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Les « stroke-like »

Sibon Igor

CHU Bordeaux

Stroke-like ?

Les déficits persistants non-vasculaires

Pathologies diverses

• Tumeurs

• Encéphalites

• Epilepsie avec déficit post-critique (paralysie de Todd)

• Affections du système nerveux périphérique– Syndrome de Guillain-Barré/Miller-Fisher– Vascularites du SNP– Atteinte de la jonction neuro-musculaire (myasthénie, botulisme)– Intoxications aux organo-phosphorés

• Troubles somatomorphes

• Dysfonctions neuronales…

Amort et al., Cerebrovasc Dis, 2011

Hypoglycémie:

Hypoglycémie:Réponses physiologiques

• 4.4 mmol/l: diminution sécrétion insuline

• 3.6 mmol/l: sécrétion adrénaline, glucagon, cortisol, GH

• 3.1 mmol/l: symptômes généraux: asthénie, faim, tremblement, anxiété, palpitations, sueurs

• 2.5 mmol/l: troubles cognitifs, confusion, diplopie, convulsions, coma…déficit neurologique focal.

Données d’imagerie

Œdème cytotoxique réversible

Nécrose laminaire

Resucrage et bilan étiologique

• Iatrogène (ADO, Insuline, antiarythmiques, AINS, ISRS, IEC, Bêtabloquants…)

• By-pass gastrique

• Insulinome

• Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome (NIPHS)

• Hypoglycémie auto-immune (Syndrome d’Hirata)

• Hémopathies

• Encéphalite japonnaise

• Syndrome hyperinsulinisme-hyperamoniémie (hyperactivité de la glutamate dehydrogenase par mutation de GLUD1)

Dysfonction mitochondriale

• Une cellule = centaines de mitochondries

• ADNmt propre

• Usine énergétique

Généralités

• Siège de nombreux métabolismes intermédiaires:β-oxydation des acides gras, cycle de Krebs, phosphorylation oxydative, cycle de l’urée = production de l’énergie cellulaire

• 5 complexes majeursCI : NADH-CoQ réductase, CII: Succinyl -CoQ réductase, CIII: Ubiquinone-cyt. C réductase, CIV: Cytochrome C oxydase, CV: ATPase

Les mitochondriopathies

• Génétiques +++ ou Acquises

• Mutations de l’ADN mitochondrial ou nucléaire

• Peu de corrélation phénotype-génotype

• Manifestations cliniques dépendantes de la demande énergétique des tissus– SNP, SNC, endocrine, cœur, œil, oreilles, tube digestif, foie, reins,

moelle, peau

Spectre clinique

Les mitochondriopathies

• Génétiques +++ ou Acquises

• Mutations de l’ADN mitochondrial ou nucléaire

• Peu de corrélation phénotype-génotype

• Manifestations cliniques dépendantes de la demande énergétique des tissus– SNP, SNC, endocrine, cœur, œil, oreilles, tube digestif, foie, reins, moelle,

peau

• Manifestations aggravées par :– Fièvre, infections, stress et certains médicaments = demande énergétique

• Manifestations neurologiques variées– Directement liées à la mitochondriopathie– Secondaire aux dysfonctions systémiques

Expression neurologique des mitochondriopathies

Finsterer, Act Neurol Scand, 2006

AVC et mitochondriopathie

• Fréquent dans le MELAS…mais pas exclusif

• Localisation: lobes pariétaux et occipitaux ++

• Sujet jeune (troisième intention bilan AVC sujet jeune)

• Souvent précédé par un épisode migraineux

• Manifestations cliniques variées (déficit focal, migraines, épilepsie)

• Mécanisme méconnu: – hyperexcitabilité neuronale– variation taux ATP ?

Troisième intention (1),Rare mais impact thérapeutique

• Exploration du parenchyme :– Spectroscopie IRM : Si suspicion de mitochondriopathie ou d’autre maladie

métabolique.

• Exploration artérielle :– Angiographie par voie intra-artérielle (vascularite – dissection douteuse)– Scanner thoracique : recherche d’une malformation artério-veineuse pulmonaire.

• Cardiologie– Exploration rythmique : R-Test

• Biologie :– Hcy– Dosage des lactates et des pyruvates sanguins à jeun et en post prandial + LCR– Amoniémie sanguine + GDS +/- chromatographie des AA.– Activité enzymatique de l’alpha-galactosidase (Fabry) – Analyses génétiques par biologie moléculaire : suspicion clinique ou histoire

familiale évocatrice.– La mutation acquise (V617F) JAK2 sera recherchée en cas de polyglobulie ou

thrombocytémie.

