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Síndrome de Sjögren:

Manejo Manifestaciones Extraglandulares

Dr. José Rosas

Sección Reumatología

Hospital Marina Baixa. Villajoyosa. Alicante

Sdme Sjögren Extraglandular

Guión:

1. Magnitud

2. Manifestaciones extraglandulares frecuentes

• Enfoque

• Manejo / Recomendaciones

3. Pronóstico / Seguimiento

Sdme Sjögren Extraglandular

Dificultades:

1. Diferentes criterios diagnósticos utilizados

2. Mezcla de pacientes con SSp y SSs

3. Pueden ser forma de presentación

• SSp glandular

• SSp extraglandular

4. Pueden preceder síntomas glandulares

5. Servicios Especializados

S. Sjögren: Criterios Diagnósticos 1. Síntomas oculares - Sequedad diaria > 3meses - Sensación arenilla

- Uso de lágrimas artificiales

2. Síntomas orales - Sequedad diaria > 3meses - Parotidomegalia

- Precisa beber para tomar alimentos secos

4. Función salival alterada - Flujo salival no estimulado < 1.5 ml/15 min

- Sialografía parotídea con sialectasias

- Gammagrafía salival: captación, concentración,

o secreción retrasada

3. Signos oculares - T. Schirmer > 5 mm/5 min - Rosa Bengala > 4 Van Bijsterveld

5. Anticuerpos - Anti-Ro y/o anti-La: positivos

6. Biopsia salival >1 focus (50 linfocitos/4 mm2 tejido glandular)

Diagnóstico:

4 de 6 criterios (al menos 5 o 6)

3 de los criterios 3 a 6

Vitali C 2002. Ann Rheum Dis

Exclusión: VHC, VIH, Linfoma, Sarcoidosis, Radioterapia cuello, anticolinérgicos

Sdme Sjögren

Motivo de Remisión:

• 70%: Sdme Seco

• 20%:

- ANA/FR: (+)

- VSG muy elevada / PCR normal

• 10%: Manifestaciones Extraglandulares

SSp Extraglandular: Serie Española

M. Ramos-Casal, et al. SSp en España: 1010 pacientes. Medicine 2008

0.5%

2%

5%

9%

11%

11%

15%

18%

48%



0.5%

2%

5%

9%

11%

11%

15%

18%



9%

10%

28%

34%

48%

52%

85%

SSp Extraglandular: Series Ramos-Casal Ioanniddis Alamanos

(%) (%) (%)

Nº pacientes 1010 728 429

País España Grecia Grecia

Articular 48 - 39

F. Raynaud 18 - 36

Pulmonar 11 - 3

SN Periférico 11 - -

Vasculitis 9 8 5

Renal 5 - -

SN Central 2 - -

ANA 85 80 94

Anti-Ro 52 48 50

FR 48 52 32

Anti-La 34 27 40

C3 bajo 9 3 -

C4 bajo 9 20 -

Crioglobulinas 10 - 28

Ramos-Casals M. Medicine 2008 Ioannidis J. Arthritis Rheum 2002 Alamanos Y. Rheumatology 2006

SSp Extraglandular: Series Ramos-Casal Pertovaara Gottenberg

(%) (%) (%)

Nº pacientes 1010 110 177

País España Finlandia Francia

Articular 48 22 16

F. Raynaud 18 50 34

Pulmonar 11 16 11

SN Periférico 11 21 9

Vasculitis 9 20 7

Renal 5 3 -

SN Central 2 11 1

Pericarditis - 3 -

ANA 85 83 -

Anti-Ro 52 - 30

FR 48 74 52

Anti-La 34 - -

C3 bajo 9 - 13

C4 bajo 9 - 22

Crioglobulinas 10 - -

Ramos-Casals M. Medicine 2008 Pertovaara M. Ann Rheum Dis 2001 Gottenberg JE. Ann Rheum Dis 2005

SSp Extraglandular: Edad

Ramos-Casals M. Medicine 2008

Edad al diagnóstico < 35 a. N: 14%

Menor frecuencia:

• Xerostomía,

• Tiroiditis

Mayor frecuencia:

• Parotidomegalia

• Vasculitis

• Leucopenia

• ANA, FR, anti-Ro, La

• C3, C4 bajo

Edad al diagnóstico >70 a.

N: 15%

Menor frecuencia:

• Parotidomegalia

• F. Raynaud

• Artralgia

• Anti-Ro

Mayor frecuencia:

• Anemia

• Afectación Pulmonar

SSp Extraglandular: Evolución


Evolución > 10 a.

