semiologia del ekg

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Definición

El síndrome de bloqueo de rama derecha, elevación delsegmento ST en las derivaciones V1 a V3 y muerte súbita1

es un diagnóstico clínico-electrocardiográfico basado en laocurrencia de episodios de síncope y/o muerte súbita –resu-citada o no– en pacientes con un corazón estructuralmentenormal y con el patrón electrocardiográfico que se muestraen la figura 1. El electrocardiograma se caracteriza por unaelevación del segmento ST en las derivaciones precordialesV1 a V3, con una morfología que se parece a un bloqueo derama derecha. Otros han llamado a este patrón una eleva-ción del punto J2-3. Los episodios de síncope y de muerte súbita (abortada) soncausados por crisis de taquicardia ventricular polimórficarápida.

Historia

Observamos este síndrome por primera vez en un pacientede tres años de edad, de origen caucasiano y nacionalidadpolaca. Este paciente había presentado varios episodios depérdida de conciencia y había sido resucitado varias vecespor su padre. La hermana del paciente murió súbitamente alos dos años y medio de edad después de varios episodiosde muerte súbita abortada gracias a resucitación llevada acabo por su padre. Cuando la hermana murió, recibía trata-miento con amiodarona y tenía implantado un marcapasospermanente ventricular a demanda. Los electrocardiogra-mas de estos hermanos se parecían muchísimo y no erannormales. La identificación de dos pacientes adicionalesnos permitió presentar los datos en la reunión anual deNASPE en 19914. Gracias a la cooperación de distintos co-legas obtuvimos datos de otros cuatro pacientes, lo cualpermitió la primera publicación como artículo1. Desde aquelmomento el número de pacientes identificados en el mundoha crecido de manera exponencial, con más de 500 pacien-tes recogidos actualmente en nuestra base de datos, y otrosmás de 300 pacientes publicados en revistas internaciona-les en distintos estudios. En los últimos años, más de 300artículos han sido publicados acerca del síndrome (ver

www.brugada.org). El descubrimiento de las anomalías ge-néticas responsables por el síndrome significa un gran pasopara la prevención y el tratamiento efectivo de la muerte sú-bita por arritmia en pacientes con un corazón normal.

Observaciones previas

Algunos autores previamente pusieron de manifiesto elec-trocardiogramas que, analizados retrospectivamente, tienenlas características del síndrome5-11. Estos autores, sin em-bargo, consideraron aquellos electrocardiogramas como va-riantes del normal, y no hicieron ninguna relación con posi-ble muerte súbita. De los seis pacientes publicados en198912, uno tenía el electrocardiograma característico delsíndrome y fue considerado como «repolarización precoz». En los años ochenta, el Centro para Control de Enfermeda-des en Atlanta comunicó una incidencia anormalmente altade muerte súbita inesperada en jóvenes refugiados surasiá-ticos en los Estados Unidos de América. Las poblacionesnativas conocían el problema desde hacía décadas. En elnoreste de Tailandia esta forma de muerte era conocidacomo Lai Tai (muerte durante el sueño). En las Filipinas,como Bangungut (lamento seguido de muerte súbita duran-te el sueño), y como Pokkuri (muerte súbita inesperada du-rante la noche) en Japón. La incidencia de esta muerte sú-bita fue calculada entre 26 y 38 por 100.000 varones poraño. La muerte súbita inesperada es la causa mas frecuentede muerte natural entre varones jóvenes tailandeses. Hasido sólo recientemente que se ha descubierto que estospacientes sufren del síndrome de bloqueo de rama dere-cha, elevación del ST de V1 a V3 y muerte súbita13. La ma-yor prevalencia de este síndrome en algunas áreas geográfi-cas se puede explicar por su transmisión genética. Por sucarácter hereditario puede esperarse que en el futuro la in-cidencia de esta enfermedad tenderá a aumentar.

Etiología y aspectos genéticos

Este síndrome está determinado genéticamente14. En alre-dedor de 60% de los pacientes resucitados de muerte súbi-ta que presentan el electrocardiograma característico hayuna historia familiar de muerte súbita, o bien se encuentranfamiliares con el mismo electrocardiograma, o se han pro-ducido nuevas muertes súbitas durante el seguimiento enmiembros de la familia que no se dejaron investigar. Tam-bién existen formas aisladas del síndrome en pacientes queprobablemente son los primeros mutantes dentro de una fa-milia. El tipo de transmisión es autosómico dominante. Hay

CONFERENCIA CLÍNICA

Editor: F. CardellachCaso: 52-2002

Síndrome de bloqueo de rama derecha, elevación del segmento ST en las derivaciones V1 a V3 y muerte súbita

Josep Brugadaa, Pedro Brugadab y Ramón Brugadac

aSección de Arritmias. Instituto de Enfermedades Cardiovasculares. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. España. bCardiovascular Research and Teaching Institute Aalst. Bélgica. cCardiology Department. Baylor College of Medicine. Houston. Texas. EE.UU.

Correspondencia: Dr. J. Brugada.Profesor Asociado de Medicina. Sección de Arritmias. Instituto de Enfermedades Cardiovasculares. Hospital Clínic.Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Correo electrónico: [email protected]

Conferencia celebrada el 8-11-2001 en el Hospital Clínic de Barcelona.

