SECRETARIA DE ESTADO DA SAÚDE DE SÃO PAULO

INSTITUTO DE SAÚDE

FERNANDO MEIRINHO DOMENE

Tratamentos para pacientes com COVID-19, uma revisão rápida

de revisões sistemáticas.

SÃO PAULO

2021

FERNANDO MEIRINHO DOMENE

Tratamentos para pacientes com Covid-19, uma revisão rápida de

revisões sistemáticas.

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Instituto de Saúde, para obtenção do título de Especialista em Saúde Coletiva. Orientadoras: Tereza Setsuko Toma e Maritsa Carla de Bortoli

SÃO PAULO

2021

FICHA CATALOGRÁFICA

Elaborada pela Biblioteca do Instituto de Saúde - IS

Domene, Fernando Meirinho Tratamentos para pacientes com covid-19, uma revisão rápida de revisões sistemáticas – São Paulo, 2021. 129 f. Orientador (a): Tereza Setsuko Toma Co-orientador (a): Maritsa Carla de Bortoli Monografia (Especialização) – Instituto de Saúde – Secretaria de Estado da Saúde – Curso de Especialização em Saúde Coletiva

1. Infecções por coronavírus 2. Covid-19 3. Tratamento farmacológico 4. Revisão rápida I. Toma, Tereza Setsuko. II. Bortoli, Maritsa Carla de.

CDD: 613

Dedico este trabalho aos meus familiares e principalmente aos meus pais, Lina e Beto, por

todo carinho e força que me dão. Obrigado por ficarem ao meu lado e sempre me apoiarem

nas decisões que tomei ao longo da vida. Amo vocês.

AGRADECIMENTOS

Agradeço a todas as pessoas que direta ou indiretamente contribuíram para que eu

chegasse até aqui e concluísse esta parte da jornada.

Aos meus pais que sempre me apoiaram. Aos familiares, amigos e amigas que

estiveram sempre ao meu lado. Aos meus irmãos, Thiago e Henrique, meu sobrinho, Pedro, e

minha cunhada (irmã), Aline, pelo carinho que demonstram e pela alegria compartilhada. A

todas as pessoas que no começo dessa jornada me apoiaram a voltar aos estudos e concluir o

ensino médio, em uma época em que eu não via sentido nisso. Às minhas amigas

farmacêuticas, Cath e Luani, pela ajuda em questões que às vezes fugiam ao meu

conhecimento, e pela leitura e sugestões que fizeram quando da elaboração deste trabalho.

Às Professoras Orientadoras Tereza e Maritsa, e à amiga de trabalho Jéssica pela

paciência com uma pessoa propensa a área de humanas. Por toda ajuda, leitura atenta e

dedicada, e as sugestões que fizeram neste trabalho. Pelos aprendizados e trocas que tive com

as três e que fizeram deste trabalho possível. Sou grato por isso e pelo relacionamento de

amizade que construímos em nosso grupo.

Ao Dr. José Ruben de Alcântara Bonfim, pela elaboração de uma lista preliminar de

fármacos e outros tratamentos para COVID-19.

Ao Instituto de Saúde - IS, pela possibilidade deste trabalho, aos funcionários que se

dedicam para que tudo aconteça, à Valéria e às pessoas de Franco da Rocha que nos ajudaram

tanto.

“Uma longa viagem começa com um único passo.”

Lao Tsé

Meirinho Domene Fernando.Tratamentos para pacientes com COVID-19, uma revisão rápida de revisões sistemáticas. [monografia]. São Paulo: Instituto de Saúde, Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo; 2021.

RESUMO

Introdução: A pandemia de COVID-19 é uma emergência em saúde que requer agilidade na

produção de conhecimentos e na busca de tratamentos eficazes e seguros. Ainda não há

tratamentos específicos para a doença, sendo o manejo direcionado ao controle dos sintomas.

Objetivo: Descrever as evidências sobre eficácia e segurança dos tratamentos estudados para

o manejo clínico de pacientes com COVID-19. Metodologia: Realizou-se uma revisão rápida,

com busca de artigos na plataforma de pesquisa global da Organização Mundial da Saúde, no

dia 29 de outubro de 2020, que é específica para COVID-19, sendo regularmente atualizada.

Foram selecionadas revisões sistemáticas (RS), publicadas em inglês, português ou espanhol.

Resultados: As 56 RS incluídas apresentam estudos primários sobre os seguintes tipos de

tratamento para COVID-19: antivirais, antibióticos, antimaláricos, corticosteróides,

imunoterapias, oxigenação por membrana extracorpórea e medicina tradicional chinesa. Os

resultados da terapia com antivirais foram incertos e inconclusivos, exceto o remdesivir, que

mostrou reduzir a mortalidade e melhorar os sintomas, embora com evidência de baixa

confiança. Tratamentos com antibióticos não apresentaram benefícios ou danos significativos.