N: 23.5%

Menor edad

Mayor frecuencia:

• Parotidomegalia

• Vasculitis

• Artralgias

• Afectación pulmonar, SN Periférico

• anti-Ro, La

• Leucopenia, C4 bajo

SSp Extraglandular: F. Raynaud

M García-Carrasco 2002 J Rheumatol: estudio transversal:

• Pacientes con SSp: 320

• F. Raynaud: 13%

• F. Raynaud precede sequedad glandular: 45%

• Complicaciones isquémicas: 2.5%

• Pacientes con F. Raynaud, mayor prevalencia:

- Síntomas articulares: 50% vs 31% (p = 0.031)

- Vasculitis Cutánea: 30% vs 11% (p = 0.003)

- ANA: 95% vs 65% (p < 0.001)

- anti-Ro: 59% vs 31% (p < 0.001)

- anti-La: 44% vs 20%, (p = 0.003)

SSp Extraglandular: F. Raynaud M García-Carrasco 2002 J Rheumatol: estudio transversal:

• Pacientes con SSp: 320

• F. Raynaud: 13%

• F. Raynaud precede sequedad glandular: 45%

• Complicaciones isquémicas: 2.5%

• Pacientes con F. Raynaud, mayor prevalencia:

- Síntomas articulares: 50% vs 31% (p = 0.031)

- Vasculitis Cutánea: 30% vs 11% (p = 0.003)

- ANA: 95% vs 65% (p < 0.001)

- anti-Ro: 59% vs 31% (p < 0.001)

- anti-La: 44% vs 20%, (p = 0.003)

Recomendaciones:

• Tratamiento vasodilatador

• Valorar SSp

SSp Extraglandular: Tiroides

Tiroides y SSp

• Tiroides y glándulas salivares comparten antígenos e histopatología

• Tiroiditis autoinmune: 20%-30% de SSp

• Hipotiroidismo subclínico

• Aumento linfomas B

• Recomendación: Buscar asociación en pacientes SSp

Jara L. Clin Rheumatol 2007

Ramos-Casal M. Medicine 2000

SSp Extraglandular: Artritis Artritis

• Frecuencia: 10%-20%

• Oligo-Poliarticular

• Intermitente

• No erosiva

Kruize AA. Ann Rheum Dis 1993

Recomendaciones

OH-Cloroquina + Metotrexato Valorar Rituximab

SSp Extraglandular: Artritis Artritis • Frecuencia: 10%-20%

• Oligo-Poliarticular

• Intermitente

• No erosiva

Kruize AA. Ann Rheum Dis 1993

Recomendaciones

OH-Cloroquina + Metotrexato Valorar Rituximab

• Hidroxi-Cloroquina

- Interfiere en mecanismos de procesamiento de antígenos

- Disminuye VSG, gammaglobulinas, FR

SSp Extraglandular: Vasculitis Cutánea Vasculitis Cutánea

• Articular: 50%

• F. Raynaud : 40%

• SN Periférico: 31%

• Pulmonar: 14%

• Glomerulonefritis: 10%

• Linfoma No-Hodgkin: 4%

• ANA/FR: 88%/78%

• AntiRo/La: 70%/39%

• Hipocomplementemia: 49%

• Crioglobulinas: 44%


SSp Extraglandular: Vasculitis Cutánea

Vasculitis Cutánea

• Articular: 50%

• F. Raynaud : 40%

• SN Periférico: 31%

• Pulmonar: 14%

• Glomerulonefritis: 10%

• Linfoma No-Hodgkin: 4%

• ANA/FR: 88%/78%

• AntiRo/La: 70%/39%

• Hipocomplementemia: 49%

• Criogobulinas: 44%

Histología

• V. Leucocitoclástica: 95%

• V. necrotizante: 5%


SSp Extraglandular: C3/C4 bajo


Ramos-Casal M. Rheumatology 2005

Hipocomplementemia (C3/C4)

Menor edad al diagnóstico

Mayor frecuencia:

• Vasculitis, Neuropatía Periférica

• Linfoma

• Citopenias

• Factor Reumatoide

• Crioglobulinas

• Mortalidad

SSp Extraglandular: Crioglobulinemia


Crioglobulinemia

Menor edad al diagnóstico

Mayor frecuencia:

• Parotidomegalia

• Vasculitis, F. Raynaud

• Afect. Renal, SN Periférico

• Leucopenia

• Factor Reumatoide, anti-Ro

• C3, C4 bajo

• Mortalidad

SSp Extraglandular: Pronóstico

Factores Mal Pronóstico • Vasculitis: HR 4.58, P<0.042

• C4 bajo: HR 5.47, P<0.027

• Crioglobulinas: HR 4.58, P<0.013

Brito-Zerón P. Rheumatology 2007

Ramos-Casal M. Rheumatology 2005

Pertovaara M. Ann Rheum Dis 2001

Ioannidis J. Arthritis Rheum 2002

SSp Extraglandular: Vasculitis

Recomendaciones:

1. Expectante

2. Corticoides

3. Inmunosupresores

4. Si gravedad/refractario, crioglobulinemia: Rituximab

SSp Extraglandular: Pulmón

Frecuencia:

• Serie española: 11%

• Otras: 30%

SS1º vs SS2º:

• Menos grave

• EPI: mayor prevalencia

• F. Raynaud se asocia a DLCO bajo

• Derrame pleural raro


Clasificación: 1. Vía aérea: - Sequedad vías aéreas

- Bronquitis/Bronquilitis

2. Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) - Neumonía Intersticial Linfocítica (LIP)

- Neumonía Intersticial No-Específica (NSIP)

- Neumonía Intersticial Usual (UIN)

3. Enfermedad Linfoproliferativa: - Infiltración Linfocítica Folicular: Bronquial/Bronquiolar

- Pseudolinfoma

- Linfoma

- Amiloidosis

SSp Extraglandular: Pulmón-EPI Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI):

• Puede ser forma de presentación

• Aparición precoz-primeros 4 años

• 20% Colagenopatía oculta

• 8% de SSp

• ¿Mejor pronóstico asociada a Colagenopatía?

SSp Extraglandular: Pulmón-EPI

• RX Tórax: mala correlación clínica/histológica

• TACAR: 65% con alteraciones en asintomáticos

• Pruebas función pulmonar alteradas

• BAL:

- Linfocitosis predominio CD4

- Subclínica: 55%

• Linfocitosis BAL >15%: alveolitis alto grado

- Tos, Disnea

- DLCO baja / Fibrosis intersticial

- Corticoides, Mortalidad

Ito S. 2005, Am J Crit Care

Delavanga Y. 1991. Chest / 2006 Reumatol Int

Parke A. 2008 Rheum Dis Clin North Am

Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI): • Puede ser forma de presentación

• Aparición precoz-primeros 4 años

• 20% Colagenopatía oculta / 8% de SSp

• Mejor pronóstico asociada a Colagenopatía

Uffman M 2001, J Thorac Imaging

SSp Extraglandular: Pulmón-EPI Neumonía Intersticial No-Específica (NSIP) y SSp:

• Prevalencia en SSp con EPI: 60%

• Patrón histológico más frecuente

• Mejor pronóstico: 83% Supervivencia a 5 años

• Mal pronóstico (multivariable):

- PaO2 basal baja

- Patrón en panal

• Buena correlación TACAR-Anat. Patológica (VPP 94%)

Ito S. 2005 Am J Crit Care

Parambil JG 2006 Chest

SSp Extraglandular: Pulmón-EPI

Ito S. 2005 Am J Crit Care

Neumonía Intersticial Linfocítica (LIP):

• Proliferación linfoide bronquial benigna

• Prevalencia en SSp: 1%

• Responde a corticoides

• Evolución a Linfoma: 5%

• Mortalidad a los 5 años: 50%

Parambil JG 2006 Chest


Tratamiento EPI

1. Corticoides:

- Dosis Inicial: 1 mg/kg/día

- Duración Terapia: 6 meses

- Control PFR/DLCO, TACAR

2. Inmunosupresores

- Si no respuesta a corticoides

- Fármacos: Azatioprina, Ciclofosfamida

3. Rituximab

- Buenos resultados en casos aislados

- Valorar si otras manifestaciones extraglandulares SSp


Recomendaciones: 1. Evaluación Basal

• RX tórax

• PaO2

• PFR, DLCO

• TACAR si: marcadores actividad / otras manif. extraglandulares

2. Paciente Asintomático

• Control seriado PaO2 / PFR/ DLCO

3. Paciente Sintomático

• Corticoides + Inmunosupresor

• Valorar Rituximab

SSp Extraglandular: Sistema Nervioso Afectación neurológica: • Precede diagnóstico SSp: 40-80%

1.- Manifestaciones Psiquiátricas

- Depresión: 30%

- Fatiga: 65%

2.- SN Central (2%)