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una claramente mayor incidencia de casos en varones (8:1en nuestra serie), y en algunas áreas, como en Tailandia, laenfermedad parece ocurrir exclusivamente en sujetos de di-cho sexo. Las causas de estas diferencias no son claras,pero podrían encontrarse en algunos factores modificadoresgenéticos. Si bien se han encontrado varias mutaciones14,éstas no están presentes en todas las familias estudiadas, locual indica que la enfermedad es heterogénea y que van aser descubiertas más mutaciones. Las mutaciones exactasen los individuos tailandeses tampoco son conocidas en elmomento actual. Los defectos genéticos conocidos se locali-zan en el cromosoma 3 y afectan el canal de sodio. Hastaahora se han observado ocho mutaciones. Tres de ellas hansido estudiadas con detalle14. Una afecta el exón 28 (erroren la lectura, missense mutations), una el intrón 7 (intro-ducción de dos bases AA) y la última representa una sus-tracción de un nucleótido A en el gen SCN5A. Cuando lasmutaciones con errores de lectura fueron introducidas enoocitos de Xenopus, se observó que las celulas genética-mente manipuladas recobran la inactivación de su canal desodio mas rápidamente que las células no mutantes. Estosefectos son dependientes de la temperatura. Cuanto másalta la temperatura, más rápida la inactivación del canal desodio. La falta de oposición en la fase 1 del potencial de ac-ción monofásico de la corriente de sodio a la corriente Ito(corriente transitoria de potasio hacia el exterior) resulta enel acortamiento del potencial de acción en epicardio. Conello se crea la base para trastornos de conducción y falta dehomogeneidad en períodos refractarios que pueden causararritmias basadas en cambios en la matriz electrofisiológicanormal del corazón.

Incidencia

Debido al reconocimiento tan reciente de este nuevo síndro-me, es difícil dar datos en cuanto a su incidencia y distribu-ción en el mundo. Cuando se analizan los datos de los dife-rentes estudios publicados, desde 4 a 12% de las muertessúbitas e inesperadas, particularmente en gente joven, sondebidas a este síndrome. Si los datos publicados por Nade-manee et al13 son ciertos, el síndrome de Brugada es la causamás frecuente de muerte súbita en pacientes por debajo de50 años de edad no conocidos con enfermedades cardíacasprevias. Naturalmente, cuando se discute la incidencia y pre-valencia de un síndrome no puede olvidarse la importanciadel grado de atención y sospecha por parte del médico obser-vador. Es posible que muchos pacientes que mueren porcausa de este síndrome no sean reconocidos. Un buen ejem-plo de ello es el caso publicado en la bibliografía en quien elelectrocardiograma se interpretó como normal15. El autor re-conoció su omisión después de una carta al Editor enviada ala revista por observadores independientes16,17. La dificultadpara dar una incidencia exacta del síndrome se ve acrecenta-da por el hecho de que existen formas muy evidentes y en te-oría fáciles de diagnosticar, pero existen también formas me-nos claras, como las intermitentes y las formas ocultas de laenfermedad (ver más adelante). Todos los pacientes con sín-cope de causa desconocida o fibrilación ventricular conside-rada como idiopática deben someterse a una prueba de aj-malina, procainamida o flecainida, para excluir la presenciade este síndrome. Por desgracia, estas pruebas no se practi-can de manera habitual. Sin duda alguna, la incidencia y pre-valencia de este síndrome son infraestimadas. Solo estudiosprospectivos podrán dar una respuesta exacta.Un estudio prospectivo en la población adulta general japo-nesa (22.027 sujetos)18 mostró una incidencia del 0,05%de electrocardiogramas compatibles con el síndrome (12

casos). Otro estudio en el área de Awa (Japón) halló una in-cidencia del 0,6% (66 casos en 10.420 adultos19. Otro estu-dio prospectivo en niños y adolescentes mostró una inci-dencia del 0,0006% de electrocardiogramas compatiblescon el síndrome (un caso en 163.110 electrocardiogra-mas)20. Estos resultados sugieren que el síndrome se mani-fiesta fenotípicamente en la edad adulta, lo cual está deacuerdo con la edad media en la que la muerte súbita ocu-rre (40 años). Sin embargo, no debe olvidarse que el pa-ciente más joven que hemos asistido tenía dos años deedad y el de más edad, 74. El electrocardiograma es muyvariable a lo largo del tiempo, con momentos en los que estotalmente normal. Esto dificulta analizar la incidencia exac-ta del síndrome en la población general.