Os antimaláricos hidroxicloroquina e cloroquina não mostraram benefícios e podem estar

associados a eventos adversos graves. Os resultados de tratamentos com corticosteróides

mostraram-se contraditórios, entretanto um ensaio clínico randomizado com amostra robusta

apresentou resultados positivos em relação à redução da mortalidade, da necessidade de

ventilação mecânica e do tempo para a resolução dos sintomas. É incerto se as imunoterapias

apresentam benefícios ou danos, no entanto, uma revisão de fevereiro de 2021 informa que o

tocilizumabe provavelmente reduz a mortalidade e a necessidade de ventilação. A oxigenação

por membrana extracorpórea apresentou resultados inconclusivos. Os estudos sobre medicina

tradicional chinesa mostraram resultados promissores. Conclusão: Diversos tipos de

tratamentos não específicos para a COVID-19 têm sido experimentados e, até o momento,

nenhum deles apresentou resultados incontestáveis sobre benefícios. Verifica-se que a

comunidade científica continua analisando formas de controlar a doença, exigindo um

acompanhamento dessas produções, que podem modificar os conhecimentos atuais.

Palavras-chave: Infecção por Coronavírus 2019-nCoV, COVID-19, Tratamento

farmacológico, Revisão rápida.

Meirinho Domene Fernando. Treatments for patients with COVID-19, a rapid review of

systematic reviews. [monography]. São Paulo: Instituto de Saúde, Secretaria de Estado da

Saúde de São Paulo; 2021.

ABSTRACT

Introduction: The COVID-19 pandemic is a health emergency that requires agility in the

production of knowledge and the search for effective and safe treatments. There are still no

specific treatments for the disease, and management is aimed at controlling symptoms.

Objective: To describe the evidence on the efficacy and safety of the treatments studied for

the clinical management of patients with COVID-19. Methodology: A rapid review was

carried out, searching for articles on the global research platform of the World Health

Organization, on October 29, 2020, which is specific to COVID-19, being regularly updated.

Systematic reviews, published in English, Portuguese or Spanish, were selected. Results: The

56 systematic reviews included present primary studies on the following types of treatment

for COVID-19: antivirals, antibiotics, antimalarials, corticosteroids, immunotherapies,

extracorporeal membrane oxygenation and traditional Chinese medicine. The results of

antiviral therapy were uncertain and inconclusive, except remdesivir, which has been shown

to reduce mortality and improve symptoms, although with evidence of low confidence.

Antibiotic treatments showed no significant benefit or harm. The antimalarials,

hydroxychloroquine and chloroquine, have shown no benefits and may be associated with

serious adverse events. The results of treatments with corticosteroids were contradictory,

however a randomized clinical trial with a robust sample showed positive results in terms of

reducing mortality, the need for mechanical ventilation and the time to resolve symptoms. It is

uncertain whether immunotherapies have benefits or harms, however, an updated review in

February 2021 reports that tocilizumab probably reduces mortality and the need for

ventilation. Oxygenation by extracorporeal membrane showed inconclusive results. Studies of

traditional Chinese medicine have shown promising results. Conclusion: Several types of

treatment that are not specific to COVID-19 have been tried and, to date, none of them has

shown unquestionable results on benefits. It appears that the scientific community continues

to analyze ways to control the disease, requiring monitoring of these productions, which can

modify current knowledge.

Keywords: Coronavirus Infection 2019-nCoV, COVID-19, Drug Therapy, Rapid review.

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO 9

1.1 A doença e sua manifestação clínica 10

1.2 Tratamentos 12

2 JUSTIFICATIVA 14

3 OBJETIVOS 15

3.1 Geral 15

3.2 Específicos 15

4 METODOLOGIA 16

4.1 Estratégia de buscas 16

4.2 Critérios de elegibilidade 17

4.3 Processo de seleção das revisões sistemáticas 17

4.5 Análise dos dados 18

5 RESULTADOS E DISCUSSÃO 19

5.1 Características das revisões sistemáticas 19

5.2 Antivirais 20

5.3 Antibióticos 23

5.4 Antimaláricos 24

5.5 Corticosteróides 26

5.6 Imunoterapias 28

5.7 Oxigenação por membrana extracorporal 33

5.8 Medicina Tradicional Chinesa 34

6 CONSIDERAÇÕES FINAIS 35

7 REFERÊNCIAS 38

8 ANEXOS 50

9

1 INTRODUÇÃO

A COVID-19 é uma doença causada pelo vírus SARS-CoV-2, observada

inicialmente na China no fim de 2019, e declarada como pandemia pela Organização Mundial

