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1. Introducción a la síntesis 1.1 Objetivos y asunciones de este libro Al profesor R. B. Woodward se le otorgó el Premio N obel en 1965 por sus contribuciones durante muchos años al "Arte de la Síntesis Orgánica”, una acertada descripción de una ciencia que requiere creatividad e ingeniosidad tanto como de análisis l ógico. Al consi-derar las posibles rutas para la síntesis de una mo lécula blanco particular, uno utiliza una casi inimaginable inmen sa base de datos de transformaciones potenciales y por esta razón fu e una materia sujeta grandemente a la opinión e interpretación pe rsonal. En este sentido, la síntesis orgánica es como el ajedrez en que las reglas son simples pero aprender su aplicación eficaz pued e tardar muchos años en perfeccionar. El objetivo de este libro es enseñar las re-glas y mantener algunas directrices y pautas para s u aplicación. Al escribir este libro hemos asumido un conocimient o químico básico de aproximadamente el fin de primer nivel o año aun que se propor-ciona alguna revisión de conceptos y convenciones importantes. Si en cualquier fase usted encuentra que no está famil iarizado con cualquier mecanismo de reacción o concepto, nosotro s sugerimos que se refiera a uno de los textos listados al final de cada capítulo. Para una introducción general o revisión de concept os importantes de síntesis orgánica recomendamos Fundamentos de Qu ímica de Orgáni-ca, número 9 de esta serie.

N

NMeO

HH

MeO2C

OR

H

H

OMe

CO OMe

OMe

OMe

R =

Reserpsina, usada en el tratamiento de los desórden es de hiperten-sión, se sintetizó en 1965 por Woodward.

1.2. La importancia de síntesis orgánica. La síntesis de un compuesto particular desde los ma teriales de par-tida disponibles comercialmente es fundamental a ca si todos los as-pectos de química orgánica. Después de todo, si las propiedades físicas, químicas o fisiológicas de un compuesto se rán examinadas necesitamos una muestra pura de él, por ejemplo, el buckminsterfu-

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llerene, la molécula con forma de balón de fútbol ( C60). Los miles de compuestos orgánicos de origen natural y que pue den aislarse de las fuentes como los hongos, bacterias y plantas, a menudo no se obtienen en las cantidades suficientes para un estu dio comprensivo. Además, muchos compuestos fascinantes no están pres entes en la na-turaleza y estas moléculas deben prepararse para pe rmitir investi-gar sus propiedades.

Buckminsterfullerene (C 60)

Trabajando fuertemente con este libro nosotros espe ramos que usted aprenda a utilizar su conocimiento químico para dis eñar síntesis lógicamente eficaces de compuestos orgánicos y eval uar la ruta sintética propuesta críticamente. Una clase de productos naturales que han despertado mucho interés de la comunidad científica son las prostaglandinas. Estos compues-tos tienen una base formada por un armazón carbocíc lico de cinco miembros con dos largas cadenas carbonadas en átomo s adyacentes, por ejemplo la prostaglandina PGA 2. Se han encontrado prostaglandinas en casi todos tej idos humanos y han sido íntimamente involucradas en un conjunto de procesos fi-siológicos que incluyen la inducción de labor en el parto, la regu-lación de la respuesta inflamatoria, y la disminuci ón de la tensión arterial. La investigación inicial en prostaglandin as se dificultó significativamente por las cantidades pequeñas de m aterial que pod-ía aislarse de las fuentes naturales, por lo que mu chas aproxima-ciones sintéticas elegantes se han inventado.

CO2 H

O

OH

Prostaglandina PGA 2

Considere los problemas propuestos para una síntesi s de una molécu-la como PGA 2: debe construirse un anillo de ciclopentenona tran s-disustituido, el alcohol secundario, la cetona, el ácido carboxíli-co, y tres enlaces dobles todos en sus posiciones c orrectas (regio-química) y debe controlarse la geometría de dos de los enlaces do-bles. Además, debe establecerse la estereoquímica d el alcohol y la

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cadena lateral. ¡Para lograr una síntesis eficaz de PGA2, por consi-guiente, presenta un desafío significativo para las habilidades del químico orgánico! Antes de dirigirse a los métodos para aproximarse a estos proble-mas, daremos una breve revisión de la importancia d e la polaridad del enlace y el uso de la notación de “flecha curva ”. 1.3. La polaridad del enlace. Aunque la descripción del enlace covalente (por eje mplo H 3C-OH) hace pensar en un compartimiento de un par de electrones , raramente este es el caso debido a la electronegatividad inherente de los átomos. La mayoría de los átomos electronegativos generalme nte quedan hacia la esquina derecha superior de la tabla periódica y son aquéllos que atraen los electrones más fuertemente. Como res ultado, los en-laces carbono-heteroátomo se polarizan y como la ma yoría de los heteroátomos son más electronegativos que el carbon o (es decir O, N, Br, Cl, I, etc.), una carga positiva neta reside en el carbono. Sin embargo, el hidrógeno, silicio y metales como e l magnesio y li-tio son electropositivos comparados con el carbono: la polaridad en el enlace C-X en estos casos se invierte y una carg a negativa neta reside en el carbono.

C Clδ+δ+δ+δ+ δ−δ−δ−δ− δ−δ−δ−δ−δ+δ+δ+δ+

C O C Nδ+δ+δ+δ+ δ−δ−δ−δ−

δ−δ−δ−δ− δ+δ+δ+δ+C SiMe 3 C MgBr

δ+δ+δ+δ+δ−δ−δ−δ−

Ejemplos de moléculas que contienen enlaces polariz ados Estas influencias en la distribución del electrón e n los enlaces sigmas son conocidas como efectos inductivos . Pueden transmitirse los efectos de la polarización del enlace a po-siciones remotas a través de enlaces pi conjugados que llevan a la deslocalización de la carga. Por ejemplo, un compue sto carbonílico α, β-insaturado tiene dos sitios que llevan carga posit iva parcial como se ilustra en las estructuras de resonancia mo stradas abajo (Figura 1.1). Por la juiciosa selección de condicio nes de la reac-ción, es a menudo posible controlar la posición de ataque de un nu-cleófilo a una enona para que solo uno de estos sit ios deficientes en electrones sea atacado. La transmisión de la dis tribución electrónica a través de los orbitales pi es conocid a como efecto mesomérico .

5

O O O O

O

δ−δ−δ−δ−δ+δ+δ+δ+

δ−δ−δ−δ−δ+δ+δ+δ+

Total

+

__

+

+

_

Figura 1.1. Estructuras de resonancia de la ciclohe xenona. Aunque los átomos electronegativos como el nitrógen o y oxígeno atraen a los electrones a través de los efectos ind uctivos, su par de electrones puede donarse a través de un sistema pi adecuadamente alineado por los efectos mesoméricos. Los modelos d e la polariza-ción resultante tienen una gran importancia en la r eactividad de compuestos orgánicos como lo ilustra el caso de la anilina (amino-benceno) que reacciona con los electrófilos en las posiciones orto - o para- del anillo aromático así como en el nitró geno (Figura 1.2).

NH 2 NH 2NH 2 NH 2

__

_

+++

Figura 1.2 Estructuras de resonancia de la anilina.

1.4. La notación de la flecha curva. Flechas usadas para describir los mecanismos: una r evisión breve. Cuando una molécula reacciona con otra, un enlace p uede formarse entre un electrón del átomo deficiente con una parc ial ( δ+) o com-pleta carga positiva y una porción rica en electron es con una par-cial ( δ- ) o total carga negativa vía transferencia electrón ica. La “flecha curva” es la convención usada por el químic o orgánico para ilustrar el movimiento de los electrones. Cada late ral de la cabeza de la flecha representa un electrón. Así, las flech as con un solo lado en la cabeza o “ganchos de pez” (anzuelos) rep resentan el mo-vimiento de un electrón (como en las reacciones rad icales, ver más abajo) y una flecha de doble lado indica el movimie nto de dos elec-trones. Por consiguiente cada flecha de doble encab ezamiento repre-senta: i) la formación o hendidura de un enlace sigma, por ejemplo, en el desplazamiento de S N2 de un yoduro por el hidróxido (Figura 1.3) o

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la protonación de una base (Figura 1.4)

C IH

H

H

δ+ δ−HO

_ _CHO

H

H

H

+ I

Figura 1.3. Una reacción S N2 típica.

H+NH

H

H

N+

H

H

H

H

Figure 1.4. El mecanismo de Protonation/deprotonati on.

ii) la formación o ruptura de un enlace pi, por eje mplo en la hidrólisis de un éster (Figura 1.5). Con la excepci ón de protona-ción/desprotonación, tales procesos de ruptura y fo rmación de enla-ces raramente tienen lugar aisladamente pero si com o parte de un mecanismo extendido.

+ MeOCHO

OR

OMe

__HO

δ−δ+C O

R

MeO

_

C O

R

HO

Figura1.5. Hidrólisis de un éster. Note cómo las flechas siempre "fluyen" una después de la otra. Las flechas con saetas completas en los mecanismos nunc a deben apuntar una hacia la otra. Una excepción para esto son las reacciones radi-cales que se describen abajo. 1.5. Las reacciones de radicales libres. La mayoría de las reacciones orgánicas involucran r uptura heterolí-tica de los enlaces y reacciones entre especies car gadas positiva o negativamente o polarizadas. Sin embargo, los compu estos orgánicos también pueden involucrarse en reacciones por radic ales, una área que está creciendo en importancia en la síntesis. E n las reacciones radicales los mecanismos se ilustran usando flechas de solo un lado en su encabezado que muestran el movimiento de uno en lugar del par de electrones. Al contrario de las flechas con enca bezado doble, se permiten que las flechas de radicales apunten una c ontra la otra, y de hecho éste es el caso general, puesto que cada u na contribuye con un miembro del par de electrones. Las reacciones de radicales se han usado recienteme nte para reac-

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ciones de ciclación intramolecular como se muestra por la síntesis de Hirsuteno. El paso importante involucra la forma ción de la molé-cula objetivo de un precursor simple en una reacció n radicalaria impresionante (Figura 1.6). La ruptura homolítica d el enlace carbo-no-yodo ocurre primero (iniciada por el ataque de u n radical tribu-tilestannano), seguida por la ciclización intramole cular y final-mente la reacción con el hidruro de tributilestaño da el hirsutene.

IH

H H

H

H HHH

H

65%

hv nBu 3SnH

H

SnBu3

Hirsut eno

Figura 1.6. La etapa de ciclización por radicales e n la síntesis

del Hirsuteno. 1.6. Conclusiones. Posteriores discusiones sobre la polaridad y su imp ortancia en el diseño sintético se dan en los Capítulos 2 al 4. Mu chos excelentes textos están disponibles y describen la inmensa ser ie de reacciones químicas que son conocidas, algunos de los cuales s on referenciados abajo. Con la práctica usted se podrá no sólo famil iarizar con es-tas reacciones sino que también empezará a apreciar la evolución de los modelos de reactividad que le dan la belleza a la química orgá-nica en su simplicidad y lógica. Lecturas Adicionales M. Hornby and J. Peach. Foundations of Organic Chemistry (Oxford Chemistry Primer no 9), Oxford University Press (19 93). K. P. C. Volhardt and N. E. Schore. Organic Chemistry (2nd edn), W. H. Freeman & Co. (1994). R. O. C. Norman and J. M. Coxon. Principles of Organic Synthesis (3rd edn), Blackie (1993). A Streitweiser, C. H. Heathcock and E. M. Kosover. Introduction to Organic Chemistry (4th edn), Brooks/Cole (1992). J. McMurry. Organic Chemistry (3rd edn), Brooks/Cole (1992).

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2. Análisis retrosintético 1: Los conceptos básicos . 2.1 Introducción. Como se estableció en el Capítulo 1, la habilidad a l sintetizar un compuesto particular de los materiales disponibles comercialmente es fundamental conocer casi todos aspectos de quími ca orgánica. Cuando se presenta una molécula objetivo específica , debe diseñarse una ruta sintética que permita obtener una muestra pura del produc-to deseado usando un procedimiento conveniente y ef icaz. Los facto-res siguientes necesitan ser tenidos en cuenta: i) El diseño sintético debe llevar a la construcció n del esqueleto de carbono requerido con todos los sustituyentes y grupos funciona-les en las posiciones correctas (la regioquímica) y con las orien-taciones tridimensionales requeridas (estereoquímic a). ii) Idealmente se requiere la ruta sintética más co rta al producto. Una síntesis de diez pasos con 80% de rendimiento e n cada etapa daría sólo un 10.7% de rendimiento global del produ cto final. iii) Cada paso de la síntesis debe dar sólo el prod ucto deseado idealmente. Con la dotación de reactivos y reaccion es químicas dis-ponibles al alcance de nuestras manos, es a menudo posible introdu-cir selectivamente o hacer reaccionar un grupo func ional o isómero de una molécula orgánica cuando otras reacciones so n posibles. Sin embargo a veces se obtienen mezclas de productos qu é deben separar-se por cromatografía o destilación. Los químicos han desarrollado una aproximación lógi ca para el dise-ño de rutas para la preparación de compuestos orgán icos que involu-cran el funcionamiento al revés de la síntesis haci endo de las rup-turas de los enlaces carbono-carbono el punto estra tégico dónde, en la dirección hacia adelante, las reacciones de cons trucción de esos enlaces puede lograrse. Esto se conoce como la apro ximación de las desconexiones o análisis retrosintético. Los princi pios del proceso de análisis retrosintético pueden ser demostrados a l considerar la síntesis del alcohol secundario (1) .

Ph Ph

OH

( 1)

Del examen de ( 1), intuitivamente podemos pensar en una posible ru-ta para su síntesis y, si se puede, hay una probabi lidad alta de que realmente podríamos estar usando inconscienteme nte nuestro co-nocimiento químico para lograr un análisis retrosin tético “infor-mal” de ( 1). Sin embargo, este acercamiento “informal” puede no te-

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ner éxito para la síntesis de una molécula más comp leja, por ejem-plo el taxol. En este capítulo nosotros hemos escog ido el alcohol simple ( 1) para ilustrar el principio básico del análisis re tro-sintético y estas pautas fundamentales se extenderá n a sistemas más complejos en el Capítulo 3.