Patogenia y papel del sistema nervioso autónomo

Existen todavía muchas lagunas en nuestro conocimientoacerca de la patogenia de este síndrome. Algunas personasaparentemente sanas tienen el electrocardiograma caracte-rístico, pero no han presentado nunca síntomas de síncope,arritmias, o muerte súbita (pacientes asintomáticos). Estospacientes asintomáticos pueden, sin embargo, desarrollarsíntomas de manera abrupta, siendo una muerte súbita laprimera manifestación de su enfermedad21. De la mismamanera, sabemos que los episodios de arritmias ventricula-res recurren durante el seguimiento de los pacientes que yasobrevivieron a uno o varios episodios de casi muerte súbi-ta. Los factores desencadenantes de los episodios de arrit-mias no son claros. Las arritmias ventriculares son caracte-rísticamente arritmias rápidas polimórficas. Antes delepisodio de arritmia la mayoría de los pacientes presentanun ritmo sinusal normal, sin cambios en la repolarización, nicambios en el intervalo QT.En una reciente publicación en Japón, se ha sugerido queen algunos casos la iniciación de las arritmias es bradicar-dia-dependiente22. Esto podría explicar la incidencia másalta de muerte súbita durante la noche en algunos pacien-tes con este síndrome. Proclemer et al23 publicaron un casode un paciente en quien los episodios de arritmias ventricu-lares sólo pudieron controlarse cuando la estimulación ven-tricular se programó relativamente rápida. Sin embargo, nitodos los pacientes mueren durante la noche ni la estimula-ción con marcapasos previene siempre la muerte súbita.Probablemente existen pacientes en quienes la estimula-ción vagal facilita las arritmias, mientras en otros las arrit-mias ocurren más frecuentemente durante la estimulaciónadrenérgica; finalmente, en otros no se reconoce ningunarelación con cambios en el sistema nervioso autónomo.Ahora sabemos también que la fiebre puede ser un desen-cadenante de las arritmias, ya que al menos una mutacióntiene efectos que son dependientes de la temperatura.

Hallazgos anatómicos y anatomopatológicos

En el momento actual disponemos de datos anatomopatoló-gicos en 22 pacientes con el síndrome. En 17 pacientes losdatos obtenidos provienen de biopsias endomiocárdicas24,25

y en cinco del análisis patológico del corazón después de lamuerte. En ninguno de los pacientes se observaron anoma-lías estructurales. Muy al contrario de lo que han sugeridootros autores26,27 en este síndrome no hemos encontradohasta ahora ningún dato anatomopatológico que sugierauna displasia arritmogénica del ventrículo derecho. Otrosestudios de tipo anatómico como resonancia magnética nu-clear y ecocardiografía (datos disponibles en casi todos lospacientes) han mostrado resultados normales.

BRUGADA J, ET AL.– SÍNDROME DE BLOQUEO DE RAMA DERECHA, ELEVACIÓN DEL SEGMENTO ST EN LAS DERIVACIONES V1 A V3 Y MUERTE SÚBITA

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Se ha discutido mucho si esta enfermedad es o no una va-riante de la displasia ventricular derecha. En este sentido, lareciente publicación por el grupo de Arbustini, en Italia, esmuy importante. Este grupo ha mostrado que en el 15% delos corazones normales puede observarse infiltración grasatransmural28. Esta publicación alza grandes dudas acercade nuestra capacidad de hacer un diagnóstico de displasiaventricular. Los defectos genéticos del síndrome de Bruga-da no tienen nada que ver con los locus descritos para ladisplasia ventricular derecha. Con seguimientos de hasta 10años, no hemos visto el desarrollo de cardiopatía estructuralen ninguno de nuestros pacientes.

Manifestaciones clínicas

El síndrome completo se caracteriza por la ocurrencia deepisodios de taquicardia ventricular polimórfica rápida enpacientes con un patrón electrocardiográfico de bloqueo derama derecha y elevación del segmento ST en las derivacio-nes V1 a V3 (fig. 1). Las taquicardias polimórficas rápidascausan episodios de síncope cuando terminan espontánea-mente, y muerte súbita por arritmia cuando persisten y noson terminadas con un choque eléctrico externo. Sin em-bargo, tal como ocurre con otros síndromes clínico-electro-cardiográficos, existen distintas formas de presentación clí-nica.Existen pacientes asintomáticos en quienes el electrocardio-grama típico del síndrome se encuentra por casualidad du-rante un examen rutinario o un examen por motivos de se-guros o licencia para el deporte. El electrocardiograma deestos pacientes no difiere en nada del de los pacientes sin-

tomáticos. En otros pacientes, también asintomáticos, elelectrocardiograma típico se descubre cuando se registra acausa de la muerte súbita de un familiar con el síndrome.Existen también pacientes sintomáticos en quienes inicial-mente se había hecho un diagnóstico de síncope de causadesconocida o síncope vasovagal o un diagnóstico de fibrila-ción ventricular idiopática, en quienes el síndrome se re-conoce sólo después de un largo seguimiento cuando elelectrocardiograma cambia espontáneamente de aparente-mente normal a claramente anormal. Lo mismo ocurre conotros pacientes en quienes la administración de fármacosantiarrítmicos desenmascara el síndrome. El orden de losdistintos factores no altera el resultado: el electrocardiogra-ma mostrado en la figura 1 es un marcador de la posibleocurrencia de muerte súbita. Da igual si el electrocardiogra-ma se reconoce en un paciente que ya sufrió un episodiode muerte súbita abortada o en un paciente con episodiosde síncope, o en un familiar de un paciente que murió súbi-ta e inesperadamente, o en una persona asintomática. Du-rante los años que siguen al descubrimiento del electrocar-diograma, más del 40% de estos pacientes y personasasintomáticas desarrollarán un nuevo o primer episodio detaquicardia ventricular polimórfica rápida que puede resul-tar en muerte súbita. La única excepción parece encontrar-se en pacientes asintomáticos con un electrocardiogramaanormal sólo después de la administración de fármacos an-tiarrítmicos. Estos pacientes parecen tener un mejor pronós-tico. Sin embargo, el seguimiento de este grupo es relativa-mente corto en nuestras series (2 años).