- Déficits focales similar a LES (bandas oligoclonales; RM)

- Mielitis transversa

- Neuromielitis óptica

- Diagnóstico diferencial con Esclerosis Múltiple

- Vasculitis cerebral: muy rara

3.- SN Periférico (11%)

- Neuropatía sensitivomotora

- Neuropatía sensitiva pura no axonal (exclusiva SSp)

- Mononeuritis múltiple y neuropatías pares craneales: etiología vasculitis

Delalande S. Medicine 2004 Segal B. Rheum Dis Clin North Am 2008

Mori K. Brain 2005 Ramírez M. Med Clin 2009

SSp Extraglandular: SSp vs EM SSp y SN E. Múltiple (%) (%)

• Edad al inicio síntomas (años): >40 20-40

• Mujer (%): 80 65

• Criterios EM: 28 -

• Banda oligoclonal (LCR): 30 (<5) 90 (>10)

• Criterios RNM para EM: 40 80

• Pot. Evocado visual alterado: 40 80

• Anti-Ro: 50 <5

Delalande S. Medicine 2004

Segal B. Rheumatic Clinic North Am 2008

Mori K. Brain 2005

Ramírez M. Med Clin 2009

SSp Extraglandular: SSp vs EM

Datos atípicos en E. Múltiple:

• Mujer > 40 años

• Síndrome seco glandular

• Manifestaciones extraglandulares: vasculitis, crioglobulinas, etc

• Asociación a SN Periférico

• Anti-Ro, La

• Coincidencia SSp-EM: < 3%

Delalande S. Medicine 2004

Ramírez M. Med Clin 2009

SSp Extraglandular: Sistema Nervioso

Tratamiento Afectación Neurológica:

• Ausencia de estudios controlados

• Series de pocos pacientes

Enfoque terapéutico:

Mori K. Brain 2005 Delalande S. Medicine 2004



1. Control estricto Factores Riesgo CV

- Estatinas, Antiagregantes, OH-Cloroquina

- Acción Inmunomoduladora

2. Paciente Asintomático con Alteración RM: Vigilancia

3. Actividad y/o Progresión Clínica:

- Corticoides + Inmunosupresores

Mori K. Brain 2005 Delalande S. Medicine 2004 Ramírez M. Med Clin 2009

4. Casos Refractarios:

- Inmunoglobulinas

- Plasmaféresis

- Rituximab



• Pregabalina/Opioides: dolor neuropático

• Ciclofosfamida: mononeuritis múltiple, mielitis transversa

• Corticoides: poco eficaces en neuropatías axonal y no axonal

• Inmunoglobulinas: Neuropatía sensitiva (67%), Radiculoneuropatía (100%)

• Plasmaféresis: algunos casos de mielitis aguda y extensa

• Rituximab : neuromielitis óptica, SNC desmielinizante

• En estudio: Epratuzumab, Abatacept

Mori K. Brain 2005 Delalande S. Medicine 2004 Ramírez M. Med Clin 2009

SSp Extraglandular: Linfoma

Theander E. Ann Rheum Dis 2006

• N: 507 pacientes SSp

• Criterios diagnósticos SSp: 1993 o 2002

• Media de seguimiento: 8 años (1 mes-19 años)

• Riesgo de linfoma: x16



• N: 507 pacientes SSp

• Criterios diagnósticos SSp: 1993 o 2002

• Media de seguimiento: 8 años (1 mes-19 años)

• Riesgo de linfoma: x16

Tasa incidencia estandarizada de cáncer en SSp criterios 1993 vs 2002:

2002 1993

• Todos los cánceres: 1.42 (0.98-2.00) 0.77 (0.41-1.32)

• Linfoma no-Hodgkin: 15.57 (7.77 -27.85) no casos


Predictores de Linfoma en SSp:

• Púrpura/Vasculitis: 4.64 (1.1-16.4)

• C3 bajo: 6.18 (1.6-24.2)

• C4 bajo: 9.49 (1.9-46.5)

• LT CD4 bajo: 8.14 (2.1-31.5)

• CD4/CD8 <0.8: 10.92 (2.8-41.8)



El riesgo de linfoma aumenta con el tiempo:

• <5 años: 6.4 (1.3-18.7)

• 6-10 años: 11.1 (3.0-28.5)

• 10-15 años: 20.8 (6.8 -48.6)

Predictores de Linfoma en SSP:

• Púrpura/Vasculitis: 4.64 (1.1-16.4)