Taxol – Poderoso agente anticancerígeno

2.2. Síntesis de una molécula blanco que contiene u n grupo funcional que requiere una sola desconexión. El análisis retrosintético es el proceso de “desbar atar” una molé-cula blanco en los materiales de partida fácilmente disponibles por medio de la ruptura imaginaria de enlaces (desconex iones) y por la conversión de un grupo funcional a otro por las rea cciones químicas eficaces (interconversiones de grupos funcionales). Lo que signifi-ca “materiales de partida fácilmente disponibles o simples” no es a menudo obvio cuando se empieza a pensar sobre la sí ntesis inicial-mente. Como una guía, los materiales de partida fác ilmente disponi-bles contienen cinco átomos de carbono o menos (apa rte de unidades tales como el anillo aromático) y sólo un o dos gru pos funcionales. Hay muchas excepciones sin embargo a esta regla gen eral y cuando existen rutas alternas para la síntesis de los comp uestos orgáni-cos, es valioso referirse a los catálogos de materi ales disponibles comercialmente. En este caso el análisis retrosintético usaremos pa ra desarmar el alcohol ( 1) (nuestra molécula blanco, target molecule, T.M. ), en los materiales de partida disponibles y entonces us aremos este aná-lisis para inventar una apropiada ruta sintética al T.M . Allí si a menudo el análisis puede ser más correcto. Por ejem plo, incluso pa-ra una molécula relativamente simple tal como ( 1) nosotros podemos pensar fácilmente en por lo menos seis maneras dife rentes de traba-jar al revés para desarmar la molécula en los mater iales de inicio prontamente disponibles. Estos seis métodos serán d escritos ahora para resaltar los principios de análisis retrosinté tico y entonces evaluar los méritos relativos de cada ruta.

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Análisis retrosintético 1 de (1). Primero, imagine la ruptura (desconexión) del enlac e del carbono-carbono de (1) mostrado en figura 2.1 y coloque una carga positiva a final del enlace y una carga negativa en el otro fragmento.

Ph Ph

OH

Ph Ph

Ph H

OH

PhBr

Ph

OH

PhBrMg

Ph

OH

(1)

(2) (3) (4)

(5)

__+

+

MoléculaBlanco

Sintones

Reactivos ?

Trayectoria A Trayectoria B

Figura 2.1. Análisis retrosintético 1 del alcohol (1) .

La desconexión se representa por una línea ondulada a través del enlace que va a ser roto y las flechas retrosintéti co ==> represen-ta la ida a la molécula objetivo “al revés”' al par de fragmentos cargados (conocidos como sintones). En teoría esta desconexión pue-den conducir a dos pares de fragmentos idealizados o sintones de los que el alcohol puede prepararse. Si al principi o no está seguro qué carga poner en cual fragmento, pruebe ambos par a ver cual de las dos alternativas se relaciona más al reconocimi ento de los gru-pos funcionales en los materiales de partida fácilm ente disponi-bles. En este caso, como el oxígeno es más electronegativ o que el carbo-no, no es fácil pensar en un reactivo simple que de la polaridad en el átomo del carbono del sintón ( 2) siendo el resultado de la ruta A. Sin embargo, considerado la senda B, el benzaldehído y el reac-tivo de Grignard ( 5) son los reactivos fácilmente disponibles equi-valentes a los sintones ( 3) y ( 4). Por consiguiente de este análi-sis está claro que una síntesis sincera de ( 1) sería la reacción del reactivo de Grignard y benzaldehído como se mue stra en la figu-ra 2.2.

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HHHH

OOOO

PPPPhhhh

BBBBrrrrMMMMggggPPPPhhhh PPPPhhhh

OOOOMMMMggggBBBBrrrr

PPPPhhhh

H+/H2O++++

(5555)

TM TM TM TM (1111)

Figura 2.2. Síntesis 1 de ( 1).

El análisis de retrosintético y síntesis 2 de (1)

Otro análisis retrosintético de ( 1) igualmente posible involucra la desconexión del enlace carbono-carbono que se muest ra en la figura 2.3.

PPPPhhhh

OOOOMMMMggggBBBBrrrr

PPPPhhhh

PPPPhhhh

OOOOHHHH

PPPPhhhh

OOOOHHHH

PPPPhhhh

OOOO

HHHH

(1111)

Molécula blanco

Sintones

Reactivos

PhPhPhPh++++

???? ????

PhPhPhPh ---- ++++

PhMgBrPhMgBrPhMgBrPhMgBr

(6666) (7777)

Sintones

Reactivos

Trayectoria C Trayectoria D

Figura 2.3 Análisis retrosintético 2 del alcohol ( 1)

De nuevo esto lleva a dos posibles pares de fragmen tos ionizados. Sólo la ruta D da un par de sintones ( 6) y ( 7) para los que hay re-activos equivalentes simples obvios es decir un rea ctivo de Girg-nard y un aldehído. La ruta sintética derivada de e ste análisis se muestra en figura 2.4.

HHHH PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOOMMMMggggBBBBrrrr

PhMgBr +PhMgBr +PhMgBr +PhMgBr +H+/H2O

TM TM TM TM (1111)

Figura 2.4. Síntesis 2 de alcohol ( 1)

Análisis retrosintético y síntesis 3 de (1). Como regla, un par impropio de sintones que puede c onseguirse de una desconexión no se muestra en la versión final e scrita del aná-lisis retrosintético aunque se pudo haber tenido en cuenta al con-siderar la ruta más favorable para la síntesis de l a molécula propósito. Por consiguiente, un tercer análisis ret rosintético de ( 1) puede representarse como lo mostrado en la figura 2.5. Los fa-

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vorecidos pares de sintones ( 8) y ( 9) son equivalentes al epóxido y al reactivo de Grignard los cuales conducen a la ru ta sintética simple mostrada en la misma figura.

PPPPhhhh

OOOOHHHH

PPPPhhhh

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOOPPPPhhhh BBBBrrrrMMMMgggg PPPPhhhh

(1111)

Análisis retrosintéticoAnálisis retrosintéticoAnálisis retrosintéticoAnálisis retrosintético

++++++++

____

(8888) (9999)

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOOMMMMggggBBBBrrrrOOOO

PPPPhhhh BBBBrrrrMMMMgggg PPPPhhhh

SíntesisSíntesisSíntesisSíntesis

H+/H2OTM TM TM TM (1111)

δδδδ++++

δδδδ++++δδδδ−−−− δδδδ−−−−

Figure 2.5. Análisis retrosintético y síntesis 3 de ( 1)

Análisis retrosintético y síntesis 4 de (1)

En cada una de las tres rutas sintéticas descritas arriba, el alco-hol ( 1) simplemente se ha preparado por la reacción de un reactivo de Grignard con un aldehído (métodos 1 y 2) o un epóxido (método 3). Un acercamiento diferente a la síntesis de ( 1) se deriva del conocimiento de que pueden reducirse las cetonas li mpiamente para dar alcoholes secundarios con reactivos como borohi druro de sodio o hidruro de litio y aluminio.

R1R1R1R1 R2R2R2R2

OOOO

R1R1R1R1 R2R2R2R2

OOOOHHHHReducción

La Interconversión de Grupos Funcionales (Functional Group Inter-conversion, FGI) es el término usado en el análisis retrosintético para describir el proceso de convertir un grupo fun cional en otro, por ejemplo por oxidación o reducción. Se represent a por el símbolo � con FGI sobre él. Por consiguiente si el alcohol ( 1) es convertido en una cetona como

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la primera fase del análisis inicial a la ruptura d el enlace carbo-no-carbono mostrada en figura 2.6, entonces el par de sintones ( 10) y ( 11) son absolutamente equivalentes a la suma del enol ato de la acetofenona y al haluro que da la síntesis mostrada abajo (figura 2.6).

Recuerde que los protones alfa a un grupo carbonilo son ácidos y pueden ser abstraídos con una base para dar un enol ato.

RRRR CCCCHHHH2222

OOOO

HHHHRRRR ::::CCCCHHHH2222

OOOO

RRRR CCCCHHHH2222

OOOO

nnnn

:base:base:base:base

____

____

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh

CCCCHHHH3333

OOOO

PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhhPPPPhhhh BrBrBrBr PPPPhhhh____ ++++ ++++

(1111)

(10101010) (11111111)

Análisis retrosintéticoAnálisis retrosintéticoAnálisis retrosintéticoAnálisis retrosintético

CCCCHHHH3333

OOOO

PPPPhhhh BrBrBrBr PPPPhhhh

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh

SíntesisSíntesisSíntesisSíntesis

i) base

ii) (1111)

LiAlH4

Figura 2.6. Análisis retrosintético y síntesis 4 de ( 1) Análisis retrosintético y síntesis 5 de (l). Un análisis retrosintético extenso de ( 1) (figura 2.7) de nuevo in-volucra una interconversión de grupos funcionales d e alcohol al de cetona antes de la ruptura del enlace carbono-carbo no. Esto da el sinton ( 12) con la carga positiva al grupo carbonilo (para l o cual podemos usar la enona ( 14) como equivalente sintético), y el sintón ( 13) para el cual puede usarse un apropiado carbono nu cleófilo como un dialquilcuprato o un reactivo de Grignard catali zado por cobre (vea capítulo 6) (Figura 2.7).

14

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh____++++

++++

(1111)

(12121212) (13131313)

Análisis retrosintéticoAnálisis retrosintéticoAnálisis retrosintéticoAnálisis retrosintético

FGIFGIFGIFGI

LiCu(CHLiCu(CHLiCu(CHLiCu(CH2222CHCHCHCH2222Ph)Ph)Ph)Ph)2222

(14141414)

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh

SíntesisSíntesisSíntesisSíntesis

TM TM TM TM (1111)NaBH4

LiCu(CHLiCu(CHLiCu(CHLiCu(CH2222CHCHCHCH2222Ph)Ph)Ph)Ph)2222++++

Figura 2.7. Análisis retrosintético y síntesis 5 de alcohol ( 1)

Análisis retrosintético y síntesis 6 de (1). El último análisis retrosintético de ( 1) a ser considerado de nuevo requiere una interconversión del grupo funcional in icial del alco-hol a una cetona seguido por una segunda FGI para f ormar la cetona α, β-insaturada ( 15). La ruptura del enlace carbono-carbono mostrada en la figura 2.8 conduce a una síntesis en la cual la adición del difenilcuprato del litio a la diona ( 16) prgoporciona el esqueleto de carbono requerido. La reducción de la enona ( 15) con Borohidruro de sodio en la presencia de iones cobre (I) conllev a a la reducción 1,4- (vea Capítulo 6) para dar el alcohol secundari o requerido ( 1) (figura 2.8).

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhhPPPPhhhh

____

++++++++

(1111)

Análisis retrosintéticoAnálisis retrosintéticoAnálisis retrosintéticoAnálisis retrosintético

FGIFGIFGIFGI

LiCuPhLiCuPhLiCuPhLiCuPh2222

(15151515)

15

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh

SíntesisSíntesisSíntesisSíntesis

TM TM TM TM (1111)NaBH4 / CuI

LiCuPhLiCuPhLiCuPhLiCuPh2222++++MeOH

(16161616) (15151515) Figura 2.8. Análisis retrosintético y síntesis 6 de alcohol ( 1)

Los méritos de las seis rutas sintéticas de (1). Los seis métodos para la síntesis de ( 1) que hasta ahora han sido considerados puedes resumirse como es mostrado en f igura 2.9.

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

HHHH

OOOO

PPPPhhhhBBBBrrrrMMMMgggg

PPPPhhhh

PPPPhhhhOOOOHHHHCCCC

BBBBrrrrMMMMgggg PPPPhhhh

BrBrBrBr PPPPhhhhMMMMeeee

OOOO

PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh

(1111)

(1111)

2222

1111

3333

44445555 6666

++++

++++

++++

LiCu(CHLiCu(CHLiCu(CHLiCu(CH2222CHCHCHCH2222Ph)Ph)Ph)Ph)2222

LiCuPhLiCuPhLiCuPhLiCuPh2222

PhMgBrPhMgBrPhMgBrPhMgBr

++++

++++

++++

1111

2222

3333

4444

5555

6666

Figura 2.9. Sumario de las desconexiones del alcoho l ( 1).

¿Cuál método es mejor? La ruta que finalmente sea escogida para la síntesi s de ( 1) puede depender de una variedad de factores incluso el cos to y disponibi-lidad de los reactivos. Como regla general, las desconexiones más cercanas al centro de una molécula, normalmente lleva a mayor simplificación como se verá en el Capítulo 3 y 4; por consiguiente pueden preferir se los métodos 1, 3, y 4.

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Además, el número ideal de pasos sintéticos debe se r el mínimo po-sible como una ventaja cuando se usan FCI para facilitar una pro-ductividad alta de formación de enlaces carbono-car bono en la reac-ción. Por este criterio métodos 1, 2, y 3 cada uno requiere sólo de un recipiente para la síntesis de ( 1) y estarían por consiguiente en nuestra corta lista inicial para la investigació n. Sin embargo, la adición de dialquilcuprato de litio a las enonas ha demostrado ser el método por excelencia para la formación de e nlaces carbono-carbono, por consiguiente al método 5 debe darse una consideración seria. En el análisis retrosintético hay a menudo más de u na respuesta co-rrecta y la ruta finalmente escogida simplemente pu ede reducirse a la opción personal. Las ventajas de análisis retros intético no pue-den estar totalmente claras a partir del ejemplo de la síntesis del alcohol simple ( 1), pero su valor debe ponerse ser más obvio cuando nosotros consideremos moléculas blanco más compleja s. 2.3. Equivalentes sintéticos de sintones comunes. En todos los casos descritos arriba, la importancia del concepto de polaridad de los enlaces dentro de los grupos funci onales (como se presentó en el capítulo 1) debe estar clara, por ej emplo el epóxido con un �- en oxígeno y un �+ en carbono permite el ataque por el átomo del carbono rico en electrones del reactivo d e Grignard para formar el enlace carbono-carbono requerido. Es impo rtante y valioso que se familiarice de valor usted con algunos de lo s equivalentes sintéticos que corresponden a sintones comunes. Ést os se dan en Me-sa 2.1 y pueden deducirse directamente de una consi deración de po-laridad del enlace y efectos de resonancia.

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Tabla 2.1. Sintones y sus equivalentes sintéticos. 2.4. Ejercicios de práctica La especialización en el diseño sintético, como en muchos aspectos de química orgánica, viene grandemente con la práct ica y recomenda-mos que intente los siguientes ejemplos antes de se guir al capítulo 3. En cada caso emplee el análisis retrosintético p ara diseñar una síntesis para cada una de las moléculas siguientes usando los mate-riales de partida sugeridos y cualquier otro reacti vo necesario.

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Los términos introducidos en esta sección: análisis retrosintético; molécula blanco, objetivo o propósito; desconexión; sinton; inter-conversión de grupo funcional y equivalente sintéti co son definidos en el Glosario. Lecturas Adicionales J. Fuhrhop y G. Penzlin. Organic Synthesis: Concepts, Methods and Starting Materials , Verlag Chemie (1983) S. Warren. Designing Organic Synthesis: A Programmed Introduct ion to the Sinton Approach , Wiley (1978). S. Warren. Organic Synthesis: The Disconnection Approach , Wiley (1982). E. J. Corey and X. –M. Cheng. The Logic of Chemical Synthesis , Wiley Interscience (1989).

19

3. Análisis Retrosintético II: Polaridad Latente y FGI. 3.1. Introducción De lo discutido hasta ahora debe ser evidente que e l grupo carboni-lo juega un papel clave en las síntesis orgánicas. De hecho, los compuestos carbonilos fueron usados en cinco de las seis síntesis del alcohol ( 1) sugeridas en el capítulo 2.