de Saúde (OMS), em 11 de março de 2020. A situação é de emergência, pelo alto grau de

transmissibilidade do vírus que se espalhou rapidamente pelo mundo, demandando de

autoridades e agências de saúde ações rápidas para se assegurar tratamentos eficazes, seguros

e de qualidade, incluindo o uso off label de medicamentos, ou seja uso de fármacos que não

possuam indicação de uso para tratar a doença. Nessa situação, a incorporação de novos

tratamentos e/ou o uso de medicamentos off label deve vir acompanhada de uma vigilância

que possibilite a análise de sua eficácia e de seus riscos (OPAS, 2020a; OMS, 2020a).

Atualmente, não há medicamentos específicos para o tratamento da infecção causada

pelo SARS-CoV-2, mas apenas alguns utilizados no manejo dos quadros clínicos presentes

em pacientes com COVID-19 que buscam aliviar os sintomas. Desse modo, é fundamental

analisar as evidências de eficácia e segurança desses medicamentos para mantê-los no

protocolo de manejo dos sintomas. A OMS é um dos órgãos que coordena esforços avaliando

a eficácia e os riscos de medicamentos novos e outros já disponíveis para o tratamento de

pacientes com COVID-19 (OPAS, 2020b).

O contexto pandêmico criou a necessidade de geração de evidências a curto prazo,

levando muitos pesquisadores a estudar o mesmo tema. Após três meses da primeira

publicação de um artigo sobre a COVID-19, foram indexados aproximadamente sete mil

artigos na PubMed, em um dos maiores crescimentos de literatura científica registrados.

Atualizar ou incluir a utilização de medicamentos em função das novas evidências disponíveis

é estratégia essencial para se atuar na crise. A utilização de métodos meta-investigativos

baseados em revisões sistemáticas é uma ferramenta de estudo que possibilita o levantamento

e a avaliação dos estudos relevantes e de qualidade sobre o tema (OPAS, 2020a).

Apesar disso, a situação é controversa, com a produção científica em massa sobre

COVID-19, ao mesmo tempo em que são disseminadas inúmeras informações não confiáveis

10

e de baixa qualidade sobre tratamentos medicamentosos. Por esse motivo é substancial

levantar todas as evidências disponíveis, sejam evidências científicas, informações de

organismos internacionais e de autoridades reguladoras mundiais, ou resultados de ensaios

clínicos sobre a eficácia de medicamentos, para apoiar a tomada de decisão (OPAS, 2020a,c).

1.1 A doença e sua manifestação clínica

Os coronavírus são vírus de RNA altamente diversos e são divididos em quatro

gêneros: alfa, beta, gama e delta, podendo causar doenças leves a graves em humanos, como

pneumonia e influenza. No começo da década de 2000 , surgiram dois coronavírus zoonóticos

que causam doenças graves em humanos: o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave

(SARS-CoV) e o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV). Em

janeiro de 2020, foi identificado um novo coronavírus responsável por alguns casos de

síndrome respiratória aguda grave em pessoas de Wuhan, na China (OPAS, 2020d)

O SARS-CoV-2 é um vírus de origem zoonótica, do gênero betacoronavírus, causador

da doença infectocontagiosa COVID-19. Ele compartilha características com outros vírus do

mesmo gênero, MERS-CoV e o SARS- CoV, que causam síndromes respiratórias agudas em

seres humanos. Pires Brito et al. (2020) apresentam as características virais dos coronavírus:

Os CoV são vírus de RNA fita simples com sentido positivo, não segmentados e com um envelope protéico, constituído principalmente pela proteína E. Suas partículas apresentam conformação espacial arredondadas ou ovais, normalmente polimórficas, com um diâmetro que varia entre 60 e 140 nm. Evidencia-se, através da microscopia eletrônica, a presença de grandes projeções em sua superfície, semelhantes à uma coroa, daí a origem do seu nome, corona (coroa). Tais estruturas representam as grandes glicoproteínas das espículas de superfície, denominadas proteínas S. Além dessas proteínas, outras que são bastante características aos CoV são a proteína do nucleocapsídeo (proteína N), a proteína hemaglutinina esterase (HE) que medeia o processo de ligação viral e a proteína M que garante a manutenção da forma do envelope(…) Todos os três apresentam semelhanças filogenéticas e compartilham a capacidade de codificar proteínas não estruturais como a protease 3 do tipo quimiotripsina (3CLpro), a protease do tipo papaína (PLpro), helicase e a RNA polimerase dependente de RNA (RdRp). Todas essas proteínas não estruturais são enzimas imprescindíveis para a replicação viral e altamente conservadas entre os CoV de importância médica. Além destas, a proteína estrutural S também possui papel preponderante, pois é através dela que o SARS-CoV-2 interage com o receptor específico da membrana celular do hospedeiro, permitindo a entrada do vírus no citosol da célula. (p. 56)