• C3 bajo: 6.18 (1.6-24.2)

• C4 bajo: 9.49 (1.9-46.5)

• LT CD4 bajo: 8.14 (2.1-31.5)

• CD4/CD8 <0.8: 10.92 (2.8-41.8)




Tasa estandarizada de cáncer en SSp:

• Todos los cánceres: 1.42 (0.98-2.0)

• Linfoma no-Hodgkin: 15.57 (7.7-27.8)

• Tiroides: 6.86 (0.17 -38.2)

• Pulmón: 2.71 (0.74-6.9)

• Gastrointestinal: 1.75 (0.76-3.4)

Recomendaciones:

• Autoevaluación

• Seguimiento reumatológico

SSp Extraglandular: Seguimiento

Marcadores de actividad

• C4

• Crioglobulinas

• β2-microglobulina


β2-microglobulina sérica aumenta:

• Insuficiencia renal

• HIV

• Proliferación linfocítica monoclonal


β2-microglobulina sérica aumenta:

• Insuficiencia renal

• HIV

• Proliferación linfocítica monoclonal

β2-microglobulina aumenta en SSp:

• Saliva

• Sangre

• Líquido sinovial


Gottenberg JE. Ann Rheum Dis 2005

Análisis Univariable

• β2 microglb. sérica M. Extraglandulares: p<0.0001

• Incluso sin Anticuerpos: p<0.039

Análisis Multivariable:

• β2-microglb sérica M. Extraglandulares: p=0.035

OR: 2.78


Gottenberg JE. Ann Rheum Dis 2005

Análisis Univariable

• β2 microglb. sérica M. Extraglandulares: p<0.0001

• Incluso sin Anticuerpos: p<0.039

Análisis Multivariable:

• β2-microglb sérica M. Extraglandulares: p=0.035

OR: 2.78

• Marcador de la enfermedad

• ¿Sensible al cambio?

• Linfoma: β2-mcglb basal más alta: p=0.03

(Pertovaara M. 2001 Ann Rheum Dis) OR: 1.9 (1.1-3.4)


Recomendaciones: control periódico

• C4

• Crioglobulinas

• B2-microglobulina

SSp Extraglandular: Presente y Futuro

Gottemberg JE. Joint Bone Spine 2009

1) Inhibidores IFN 2) Inhibidores BAFF/APRIL 3) Deplección cels. B

4) Otros tratamientos

• BAFF: B-cell Activating Factor (TNF family) • IRF: Interferon Regulatory Factor • STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription

SSp Extraglandular: Rituximab Rituximab y SSp extraglandular

• Anti-CD20:

- Deplección linfocitos B

- Disminuye FR, gammaglobulina, β-2 mcrgl. ; no afecta anti-Ro, La,

• Tratamiento Patogenia

• Ausencia de estudios controlados: pocos pacientes/casos refractarios

• Evitar HACA/Enf. Suero: corticoides, inmunosupresores

• Valorar en:

- Pulmón, neurológico

- Vasculitis/Crioglobulinemia

- Artritis, fatiga Alcántara C, 2009. Ann NY Acad Sci Mariette X, 2008. Rheum Dis Clin North Am

Gottemberg JE, 2005. Ann Rheum Dis

Pilpe J, 2005. Arthritis Rheum

SSp Extraglandular: Presente y Futuro

Gottemberg JE. Joint Bone Spine 2009

1) Inhibidores IFN - Ac monoclonales IFN - OH-Cloroquina 2) Inhibidores BAFF/APRIL - Belimumab (Ac monoclonal): BAFF - Ataticept (receptor soluble): BAFF y APRIL - BR3-Fc: BAFF 3) Deplección cels. B - Anti-CD20: Rituximab - Anti-CD22: Eprazutumab 4) Otros tratamientos - IL6, IL21: activación LB - Baminercept: receptor soluble beta lifotoxina(promueve con BAFF formación folículo linfoide) - Abatacept: inhibe presentación antígeno cél. epitelial

• BAFF: B-cell Activating Factor (TNF family) • IRF: Interferon Regulatory Factor • STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription

SSp Extraglandula: Propuestas

OH-Cloroquina:

• ¿Desde el principio……..y tiempo?

• ¿Mejora el pronóstico a largo plazo?

• ¿Asociar a Rituximab?

Marcadores de actividad

• Gammaglobulinas, C3/C4, Crioglobulinas, B-2 mcrgbl

• Utilidad real en la práctica clínica

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