Hay dos reacciones básicas que el grupo carbonilo p uede sufrir:

i) adición de un núcleofilo al grupo carbonilo, bajo c ondiciones básicas:

O bajo condiciones ácidas:

ii) desprotonación del carbono alfa al grupo carbonilo seguido por la reacción del enolato resultante con un electrófilo:

Alternativamente una cetona puede reaccionar con un electrófilo ba-jo condiciones ácidas vía un enol.

20

Compuestos carbonilos insaturados sufren reacciones similares a compuestos carbonilos saturados como se muestra en la figura 3.1. Mayores detalles en el uso de reactivos selectivos para controlar la reactividad son dados en el capítulo 6. Note com o la reactividad de la enona ( 2) hacia electrófilos o nucleófilos se alterna cuand o nos movemos abajo en la cadena del grupo carbonilo. De hecho el patrón de alternancia hacia los sitios nucleofílico s o electrofíli-cos puede continuar hacia abajo cuando la cadena hi drocarbonada in-saturada provea dobles enlaces conjugados con el gr upo carbonilo (es decir, un patrón alternado de dobles y simples enlaces). i) adición de un nucleófilo

OOOO OOOO NNNNuuuu OOOO NNNNuuuu

EEEE

---- :Nu :Nu :Nu :Nu

(2)(2)(2)(2)

---- : : : :

EEEE++++

ii) desprotonación seguida por reacción del enolato resultante con un electrófilo a las posiciones alfa ( �) o gama ( �)

OOOO

HHHH

OOOO OOOO NNNNuuuu

EEEE

OOOOOOOO NNNNuuuu

EEEE

---- :base :base :base :base(2)(2)(2)(2)

---- : : : :

EEEE++++

---- : : : :

EEEE++++

óóóó

Figura 3.1. Reacciones de compuestos carbonilos ins aturados.

En los capítulos previos los conceptos básicos fuer on introducidos y la importancia de la claridad resaltada. La react ividad de los compuestos carbonilos insaturados introduce el uso de un patrón más allá de la polaridad del enlace que está surgiendo en nuestra aproximación lógica al diseño de eficientes síntesi s de moléculas objetivo. La mejor desconexión (todas menos la desc onexión 3) del alcohol ( 1) se mostraron en el capítulo 2 (sumariadas en la f igura 2.9.) conducen a los sintones que tienen un patrón alternativo de cargas cuando movemos afuera del grupo hidroxilo o carbonilo, ini-

21

ciando con una carga positiva en el carbono adyacen te al oxígeno. Escribir estos patrones alternantes de cargas imagi narias o “pola-ridades latentes” en una molécula objetivo puede ay udar grandemente a la identificación de potenciales sintones puesto que romper un enlace en la dirección retrosintética inmediatament e da sintones viables para los cuales corresponden reactivos disp onibles. Muchos grupos funcionales comúnmente hallados en mo léculas orgáni-cas exhiben un patrón similar de polaridades latent es al grupo car-bonilo e hidroxilo. Por ejemplo, haluros de alquilo (los cuales pueden ser preparados de alcoholes), iminas y amina s tienen el mis-mo patrón de polaridades latentes de un grupo carbo nilo (figure 3.2.). Note que para todos los casos las polaridades están arregladas tal que una carga positiva es inicialmente colocada en el carbono adya-cente al heteroátomo, unido a través de un simple o doble enlace. Excepciones de estos patrones pueden ser resaltados como apropiados en la siguiente discusión.

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

BrBrBrBr

PPPPhhhh PPPPhhhh

NNNNRRRR

PPPPhhhh PPPPhhhh

NNNNHHHHRRRR

PPPPhhhh PPPPhhhh

++++ ++++++++

____ ____

++++ ++++++++

____ ____

++++ ++++++++

____ ____

++++ ++++++++

____ ____

++++ ++++++++

____ ____

cetonascetonascetonascetonas alcoholesalcoholesalcoholesalcoholes bromurosbromurosbromurosbromuros

iminasiminasiminasiminas aminasaminasaminasaminas Figura 3.2. La polaridad latente es un patrón imagi nario de cargas positivas y negativas alternadas usadas para ayudar en la identifi-cación de desconexiones y sintones. 3.2. Moléculas blanco con dos grupos funcionales. Si una molécula objetivo posee más de un grupo sust ituyente o grupo funcional, esencial que la síntesis se diseñe para que el diseño tome en cuenta la posición final de todos estos gru pos. El concepto de polaridad latente a menudo nos permite identific ar la mejor po-sición para hacer una desconexión en moléculas más complejas. Compuestos 1,3-disustituidos Consideremos la síntesis de la α-hidroxicetona ( 3). Si las polari-dades latentes que se proponen para cada uno de los grupos funcio-nales se sobrescriben (adicionan), puede verse su s olapamiento (fi-gura 3.3.). Esta relación coincidente de solapamien to de las pola-

22

ridades latentes es conocida como un patrón consonante y cuando es-te patrón está presente en una molécula, a menudo p uede lograrse una síntesis simple.

O OH

Ph++-

Figura 3.3. Las polaridades latentes del grupo carb onilo e hidroxi-lo en ( 3) puede ser superpuesta.

Examinando el análisis retrosintético de ( 3), está claro que uno de las mejores desconexiones conduce al sintones ( 4) y ( 5) correspon-diendo al benzaldehído y al enolato de la acetona ( figura 3.4.). Bajo las apropiadas condiciones esta molécula puede deshidratarse para dar la cetona insaturada (figura 3.5).

OOOO OOOOHHHH

PPPPhhhh

OOOO OOOOHHHH

PPPPhhhh

OOOO

H

OOOO

PPPPhhhh(4)(4)(4)(4) (5)(5)(5)(5)

----++++

++++

(3)(3)(3)(3)

Figura 3.4. Análisis retrosintético de ( 3).

Figura 3.5. Síntesis de ( 3).

Esta simple síntesis pone pulcramente ambos grupos funcionales en la cetona α-insaturada ( 3) en la posición correcta. Una similar aproximación puede ser usada para la síntesis del c ompuesto 1,3-dicarbonílicos y 1,3-dioles, puesto que estos compu estos pueden ser simplemente preparados de la cetona α-hidroxicetona ( 3) por inter-conversiones de grupos funcionales (figura 3.6).

23

Figura 3.6. Reacciones de ( 3).

Compuestos 1,5-disustituidos. Como una regla general la desconexión más cercana al centro de una molécula normalmente es la preferida para que la má xima simplifica-ción se logre . Como una extensión lógica al ejemplo anterior, el análisis retrosintético del compuesto 1,5-dicarboní lico ( 6) revela un emparejado similar o el modelo consonante de pol aridades laten-tes (figura 3.7). En este caso el mejor par de sint ones es ( 7) y ( 8) correspondientes a la enona ( 9) y al enolato derivado de la acetona como se muestra en la figura 3.8. La síntes is entonces es una adición conjugada (o Adición de Michael) del en olato a la eno-na.

Figura 3.7. Las polaridades latentes de los grupos carbonilos en

(6) pueden ser superpuestas.

La simplicidad es la clave . La reactividad del carbonilo solo sirve bien para controlar la ubicación de los grupos func ionales en la molécula problema o blanco ( 6). No solo los compuestos que contie-nen funciones 1,3- o 1,5-dioxigenadas pueden ser de sconectados por esta vía, cualquier sistema que contenga una funció n 1, n-dioxigenada donde n es un número impar, sigue este patrón, con tal de que los reactivos para su síntesis son los insat urados para habilitar la transmisión de la polaridad. El extens ivo uso del gru-po carbonilo a través de esta secuencia subraya su importancia cru-cial en síntesis.

24

Figura 3.8. Análisis retrosintético y síntesis de ( 6).

3.3. Compuestos 1,4-dicarbonílicos y la inversión d e la polaridad (umpolung). El proceso de identificación de las adecuadas desco nexiones se tor-na más complejo cuando los grupos en una M.T. posee n patrones de polaridad latente que no cuadran (no se refuerzan). Considere la síntesis de 2,5-hexadiona ( 10). Si los patrones de cargas latentes son adicionados a ( 10) es claro que no son superponibles (figura 3.9). Esta relación es llamada disonante . En este caso no podemos desconectar el sistema a un par de precursores que simplemente pue-den unirse bajo el control de la reactividad del gr upo carbonilo.

Figura 3.9. Patrón de polaridad latente en ( 10) debido a i) grupos

carbonilo a, ii) grupo carbonilo b. El análisis retrosintético de ( 10) (figura 3.10) puede llevar a los sintones ( 11) y ( 12); está claro que los anteriores corresponden al enolato de la acetona, la carga en ( 12) no corresponde a la polari-dad normalmente asociada con el grupo carbonilo y s us derivados. Requeriremos entonces un reactivo equivalente al si ntón ( 12). La palabra germana umpolung es usada para describir situaciones de es-te tipo en que un sintón de polaridad opuesta a la normalmente aso-ciada con el grupo funcional requerido debe usarse. Mucha investi-gación ha sido desarrollada en la búsqueda de soluc iones a este ti-po de problema de las desconexiones y algunos de lo s métodos común-mente usados se describen más abajo.

25

Figura 3.10. Análisis retrosintético de ( 10)

a) Epóxidos . Ya hemos visto un ejemplo de la utilidad de la ap ertu-ra nucleofílica del anillo de un epóxido en la prep aración del al-cohol (1) (capítulo 1, figura 2.5). La reacción de los epóxidos con nucleófilos es un proceso relativamente fácil debid o al alivio de la tensión que se logra con la apertura del anillo del oxirano. Si el nucleófilo es un enolato, el producto puede cont ener un patrón 1,4-dioxigenado. El subsiguiente ajuste del nivel d e oxidación del compuesto 1,4-dioxigenado puede ser usado (en el ca so de (10) una oxidación es requerida, figura 3.11). Más detalles del valor de los epóxidos son dados más adelante.

Figura 3.1. Uso de un epóxido en la síntesis de un compuesto 1,4-

dioxigenado. b) α-Halocetonas o ésteres. Quizás la solución más simple al pro-blema de polaridades latentes disonantes es usar lo s reactivos con el heteroátomo estratégicamente puesto. La habilida d como grupo sa-liente del bromo atropella el inherente patrón de p olaridad latente impuesto por el grupo carbonilo (figura 3.12). α-Bromocetonas o ésteres son generalmente preparadas por la bromació n catalizada por ácido de la cetona o éster padre.

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Figura 3.12. Uso de una α-bromocetona en la síntesis de una 1,4-

dicetona.

Una palabra de cautela: los compuestos halo carboni los pueden ser fácilmente desprotonados en la posición adyacente d el haluro y el enolato resultante puede entonces atacar a otro gru po carbonilo dando una epoxi-cetona como se muestra en la figura 3.13. Esta re-acción es conocida como la condensación de Darzens. Aunque esta es una reacción valiosa, no da el producto requerido e n este caso. Una manera de engañar al problema es usar una enamina e n vez de un eno-lato (para mayores detalles ver textos recomendados ). El rearreglo de Favorskii puede también ser una reacción colate ral competitiva (ver OUP Polar Rearrangements, número 5 en esta ser ie).

Figura 3.13. La condensación de Darzens.

c) 1,3-Ditianos. La reacción de una cetona o un aldehído con 1,3-propanoditiol en la presencia de un catalizador áci do bajo condi-ciones de deshidratación da un 1,3-ditiaciclohexano (1,3-ditiano). Los átomos de hidrógeno en el átomo de carbono adya cente a los dos átomos de azufre son relativamente ácidos ( pKa 31) para que la reac-ción con una base fuerte tal como butillitio result a en la forma-ción del anión correspondiente. El anión puede reac cionar con una variedad de electrófilos incluyendo compuestos carb onilos, epóxidos y aminas primarias y secundarias. Finalmente el tio acetal puede ser hidrolizado con buenos rendimientos por sales de me rcurio para dar el correspondiente compuesto carbónico (figura 3.14 ). Así el com-puesto carbonilo electrofílico sufre la inversión d e la polariza-ción en la formación del tioacetal (para volverse n ucleofílico). El 1,3-ditiano es conocido como un equivalente del ani ón acilo.

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Figura 3.14. 1,3-Ditianos como equivalentes del ani ón acilo.

Este procedimiento se ha puesto al buen uso de la s íntesis total de ( 11), el atrayente sexual del escarabajo del ladrillo (bark beetle) (figura 3.15.).

Figura 3.15. Síntesis de la feromona del escarabajo del ladrillo

( 11). d) La adición de cianuro. Cianuro de hidrógeno (cuidado: volátil y altamente tóxico) se adiciona a cetonas y aldehídos para dar los aductos conocidos como cianohidrinas. La función ci anuro puede mo-dificarse después, p. ej., la hidrólisis de la cian ohidrina da el acido 2-hidróxicarboxílico. En esta secuencia de la reacción el ión cianuro actúa efectivamente como el equivalente sin tético del sintón (12), el cual tiene una carga negativa local izada en el áto-mo de carbono directamente unido al oxígeno (figura 3.16). Otras reacciones del cianuro (o nitrilo) son dadas más ad elante en este

28

capítulo.

Figura 3.16. Uso del anión cianuro como u equivalen te aniónico del

ácido carboxílico. El cianuro de sodio catalítico ha sido empleado con buenos efectos en la condensación benzoínica en la cual una �-hidroxicetona es preparada por la dimerización de aldehídos aromátic os. La reacción procede esencialmente por la inversión de la polari dad de uno de los grupos carbonilos (figura 3.17). El ion cianuro puede ser usado solamente para acoplamiento de aldehídos no enoliza bles, usualmente derivados del benzaldehído. En este caso la inversi ón de la polari-dad es en forma de un intermediario reactivo. Compa re esto con el caso de los 1,3-ditianos los cuales pueden ser aisl ados.

Figura 3.17. La condensación benzoínica.

e) El grupo nitro. La desprotonación en la posición adyacente a un grupo nitro puede ser realizada con numerosas bases (n.b. nitrome-tano tiene pK a 10.2). El anión resultante es nucleofílico y sufre las reacciones nucleofílicas típicas, por ejemplo, adición a un al-dehído, la reacción de Henry (figura 3.18).

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Figura 3.18. La reacción de Henry seguida por la re acción de Nef. f) Alquinos. La desprotonación de un alquino (por ejemplo etino, pKa 25) con una base fuerte resulta en la formación del anión ( 13). El anión reacciona con un rango de electrófilo (fig ura 3.19). Este es un buen ejemplo de un equivalente del ion acilo puesto que el anión acetileno es efectivamente equivalente al sin tón ( 14).

Figura 3.19. Anión alquino como un equivalente del anión acilo.

3.4. Ejemplos de práctica. Usando análisis retrosintético, sugiera la síntesis de los siguien-tes compuestos usando materiales de partida que con tengan no más de siete carbonos.