• Neuro-psychiatriques– Céphalées 91 %– Troubles mnésiques 71%– Troubles de la sensibilité 48 %– Dépression 32 %

• Systémiques– Intolérance à l’effort 93 %– Surdité 77 %– Manifestations digestives 64 %– Petite taille 33 %– Diabète 33 %– Myocardiopathie 21 %

MELAS: Manifestations cliniques

Sproule et al; 2008

Apport de l’imagerie

• Aigue– Pas de systématisation artérielle– Prédominance des lésions corticales pariéto-occipitale– Migration des anomalies lésionnelles dans le temps– Œdème vasogénique puis cytotoxique– Hyperintensité T1 (nécrose laminaire)– Angio-IRM normale

• Chronique– Leucoencéphalopathie périventriculaire– Calcifications des noyaux gris centraux

Saneto et al; 2008

En image…

MELAS LeighSaneto et al; 2008

Le diagnostic positif

• Biologie:– Augmentation des taux de lactates mais attention: aciduries organiques,

aminoacidopathies, déficits en acide citrique, déficit en pyruvate deshydrogénaseet mauvais traitement du sérum ou du LCR

• Spectro-IRM:– Diminution du signal du NAA– Augmentation du pic de lactates

• Biopsie musculaire – Fibres vacuolisées– Inclusions basophiles (prolifération mitochondriale)– Fibres rouges déchiquetées marquées succinate DH– Modification expression COX

• Bio mol: m.3243A>G– Différents tissus possibles– Première intention si forte suspicion clinique syndromique

Filosto et al; 2008

Mitochondriopathies acquises

• Inhibiteurs de la polymérase γ (NRTI - VIH): diminue l’expression des protéines mitochondriales

– Myopathies et myocardiopathies (AZT)

• Chimiothérapies

Spectro-IRM

Variations génotypiques

Finsterer et al; 2004

Anomalies du cycle de l’urée

• Déficit total:

– formes de l’enfant précoces – souvent léthales

• Déficit partiel:

– survenue à tout âge– Favorisé par un évènement

déclenchant (infection ou stress)

Testai et al., Arch Neurol, 2010

Physiopathologie

• Conséquences métaboliques– Hyperamoniémie– Augmentation des taux plasmatiques de glutamine

• Conséquences cellulaires– œdème astrocytaire et neuronal (+/- compression

microcirculation) – Altération du cycle glutamate-glutamine avec

phénomène d’excito-toxicité– Accumulation de glutamate intraneuronal avec mort

neuronale

• 20% des patients ont plus de 12 ans au moment de leur premier épisode d’hyperamoniémie

• AVC dans– Déficit en OTC– Déficit en CPS– Citrullinemie

• Stroke-like dans déficit en OTC ++

• Diagnostic biologique confirmé par:– analyses enzymatiques – biologie moléculaire

• Traitement– Réduction des apports en azote– Réduction des apports protéiques– Augmentation de l’excrétion du

azote (benzoate de sodium)– Place de la transplantation

hépatique non définie


Spectre clinico-radiologique

• Aspects cliniquesIntolérance aux protéines, troubles de croissance, insuffisance hépatique, troubles de la coagulation, stroke-like, épilepsie, confusion, coma

• Aspects IRM

• Mécanismes– Mutation OTC– Mutation ORNT1: Syndrome Hyperornithinemie-

hyperammonemie-homocitrullinurie– Mutation GLUD1: Syndrome hyperinsulinisme-

hyperamoniémie

Al-Hassnan et al; 2008

Aciduries organiques


Manifestations cliniques

• Début dans l’enfance (intervalle libre lié à l’activité résiduelle)

• Phase initiale: trouble de l’alimentation léthargie, vomissement, déshydratation

• « Sweaty feet » odor

• Pancytopénie et modifications glycémie

• Manifestations digestives: constipation, pancréatites

• Manifestations neurologiques: crises, retard intellectuel, mouvements anormaux (tremblement, chorée…), AVC:– Hémorragies cérebelleuses– Infarctus bilatéraux des ganglions de la base en l’absence de

décompensation métabolique


Diagnostic // Traitements

• Diagnostic– Spectroscopie IRM:

• Pic de lactate• Pic de glutamate/glutamine dans les ganglions de la base (acidurie

propionique)– Biologie

• Acyl carnitine• Acide aminés organiques sanguins et urinaires

– Evaluation activité enzymatique sur culture de fibroblastes ou leucocytes

– Biologie moléculaire (bonne relations génotype/phénotype)

• Traitement– Régime pauvre en protéines– L-carnitine– Contre-indication aspirine si acidurie isovalérique


Acidurie glutarique (GAT) (AR)

• GAT 1:– Déficit en glutaryl coenzyme A dehydrogenase– Altération métabolisme de la lysine, hydroxylysine et tryptophane.– Clinique: macrocéphalie progressive, crises comitiales (decompensation

métabolique ++°, crises encéphalopathiques (nécrose striatale) favorisée par épisodes infectieux