Segundo os autores, a transmissão de um coronavírus para o homem pode

proporcionar mutações que acarretam no desenvolvimento de cepas patogênicas. A hipótese

mais provável é que o novo coronavírus foi transmitido de morcegos para os humanos. Uma

11

hipótese também especulada é a de que ele foi transmitido de morcegos para pangolins, e

destes para os humanos (PIRES BRITO et al., 2020).

O vírus SARS-CoV-2 infecta as vias aéreas afetando principalmente as células

epiteliais e endoteliais, causando uma descamação de pneumócitos, presença de membrana

hialina, formação e inflamação intersticial com infiltração de linfócitos. Mendes et al. (2020)

ressaltam:

Nas formas graves de COVID-19, a cascata inflamatória resultante pode levar a uma “tempestade

de citocinas”, como foi observado em estudos recentes - os quais mostram a elevação dos níveis

séricos de citocinas. Tal evento inclui aumento de IL-2, IL-7, IL-10, fator estimulador de colônias

de granulócitos (G-CSF), proteína quimiotática de monócitos (MCP) e TNF-α 6, uma citocina que

tem função de promover a resposta imune e a inflamatória através do recrutamento de neutrófilos e

monócitos para o local da infecção. A partir disso, acredita-se que a tempestade de citocinas

possua notável importância na progressão da SARS na COVID-19. A SARS provoca exsudação de

líquido, rico em células e proteínas plasmáticas, ocasionando aumento na permeabilidade entre os

alvéolos e os capilares que os recobrem. Esse processo induz à resposta inflamatória local com a

presença de leucócitos, plaquetas e fibrina – a qual contribui para a formação de membrana hialina

e subsequente fibrose alveolar. Então, a SARS resulta de intensa resposta inflamatória aguda nos

alvéolos, impedindo a troca gasosa fisiológica de oxigênio e gás carbônico. Nesta situação,

ocorrem os sintomas característicos: intensa dispneia e baixa saturação de O² sanguíneo. A partir

do desenvolvimento e da progressão da disfunção respiratória, há como consequência insuficiência

cardíaca das câmaras direitas do coração, entidade conhecida como “cor pulmonale”. Tal fato

ocorre devido à sobrecarga cardíaca, retratada como diminuição da capacidade de funcionamento

adequado do coração direito por hipertensão pulmonar, a qual é ocasionada por fibrose do

parênquima. (p. 42)

A forma de transmissão mais comum é de pessoa para pessoa. Porém, a transmissão

indireta por superfícies contaminadas também ajuda na disseminação do vírus, sendo que ele

pode permanecer infeccioso por até 72 horas em alguns ambientes. O SARS-CoV-2 se

propaga rapidamente entre seres humanos, apesar de ser menos letal que os outros

coronavírus do gênero, se espalhando pelo mundo em pouco tempo (PIRES BRITO et al.,

2020). Segundo Pires Brito et al.:

A China foi o primeiro país a reportar a doença e, até o dia 21 de abril de 2020, 213 países,

territórios ou áreas relataram casos da COVID-19, correspondendo a um total de 2.397.216 casos

confirmados. No Brasil, o registro do primeiro caso ocorreu em 26 de fevereiro de 2020 no estado

de São Paulo. ( p. 55)

12

O site informativo da Organização Mundial da Saúde, atualizado em 14 de fevereiro

de 2021, registrou 108.153.741 de casos confirmados no mundo todo, sendo 9.765.455 no

Brasil (OMS, 2021).

Pires Brito et al. (2020) descrevem a ação do vírus SARS-CoV-2:

O processo de entrada do vírus na célula do hospedeiro envolve a interação entre a proteína S e o

receptor de superfície celular, conhecido como enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), a

qual está presente, principalmente, nas células do trato respiratório inferior de humanos. Uma vez

dentro da célula hospedeira, inicia-se o processo de replicação viral que culmina com a formação

de novas partículas, liberação por brotamento e consequente destruição da célula hospedeira. (p.