3.5. Síntesis de moléculas cíclicas. El análisis retrosintético y por consiguiente la sí ntesis de siste-mas cíclicos muestra esencialmente las mismas regla s par los siste-mas acíclicos. Sin embargo, una opción más grande d e posibles des-conexiones generalmente existe si más de un grupo f uncional puede

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ser usado en el propósito de construir los anillos. Varios factores han de ser considerados: i) La probabilidad de que las dos especies reactiva s se encuentren para permitir a una reacción intramolecular procede r . Existe una probabilidad más alta de que dos especies que choca n cuando están poco separadas en lugar de ser separadas por una ca dena larga. De hecho, si la reacción de ciclización intramolecular conduce a un anillo de más de seis miembros, la reacción intramo lecular puede competir con el proceso de ciclación conduciendo a la formación de dímeros, trímeros y otros polímeros. La reacción de l diéster ( 15) con etóxido de sodio da ciclopentanona ( 16) (Condensación de Dieck-man) con 80% de rendimiento mientras la ciclación d e ( 17) para for-mar ciclohexanona ( 18) procede con solamente 54% de rendimiento (figura 3.20).

Figura 3.20. El uso de la condensación de Dieckmann para la sínte-

sis de anillos con cinco o seis miembros.

Anillos carbocíclicos mayores pueden ser preparados limpiamente de diésteres por la reacción aciloínica en la cual las funciones éster formen los aniones radicales reactivos en el metal (figura 3.21).

Figura 3.21. Condensación aciloínica.

ii) Efectos estereoelectrónicos. Es esencial lograr una alineación orbital conveniente para que la reacción intramolec ular ocurra. Al-gunas diferencias bastante dramáticas pueden result ar de pequeños cambios estructurales. Por ejemplo, el tratamiento del éster ( 19) con metóxido de sodio da una butirolactona mientras que la reacción análoga con el éster ( 20) conduce al derivado del terahidropirano (figura 3.22). Para una mayor discusión de tales ef ectos estereoe-lectróncios en las reacciones de ciclización (las c uales son con-troladas por las reglas de Baldwin) ver las referen cias citadas al final de este capítulo.

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Figura 3.22. Reacciones de ciclización intramolecul ar.

iii) Tensión angular del anillo. Como una guía la energía de ten-sión en anillos carbocíclcios saturados no sustitui dos puede orde-narse como sigue: anillos pequeños (3, 4) > medianos (8-12) > anillos comunes (5, 6,

7) >> anillos mayores (13-miembros y mayores)

Esta diferencia en la tensión del anillo puede ser usada con buenos efectos en la reacción de formación del anillo cono cida como anela-ción de Robinson, por ejemplo, en la síntesis de lo s sistemas po-licíclicos tales como esteroides, como se ilustra e n la figura 3.23. La reacción de la cetona ( 21) con una base, por ejemplo, metóxido de sodio, genera el enolato el cual sufre una adición de Michael a 1-penten-3-ona para dar el aducto ( 22) el cual con la ba-se también da un enolato y el examen de la estructu ra indica que varios enolatos y productos aldólicos pueden potenc ialmente ser formados. Sin embargo solamente uno conduce a una r eacción aldólica intramolecular con formación del anillo de seis mie mbros y, de hecho, el producto ( 23) es formado en un rendimiento de 65% de la cetona ( 22). Una interacción siguiente del proceso de anelación puede emplearse para la conversión de ( 23) al compuesto tetracíclico ( 24). La ceto-na ( 24) está estructuralmente relacionada con los esteroi des, tales

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como el colesterol, los cuales son una importante c lase de compues-tos fisiológicamente activos y este es uno de los m ás eficientes métodos para su preparación.

Figura 3.23. La anelación de Robinson en la síntes is de esteroi-

des. Una reacción más importante en la formación de anil los que merece una atención particular es la reacción de Diels-Ald er en la cual un dieno y un dienófilo reaccionan en un proceso conce rtado para dar un anillo de seis miembros conteniendo un doble enl ace. Cualquier componente puede contener en principio un heteroáto mo y así una am-plia gama de productos conteniendo anillos de seis miembros puede prepararse. Las más adecuadas reacciones de Diels-A lder son aque-llas en las cuales un grupo electroatrayente está p resente en el dienófilo. Un grupo electrodonador en el dieno pued e también ser benéfico. Algunos ejemplos son dados en la figura 3 .24 y un ejemplo específico para el uso de la reacción de Diels-Alde r en una sínte-sis total es presentado en el capítulo siguiente.

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Figura 3.24. Reacciones de Diels-Alder. 3.6. Interconversión de grupos funcionales. La mayoría de las moléculas complejas contienen muc hos grupos fun-cionales que el simple grupo carbonilo y a menudo p ueden prepararse de grupos funcionales que contienen carbonilo. Por ejemplo, consi-dere la síntesis de la cetona ( 25), que contiene un doble enlace. Algunos alquenos pueden ser preparados por la deshi dratación de al-coholes, la primera etapa en el análisis retrosinté tico de ( 25) puede ser una interconversión de grupos funcional a un alcohol. Pe-ro ¿cual alcohol? En un caso ( 26) el sustituyente resultante esta en una disposición disonante mientras que en el seg undo caso ( 27) ellos son consonantes (figura 3.25). Obviamente nos otros podemos evitar este problema usando uno de los métodos de i nvolucran inver-sión de la polaridad descritos en la sección 3.3. S in embargo, es mucho más simple el uso de la interconversión de gr upos funcionales mientras conduzca a la relación consonante de los g rupos funciona-les. El análisis sintético posterior conduce a la i dentificación de sintones y reactivos adecuados. La síntesis de ( 25) puede ser lo-grada simplemente por vía una reacción aldólica con acetofenona y benzaldehído.

Figura 3.25. Análisis retrosintético de la enona ( 25).

En esta sección inspeccionaremos las principales in terconversiónes de grupos funcionales que son comúnmente encontrada s en síntesis orgánica. Esto no intenta proveer una lista de reac ciones pero si resaltar las relaciones simples entre los grupos fu ncionales. 3.6.1. Grupos funcionales que contienen heteroátomo s. Por conveniencia, estos grupos funcionales pueden s er inicialmente divididos en tres grandes clases dependiendo de su nivel de oxida-ción.

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a) Ácidos carboxílicos y sus derivados. Los compuestos de esta clase son el mayor grado de oxidación de los compuestos orgánicos e incluyen ácidos carboxílicos (RCOOH), éste-res/lactonas (RCOOR’), amidas/lactamas (RCONHR), an hídridos (RCO:O:COR’) y cloruros de acilo (RCOCl). Ellos pue den ser inter-convertidos por una serie de reacciones simples com o se muestra en la figura 3.26.

Figura 3.26. Transformaciones de los derivados de á cidos carboxíli-

cos. b) Aldehídos, cetonas y sus derivados. Los grupos funcionales de esta clase poseen un grad o deoxidación menor que la clase a) y pueden incluir el rasgo C=X en el cual el átomo de carbono está directamente unido a un hidró geno u otro car-bono (pero no a otro heteroátomo). El grupo incluye aldehídos (RHC=O), cetonas (RR’C=O), iminas (RR’C=NR’’), hidr azonas (RR’C=NNHR’’) y oximas (RR’C=NOH). Estos compuestos pueden general-mente ser interconvertidos usando reacciones de adi -ción/deshidratación. Por ejemplo, adición de una am ina a un aldehí-do seguida por la pérdida de una molécula de agua p ara dar una ini-ma (figura 3.27).

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Figura 3.27. Transformaciones de aldehídos. La otra clase importante de compuestos en esta secc ión son aquellos que contienen dos heteroátomos unidos al mismo átom os de carbono, por ejemplo, acetales (RO.CH’.OR) y ditianos (RS.CH R’.SR). Métodos para sus interconversiones son mostrados en la figu ra 3.27. c) Alcoholes y sus derivados. Aparte de los alcoholes (ROH), esta clase incluye también aminas (RNH2), tioles (RSH), disulfuros (RSSR), éteres (ROR) y haluros de alquilo (RX). En orden de convertir un alcohol en o tro grupo fun-cional con el mismo nivel de oxidación, es necesari o convertir el grupo hidroxilo en un buen grupo saliente, por ejem plo, alquilsul-fonatos (figura 3.28). Los sulfonatos son preparado s por la reac-ción del alcohol con el adecuado cloruro de alquils ulfonilo en pre-sencia de una base (los sulfonatos son excelentes g rupos salientes debido a que la carga negativa resultante es estabi lizada por reso-nancia sobre los tres átomos de oxígeno).

Uso de un éster sulfonato como un grupo saliente.

Los alcoholes pueden ser convertidos a haluros por activación in situ del grupo hidroxilo (figura 3.29). Unas palabras d e precau-ción: las reacciones de eliminación pueden competir con la sustitu-ción para dar alquenos.

Figura 3.29. Interconversiones de alcoholes y halur os.

Interconversiones entre los tres niveles de oxidaci ón a, b y c de arriba. Para moverse entre los grupos de clasificación de l a sección ante-rior, es necesario realizar una reacción de reducci ón o de oxida-ción en alguna fase. Oxidación. Algunos métodos han sido desarrollados paral a oxid ación de los compuestos orgánicos y es posible transformar un gr upo funcional de menor nivel de oxidación a esencialmente un grupo d e nivel más alto (figura 3.30). Mayores detalles de estas reacciones se dan en el capítulo 5.

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Figura 3.30. Oxidaciones.

Reducción. Esencialmente inversa a la oxidación, la reducción de un ácido car-boxílico o sus derivados generalmente procede vía “ el nivel de oxi-dación del aldehído” antes de alcanzar el “nivel de l alcohol”. La reducción de los compuestos carbonílicos es usualme nte lograda con hidruros metálicos, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio (LiAlH 4) (figura 3.31).

Figura 3.31. Reducciones.

La total remoción de un grupo funcional para obtene r un hidrocarbu-ro puede ser lograda por un número de vías. La desh idratación de un alcohol seguida por la hidrogenación catalítica del alqueno resul-tante sobre un catalizador metálico, por ejemplo, P d, da el corres-pondiente alcano. Alternativamente un alcohol puede ser convertido a un alquilsulfonato en cual a su vez puede ser red ucido con LiAlH 4 o a un tio-derivado adecuado (por ejemplo xantato) el cual puede ser reducido con tri- n-butilestannano bajo condiciones radicalarias para dar el alcano (figura 3.32).

Figura 3.32. Remoción de un grupo hidroxilo.

37

Existen varios métodos para la remoción de un grupo carbonilo in-cluyendo la reducción de Clemmensen (Zn, HCl) y la reducción de Wolf-Kishner (NH 2NH2, KOH). Las opciones para las condiciones de la reacción dependen de la presencia de otras funciona lidades en la molécula (Figura 3.33).

Figura 3.33. Remoción de un grupo carbonilo.

3.6.2. Hidrocarburos insaturados. Alquenos Los alquenos tienen el mismo nivel de oxidación que un alcohol. Pueden ser preparados por varias vías y sufrir un d iverso rango de interconversiones de grupos funcionales como se mue stra en la figu-ra 3.34. Algunas de estas reacciones representadas en la figura 3.34 pueden ser desarrolladas con buen control regi o- y estereoquí-mico como se discutirá en los capítulos siguientes.

Figura 3.34. Reacciones de alquenos

Compuestos aromáticos

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Mucha de la química de los compuestos aromáticos in volucra reaccio-nes de sustitución en las cuales un electrófilo o u n nucleófilo desplazan a un átomo de hidrógeno o a un grupo func ional unido al anillo. La aromaticidad del anillo es mantenida. Si n embargo, una importante reacción de los anillos aromáticos donde la aromaticidad no es retenida es su reducción a 1,4-dienos usando sodio en amonía-co líquido (la reducción de Birch, figura 3.35). La posición de los enlaces con relación a un sustituyente en el dieno depende de si el sustituyente es un grupo electrodonador o electroat rayente.

Figura 3.35. Reducción de Birch de anillos aromátic os.

3.7. Conclusión y ejemplos de práctica. Muchas de las reacciones descritas en esta sección han sido discu-tidas con mayor detalle en los primeros y segundos cursos de quími-ca orgánica y algunos excelentes textos están dispo nibles donde dan los mecanismos de reacción y procedimientos experim entales. Armados con el conocimiento de las reacciones de formación de enlaces car-bono-carbono, interconversión de grupos funcionales y el concepto de polaridad, las aproximaciones retrosintéticas de scritas en este libro debe permitirle realizar la síntesis de algun os las moléculas bastante complejas. Es útil en esta fase inventar síntesis de un rango de moléculas ob-jetivo y recomendamos que lleve a cabo los análisis retrosintéticos y piense en la síntesis de los compuestos siguiente s a partir de los materiales de partida que sean fácilmente dispo nibles. Debes emplear la tabla de sintones y reactivos equivalent es dados en página 13 que resulta útil al trabajar estos ejempl os.

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Lecturas complementarias

1. E. J. Corey y X. M. Cheng. The Logic of Chemical Synthesis . Wiley Interscience (1989).

2. T. L. Ho. Polarity Control for Synthesis . Wiley (1991). 3. F. Serratosa. Organic Chemistry in Action: The Design of Organic

Synthesis. Amsterdam (1990). 4. T. A. Hase. Umpoled Synthons: A Survey of Sources and Uses in S yn-

thesis . John Wiley and Sons (1987). 5. D. Seebach. Methods of Reactivity Umpolung . Angew. Chem. Int. Edn

Engl . 1979, 18 , 239. 6. Baldwin’s rules: J. E. Baldwin. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976,

734. 7. R. C. Larock. Comprehensive Organic Transformations . VCH (1989).

40

4. Análisis Retrosintético III: Estrategia y planif icación

4.1 Introducción Hasta ahora en este libro nosotros hemos examinado los principios básicos de análisis retrosintético. Armado con esta información, debe ser ahora posible para usted proponer rutas si ntéticas para moléculas razonablemente complejas. Sin embargo, no rmalmente hay un número muy grande de posibles rutas sintéticas para la preparación de una molécula blanco dada. Claramente es realment e impráctico probar cada método en el laboratorio, ver cuál es e l mejor, cómo sería el costo, el tiempo improductivo consumido. E l objetivo de este capítulo es proporcionar algunas pautas para p ermitirle propo-ner una ruta que llevaría a la síntesis más eficaz del producto re-querido. 4.2. Estrategia y planificación 1) Considere un rango de posibilidades. Asegúrese de examinar va-rias posibles aproximaciones retrosintéticas a la m olécula designa-da. Escoja un acercamiento para los reactivos que e stén fácilmente disponibles y sean baratos (refiérase a catálogos) y reacciones que, hasta donde posible, den un alto rendimiento d e un solo pro-ducto en cada etapa (vea Capítulos 5, 6 y 7 para un a discusión de la selectividad en la síntesis). 2) Síntesis convergente contra síntesis lineal . Cuando considerado las primeras desconexiones en el análisis retrosint ético intente dividir la molécula en mitades aproximadamente igua les y después intente hacer lo mismo con cada desconexión subsigu iente. Esto lle-vará a una síntesis que es convergente, es decir, v arias “mini-síntesis” conducen a la molécula planteada. El acer camiento lineal alternativo en que se agregan unidades pequeñas a u na cadena cre-ciente, es menos eficaz. Una representación esquemá tica de una síntesis convergente contra la lineal es mostrada e n la figura 4.1. La molécula generalizada ( 1) consiste en seis diferentes grupos unidos en una cadena. Si nosotros asumimos un rendi miento del 70% para cada manipulación sintética en la trayectoria a la ruta lineal daría un rendimiento global del 17% para la molécul a patrón consi-derando que el acercamiento convergente llevaría a un rendimiento del 34% (basado en la ruta más larga).