Diagnóstico

El diagnóstico del síndrome es relativamente fácil cuando seregistra un electrocardiograma típico (fig. 1) en un pacienteque ha sobrevivido un episodio de casi muerte súbita cau-sada por una arritmia ventricular rápida polimórfica. Unavez se ha visto un electrocardiograma como el de la figura 1es difícil olvidarlo. La elevación del segmento ST en las deri-vaciones V1 a V3 con el patrón de bloqueo de rama dere-cha es característico. El patrón es totalmente distinto del ob-servado en la isquemia aguda del septo, en la pericarditis,en el caso de formación de aneurisma ventricular, e inclu-so en el de las así llamadas variantes normales como la repolarización precoz29. Existen, sin embargo, electrocardio-gramas menos característicos que sólo son reconocidos porel médico con un gran grado de perspicacia y preocupaciónacerca del síndrome. También existen pacientes con el sín-drome con un electrocardiograma completamente normal yen quienes el síndrome se reconoce a posteriori cuando el electrocardiograma se torna espontáneamente anormal o después de la administración de ajmalina, procainamida oflecainida. Es posible que los patrones electrocardiográficos difierandependiendo del tipo de anomalía genética. Este fenómenose conoce en otras enfermedades genéticas heterogéneas,como el síndrome del QT largo. Seguramente, en el síndro-me de Brugada ocurrirá lo mismo: cada anomalía genéticadará un electrocardiograma característico.Hay mucha variación en la presentación clínica y electrocar-diográfica de este síndrome. Desde pacientes con un elec-trocardiograma típico, pero asintomáticos, hasta pacientescon un electrocardiograma normal, pero resucitados de unacasi muerte súbita, el espectro es claramente muy amplio.Un problema diagnóstico adicional lo representa la modula-ción de los cambios electrocardiográficos y de la presenta-ción clínica por el sistema nervioso autónomo y por fárma-cos antiarrítmicos25.


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Fig. 1. Electrocardiograma típico del síndrome de Brugada. Nótese el patrónque se parece a un bloqueo de rama derecha en la derivación V1 con eleva-ción del segmento ST en las derivaciones V1 a V3. Existe también una prolon-gación del espacio P-R causada por una prolongación del espacio H-V, comose mostró durante el estudio electrofisiológico. Velocidad del papel: 25 mm/s.


Los pacientes con síncope de origen desconocido deben sersometidos a un test de ajmalina, procainamida o flecainidaintravenosa si otras causas son excluidas o no diagnostica-bles. Fue el estudio de Myazaki et al25 el que mostró por pri-mera vez la variabilidad del patrón electrocardiográfico en elsíndrome de Brugada. Aunque nosotros inicialmente descri-bimos el síndrome como un patrón persistente de elevacióndel segmento ST1 muy rápidamente reconocimos que el pa-trón electrocardiográfico es variable en el tiempo, depen-diente del ambiente autonómico y de la administración defármacos antiarrítmicos. La estimulación adrenérgica dismi-nuye la elevación del segmento ST. La estimulación vagalaumenta la elevación del segmento ST. La administraciónde fármacos de la clase Ia, Ic y III aumenta la elevación delsegmento ST. El ejercicio disminuye la elevación del seg-mento ST, o la aumenta (paradójicamente) en algunos pa-cientes. Los cambios en la frecuencia cardíaca se acompa-ñan también de cambios en la elevación del segmento ST.Cuando la frecuencia cardíaca disminuye, la elevación delsegmento ST aumenta, y cuando la frecuencia cardíaca seacelera, la elevación del segmento ST disminuye.La administración de fármacos antiarrítmicos puede utilizar-se como método de diagnóstico del síndrome. Tal como seha discutido antes, el electrocardiograma típico puede desa-parecer (normalizarse) durante el seguimiento. Cuando estoocurre, es posible desenmascarar las anomalías electrocar-diográficas con la administración de ajmalina, procainamidao flecainida. Con otros fármacos antiarrítmicos como la amio-darona parece también que el patrón electrocardiográficopuede empeorar. Es importante tener en cuenta que el gra-do de elevación del segmento ST parece estar relacionadocon la mayor o menor ocurrencia de arritmias espontáneas,aunque faltan muchos datos para asegurar esta hipótesis.