– AVC = stroke like (excitotoxicité striatale)– Diagnostic: dosage urinaire et mesure activité enzymatique– Traitement: régime sans lysine et pauvre en tryptophane; place de la

riboflavine (?; co-enzyme de GAT-1)

• GAT 2:– Déficit en flavoproteine ou flavoprotein oxyreductase. – Altération métabolisme mitochondrial des AA et β-oxydation des AG– Décompensations métaboliques déclenchées par le stress– Acidose, hypoglycemie sans cétose, hyperammonemie, and acidurie

organique.– AVC rares– Myopathie possible dans les formes tardives– Augmentation des CK

Stroke-like et maladies métaboliques

Keegan et al., Eur J Ped, 2003


Et les dysfonctions acquises…

Stroke-like migraine attacks after radiation therapy (SMART)

• Antécédent de radiothérapie encéphalique

• Absence d’arguments en faveur d’un résidu tumoral ou d’une récidive tumorale encéphalique

• Manifestations cliniques à début brutal, prolongées et réversibles évocatrices d’une atteinte corticale unilatérale de type– Déficit visuo-spatial, sensitif ou moteur unilatéral– Aphasie, Confusion, Crises comitiales

• Céphalées pendant les “attaques”

• Début une à plusieurs années après la radiothérapie

• Absence d’une autre pathologie potentiellement responsable

• Rehaussement cortical transitoire unilatéral dans le champ d’irradiation après injection de gadolinium

Black et al., Neurology 2006

Les déficits transitoires non-vasculaires


• Aura migraineuse



Paralysie de Todd

• 13.4 % de patients enregistrés en vidéo-EEG (44/513)

• Présentation clinique– Déficit moteur post-critique– Formes avec ataxie post-critique…ou aphasie…– Confusion fréquente

• Déficit unilatéral et controlatéral au foyer épileptogène

• Durée : 11s à 22 min en moyenne…parfois beaucoup plus…

• Parfois observé en l’absence de lésions IRM

• Favorisé par– Age– Epilepsie lésionnelle

• Apport diagnostic de l’EEG

Theodore., Epilepsy Behav , 2010


• Aura migraineuse


• HAnDL– déficit transitoire, céphalées, pléiocytose– Épisodes récurrents sur une période donnée– Hypoperfusion focale en imagerie

• Divers (VPPB, DDR…)

• Ictus amnésique

• Troubles somatomorphes

• Dysfonctions neuronales…


Canalopathies

Canaux ioniques

• Glycoprotéines transmembranaires

• Multiples sous-unités codées par des gènes différents

• Assemblées pour former un pore central

• Structure du pore définit la sélectivité de perméabilité d’un canal pour un ion

• Localisation SNC et SNP

• Impliqués dans l’excitabilité cellulaire– Canaux voltage dépendants

• Canaux potassiques: potentiel de repos et repolarisation• Canaux sodiques: potentiel d’action• Canaux calciques: contraction musculaire, neurotransmission, potentiel

d’action (cœur et CML), …• Canaux Chlore: hyperpolarisation

– Canaux ligands dépendants (Ach, GABA…)

Aspects cliniques

• Mutation d’une sous-unité d’un canal ionique => modification fonctionnelle– Gain de fonction: épilepsie, myokimie, myotonie…– Perte de fonction: paralysie

• Atteintes du Système nerveux central et périphérique

Atteintes Neurologiques

SNPSNC

Bernard et al; 2008

Aspects cliniques

• Mutation d’une sous-unité d’un canal ionique => modification fonctionnelle– Gain de fonction: épilepsie, myokimie, myotonie…– Perte de fonction: paralysie

• Atteintes du Système nerveux central et périphérique

• Hétérogénéité clinique et phénotypique– Une même manifestation clinique peut résulter de mutations

différentes– Une même mutation peut induire des phénotypes différents

Saneto et al; 2008

Migraine hémiplégique familiale

Rare: Sporadique = 0.002%Familliale = 0.003%

Ducros et al., Rev Neurol 2008

La clinique• Début au cours de la première ou seconde décade

• Le déficit moteur– Sévérité, localisation et durée variable (Uni ou bilatéral, alternant ou fixe)– Toujours associé à au moins un autre symptôme

• troubles sensitifs (98 %), troubles visuels (89 %), troubles du langage (79 %), «signes basilaires » (70 %).