41

Figura 4.1 Representación esquemática de rutas sint éticas conver-

gentes y lineales

Proponga una síntesis convergente de la molécula ( 2) usando análi-sis retrosintético dirigido por el principio anteri or.

( 2)

Un caso notable donde una síntesis lineal es eficaz mente usada es la construcción de péptidos por unión secuencial de aminoácidos en un momento a una cadena creciente. Este método es p articularmente valioso para la síntesis de péptidos porque puede a utomatizarse eficazmente (vea Capítulo 5). 3) Apunte a la mayor simplificación . Dada una opción de posible desconexiones, aquéllas normalmente localizadas en los puntos rami-ficados que dan fragmentos de cadena rectos, son má s probables que sean comercialmente disponibles o de preparación má s simple (Figura 4.2).

42

Figura 4.2. Desconexiones en un punto ramificado.

4) Use alguna simetría inherente en la molécula objeti vo . El uso de elementos de simetría puede reducir a menudo dramát icamente el número de pasos involucrados en una ruta sintética. En algunos ca-sos la simetría es obvia; sin embargo, a veces es d isimulada por otros rasgos estructurales. Por ejemplo, en la molé cula blanco ( 3) el valor de simetría no puede ser inmediatamente ob vio. Sin embar-go, la desconexión del enlace carbono-carbono mostr ado en la figura 4.3 conduce al uso de dos moléculas de ciclohexanon a como materia-les de partida para la síntesis. Análisis retrosintético

Síntesis

Figura 4.3. Análisis retrosintético y síntesis de ( 3)

Un ejemplo extenso de la importancia de simetría es tá en la sínte-sis de 3-metilciclopenta-2-enona ( 4) (Figura 4.4). Una interconver-sión de grupo funcional (FGI) del doble enlace en ( 4) al alcohol terciario ( 5) (con un modelo de polaridad latente consonante), se-guida por la desconexión del enlace carbono-carbono lleva a la di-cetona simétrica ( 6), síntesis de que ya se ha descrito en el capí-tulo 3.

Figure 4.4 Retrosintético analysis of 3-methylcyclo pent-2-enone (4) Teniendo presente la importancia de la simetría, us e retrosíntesis

43

para plantear una síntesis eficaz de ( 7) usando materiales de par-tida que contengan cuatro átomos de carbono o menos .

( 7)

5) Introduzca grupos funcionales que sean reactivos e n una fase tardía en una síntesis. Es a menudo difícil hacer reaccionar selec-tivamente un grupo funcional menos reactivo cuando hay presente funcionalidades más reactivas dentro de una molécul a (vea Capítulo 5). Por ejemplo, un epóxido reaccionará con una gam a amplia de nu-cleófilos bajo condiciones ácidas y básicas (vea Ca pítulo 6). Un ejemplo elegante de la introducción de un epóxido c omo última etapa de una síntesis en la preparación de escopina ( 8) por Noyori. La cetona ( 9) se preparó en buen rendimiento usando química org ano-metálica. La reducción de la cetona con DIBAL-H dio el alcohol ( 10) que al tratarse con mCPBA dieron los epóxidos reque ridos ( 8) (Figu-ra 4.5). Las razones para el orden de los pasos en esta secuencia de reacción se aclaran en capítulos posteriores.

Figure 4.5 Introducción tardía del grupo epóxido re activo en la

síntesis de escopina. 6) Introduzca grupos funcionales cuando y donde los re quiera para facilitar la construcción de nuevos enlaces . El diseño de una ruta sintética a una molécula objetivo debe llevar a la construcción del esqueleto de carbono requerido con todo los sustitu yentes en sus posiciones correctas y con la estereoquímica apropi ada. Sin embar-go, grupos funcionales que no están presentes en la molécula final pueden ser esenciales en reacciones de formación de enlaces carbo-no-carbono. Por ejemplo, se ha usado ampliamente ma lonato de dieti-lo y acetoacetato de etilo en síntesis. La preparac ión del ácido ( 11) (Figura 4.6) involucra la reacción de acetoacetat o de etilo ( 12) con el acrilato etílico para dar el diéster ( 13) seguida por la hidrólisis y descarboxilación del ácido �-cetónico ( 14) (vea Capítulo 6).

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Figure 4.6. Uso de un éster para facilitar la forma ción de enlace

carbono-carbono

Si nuestra molécula blanco contiene un esqueleto de carbono comple-jo y muy pocos o ningún grupo funcional, entonces c laramente des-pués los grupos funcionales pueden ser requeridos p ara armar el es-queleto de carbono requerido. Un ejemplo elegante d e esto es la síntesis del alcohol patchouli ( 15), (Figura 4.7). Una reacción de Diels-Alder intramolecular del diene cíclico con el alqueno termi-nal fue usada con éxito para obtener el esqueleto d e carbono reque-rido en un paso. La hidrogenación catalítica del al queno resultante da la molécula designada ( 15).

Figure 4.7 Síntesis de alcohol patchouli ( 15)

Finalmente En un libro de esta longitud no es posible incluir un alcance com-prensivo de todas las posibles estrategias sintétic as pero las pau-tas básicas para habilitarlo en el reconocimiento d e buenas desco-nexiones se han descrito. Una discusión más detalla da puede encon-trarse en los libros referenciados al final del Cap ítulo 2. Lecturas adicionales Synthesis of scopine: R. Noyori, Y. Baba and Y. Hay akawa, J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 3336. Synthesis of patchouli alcohol: F. Naf and Q. Ohlof f, Helv. Chim. Acta, 1974, 57 , 1868.

45

5. Grupos funcionales de diferente reactividad

La mayoría de las moléculas contienen varios grupos funcionales y es necesario reaccionar selectivamente una de ésas funciones mien-tras se dejan las otras intactas. Como se indica ar riba, es posible obtener la transformación requerida empleando react ivos suaves en reacciones quimioselectivas. Consideremos la reducc ión del cetoés-ter (1) mostrado abajo.

Figura 5.3. Reducción quimioselectiva del ceto-éste r ( 1).

La reacción de ( 1) con un poderoso agente reducto, e.g. LiAlH 4, lle-va a la reducción de ambos la cetona y el éster par a dar un diol ( 2) mientras que la reducción con un reactivo suave, p. ej. borohi-druro de sodio (NaBH 4), da el hidroxiéster ( 3) a través de la reduc-ción única de la cetona. Un nuevo ejemplo de una re ducción quimio-selectiva es la reducción de una enona (Figura 5.4) . La reacción de ciclohexenona con borohidruro de sodio en presencia de iones cerio da el alcohol alilico mientras que en presencia de iones cobre (I) el mayor producto es el alcohol saturado.

Figura 5.4. Reducción quimioselectiva de una enona.

5.3 GRUPOS PROTECTORES EN SÍNTESIS Como una regla general, cuando hay dos grupos funci onales de dis-tinta reactividad dentro de una molécula, el más re activo puede re-accionar solo. De cualquier forma puede que no sea posible que re-accione selectivamente el grupo funcional menos rea ctivo. Por ejem-plo, en el caso del cetoéster ( 1) mostrado arriba, el éster no pue-de ser reducido directamente dejando la cetona inaf ectada. El pro-blema puede ser solucionado de dos maneras: i) Usando grupos protectores. ii) Cambiando la estrategia sintética a la molécula objetivo de forma que no sea necesario que reaccione selectivam ente un grupo funcional menos reactivo.

46

Si es necesario reducir un éster en presencia de un a cetona, como en la conversión de ( 1) a ( 4) (Figura 5.5), primero la cetona debe ser convertida a una función que sea estable al age nte reductor. El éster puede ser reducido entonces y la cetona subse cuentemente re-generada. En éste caso la cetona debe ser protegida como un acetal.

Figura 5.5. Protección de una cetona durante la red ucción de un

éster.

Cuando se escoge un grupo funcional conveniente, de ben considerarse los siguientes factores. El grupo protector debe se r: i) Fácil de suministrar con gran rendimiento ii) Estable a las condiciones de reacción iii) Fácil de remover, también con gran rendimiento . El grupo protector acetal dado en el ejemplo satisf ace todos esos criterios. Los grupos protectores han sido diseñado s para la mayor-ía de los grupos funcionales incluyendo alcoholes, aminas, ácidos carboxílicos y alquenos. Son ampliamente utilizados en la síntesis de moléculas complejas como péptidos, aminoácidos, antibióticos β-lactamas y carbohidratos. Han sido escritos excelen tes textos que describen las ventajas y desventajas de la plétora de grupos pro-tectores que son asequibles actualmente, los cuales no serán consi-derados en detalle aquí. De cualquier forma, alguno s grupos protec-tores usados comúnmente para alcoholes así como el uso de acetales para protege aldehídos y cetonas son descritos a co ntinuación.

Protección de grupos carbonilo como acetales cíclic os En la síntesis del cedrol (Figura 5.6) es necesario proteger la ce-tona principal para la reacción de la función éster con dos equiva-lentes de metil litio para dar el alcohol terciario . Como se ve en la figura 5.5 un grupo protector útil para aldehído s y cetonas es un acetal cíclico que debe ser preparado de la reac ción del com-puesto carbonilito con 1,2-Etanodiol o un diol rela cionado en pre-sencia de catálisis ácida.

47

El uso del diol provee una ventaja entrópica sobre el uso de dos equivalentes de un alcohol para preparar un acetal porque dos molé-culas de material de partida dan dos moléculas de p roducto (con un mono alcohol son requeridos tres moléculas de mater ial de partida para reaccionar y formal el acetal). Los acetales cíclicos se revierten fácilmente a ald ehídos y cetonas en presencia de ácido acuoso. De cualquier forma en contraste con los aldehídos y cetonas, los acetales son grupos re lativamente inertes. Por ejemplo, los acetales no reaccionan co n bases o reac-tivos organometálicos (e.g. reactivo de Grignard) o con agentes re-ductores hidruros y por lo tanto son valiosos en la síntesis del cedrol como se muestra en la figura 5.6.

Figura 5.6. Uso de un acetal como grupo protector e n la síntesis de

un producto natural.

Protección de alcoholes Los alcoholes pueden convertirse a una serie de der ivados para pre-venir su rápida reacción en síntesis. La elección d el grupo protec-tor depende de las otras funcionalidades presentes dentro de la molécula y la naturaleza de las transformaciones qu e se van a rea-lizar. a) Uso de acetales Los acetales no sólo son grupos protectores úti-les para aldehídos y cetonas. Ellos también encuentran un amplio uso en la protección de alcoholes. Los acetales com únmente utiliza-dos incluyen derivados de tetrahidrofurano (THF) (p reparados de dihidrofurano en presencia de catálisis ácida), y e l derivado del metoxietoximetil (MEM) (preparado por la reacción d el alcohol con cloruro de metoxietoximetilo bajo condiciones básic as). Cada acetal tiene propiedades a los acetales cíclicos descritos arriba y son simplemente removidos por tratamiento con ácido acu oso (Figura 5.7).

48

Figura 5.7. Acetales como grupos protectores de alc oholes.

b) Uso de éteres Los alcoholes pueden ser convertidos a éteres sim-plemente por ataque nucleofílico a un haluro de alq uilo adecuado. Los éteres son estables a bases y condiciones ácida s suaves; ellos no reaccionan con agentes reductores y oxidantes y son inertes a reactivos organometálicos. De cualquier forma ésta estabilidad sig-nifica que muchos éteres no son fácilmente converti dos a su parien-te alcohol bajo condiciones suaves. Por lo tanto ci ertos éteres son comúnmente utilizados como grupos protectores para alcoholes, e.g. bencil éteres (Figura 5.8) que son convertidos a al coholes bajo condiciones neutrales por hidrogenolisis catalítica y t -butil éte-res (Figura 5.8) que son fácilmente hidrolizados co n ácido diluido.

Figura 5.8. Éteres como grupos protectores de alcoh oles

Una protección con t -butil éter ha sido empleada en las series de reacciones mostradas en la Figura 5.9, en las cuale s las posiciones de una cetona y un alcohol se trasponen. La protecc ión inicial per-

49

mite la diferenciación de dos grupos de alcoholes, uno de los cua-les debe ser subsecuentemente oxidado.

Figura 5.9. Uso de grupos protectores en la manipul ación funcional

de un esteroide. c) Uso de trialquilsilil éteres Un grupo que ha encontrado un uso común para la protección de alcoholes en síntesis o rgánica son los derivados de trialquilsilil éteres como el trimetilsilil éter (TMS). Estos son preparados por reacción de un alco hol con cloruro de trimetilsilil en presencia de base. No obstante los trimetilsi-lil éteres no son particularmente estables y sufren escisiones bajo condiciones ácidas o básicas y son atacados por cie rtos nucleófilos (Figura 5.10).

Figura 5.10. Uso de un trimetil silil éter para pro teger alcoholes.

Para superar estos problemas ha sido desarrollado u n número de gru-pos protectores trialquilsilil más voluminosos, e.g . t-butildimetilsilil (TBDMS), triisopopilsilil (TIPS), y t-butildifenilsilil (TBDPS) éteres. Los TBDMS éteres son más estables a la hidrólisis que los TMS éteres por un factor de 10 4. El factor estérico que hace al grupo TBDMS más estable que el grupo TMS tam-bién impide la formación del éter de t-butildimetil clorosilano. Sin embargo la reacción del alcohol con el clorosilil e n presencia de imidazol da altos rendimientos del silil éter. Los silil éteres pueden ser transformados a sus pa rientes alco-holes por el ion fluoruro. Una fuente conveniente d e ion fluoruro para ésta aplicación es el fluoruro de tetra-n-buti lamonio (Bu 4NF, o TBAF). El uso del ácido hidrofluorhídico no se ve f avorecido debido

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a su naturaleza corrosiva. En la síntesis de leucotrieno B 4 reportada por Corey, fue preparado usando una reacción de Wittig un intermediario clav e (6) que con-tiene ambos grupos protectores silil y acetal (ver capítulo 6). Usando condiciones ácidas suaves fue posible hidrol izar selectiva-mente el acetal sin remover el grupo silil para dar (7), así se li-beró selectivamente un grupo hidroxilo para ser uti lizado en otra reacción de Wittig. El grupo sililo fue dejado en s u lugar hasta el fin de la síntesis, como se muestra de forma abrevi ada en la Figura 5.11.

