SNPs y caracteres complejos: SNPs y caracteres complejos: ¿qué pasa con la heredabilidad ¿qué pasa con la heredabilidad

faltante?faltante?

Nerea Carvajal GarcíaNerea Carvajal García

Módulo : Genómica y ProteómicaMódulo : Genómica y Proteómica

Master de GenéticaMaster de Genética

Junio 2009Junio 2009

GENOME WIDE ASSOCIATION (GWA)GENOME WIDE ASSOCIATION (GWA)

ResultadosResultados

• 304.226 SNPs

• 27 regiones asociadas a la altura.

• Efecto por alelo :

• 0,3 – 0,6 cm

• 3,7 % de la variación

• locus ZBTB38 (0.27%)

• locus HMGA2 (0.22%)

• No diferencias entre sexos

• Otros genes involucrados: desarrollo del esqueleto y mitosis

• 2.000 individuos de cada una de las siete enfermedades más comunes:

- Desorden bipolar (BD)

- Enfermedad arterial coronaria (CAD)

- Enfermedad de Crohn (CD)

- Hipertensión (HT)

- Artritis reumatoide (RA)

- Diabetes tipo I (T1D)

- Diabetes tipo II (T2D)• 3.000 individuos como grupo control compartido

24 SEÑALES DE ASOCIACIÓN INDEPENDIENTE

DATOSDATOS

• Grupo problema 16.179 Individuos británicos con ancestros caucásicos

• Grupo control 1.500 Individuos del British Birth Cohort

1.500 Individuos donantes de sangre

• 469.557 SNPs (Gene Chip 500K Mapping Array Set)

• Patrones desequilibrio de ligamiento similares a HapMap

RESULTADOSRESULTADOS

REGIONES DEL GENOMA QUE MUESTRAN UNA FUERTE ASOCIACIÓN CON LA REGIONES DEL GENOMA QUE MUESTRAN UNA FUERTE ASOCIACIÓN CON LA ENFERMEDADENFERMEDAD

JUNIO 2007JUNIO 2007

• BD

• CAD

• CD

• HT

• RA

• T1D

• T2D

• Estatura

• En apenas dos años se han identificado muchas más variantes

1190

3

7

327

DICIEMBRE 2008

30

20

+40

PRECEDENTESPRECEDENTES

• Más de 300 estudios replicados (70 enfermedades)

• Las frecuencias de los SNPs influyen en los estudios WGA

• Se desconocen los detalles de los mecanismos funcionales responsables de la asociación.

• Un factor clave es la buena calidad del grupo control

• El éxito de los WGA radica en la fiabilidad y reproducibilidad de sus estudios.

• El SNPs encontrado como causante de la asociación suele ser un proxy.

• 80-90% estatura heredable

• 30.000 ind. ---- 40SNPs

• Los 40 explican el 5% de variación....(6cm)

•Otros casos:

Autismo --- 90%heredable

Esquizofrenia --- 80%

•GWA --- +400 variantes genéticas

•Efectos individuales y acumulativos decepcionantemente pequeños

6 LUGARES DONDE PODRÍA ESTAR ESCONDIDO EL 6 LUGARES DONDE PODRÍA ESTAR ESCONDIDO EL BOTÍNBOTÍN

• 1. LIMITACIONES DE LOS GWA

• 2. ‘OUT OF SIGHT’

• 3. ARQUITECTURA DEL GENOMA

• 4. REDES ENTRE GENES

• 5. AMBIENTE

• 6. PERDIDOS EN EL DIAGNÓSTICO

¿Dónde se encuentra la

heredabilidad que supuestamente

falta?

1.Limitaciones de los GWA1.Limitaciones de los GWA

• Un SNP representa a un bloque más grande de material genético.• Pueden haber mutaciones que no se estén estudiando al comparar

dos individuos.• La media a través de mucha población puede hacer que se diluya el

efecto

SOLUCIÓN:

1. Escrutinio más exhaustivo de los genes que ya tenemos

2. Secuenciar los genes candidatos y sus proximidades (nuevas asociaciones)

2. ‘Out of sight’2. ‘Out of sight’

• HIPOTESIS GWA •enfermedades comunes están causadas por variantes comunes de baja penetrancia que se acumulan.

Sin embargo1. Entre las variantes comunes y las muy

poco frecuentes existe un abanico de variantes con penetrancia moderada pero lo suficientemente raras como para perderlas de vista.

2. Podrían haber variantes muy frecuentes con muy poca penetrancia

3. Arquitectura del genoma3. Arquitectura del genoma

COPY NUMBER VARIATIONS

(CNVs)

Podrian explicar la variación en desordenes como autismo y esquizofrenia

Explicarían esas mutaciones ‘out of sight’ raras

Pasan inadvertidas porque no alteran la secuencia de los SNPs

Las actuales tecnologias podrían no detectar las CNV menores de 50pb

4. Redes entre genes4. Redes entre genes

• Muchos de los genes trabajan en conjunto con otros genes por lo que pueden ejercer efectos sobre unos u otros (epistasia)

• Estos genes modificadores podrían intervenir incluso en enfermedades causadas por un solo gen

• Ej. Fibrosis quística : causada por mutaciones en CFTR aunque existen varios grados de severidad en los sintomas

5. Ambiente5. Ambiente

• Estudios de gemelos desarrollados en ambientes diferentes• La epigenética son cambios heredados pero que no afectan a la

secuencia génica.• Ej. La expresión del color de pelaje es controlado por metilaciones

en el DNA. El ambiente en el que se desarrolló un individuo condiciona el color de pelaje de sus descendientes.

¿Cómo sabemos a qué estaban expuestos nuestros abuelos cuando eran jóvenes y decidieron tener hijos?

6. Perdidos en el diagnóstico6. Perdidos en el diagnóstico

• Se piensa que las enfermedades son comunes pero quizá no lo sean tanto.

• Si miles de variantes genéticas raras contribuyen a una sola enfermedad y hay tanta variación entre individuos,

•¿cuánto de común hay en la enfermedad?•¿son de hecho enfermedades distintas?

Variantes raras en enfermedades comunes resultan dificiles de encontrar

‘ What we are learning from these studies is that we need to think about the more complex of the complex models rather than the more simple of the complex models’

Kruglyak

BIBLIOGRAFIABIBLIOGRAFIA

• Wellcome Trust Case Control Consortium. 2007. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.Nature. 447:661-78.

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• Donnelly, P. 2008. Progress and challenges in genome-wide association studies in humans. Nature 456: 728-731.

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