• La céphalée– s’installe après, pendant ou avant l’aura.– 95 % des patients ont une céphalée lors de chaque crise de MH, 4 % ont parfois une céphalée et 1 %

n’en ont jamais – précédée de l’aura dans 75%

• Aura, visuelles, sensitives, phasiques, motrices ou vertébro-basilaires

• Faible nombre d’attaques annuelles

• Facteurs déclenchants: stress, traumatismes crâniens bénins, angiographie• Diminution de la fréquence des attaques avec le vieillissement• Divers

– 40 % des patients ont eu au moins une crise sévère avec aura prolongée (jusqu’à plusieurs semaines), confusion, hyperthermie jusqu’à 41 °C, signes méningés et troubles de la conscience allant de l’obnubilation au coma profond

– Signes cérébelleux permanents dans 4.5%– Associations possibles : tremblement essentiel, troubles cognitifs

Weiss et al, 2008

Russell et Ducros, 2011


SLCA3 (EA6)

SLCA4(Acidose tubulaireAno ophtalmo)•10 à 20 % des formes sporadiques

•76% si début avant 16 ans

Génétique MHF

• Influence mineure des gènes identifiés dans la survenue de formes sporadiques (10 à 20 %) sauf si survenue précoce (76% avant 16 ans)

• CACNA1A, – chromosome 19pl3 – sous-unité α1A des canaux calciques neuronaux Cav2.1 (type P/Q)– modulent la libération de neurotransmetteurs incluant les monoamines,

l’acétylcholine, le glutamate et le calcitonine gène related peptide (CGRP).

• ATP1A2,– bras long du chromosome 1 en q23 – sous-unité α2 d’une pompe Na+/K+ ATP dépendante– utilise l’hydrolyse de l’ATP pour faire rentrer du K+ dans la cellule en échange du

Na+ contre les gradients transmembranaires. – maintien d’un fort gradient transmembranaire de sodium est essentiel pour le

transport du glutamate et du calcium

• SCN1A,– chromosome 2 en q24 – canal sodique voltage-dépendant neuronal

Ducros et al., Rev Neurol 2008

Examens Complémentaires


Prise en charge

• Diagnostic de certitude– Biologie moléculaire– Pas de diagnostic anténatal

• Thérapeutique– Crise

• antalgiques simples, de l’aspirine ou des anti-inflammatoires non stéroidiens

– Fond• Place des antiépileptiques stabilisateurs de membrane ?• Acetazolamide ?

Russell et Ducros, Lancet Neurol 2011

Ataxies épisodiques

Jen et al., Brain 2007

Late onset hereditary episodic ataxia, Damak et al; JNNP 2009

EA7: début avant 20 ans, déclenché par efforts et excitation, durée de quelques heures à plusieurs jours, associé à une faiblesse et vertige, gène localisé sur le chromosome 19q13

Kerber et al, Arch Neurol 2007

Prise en charge

• Diagnostic de certitude– Biologie moléculaire (EA1 et EA2)

• Prise en charge thérapeutique– EA1: Carabamazépine, acide valproique,

acetazolamide– EA2: Acétazolamide ++, 4-aminopyridine, 3-4-

aminopyridine

Paralysies Périodiques

• PP Hypokaliémique:– Déficit + hypokaliémie– +/- modifications ECG– Prédominance matinale– Déclenché par les facteurs abaissant les taux de potassium (sucre, sel, stress,

médicaments)– Mutations: CACNA1S – SCN4A (1/3 des patients)

• PP Hyperkaliémiques– Attaques brèves à partir adolescence– Potassium normal ou augmenté– Déclenché par repos après exercice, stress, fatigue, alimentation– Mutations : SCN4A– Formes acquises: Thyrotoxicose; Diarrhée; Alcool; Hyperadlostéronisme primaire ou

secondaire; Acidose tubulaire

• Syndrome d’Andersen-Tawil– Paralysie périodique– Arythmie cardiaque– Dysmorphie (hypertélorisme, micrognatie.).– Mutation KCNJ2

Finsterer, 2008

Hiraga et al., J of Neurol Sci, 2012

Cardiopathies héréditaires et canalopathies

Fréquence des Stroke et Stroke-Like ?

Johnson et al, 2008Makita, 2009

Angio-œdème héréditaireDéficit en C1-esterase inhibitor

• Autosomal dominant // Prévalence = 1/50000

• Manifestations cliniques– Œdèmes cutanés– Œdèmes des voies aériennes supérieures– Douleurs abdominales– Manifestations neurologiques

• Céphalées• Déficits transitoires répétés• Crises comitiales• Migraines prolongées

• Mécanisme moléculaire– Déficit en C1-INH => ↑ kallicréine => ↑ bradykinine => ↑ perméabilité vasculaire

• Traitement– Administration de C1-INH

Bonnaud et al., Neurology, 2012

Angiopathie Amyloïde

Augmentation du risque d’HIC

Attention aux AAP !!!

Charidimou et al., 2012

Risque de la thrombolyse ?

Taux de thrombolyse pour stroke-mimics

= 1,3 à 25% selon les séries

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