Figura 5.11. Síntesis del Leocotieno B 4

Protección de aminas El par de electrones solitarios en el grupo amino p rovoca la proto-nación de una amina así como las reacciones con ele ctrófilos. Por consiguiente, es necesario proteger éste grupo de f orma tal que el par electrónico sea mucho menos reactivo. La forma más conveniente y eficiente forma para hacer esto es convertir la a mina en una ami-da o un grupo carbamato. El grupo carbonilo retira efectivamente la densidad electrónica del nitrógeno y la vuelve no r eactiva. Cuando se requiere, la amina puede ser regenerada por hidr ólisis cataliza-da por ácido de la amida o el carbamato. El grupo t-butilcarbamato es especialmente valioso en éste asp ecto ya que es fácil de remover usando ácidos débiles. Ha sido exp lotado constan-

51

temente en el proceso Merrifield para la síntesis d e péptidos en los cuales una cadena peptídica es aumentada en un aminoácido al tiempo que un polímero sólido sirve de soporte (Fig ura 5.12). Des-pués, todos los aminoácidos que han sido añadidos a l péptido se re-mueven del polímero por hidrólisis.

La diciclohexilcabodiimida (DDC), es un agente desh idratante versá-til.

Figura 5.12. Construcción de una cadena de péptido usando el proce-

so Merrifield.

En la reacción radicalaria el azo(iso-bisbutironitr ilo, (AISN), actúa como un iniciador en la formación de los radi cales. Inicia una reacción de cadena radicalaria entre el hidruro de estaño y el bromo, resultando en una reducción. Evitando el uso de un grupo protector Aunque los grupos protectores deben ser fáciles de suministrar y sufrir escisión rápidamente con alto rendimiento, u no de los crite-rios de una buena estrategia sintética es tomar la ruta más corta posible. Idealmente un esquema sintético debe ser d iseñado y los reactivos escogidos tal que el uso de grupos protec tores sea míni-mo. Como un ejemplo consideremos de 3-bromopropan-1-ol a 3-

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deuteriopropan-1-ol. Está bien establecido que la h idrólisis de un reactivo de Grignard con D 2O es un método efectivo para la introduc-ción de deuterio en una molécula. Si esta reacción fuera utilizada en este caso, el alcohol debería ser protegido, por ejemplo como un derivado de t-butileter, antes de la formación del reactivo de Grignard. (¿Por qué es necesario proteger el alcoho l antes de la formación del reactivo de Grignard?) la reacción de l reactivo de Grignard O-protegido con D 2O seguido de la desprotección del éter con acido sulfúrico acuoso, daría entonces 3-deuter iopropan-1-ol. Por otro lado una ruta más directa para el 3-deuter iopropan-1ol de 3-bromopropan-1-ol que no requiere protección del a lcohol es la re-ducción radicalaria del bromuro con tri-n-butil-[ 2H] -estanano en presencia de un iniciador radicalario apropiado (Fi gura 5.13).

Figura 5.13. Síntesis de 3-deuteropropan-1-ol.

5.4 REACCIÓN DE SOLO UNO DE DOS GRUPOS FUNCIONALES IDÉNTICOS. Cuando una molécula contiene dos grupos reactivos, hemos demostrado que es posible hacer reaccionar cada grupo funciona l separadamente con el uso de reactivos suaves y/o grupos protector es. Por otro la-do no solo es posible diferenciar entre dos grupos funcionales de distinta reactividad dentro de una molécula, sino q ue también pue-de ser posible que reaccione uno de dos grupos func ionales idénti-cos. Esto puede ser obtenido con sucesos limitados con reacción con un equivalente de reactivo, e.g. en la conversión d el diol al etiléter (figura 5.14). Los otros componentes que e stán presentes en la mezcla de reacción son el diol y el diéter; e stos son fácil-mente separables. Por otro lado en el caso de una m olécula con dos grupos casi idénticos, la reacción con equivalente de reactivo podría llevar a una mezcla de productos que serian difíciles de se-parar.

53

Figura 5.14. Monoalquilación de un diol usando un e quivalente de

bromuro de etilo.

Alternativamente, solo uno de dos grupos idénticos puede reaccionar si el producto es menos reactivo que el material de partida, como por ejemplo la reducción parcial de 1,3-dinitrobenc eno con hidroge-no sulfuro de sodio. En este ejemplo la densidad el ectrónica cre-ciente en el anillo aromatico de 3-nitroanilina red uce la reactivi-dad del grupo nitro. Un método más confiable es el uso de un derivado de los grupos fun-cionales idénticos que puedan reaccionar selectivam ente como por ejemplo la reducción selectiva y esterificación del 19-acido car-boxílico del producto fungal fujenal diácido. El di ácido es conver-tido al anhídrido (8) antes de la reducción con bor ohidruro de so-dio para dar la lactona (9) o formación del ester ( 10) con metoxido de sodio (Figura 5.15).

Reducción selectiva por formación de un producto me nos reactivo.

54

Figura 5.15. Quimioselectividad en la síntesis de u n producto natu-

ral.

5.5 GRUPOS FUNCIONALES QUE PUEDEN REACCIONAR DOS VECES. Muchos grupos funcionales son capaces de reacciona r más de una vez. Un ejemplo de estos es el grupo amino, que pue de ser alquilado varias veces y además da una mezcla de productos (f igura 5.16).

RX + NH 3 ↔ RNH 2 + R 2NH + R 3N + R 4N+X-

Figura 5.16. Aminoalquilación.

La forma de solucionar este problema es acilar el á tomo de hidroge-no, la amida resultante no es capaz de una nueva al quilación. La reducción a una amida con hidruro de aluminio y lit io da entonces el producto mono alquilado requerido (figuras 5.17) .

Figura 5.17. Estrategia de amino alquilación.

Una vía alterna para preparar una amina primaria es la vía de al-quilación de Ftalamida (11). La reacción del produc to alquilado

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(12) con hidracina resulta la conversión de la corr espondiente ami-na primaria. Esta secuencia es conocida como la sín tesis de Gabriel de una amina (figura 5.18).

Figura 5.18. Síntesis de Gabriel de una amina.

Otro ejemplo de control quimioselectivo es observad o en la alquila-ción electrofílica en anillos aromáticos. Principal mente el benceno puede ser sustituido seis veces; por otro lado, pue de obtenerse una monoalquilación por la formación de un producto men os reactivo que el material de partida. La acilación de Friedel-Cra fts y la nitra-ción son ejemplos apreciables de reacciones de sust itución aromáti-ca que satisfacen éste criterio (Figura 5.19). Para más información del mecanismo y aplicaciones de reacciones aromátic as recomendamos el OUP Química Aromática Básica, número 4 en ésta s erie.

Figura 5.19. Reacciones de sustitución electrofílic a aromática dan-

do productos monosustituidos.

a. EJEMPLOS PARA PRÁCTICA Usando análisis retrosintético elucidar la síntesis de las siguien-tes moléculas. Para dirigir su aproximación, los ma teriales de par-tida son sugeridos en cada caso.

56

57

6. SELECTIVIDAD 2: REGIOSELECTIVIDAD.

6.1 Introducción Cuando se divisa una ruta sintética para una molécu la orgánica, los sustituyentes y grupos funcionales deben estar ubic ados en las po-siciones requeridas, i.e. con la regioquímica corre cta. En éste ca-pitulo empezamos por evaluar la regioselectividad d e algunos de los métodos más comunes para la preparación de alquenos . Luego será descrito el control de la reactividad de los grupos funcionales que son capaces de dar más de un producto, con particul ar referencia a: a) Adición electrofílica a un doble enlace (sección 6.3)

b) Sustitución electrofílica aromática (sección 6.4 )

c) Adición electrofílica a un enolato (sección 6.5)

d) Adición nucleofílica a una enona (sección 6.6)

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e) Adición nucleofílica a un epóxido (sección 6.7)

f) Oxidación de una cetona a un éster o lactona (se cción 6.8).

6.2 Métodos para la preparación de alquenos Consideremos por ejemplo la síntesis total del Musc aluro , el atra-yente sexual de la mosca casera hembra Musca domestica. El diseño de una ruta sintética para ésta molécula debe tener en cuenta la formación de un doble enlace cis entre los carbonos 9 y 10. ¿Cuál de los muchos métodos conocidos para formar a lquenos sería el más asequible en éste caso? Los méritos de tres mét odos son consi-derados abajo.

1. Deshidratación de alcoholes Tal vez la forma más obvia de obtener alquenos es v ía alcoholes que sufren deshidratación cuando interactúan con ácidos fuertes. Una de las ventajas de éste procedimiento es que los alcoh oles son fácil de preparar, e.g. por la adición de reactivos de Gr ignard (RMgBr) a compuestos carbonilo o la reducción de compuestos c arbonílicos (Fi-gura 6.1).

Figura 6.1. Preparación de alcoholes.

Sin embargo la reacción es de uso limitado ya que s e forman usual-mente mezclas de alquenos que pueden ser difícilmen te separados por destilación o cromatografía. Predomina el compuesto con el doble enlace más sustituido (regla de Saitzeff), e.g. la deshidratación de 2,3-dimetilbutan-2-ol catalizada con ácido da un a mezcla 9:1 de dos alquenos ( 1) y ( 2) (Figura 6.2).

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Figura 6.2. Deshidratación del 2,3-dimetil-2-butano l.

Una desventaja frecuente de éste procedimiento es e l rearreglo del esqueleto carbonado que puede ocurrir bajo condicio nes ácidas. Por ejemplo el tratamiento del alcohol ( 3) con ácido produce la migra-ción de un grupo metilo para generar el carbocatión terciario más estable ( 5) de ( 4) antes de la subsiguiente desprotonación al pro-ducto final (Figura 6.3).

Figura 6.3. Migración catalizada por ácido de un gr upo alquilo.

Un uso importante de la reacción de deshidratación es la síntesis de compuestos carbonilo α�β-insaturados. Inicialmente se forma un nuevo enlace carbono-carbono entre dos moléculas qu e contengan car-bonilos (condensación aldólica) y es seguida por de shidratación del ��-hidroxi derivado resultante ( 6) (Figura 6.4).

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Figura 6.4. La condensación aldólica.

2. Reducción de alquinos Un diverso rango de compuestos con un alquino incor porado pueden ser preparados usando el anión acetilénico como un nucleofilo (Fi-gura 6.5).

Figura 6.5. Preparación de alquinos.

La reducción del alquino es entonces un método exce lente para la preparación regioespecífica de alquenos donde la po sición del al-queno es fijada del alquino original. En la adición la geometría del doble enlace debe ser controlada por la escogen cia de las con-diciones de reducción. Alquenos cis son formados con hidrógeno en presencia de catálisis de Lindlar mientras que la r eacción con so-dio y amoniaco líquido da alquenos trans (Figura 6.6).

HHHH

RRRR''''HHHH

RRRR

RRRR RRRR''''

RRRR''''

HHHHHHHH

RRRR

NaNH2 H2, Pd, BaSO4

(catalizador de Lindlar)

Figura 6.6. Reducción de alquinos.

61

3. Uso de iluros de fósforo – La reacción de Wittig

La reacción de Wittig es un método excesivamente út il para preparar alquenos. Una sal de alquil fosfonio, preparada de un haluro de al-quilo y trifenilfosfina, es desprotonada con una ba se fuerte como el n–butil litio para dar un iluro. La mayoría de los h aluros de alquilo primarios y secundarios dan buen rendimient o de sales de fosfonio. El iluro reacciona entonces con aldehídos y cetonas para dar un alqueno con completa regioespecificidad, la posición del do-ble enlace está determinada por la posición de la función carboní-lica original (Figura 6.7).

CCCCHHHH2222PPPPhhhh3333

PPPPCCCCHHHH2222PPPPhhhh3333

PPPPPhPhPhPh3333P + MeIP + MeIP + MeIP + MeI PhPhPhPh3333PPPP++++CHCHCHCH3333 I I I I

----

Sal de fosfonio

n-BuLi ++++____

iluro de fósforo Preparación de un Iluro de fósforo.

OOOO

RRRR

RRRR HHHH

HHHHRRRR

RRRR

CCCCHHHH2222PPPPhhhh3333

PPPP++++ ____

++++ + Ph+ Ph+ Ph+ Ph3333POPOPOPO

Figura 6.7. La Reacción de Wittig.

Una mezcla de isómeros cis y trans puede ser formada en la reacción de Wittig pero como una regla general los iluros no estabilizados (i.e. Ph 3P=CHR donde R es un grupo alquilo) da principalment e dobles enlaces cis con aldehídos. Los iluros estabilizados (i.e. Ph 3P=CHR donde R es un éster (CO 2R´) o grupos conjugados (Ar) etc.) son gene-ralmente no reactivos frente a las cetonas pero rea ccionan con al-dehídos para dar alquenos predominantemente trans (Figura 6.8). La geometría del doble enlace resultante también depen de de otros fac-tores incluyendo la escogencia del solvente y la pr esencia de halu-ros de litio. Iluros no estabilizados dan predominantemente alque nos cis .

OOOO

HHHH

RRRR

HHHH

MMMMeeee

PPPPhhhh3333PPPP

HHHH

MMMMeeeeRRRR

HHHH

++++ ____++++ + Ph+ Ph+ Ph+ Ph3333POPOPOPO

cis-alqueno Iluros estabilizados dan predominantemente alquenos trans .

OOOO

HHHH

RRRR

HHHH

PPPPhhhh3333PPPP

CCCCOOOO2222EEEEtttt

HHHH

RRRR

HHHH

CCCCOOOO2222EEEEtttt

++++ ____++++ + Ph+ Ph+ Ph+ Ph3333POPOPOPO

trans-alqueno Figura 6.8. Formación estereoquímica de alquenos.

Una variante estrechamente relacionada de la reacci ón de Wittig em-plea un grupo éster fosfonato en lugar de trifenil fosfina. Esa es conocida como la reacción Horner-Wadsworth-Emmons y tiene la venta-

62

ja que se forma un producto soluble en agua. Existe n muchos otros métodos elegantes para la preparación de dobles enl aces incluyendo la reacción de Peterson y la eliminación de selenóx idos, sulfóxidos y alquilsulfonatos (Ver siguientes lecturas). Un ej emplo de forma-ción de alquenos por eliminación de sulfoxidos en l a síntesis del producto natural Retronecino se da en el capitulo 8 . Volviendo al problema de la síntesis total de Musca luro, es eviden-te de la discusión anterior que el análisis retrosi ntético de Mus-caluro debe dar sintones para los cuales la olefina requerida se forma por vía reacción de Wittig o vía un alquino ( Figura 6.9).

Figura 6.9. Análisis retrosintético de Muscaluro us ando un alquino.

