiliare positiva per diabete di tipo II (madre). Pianto valido. Peso 3, 150.Il ragazzo presentava un quadro clinico caratterizzato da marcata asimmetriacorporea con iposviluppo del lato destro, idrocefalo triventricolare, deformazionedella porzione posteriore del cranio con sopraelevazione della regione occipitale,ipogenesia della squama temporale destra e agenesia della mastoide. Era presenteritardo mentale grave ed epilessia in trattamento. Le anomalie auricolari eranol’ipoplasia dell’orecchio esterno e medio destro (foto 6) e la sordità trasmissivadestra. Presentava marcato dismorfismo scheletrico a carico del rachide incorrispondenza del passaggio cervico-dorsale. L’RX del rachide e dell’arto superioreevidenziava la presenza di emispondilo dei metameri dorsali prossimali con scoliosidestra concava, ipoplasia delle falangi e del metacarpo del I° raggio della manodestra e dello scafoide carpale (foto 7). L’ecografia addominale documentaval’agenesia del rene destro. All’esame fenotipico: peso 48 Kg, altezza cm 148, CC cm54, 5. Asimmetria facciale e corporea, angioma in sede nucale, sinofria, sopraccigliafolte, impianto basso dei capelli posteriormente, ptosi palpebrale sx, naso lungo conpunta larga e bulbosa, filtro corto, carie dentarie, ipoplasia orecchio destro chepresentava un impianto basso con padiglione ripiegato, orecchio sinistro a bassoimpianto, collo basso, pterigio colli, ipoplasia del I° raggio della mano dx, scoliosigrave, alluce valgo bilaterale. Abbiamo eseguito cariotipo e analisi genetica aCGHper evidenziare eventuali alterazioni genomiche risultati negativi. L’ecocardiogrammaera nella norma. Il quadro clinico era indicativo di sindrome che rientra nello spettrooculo-auricolo-vertebrale con difetti radiali (OMIM 141400).

Foto 6, 7 Sindrome di Goldenhar - vedi tabella I quattro casi presentati rispecchiano le principali caratteristiche fenotipiche propriadi questa sindrome. In nessun caso era presente ricorrenza familiare econsanguineità. L’esame del cariotipo è risultato nella norma. Due casi (il primo esecondo) sono sorelle di gemelle monozigotiche sane. L’anamnesi gravidica nonrilevava l’esposizione ad agenti teratogeni. Un caso clinico era positivo per diabetematerno. In relazione alle anomalie facciali, l’unilateralità è riscontrata in tre pazienti.Il paziente che presentava coinvolgimento bilaterale presentava sordità trasmissivabilaterale e appendici preauricolari bilaterali La sordità era in tutti i casi di tipotrasmissivo. Nessuno dei pazienti presentava anomalie oculari. Una pazientepresentava difetto interventricolare. Il quarto caso rientra in una variante inseritanello spettro oculo-auricolo-vertebrale, quella con difetti radiali (OMIM 141400).Finora sono stati descritti in letteratura circa 40 casi (Vendramini S. et al., 2007) Nonesistono differenze tra le anomalie craniofacciali presenti nei soggetti con OAVSsenza difetti radiali rispetto a quelle con difetti radiali. Le più comuni alterazionischeletriche sono l’ipoplasia del pollice o ipoplasia-agenesia del radio; menofrequentemente si osserva agenesia del pollice, polidattilia preassiale e pollicetrifalangico. Il nostro paziente presentava ipoplasia del pollice. I pazienti affetti dasindrome di Goldenhar richiedono competenze pluridisciplinari e strategieterapeutiche e assistenziali molto complesse, sia per il coinvolgimento di diversisettori corporei (oculistico, motorio, neurologico, uditivo, cardiologico, ) che per lanotevole eterogeneità fenotipica con cui la stessa sindrome si manifesta tra i diversisoggetti affetti. In linea generale, la strategia assistenziale comprende una accuratavalutazione otorinolaringoiatrica e uditiva, una visita oculistica, una visita ortopedicacomprensiva di un esame radiologico della colonna vertebrale, uno studio accuratodella possibilità di trattamento delle alterazioni craniofacciali da parte di un chirurgoplastico, un eventuale intervento di tipo ortodontico, una analisi dello sviluppo psico-intellettivo, ed altre indagini, da programmare nei singoli casi, in presenza disospetto di malformazioni a carico di organi interni.Bibliografia1. Digilio M. Cristina, Calzolari Flaminia, Capolino Rossella, Toscano Alessandra,Sarkozy, Anna, de ZorziAndrea Dallapiccola Bruno, Marino Bruno Congenital HeartDefects in Patients With Oculo–Auriculo–Vertebral Spectrum (Goldenhar Syndrome)American Journal of Medical Genetics Part A 146A:1815–1819 (2008)2. Gorlin R.J, Jue K.L., Jacobson U., Goldschmidt E., Oculoauriculovertebraldysplasia, J. Pediatr. 63 (1963) 991–999.3. 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case-control approach, J. Pediatr. 141 (2002) 611–617.

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