Origen de las alteraciones del electrocardiograma y mecanismo de las arritmias ventriculares

Dos de los aspectos mas fascinantes del síndrome de Bru-gada son el origen del electrocardiograma característico y el mecanismo de las arritmias ventriculares. En cuanto al origen del electrocardiograma, los estudios del grupo deAntzelevitch30-32 son los más relevantes. Este grupo ha mostrado que las células cardíacas tienen propiedadeselectrofisiológicas distintas a nivel endocárdico, mesocárdi-co y epicárdico. Especialmente importante es la existenciade células con un potencial de acción monofásico de largaduración a nivel del mesocardio. Estas células son conoci-das como células M y se comportan electrofisiológicamentede manera muy distinta a la de las células epicárdicas y en-docárdicas. Inicialmente pensamos que estas células M po-drían estar relacionadas con una repolarización anormal yser causantes del electrocardiograma característico del sín-drome. El grupo de Antzelevitch nunca estuvo de acuerdocon esta hipótesis, y con razón. Sus estudios mostraron quelas células M no tienen ningún efecto aparente en el síndro-me, y también mostraron que las células endocárdicas yepicárdicas reaccionan de manera distinta frente a interven-ciones farmacológicas. El «bloqueo de rama derecha» (elgrupo de Antzelevitch lo llama onda J) estaría relacionadocon la pérdida del lomo del potencial de acción de las célu-las epicárdicas. Sabemos que la expresión de los distintosgenes del canal de potasio es distinta en el endocardio y enel epicardio33. A nivel del epicardio ventricular derecho, elgen Kv4.2 se expresa mucho mas que en el resto del mio-cardio. En realidad, el gen Kv4.2 era un buen candidatopara explicar el síndrome a través de alteraciones en la Ito(corriente transitoria hacia el exterior de potasio). El descu-

brimiento de alteraciones del canal de sodio como respon-sables del síndrome nos obliga a repensar la causa del blo-queo de rama derecha, elevación del segmento ST y lasarritmias polimórficas. El mismo grupo de Antzelevitch hamostrado que también existe una reacción diferente de lascélulas epicárdicas y endocárdicas al bloqueo del canal desodio producido por la administración de TTX o flecainida34.Estas diferencias podrían estar causadas por una expresióndistinta del canal de sodio en el epicardio y endocardio talcomo ocurre también con la expresión del canal de potasio.Naturalmente, tampoco hay que olvidar que las interaccionesentre los distintos canales y efectos electrofisiológicos sonmuchas. También resulta muy difícil explicar en el momentoactual por qué mutaciones en el gen SCN5A con efectoselectrofisiológicos tan distintos resultan en electrocardiogramassimilares y en las mismas arritmias ventriculares. La primeramutación acelera la recuperación de inactivación del canal desodio, mientras que la tercera mutación (deleción de una baseA) resulta en fallo total de expresión del canal de sodio14.Se ha discutido frecuentemente si el ECG muestra un verda-dero bloqueo de rama derecha o una elevación del punto J.Los datos clínicos y electrofisiológicos sugieren que los dosfenómenos pueden estar presentes. La existencia de verda-deros trastornos en la conducción está también apoyada porel hallazgo durante el estudio electrofisiológico de una pro-longación del intervalo H-V en la mayoría de estos pacientes.Por otro lado, observamos ECG en los cuales no se reconoceun bloqueo de rama derecha cuando se normaliza la eleva-ción del segmento ST y estos pacientes no tienen una pro-longación del intervalo H-V. Tal como se había discutido, esposible que distintas anomalías genéticas resulten en ECG li-geramente distintos aunque el resultado final sea el mismo:una arritmia ventricular polimórfica rápida. Otro problema fascinante es los cambios espontáneos delECG. Si bien se sabe que los cambios en el tono autónomopueden exagerar o hacer desaparecer la elevación del seg-mento ST, clínicamente se observan cambios marcados enel ECG en situaciones del sistema nervioso autónomo apa-rentemente idénticas, o al menos sin grandes cambios en lafrecuencia cardíaca. Esta gran variabilidad en el ECG sugie-re un trastorno funcional y hace muy difícil aceptar un tras-torno causado por un daño estructural permanente. Losmoduladores exactos de los cambios electrocardiográficosno son conocidos. Las arritmias que estos pacientes presentan son arritmiasventriculares polimórficas rápidas. En algunos pacientes,estas arritmias parecen ocurrir más frecuentemente en si-tuaciones de estimulación vagal, en otros durante aumentoen el tono adrenérgico o durante episodios febriles. En lamayoría, sin embargo, no hay factor reconocible. La arritmiaventricular polimórfica es inducible en prácticamente todoslos pacientes sintomáticos con la estimulación ventricularprogramada. El mecanismo de las arritmias ventriculares esreentrada en fase dos34, un mecanismo que actúa tambiénen los casos de prolongación del QT y que se parece al me-canismo propuesto por nosotros previamente35 y que llama-mos «reexcitación dependiente de una repolarización pro-longada». En el síndrome del QT largo el gradiente devoltaje se produce por prolongación de la repolarización. Enel síndrome de Brugada el mecanismo es el acortamientode la repolarización en el epicardio. En este sentido, los dossíndromes son electrofisiológicamente la imagen en espejo.Un 10% de los pacientes con este síndrome presenta tam-bién fibrilación auricular paroxística o crónica. La fibrilaciónauricular puede comenzar a una edad muy temprana, sugi-riendo un origen genético36. Es posible que el mismo defectogenético afecte a la electrofisiología ventricular y auricular.