Ambas rutas han sido examinadas y la síntesis vía u n alqueno prome-te ser la mejor estrategia. Usando un alquino (Figu ra 6.10), el doble enlace 9,10 cis (Z) se forma con completo control regio- y estereoquímico. En el caso de la ruta de Wittig (Fi gura 6.11), aun-que hay un competo regiocontrol, se forma una mezcl a 85:15 de cis (Z) y trans (E) alquenos y tiene que ser separada.

Figura 6.10. Síntesis de Muscaluro vía un alquino.

63

Figura 6.11. Uso de una reacción de Wittig para la síntesis de Mus-

cularo. 6.3 Adiciones regioselectivas a alquenos Ha sido ilustrado arriba que la posición de un dobl e enlace dentro de una molécula puede ser controlada. Una vez forma do el alqueno puede sufrir reacciones regioselectivas como una hi drogenación. Hidratación El enlace p de un alqueno es rico en electrones y por ende tiene tendencia a reaccionar con reactivos electrófilos. Si el alqueno es asimétrico la regioquímica de la reacción de adició n puede ser con-trolada. Por ejemplo la hidrogenación de un doble e nlace es usual-mente desarrollada comercialmente por la adición de l alqueno a una mezcla de ácido sulfúrico y agua. Con un alqueno as imétrico la pro-tonación inicial ocurre en tanto que se forme el ca rbocatión más estable. Como los sustituyentes alquilo estabilizan los carbocatio-nes, el protón se añade al carbono menos sustituido del doble enla-ce (A menudo conocida como Adición Markovnikov, Fig ura 6.12).

Figure 6.12. Hidratación Markownikoff de un alqueno .

Aunque la hidrogenación directa es un proceso indus trial importan-te, es raramente usado como procedimiento en el lab oratorio ya que pueden obtenerse mezclas de productos como resultad o de migraciones alquílicas (Ver sección previa). Oximercuración – desmercuración

64

Un método más seguro para la hidrogenación de olefi nas a pequeña escala involucra el uso de ion mercurio, Hg (II), d el que resulta la misma adición regioselectiva de agua al doble en lace, i. e. el resultado es una hidrogenación Markovnikov del dobl e enlace (Figura 6.13).

Figura 6.13. Hidratación Markownikoff usando Acetat o de mercurio.

Hidroboración La reacción de alquenos con diborano fue descubiert a por el profe-sor H. C. Brown en 1956 y se ha convertido en una d e las reacciones más importantes en el repertorio de la química sin tética. Esto fue reflejado por el hecho de que Brown fue galardonado con el premio Nobel de Química en 1979 por sus invaluables contri buciones a la química sintética.

La primera etapa de la hidroboración involucra la a dición del bora-no a lo largo del doble enlace del sustrato, confor mación de un en-

lace carbono-boro al extremo estéricamente menos im pedido.

En la reacción de hidroboración, el enlace hidróge no-boro se añade rápidamente a un alqueno en donde el átomo de Boro generalmente ataca al carbono menos sustituido y menos congestio nado esterica-mente (Figura 6.14). Los productos alquilboranos no son usualmente aislados pero se convierten al alcohol con peróxid o de hidrógeno e hidróxido de sodio. El resultado de la hidroboració n y oxidación-hidrólisis es la hidratación anti-Markovnikov del d oble enlace. Pa-ra descripciones más detalladas de éste mecanismo y de las reaccio-nes descritas arriba ver las lecturas adicionales.

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Figura 6.14. Hidroboración de un alqueno.

6.4 Sustitución electrofílica aromática En contraste con la reacción de alquenos, los compu estos aromáticos dan sustitución, más que reacciones de adición con electrófilos. La posición de la sustitución de electrófilos al anill o aromático de-pende de los sustituyentes ya presentes en el anill o. Si los com-puestos aromáticos tienen sustituyentes que estabil izan una carga positiva adyacente entonces el electrófilo se añade predominante-mente en las posiciones orto o para e.g. la nitración de tolueno da una mezcla de 2- y 4- nitrotolueno (Figura 6.15).

Figura 6.15. Nitración del Tolueno.

En contraste si los sustituyentes desestabilizan el catión hexadie-nilo, el ataque regioselectivo ocurre en la posició n meta del ani-llo. La nitración de benzonitrilo da 3- nitrobenzon itrilo como pro-ducto mayoritario (Figura 6.16). Más detalles de re acciones de sus-titución aromática pueden ser encontrados en las se cciones de lec-turas adicionales al final de éste y otros capítulo s.

Figura 6.16. Nitración del Benzonitrilo.

6.5 Alquilación regioselectiva de cetonas Como se describió en los capítulos 2 al 4, un poder oso método para la formación de enlaces carbono-carbono involucra l a alquilación de compuestos carbonilo, i. e. la abstracción del prot ón a ácido a un grupo carbonilo con base seguido por la reacción de l enolato resul-

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tante con un electrófilo como un aldehído o un halu ro de alquilo. El enolato se estabiliza por resonancia y la carga negativa reside parcialmente en el átomo de oxígeno y parcialmente en el átomo de carbono (Figura 6.17). Ambas formas son importantes en reacciones nucleofílicas de iones enolatos y los hidrógenos pu eden añadirse al carbono o al oxígeno. Una especie que puede reaccio nar de ésta for-ma para dar dos productos es conocida como ambident ada (del Latin amb.-ambos y dents- dientes).

Figura 6.17. Formación de un enolato.

La alquilación del enolato de la propanona con halu ros de alquilo y compuestos generalmente resulta en reacción al carb ono (C-alquilación). De hecho la mayoría de las reacciones de enolatos con electrófilos ocurre sobre el carbono. Una excepción importante es la reacción con trialquilsilil cloruros que toma lu gar en el átomo de oxígeno (O-silación) para dar silil enol éteres que contienen fuertes enlaces oxigeno-silicio (Figura 6.18). Los silil enol éte-res son importantes intermediarios en síntesis orgá nica y son des-critos con más detalle adelante.

Figura 6.18. Reacción de un enolato con electrófilo s.

En el caso de una cetona asimétrica hay un problema en el control de la posición de la alquilación. Por ejemplo, la e xtracción de un protón ácido de butanona conlleva potencialmente a dos aniones eno-latos isoméricos (Figura 6.19). La desprotonación e s más rápida en el carbono menos sustituido, y por lo tanto el meno s impedido, dan-do como resultado la formación de un enolato cinéti co (es decir el que se forma más rápido). Por otro lado, la desprot onación en el carbono más sustituido da el enolato termodinámicam ente más susti-tuido (el más estable). La reacción de cada enolato con un electró-filo como un bromuro de bencilo dará un producto di ferente.

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Figura 6.19. Alquilación cinética y termodinámica d e enolaos.

¿Cómo debe ser controlada la alquilación regiosele ctiva de una ce-tona asimétrica? Hay dos estrategias básicas: i) Formación selectiva de enolatos cinéticos o termod inámicos y trimetilsilil enol éteres: Por la alteración de las condiciones de reacción us adas para la preparación del ión enolato, es posible producir se lectivamente el enolato termodinámico o cinético. Podemos medir la proporción entre los enolatos por la adición de cloruro de trimetils ilil a la mezcla de reacción el cual atrapa los enolatos como deriva dos del trimetil silil enol éter (Figura 6.20).

Figura 6.20. Desprotonación cinética y termodinámic a de 2-

Metilciclohexanona.

Las condiciones ideales para la formación de enolat os cinéticos in-volucra el uso de una base fuerte impedida (como di isopropilamidade litio) a baja temperatura (ca. -78 0C) en un solvente no polar (por ejemplo THF o éter). Esas condiciones favorecen una desprotonación irreversible de la cetona, un requerimiento esencia l para la forma-ción de enolatos cinéticos. En contraste, calentand o el compuesto carbonílico a 130 0C con una base débil (trietilamina) en presencia

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de cloruro de trimetilsililo da el trimetilsil enol éter del enola-to termodinámico. En éste caso el producto es forma do por la vía de un proceso de enolización reversible.

Diisopropil amiduro de Litio (LDA) es una base orgánica fuerte

e impedida.

Los enol éteres pueden ser aislados y utilizados en reacciones adi-cionales. La separación del éter enólico seguida po r la reacción con metillitio da el enolato de litio libre el cual puede reaccio-nar subsecuentemente con un haluro de alquilo u otr o electrófilo (Figura 6.21). Alternativamente un electrófilo pode roso puede ser capaz de reaccionar directamente con el doble enla ce del silil éter en cuyo caso la remoción del sililo es el segu ndo paso. Un ácido de Lewis puede ser empleado para promover ést a reacción.

Figura 6.21. Reacciones regioselectivas de éteres s ilil enoles.

ii ) Adición de un grupo activante tal que la acidez d e los protones a cada lado del grupo carbonilo pueda ser diferenci ado. La monoalquilación de una cetona asimétrica es difí cil de controlar si los protones de cada lado del grupo carbonilo so n de similar acidez. Una excelente forma de controlar la desprot onación es adi-cionar un grupo activador al sustrato tal que los p rotones de una posición sean significativamente más reactivos que los de la otra. El grupo más comúnmente utilizado es una función és ter al grupo carbonilo que va a ser alquilado. El éster no sólo sirve para au-mentar la acidez del protón α en ambas funciones carbonílicas, tam-bién puede ser removido simplemente al final de la síntesis por hidrólisis y descarboxilación. En la Figura 6.22 se muestra un ejemplo de cómo la alquilación de algún β-cetoéster puede ser uti-lizada en la dialquilación regiocontrolada de una c etona.

Los pasos del mecanismo de descarboxilación involuc ran la elimina-ción de dióxido de carbono del β-ceto ácido formado por hidrólisis del éster. El producto inicial es un enol que se re vierte rápida-mente a la estructura de una cetona (Figura 6.23). Dos reactivos comúnmente utilizados en síntesis que se benefician de éste “Efecto

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activador del doble enlace” son el Acetoacetato de etilo (CH3COCH2CO2Et) y el malonato de etilo (EtO 2CCH2CO2Et). Estos reacti-vos son efectivamente equivalentes a los sintones C H3COCH2

_ y HO2CCH2

- respectivamente (Ver tabla 2.1, página 13).

Figura 6.22.El uso de un grupo activante en reaccio nes de alquila-

ción directa.

Figura 6.23. Mecanismo de descarboxilación de un α-cetoéster.

6.6 Adición regioselectiva de nucleófilos a compues tos carbonílicos α, β- insaturados La adición de nucleófilos a compuestos carbonílico s α�β- insatura-dos es otro ejemplo de una clase de reacción que pu ede tener más de un resultado regioquímico. En un compuesto carboníl ico α�β-insaturado el grupo funcional es polarizado de tal forma que hay dos lugares potenciales para el ataque por nucleófi los (ver pág. 3). La adición directa al grupo carbonilo es conoci da como 1.2-adición mientras que el ataque al carbono de un alq ueno es conocida como 1,4- o adición conjugada (Figura 6.24).

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Figura 6.24. Adición regioselectiva de enonas.

Como una regla general los nucleófilos fuertemente básicos tienden a atacar directamente al carbono carbonílico (i.e. 1,2-adición), mientras que los nucleófilos débilmente básicos tie nden a la 1,4-adición. En la tabla 6.1 se da una lista de selecti vidades. Si la adición conjugada involucra el ataque por un carbon o nucleófilo, se conoce como la reacción de Michael.

Átomo nucleofílico Nucleofilo Producto de adición 1,4

Producto de adición 1,2

Carbonos nucleófilos

RLi R2CuLi RMgBr

RMgBr/CuI NaCH(CO2Et) 2

no si no si si

Si no si no no

Hidrógenos nucleofi-los

LiAlH 4 NaBH4/CuI

NaBH4/CeCl 3

no si no

Si no si

Heteroátomos nucleó-filos

RNH2 RSNa RONa

si si si

No no no

Tabla 6.1 Productos predominantes de la adición de nucleófilos a compuestos carbonílicos α, β insaturados.

El ataque nucleofílico a un compuesto carbonílico α�β�insaturado tiene un alcance enorme en síntesis porque el enola to resultante de una reacción de adición pede ser atrapado por un el ectrófio como se muestra en la Figura 6.25. El resultado estereoquím ico de estas re-acciones es discutido en el capítulo 7.

Figura 6.25. Adición conjugada seguida de adición d e un electrófi-

lo.

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6.7 Adición regioselectiva de nucleófilos a epóxido s Los epóxidos (oxiranos) son propensos a ser atacado s por un amplio rango de nucleófilos bajo condiciones ácidas y cond iciones básicas dando como resultado la apertura del anillo. En el caso de un epóxido asimétrico el lugar de ataque depende en gr an medida de las condiciones de reacción. Consideremos por ejemplo l a reacción de óxido de propileno con metóxido de sodio (Figura 6. 26) Hay dos lu-gares de ataque posibles: a) en C-1 dando 1-metoxi- 2-propanol o b) en C-2 dando 2-metoxi-1-propanol. Con metóxido de s odio ocurre un ataque S N2 regioselectivamente en la posición estéricamente menos impedida, i.e. en el átomo de carbono menos sustit uido. El resul-tado estereoquímico de la reacción es discutido en el capítulo 7.

Figura 6.26. Apertura del epóxido por un nucleófilo .

La reacción de óxido de propileno bajo condiciones catalizadas por ácido puede dar potencialmente dos productos. Por o tro lado ésta reacción procede por la vía de un mecanismo diferen te a la reacción catalizada por base. La protonación inicial del oxí geno del oxirano da el ión oxonio intermediario con el enlace carbon o-oxígeno sus-tancialmente polarizado. La carga positiva parcial está más estabi-lizada en el átomo de carbono secundario que en el primario. Esta distribución de carga desigual contrarresta los efe ctos estéricos, por lo tanto la reacción de óxido de propileno con HCl/MeOH da el alcohol primario como producto mayoritario (Figura 6.27).

Figura 6.27. Ataque nucleofílico catalizado por áci do a un epóxido. 6.8 Oxidación regioselectiva de cetonas a esteres. La reacción Bae-yer-Villiger Un ejemplo adicional de una reacción regioselectiva es la oxidación de Baeyer-Villiger que transforma cetonas acíclicas a esteres y ce-tonas cíclicas a lactonas. La reacción procede por el mecanismo mostrado abajo involucrando una migración 1,2 de un grupo alquilo a un átomo de oxigeno deficiente en electrones (Figur a 6.28).

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Oxidación de Baeyer-Villiger

Figura 6.28. Mecanismo de la Reacción de Baeyer-Vil lage.

El resultado general de la oxidación de Baeyer-Vill iger es la in-serción de un átomo de oxígeno en uno de los enlace s al grupo car-bonilo. Las cetonas asimétricas pueden dar potencia lmente dos pro-ductos de oxidación. Por otro lado hay suficiente d iferencia en la aptitud migratoria de grupos alquilo para que la re acción proceda selectivamente (Figura 6.29). Como resultado el oxí geno es inserta-do entre el carbono carbonílico y el carbono � más sustituido. Aptitud migratoria: Hidrogeno> alquil terciario> a lquil secun-dario> fenil> alquil primario> metil

Figura 6.29. Oxidaciones Baeyer-Village regioselect ivas.