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Mecanismos celulares

En las distintas especies hay una gran variabilidad en la in-tensidad de corrientes celulares. La Ito, por ejemplo, es muyintensa en el varón, perro, conejo, rata y muy baja en otrasespecies. No sólo hay variaciones entre especies, sino quela expresión de los canales varía de endocardio a epicardio.Así, la Ito se expresa mucho más fuertemente en epicardioque en endocardio33. Los efectos de fármacos antiarrítmicosson distintos en epicárdio y en endocardio debido a esta he-terogeneidad.Cambios fisiológicos y muchas intervenciones pueden llevaral desarrollo de un patrón electrocardiográfico como el en-contrado en el síndrome de Brugada. Así, las ratas tienenuna línea isoeléctrica entre el QRS y la onda T en el mo-mento del nacimiento, pero desarrollan elevación del STprogresivamente después de las dos semanas de vida37,38.Esto coincide con el aumento en la intensidad de corrienteIto. En el varón esto ocurre a los 6 meses de edad. Sin em-bargo, en los grandes mamíferos no se observa elevacióndel ST en circunstancias normales39. La hipotermia produceelevación del ST40. Experimentalmente, la aplicación de fríoen el epicardio también produce elevación del ST. Interven-ciones farmacológicas del tipo de bloqueo del canal de so-dio, bloqueadores de la corriente de calcio o activadores dela corriente de potasio dependiente del ATP abrevian la du-ración del potencial de acción monofásico de las célulascon una Ito intensa. Cuando la corriente Ito domina todaslas de entrada (ICa) se produce una reducción de la dura-ción del potencial de acción de hasta el 70%, resultando enla pérdida del lomo del potencial de acción en epicardio enalgunos lugares y en otros no. Esto causa una gran hetero-geneidad de duración de potenciales de acción y períodosrefractarios. Células con un potencial de acción de corta du-ración pueden ser reexcitadas por células adyacentes conun potencial de acción largo debido al gradiente eléctricoque se crea en fase 2 (reentrada en fase 2)41. Estos meca-nismos han sido demostrados en el corazón de perro conflecainida32, abridores del canal de potasio42, aumento delcalcio extracelular43, inhibición metabólica e isquemia simu-lada44,45. Si se bloquea la corriente Ito en estas circunstan-cias se recupera la homogeneidad y desaparece la reentra-da en fase 2. Los mecanismos celulares responsables por la modulacióndel segmento ST han sido extensivamente descritos en unarevisión del síndrome de Brugada40. La pérdida del lomo delpotencial de acción ocurre debido al desequilibrio en fase 1entre Ito, ICa e INa. Cualquier influencia que altere este de-sequilibrio en uno u otro sentido resultará en cambios en elgrado de elevación del segmento ST. Así, todas las interven-ciones que aumenten la corriente de potasio aumentarán elgrado de elevación del ST, mientras que intervenciones au-mentando la corriente de calcio disminuirán el grado de ele-vación del ST. Al contrario, la disminución de la corriente depotasio normalizará la elevación del segmento ST, mientrasque el bloqueo del canal de calcio debería aumentar el gra-do de elevación del ST. Las observaciones de Myazaki etal25 en pacientes con síndrome de Brugada están de acuer-do con estas predicciones.

Relación con otros síndromes

Se ha discutido mucho acerca de una posible relación entreel síndrome de Brugada y otros síndromes, especialmentela displasia ventricular derecha. Esta discusión ha sido pro-movida por publicaciones provenientes de Italia26 sugiriendoque en casos aislados de pacientes con un ECG compatiblecon el síndrome de Brugada los hallazgos anatomopatológi-

cos muestran una displasia ventricular derecha. El recientedescubrimiento de las anomalías genéticas causantes delsíndrome de Brugada, localizadas en el cromosoma 3, unalocalización totalmente distinta que los lugares cromosómi-cos descritos en la displasia ventricular derecha, finalizatoda discusión. Si bien se han descrito varios lugares cro-mosómicos para la displasia ventricular derecha46, empiezaa ser un poco raro que todavía no se haya encontrado nin-gún gen específico. Como ocurre con otras enfermedades, siempre es posibleque algunos pacientes sufran dos enfermedades por casua-lidad. Así, el grupo de Ikeguchi ha observado un pacienteafectado del síndrome de Wolff-Parkinson-White con taqui-cardia paroxística circular. La vía accesoria fue destruidadefinitivamente con ablación por radiofrecuencia. Tres añosmás tarde el paciente murió súbitamente con fibrilaciónventricular documentada. Un análisis retrospectivo de susECG después de la ablación mostró que el paciente tenía unpatrón electrocardiográfico típico del síndrome de Brugada(Ikeguchi et al, comunicación personal). Para completar esta discusión, hay que observar las figuraspublicadas desde Argentina en 1982. En pacientes con en-fermedad de Chagas, el grupo de Buenos Aires mostró quela administración de ajmalina intravenosa tenía un valor nosolamente para mostrar trastornos ocultos de la conduc-ción, sino también para desenmascarar lo que ellos consi-deraron una cardiomiopatía chagásica oculta47. Chiale etal47 produjeron trastornos graves en la conducción auriculo-ventricular en un tercio de pacientes con serología positivacuando administraron ajmalina intravenosa. En 8% de lospacientes se observó la aparición de arritmias ventricularesy en un 7% de los pacientes la aparición de elevación delsegmento ST en las derivaciones precordiales derechas. Esinteresante observar su ilustración de estos cambios. Lapregunta es si existe una posible asociación entre síndromede Brugada y cardiomiopatía chagásica en estos 7 pacien-tes. Chiale et al de hecho consideraban el test de ajmalinacomo una prueba no específica capaz de detectar dañomiocárdico. En vista de nuestros hallazgos relacionados conlas alteraciones del canal de sodio en pacientes con síndro-me de Brugada, hay que preguntarse si la enfermedad deChagas afecta al canal de sodio. La respuesta es que proba-blemente sí. Hay grandes diferencias entre la enfermedadde Chagas (una parasitosis) y el síndrome de Brugada (undefecto genético). Sin embargo, los mecanismos finalespueden ser los mismos: alteraciones en los canales trans-portadores de iones, con la consiguiente alteración en laconducción y, finalmente, falta de homogeneidad en la re-polarización y fibrilación ventricular.

Hallazgos electrofisiológicos y hemodinámicos

La función sinusal es, en general, normal. Sólo excepcional-mente se han observado casos de disfunción sinusal querequieran la implantación de un marcapaso. Tal como sediscutió previamente, un 10% de los pacientes presenta fi-brilación auricular paroxística o crónica. No hay estudiosdetallados en cuanto a la inducibilidad de esta arritmia du-rante el estudio electrofisiológico. Todos los estudios publicados en relación con la inducibili-dad de taquicardia ventricular polimórfica coinciden en elalto porcentaje de pacientes inducibles durante la estimula-ción ventricular programada1,6,13,21,25. La taquicardia ventri-cular polimórfica (o fibrilación ventricular) se induce con 1,2 o 3 extrasístoles ventriculares en más del 80% de los pa-cientes. Estas arritmias son sostenidas y causan el síncopedel paciente. Se podría criticar que la inducción de estas


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arritmias es un hallazgo no específico, puesto que puedeninducirse también en corazones normales48. Las grandes di-ferencias residen, en primer lugar, en el contexto clínico(estos pacientes han sufrido de fibrilación ventricular o sín-cope de repetición y tienen un ECG característico), y en se-gundo lugar, en el gran porcentaje de pacientes consíndrome de Brugada inducibles comparado con una induci-bilidad de fibrilación ventricular muy excepcional en corazo-nes normales48.Los mismos estudios coinciden en el hallazgo muy frecuen-te de una prolongación del intervalo H-V. La prolongacióndel intervalo H-V no es muy marcada, en general unos 60-75 ms, pero es claramente anormal en este grupo de pa-cientes relativamente jóvenes. Esta prolongación del interva-lo H-V explica la ligera prolongación del intervalo P-R en elelectrocardiograma de superficie (fig. 1). Los estudios hemodinámicos han sido normales en todoslos pacientes conocidos en nuestra base de datos.

Pronóstico y tratamiento

El síndrome de Brugada es una enfermedad extremada-mente maligna. En los pacientes que sufren de síncope y enlos pacientes recuperados de una casi muerte súbita la inci-dencia de un nuevo episodio de fibrilación ventricular esmuy alta: un tercio de estos pacientes presenta una recu-rrencia dentro de los dos años siguientes21. Por desgracia,el pronóstico de los pacientes asintomáticos es igualmentemalo. A pesar de no tener ningún síntoma, un 10% de lossujetos en quienes un ECG típico del síndrome se registrópor casualidad, desarrolla un episodio de fibrilación ventri-cular dentro de los dos años posteriores al diagnóstico. Laúnica excepción son pacientes asintomáticos en quienes elECG se descubre sólo después de la administración de fár-macos antiarrítmicos. En ellos el seguimiento actual no hamostrado eventos a los 25 meses.Estos datos tienen gran relevancia para el tratamiento depacientes sintomáticos y asintomáticos, especialmente por-que los fármacos antiarrítmicos como la amiodarona y losbloqueadores beta no previenen la recurrencia de las arrit-mias ventriculares21.El pronóstico de estos pacientes es excelente cuando se lesprovee de un desfibrilador implantable. El desfibrilador re-conoce y termina efectivamente los episodios de fibrilaciónventricular. Ya que estos pacientes carecen de enfermedadcardíaca estructural, no fallecen de fallo de bomba u otrosproblemas. En realidad toda la mortalidad que hemos ob-servado en nuestros pacientes ha sido derivada de unaarritmia súbita en pacientes sin desfibrilador. En pacientescon desfibrilador implantable la mortalidad ha sido nula. Pa-cientes con síntomas (síncope o muerte súbita resucitada)deben recibir un desfibrilador implantable. Por otro lado, es muy difícil en el momento actual dar unarecomendación acerca de la actitud a tomar en sujetosasintomáticos. Los datos de que disponemos permitieron re-conocer un subgrupo sin riesgo de muerte súbita: aquellosen quienes el ECG basal es normal y sólo se hace anormaldespués de un fármaco de la clase I. Nuestra impresión ac-tual es que existen cuatro grupos de pacientes en cuanto apronóstico: 1) pacientes sintomáticos en quienes sin dudaalguna hay que implantar un desfibrilador; 2) pacientesasintomáticos con una historia familiar de muerte súbita enquienes también hay que implantar un desfibrilador, espe-cialmente si se puede inducir una taquicardia ventricularpolimórfica o fibrilación ventricular durante el estudio elec-trofisiológico y tienen una prolongación del intervalo H-V; 3)pacientes asintomáticos sin historia familiar de muerte súbi-