La reacción de Baeyer- Villiger ha sido utilizada c on total regio-control en la preparación de la lactona Grieco (Fig ura 6.30). Este es un material de partida valorable para la síntesi s de cis -Jasmone, usado en la industria de la perfumería. La reacción ha si-do utilizada en la síntesis de prostaglandina, cuyo significado biológico fue resaltado en el capítulo 1.

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Figura 6.30. Síntesis y aplicaciones de la lactona Grieco.

6.9. Ejemplos de práctica. Teniendo presente la necesidad de controlar la regi oquímica, pro-ponga una síntesis de las moléculas blanco de abajo desde los mate-riales de partida indicados.

Lecturas adicionales S. E. Thomas. Organic Synthesis: The Role of Boron and Silicon . (Oxford Chemistry Primer Nº 1), Oxford University P ress (1991). P. Sykes. A Guidebook to Mechanismin Organic Chemistry. (6th edn.) Longman (1986). L. Harwood. Polar Rearrangements. (Oxford Chemistry Primer Nº 5), Oxford University Press (1992). R. S. Ward. Bifunctional Compounds . (Oxford Chemistry Primer Nº 17), Oxford University Press (1994).

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7 Selectividad III: Estereoselectividad

7.1 Introducción Las propiedades físicas y biológicas de las molécul as orgánicas utilizadas como drogas, insecticidas, reguladores d el crecimiento de las plantas, perfumes, etc., dependen en gran ma nera de la este-reoquímica de los sustituyentes y grupos funcionales. La este reo-química también tiene un efecto importante sobre la reactividad de los compuestos. Por ejemplo, la oxidación del cis- 4-butilciclohexanol ocurre 3 veces más rápido que el trans - isómero usando trióxido de cromo en ácido acético.

Figura 7.1. Velocidad de oxidación relativa de lo e stereoisómeros del 4-t-butilciclohexanol.

Los estereoisómeros tienen la misma estructura carb onada y los sus-tituyentes tienen idéntica regioquímica; por otro l ado los isómeros difieren en su arreglo espacial tridimensional de l os átomos dentro de la molécula. Cada isómero tiene una configuración relativa única que sólo puede ser convertido en otro por un proces o de rompimiento y formación de enlaces. Los estereoisómeros que contienen dos o más centros estereogénicos son descritos como diasterómeros (diastereoisómeros ). Los diasteró-meros son estereoisómeros que no son enantiómeros, p.ej., que no tienen una imagen especular uno del otro. Un compue sto con estereo-centros tendrá un máximo de 2 n estereoisómeros. Por otro lado el compuesto simétrico ácido tartárico puede existir e n sólo tres for-mas en lugar del máximo teórico de 4. Dos de estos, las formas (+) R, R- y (-) S, S- son enantiómeros del otro, y en consecuencia tienen signos de rotación opuesta. La tercera forma (i.e. los dias-terómeros R, S y S, R) ni tiene actividad óptica y son conocidos como ácido meso- tartárico.

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7.2 Reacciones estereoespecíficas Algunas reacciones químicas tienen un mecanismo que demanda un re-sultado estereoquímico específico -éstas son conoci das como reac-ciones estereoespecíficas, e.g. Las reacciones S N2. Una reacción S N2 involucra un desplazamiento concertado de un buen g rupo saliente con un nucleofilo por un ataque estereoespecífico i nverso dando como resultado una inversión de la configuración en el centro este-reogénico.

Reacción S N2 estereoespecífica.

Los 1,2-dioles pueden ser preparados de alquenos ut ilizando proce-dimientos oxidativos estereoespecíficos. La reacció n de ciclohexeno con tetraóxido de osmio da el osmiato éster que pue de sufrir esci-sión para dar el producto con los dos grupos hidrox ilo sobre el mismo lado de la molécula, el syn o cis diol (Figura 7.2). En con-traste, la reacción de ciclohexeno con un perácido da un epóxido que, en tratamiento con ácido acuoso, da el ataque al otro lado del epóxido dando el producto con los dos grupos hidrox ilo sobre dife-rentes lados de la molécula (el anti o trans diol).

Figura 7.2. Síntesis estereoselectiva de 1,2-dioles .

Otro método para la preparación de 1,2- dioles de a lquenos requiere el uso de acetato de plata en yoduro (Figura 7.3). La estereoquími-ca resultante de la reacción depende críticamente d e que haya o no agua presente, y cualquiera, el cis o el trans diol, pueden ser preparados selectivamente con buen rendimiento. Si el agua está presente entonces se forma un cis -diol (Reacción de Woodward), si no entonces un trans - diol se forma después de la hidrólisis del diacetato (reacción de Prevost).

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Figura 7.3. Preparación de 1,2-dioles usando Acetat o de plata.

7.3 Reacciones estereoselectivas Las reacciones estereoselectivas son reacciones cuy os mecanismos ofrecen caminos por los cuales las reacciones puede n proceder por la vía más favorable (control cinético) o por la ví a del camino que da el estereoisómero más estable como producto mayo ritario (control termodinámico). Más comúnmente la selectividad de é ste tipo es des-arrollada a través de la presencia de una barrera q ue impida la formación de un isómero (impedimento estérico). En general, es más simple desarrollar éste tipo de control en sistemas cíclicos rígi-dos. Moléculas Cíclicas Un ejemplo de una reacción estereoselectiva en una molécula cíclica es la reacción de 4-metilciclohexenona con dimetilc uprato de litio que resulta en una adición conjugada de un grupo me tilo en las po-siciones α de la enona (es decir, una reacción regioselectiva , Fi-gura 7.4). Sin embargo, dos estereoisómeros pueden ser formados uno en el cual el nuevo grupo metilo introducido es cis al grupo metilo existente y el otro isómero en el cual los grupos m etilo son trans . En la práctica el isómero trans es el producto mayoritario siempre que la aproximación del voluminoso reactivo cuprato ocurra predomi-nantemente en la cara menos impedida estéricamente de la enona, p.ej. por el otro lado del grupo 4-metilo.

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Figura 7.4. Reacción de adición conjugada estereose lectiva.

Un sustituyente adicional puede ser introducido en posición � al grupo carbonilo si el enolato que se forma en la ad ición conjugada es alquilado por un electrófilo. Los factores estér icos una vez más controlan el producto estereoquímico de ésta reacci ón y el producto preferido es en el cual los sustituyentes α y β en el grupo carbo-nilo sean trans uno del otro. El control secuencial de la estereo-química de ésta forma ha sido utilizado en la sínte sis de prosta-glandinas, como se ilustra en la Figura 7.5.

Figura 7.5. Control estereoquímico en la síntesis d e las Prosta-

glandina E.

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Moléculas acíclicas El estereocontrol en moléculas acíclicas es bastant e más difícil de obtener que en casos cíclicas a causa de la gran fl exibilidad de los compuestos. Por otro lado, un caso en el que po demos predecir el resultado estereoquímico es en la adición de un nucleófilo a una cetona acíclica. Como ya hemos visto, la adición de un nucleófilo a un compuesto carbonílico puede ocurrir bajo condici ones básicas o ácidas. La adición de un nucleófilo a una cetona as imétrica simple da un alcohol terciario. El producto será siempre u na mezcla racé-mica (es decir, mezcla de enantiómeros 1:1) porque el ataque ini-cial del nucleófilo será por estadística igualmente probable arriba o abajo del plano de la molécula (Figura 7.6).

Figura 7.6. Adición de nucleófilos a cetonas.

Por otro lado si el átomo de carbono α al grupo carbonilo posse un centro estereogénico, entonces las dos caras del gr upo carbonilo no son igualmente equivalentes. La adición del nucleóf ilo por arriba o abajo del plano del grupo carbonilo no es estadíst icamente igual y se forma una mezcla de diasteroisómeros (Figura 7.7 ). Cuando la adición del nucleófilo es reversible, es probable que de los dos posibles productos, se formará predominante mente el más es-table termodinámicamente. En contraste para reaccio nes esencialmen-te irreversibles p.ej., la reacción de Grignard o u na reducción, es probable que el producto cinético sea el diasteróme ro mayoritario. Las dos caras del grupo carbonilo son descritas com o re o si ; y el producto descrito como syn o anti . Esos términos son definidos en el Glosario.

Figura 7.7. Adición diastereoselectiva a una cetona .

La adición de un nucleófilo a un compuesto carboníl ico es irrever-sible si el nucleófilo es hidruro (H - ) o un carbanión (R - ), pero ge-neralmente es reversible si el nucleófilo es un alc óxido (RO - ), haluro (X - ) o una amina (RNH 2).

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Algunos modelos han sido formulados para racionaliz ar el resultado estereoquímico de éstas reacciones. Aunque el model o inicial, de Cram es empleado también, el modelo de Felkin-Ahn es ahora preferi-do. La base de éste modelo es que la cara del grupo carbonilo en la cual se prefiere la adición del nucleófilo es contr olada por las posiciones en el espacio de los sustituyentes en el centro estere-ogénico relativo al grupo carbonilo. Se asume que l os constituyen-tes más reactivos son aquellos en los cuales el enl ace al grupo más grande en el centro estereogénico es perpendicular al plano del grupo carbonilo. Los dos sustituyentes que permanec en en el centro estereogénico pueden estar dispuestos entonces de d os formas, es decir, con el grupo más pequeño hacia o en contra d el oxigeno car-bonílico, ( 1) o ( 2) respectivamente. Recordemos que un nucleófilo es agregado al grupo carbonilo en un ángulo óptimo de 107º. La comparación de dos posibl es constituyen-tes reactivos revela que el nucleófilo será impedid o por el grupo de tamaño medio en ( 1) pero solo por el grupo pequeño en ( 2). Por esto, ( 4) es el producto mayoritario (Figura 7.8).

Figura 7.8. Aplicación del modelo Felkin-Ahn. 1) Id entificar el grupo más voluminoso y el más pequeño. 2) Ubicar el grupo volumino-

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so perpendicular al carbonilo en la proyección de N ewman. 3) El nu-cleófilo preferirá atacar la cara del grupo carboni lo mostrad en (2) para dar a (4) como producto mayoritario. El resultado estereoquímico de la reacción puede se r distinto cuan-do hay un grupo coordinante, como un metoxilo, en e l centro �- a la cetona. En éste caso la quelación del contraión (es decir, el ca-tión magnesio en el caso de un reactivo de Grignard ) tiene lugar en el que la molécula se cierra efectivamente en una f orma cíclica. El grupo voluminoso bloquea entonces la aproximación d el nucleófilo a una cara y la adición tiene lugar predominantemente en el lado opuesto (Figura 7.9).

Figura 7.9. Adición nucleofílica por quelación cont rolada a una ce-

tona. Las normas generales dadas arriba se proveen como u na introducción a cómo el estereocontrol puede ser obtenidos en man ipulaciones sintéticas de ambas moléculas cíclicas y acíclicas. Detalles adi-cionales pueden ser encontrados en las referencias citadas al final de éste y capítulos previos. 7.4 Conclusiones La discusión presentada en los capítulos 5, 6 y 7 d eberían proveer la mayoría del conocimiento básico esencial que se requieren para divisar las aproximaciones sintéticas a la molécula objetivo en el caso donde se deba formar más de un isómero. Abajo hay algunos ejemplos de moléculas objetivo/blanco para las que se pueden prac-ticar diseños sintéticos.

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Lecturas adicionales. E. L. Eliel, S. H. Wilen y L. N. Mander. Stereochemistry of Organic Compounds. Wiley (1994). A. Bassindale. The Third Dimension in Organic Synthesis . Wiley (1984). M. Nogradi. Stereoselective Synthesis . VCH (1987).

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REGLAS DE BALDWIN

Tomado y traducido de "A Mnemonics for Baldwin's Rules for Ring Closure" Eusebio Juaris-

ti* and Gabriel Cuevas*. Rev. Soc. Quím. Méx. Vol. 36 No. 1, pag. 48, 1992 Trabajo de Edu-

cación Química Hace ya varios años, J. E. Baldwin sugirió una seri e de reglas para usar en la predicción de la facilidad relativa de d iferentes cie-rres 1. Con el propósito de discutir las diferentes posib ilidades, un prefijo numérico denota el tamaño del anillo, por e jemplo, el núme-ro de átomos que constituyen el esqueleto del anill o. Además, el proceso de formación del anillo se distingue como e xo o endo depen-diendo de si la ruptura del enlace es exocíclico o endocíclico al formar en ciclo (esquema 1), y los sufijos dig, tri g y tet indican la geometría del átomo que da origen al nuevo enlac e (A en el es-quema 2).

Esquema 1

Las reglas propuestas son las siguientes: A. Sistemas tetraédricos a) 3- a 7-exo son todos favorecidos (favorables) b) 5- a 6-endo son desfavorables B. Sistemas trigonales a) 3- a 7-exo y 6- a 7-endo están todos favorecidos b) 3- a 5-endo están desfavorecidos C. Sistemas digonales a) 3- a 7-endo y 5- a 7-exo favorecidos b) 3- a 4-exo están desfavorecidos.

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Estas reglas han sido de gran aceptación 2; no obstante, con la im-presión de que a pesar de su simplicidad ellas se o lvidan fácilmen-te, nos gustaría proponer los gráficos mnemotécnico s del Esquema 2 para facilitar su uso. El compartimiento del vehículo y la cabina del pasa jero son fácil-mente asociadas con los modos exo y endo, el aument o de tamaño del anillo con el frente y la parte posterior del camió n, y las condi-ciones dig (digonal), trig (trigonal) y tet (tetrae dral) son se-cuencialmente acomodados en la rueda delantera, el puesto del con-ducto y la rueda trasera, respectivamente. Claro, l a señal de la parada nos recuerda que todos estos cierres del ani llo son los des-favorecidos.

Esquema 2

Referencias

Baldwin, J. E. J. Chem. Soc., Chem. Commun. , 1976 , 734. See, for example: (a) Baldwin, J. E.; Lusch, M. J. Tetrahedron l982 , 38, 2939. (b) Beak, P.; Basha, A,.; Kokko, B.; Loo, D. J. Am. Chem. Soc. , 1986 , 108, 6016. (c) García, H.; Ibarraa, S.; Primo J.; Miranda, M. A. J. Org. Chem., 1986 , 51, 4432. (d) Williams, R. M.., Maruyama, L. K. J. Org. Chem. , 1987 , 52, 4044. (e) Clive, D. L. J., Chesshire, D. R. J. Chem. Soc., Chem. Commun. , 1987 , 1520. (f) Brennan, C. M., Johnson, C. D.; Mcdonnell, P. D . J. Chem. Soc., Perkin Trans. II , 1989 , 957.