ta, inducibles durante el estudio electrofisiológico, tambiéncandidatos al desfibrilador, y 4) pacientes asintomáticos sinhistoria familiar de muerte súbita no inducibles, en quienesel ECG anormal se descubre sólo después de fármacos an-tiarrítmicos, que no necesitan ningún tratamiento. Hay quetener en cuenta, sin embargo, que estas estrategias puedencambiar en el futuro inmediato dependiendo de los resulta-dos de las investigaciones que se están realizando en el mo-mento actual.

Conclusiones

El síndrome de bloqueo de rama derecha, elevación delsegmento ST en las derivaciones V1 a V3 y muerte súbita esuna nueva entidad. El síndrome está determinado genética-mente y es distinto de otros síndromes, como el síndromedel QT largo o la displasia ventricular derecha. Las anomalí-as genéticas son bien definidas y afectan al canal de sodio.La mortalidad en el síndrome de Brugada es muy elevada.En el momento actual el único tratamiento que podemosofrecer a estos pacientes es un desfibrilador implantable.Sin ninguna duda los métodos de la biología molecular ofre-cerán en el futuro una curación definitiva para esta enfer-medad.

Prof. Ciril Rozman. ¿Qué actitud adopta el hermano asinto-mático de un paciente con SB portador de un desfibrilador,cuando se le dice que él no precisa de tal instrumento pre-ventivo por tener un ECG normal?

Dr. J. Brugada. Éste es un verdadero problema en muchasocasiones, y depende básicamente de cómo se le plantee lacuestión del síndrome en general. Hay que explicar muy de-talladamente a la familia aquellos aspectos que más se co-nocen acerca del seguimiento de los sujetos asintomáticos.Es evidente que los resultados serán más fiables a medidaque aumente el número de pacientes. Hasta el momento,parece claro que los casos asintomáticos con ECG normal(con inducción positiva con ajmalina) no son tributarios deningún tratamiento. Sin embargo, estas recomendacionesno son fácilmente asimiladas por los familiares asintomáti-cos, especialmente cuando hay antecedentes de muerte sú-bita. Por otro lado, el médico debe tener en cuenta que lacausa del 50% de las muertes súbitas en general no tienenrelación con el SB, sino con otros motivos como accidentesvasculares cerebrales o cardiopatías coronarias.

Dr. Lluís Mont. ¿A qué se debe la diferencia de edad entrelos pacientes con SB y los afectados de QT largo? y ¿conqué frecuencia debe repetirse el ECG en los sujetos afecta-dos pero con ECG normal?

Dr. J. Brugada. No se sabe la causa de esta diferencia deedad, que para el SB es los 40 años (el momento de laconstatación del ECG anormal) y para el síndrome de QTlargo es los 20 años. Respecto a la segunda pregunta, larespuesta no es fácil. En efecto, a partir de la detección delcaso, se analiza a los familiares de primer grado (que pordefinición son asintomáticos). Respecto a los padres, al te-ner una edad ya alrededor de los 70 años, no debe realizar-se ningún tipo de actuación; en cuanto a los hijos, no sesabe todavía cuál es la mejor actitud, pues los síntomas novan a aparecer probablemente hasta los 30 a 50 años. Has-ta el momento sabemos que a los 2 años y medio tienen unpronóstico excelente, pero no se conoce aún qué va a suce-der dentro de 15 años, por ejemplo.


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Prof. Álvaro Urbano-Márquez. ¿Hay algún estudio en fami-liares de pacientes con muerte súbita del lactante que rela-cione esta enfermedad con el SB?

Dr. J. Brugada. Efectivamente, existen dos estudios publi-cados en Lancet de dos familias italianas de lactantes conmuerte súbita y que se hallaban afectados de SB.

Dr. Jordi Casademont. ¿Cómo se explica la gran variabilidadde los síntomas en una enfermedad de transmisión autosó-mica dominante?

Dr. J. Brugada. Datos muy recientes (no publicados toda-vía) señalan que los pacientes afectados de SB con sínto-mas tienen una alta prevalencia del fenotipo BetaBeta delgen del receptor adrenérgico Alfa2A, que actuaría como genmodificador de los pacientes afectados del síndrome. Cómoafectaría este fenotipo a la aparición de síntomas está toda-vía por descubrir.

Dr. Josep M. Grau. ¿Qué posibilidad hay de que algún de-portista de elite con muerte súbita padeciera el SB?

Dr. J. Brugada. Lo desconozco, pero debe ser improbable,pues se sabe que la prueba de esfuerzo normaliza el ECGde los pacientes con SB. Además, no está nada claro que elesfuerzo pueda ser un desencadenante pues, por ejemplo,en el sudeste asiático la mayoría de los pacientes con SB fa-llece durante la noche. En Europa este dato epidemiológicono es tan evidente.

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