57)

O vírus permanece incubado em média por sete dias, sendo que já houve relatos de até

vinte um dias de incubação. Passado este período, as pessoas podem não manifestar sintomas,

ou manifestar um quadro clínico da doença que varia de leve a grave. O quadro clínico leve é

o mais comum e pessoas assintomáticas ou que apresentam sintomas pouco específicos

podem ser grandes disseminadores da doença. Por isso, são importantes as medidas de

prevenção, como o distanciamento social, a higienização constante e o uso de máscaras

(PIRES BRITO, 2020). A doença se manifesta em sua forma grave através da pneumonia,

“caracterizada principalmente por febre, tosse seca, dispneia e infiltrados bilaterais nos

exames de imagem do tórax” (Andrade et al., 2020, p. 3518).

1.2 Tratamentos

A autorização de tratamentos para indicações não aprovadas por um órgão regulador

nacional de medicamentos é considerado uso off label. Os médicos estão utilizando esses

tratamentos para manejar os sintomas de pacientes com COVID-19 (OMS, 2020b). Diversos

estudos clínicos estão sendo conduzidos e uma grande quantidade de dados sobre tratamentos

potenciais estão sendo gerados. Isso vem acompanhado do desafio de interpretar e descrever

essas novas informações para que os prescritores possam tomar as decisões de qual

medicamento usar com o mínimo de dano possível (OPAS, 2021a). A Organização

Pan-Americana da Saúde (OPAS, 2021a) ressalta:

Uma vez que muitos médicos estão usando atualmente tratamentos que dependem de isenções de

uso compassivo ou indicações off-label para tratar pacientes com COVID-19, é crucial que eles

13

tenham acesso às evidências de pesquisa mais atualizadas para informar suas decisões de

tratamento. (p. 1)

Não há terapia específica e eficaz para a COVID-19, sendo que o tratamento baseia-se

no controle de sintomas e na oferta de medidas de suporte (PIRES BRITO et al., 2020). A

OPAS (2020b) apresenta uma lista de medicamentos essenciais para o manejo de pacientes

críticos que ingressam em unidade de terapia intensiva (UTI). Recomendam administração de

oxigênio como uma das principais medidas de suporte, analgésicos para o controle da febre e

de analgesias, e sedativos benzodiazepínicos e/ou não benzodiazepínicos e opióides como

sedativos e relaxante muscular. O uso de corticosteróides em doses baixas é recomendado

para pacientes críticos que necessitam de ventilação mecânica. Alguns outros medicamentos

são indicados em casos condicionantes, como os antibióticos e anticoagulantes em casos de

infecção bacteriana e tromboembolismo, respectivamente. Essa lista ressalta que os

medicamentos são para o manejo dos quadros clínicos, e não específicos para o tratamento da

infecção causada por SARS-CoV-2. Em uma revisão recentemente atualizada, a OPAS

(2021a) destaca que mais de 200 opções terapêuticas ou combinações estão sendo

investigadas em mais de 1.700 estudos clínicos.

Além do tratamento farmacológico, outras terapias vêm sendo testadas como as

oxigenoterapias, entre elas a oxigenação por membrana extracorpórea, e a medicina

tradicional chinesa, que consta no protocolo de tratamento de pacientes com COVID-19 na

China.

O vírus SARS-CoV-2 é resistente ao ambiente externo e se propaga rapidamente

infectando muitas pessoas e causando uma sobrecarga nos sistemas de saúde, por

consequência dos casos mais graves que apresentam uma internação prolongada, em média de

14 a 21 dias (PIRES BRITO). Em uma situação em que não há medicação que age

diretamente na doença, em que as vacinas ainda não são produzidas em escala e quantidade

necessárias, tratamentos eficazes e seguros para manejar os sintomas poderiam diminuir o

tempo de internação e melhorar os outros indicadores relacionados, como por exemplo, a

mortalidade.

14

2 JUSTIFICATIVA

O vírus SARS-CoV-2 tem alta taxa de transmissão e se espalhou rapidamente pelo

mundo. Diversas pessoas já foram infectadas e outras tantas perderam a vida para a doença. A

pandemia é uma situação de crise sanitária, social, econômica, humanitária, que requer ação

rápida, mas embasada em evidências científicas. Por esse motivo, justifica-se a realização

desse trabalho, que procura trazer evidências sobre eficácia e segurança de tratamentos para

pessoas com COVID-19.

15

3 OBJETIVOS

3.1 Geral

Levantar as principais evidências disponíveis sobre os tratamentos farmacológicos e

não farmacológicos para a COVID-19.

3.2 Específicos

● Descrever os tratamentos disponíveis, agrupando-os segundo tipo.

● Descrever os tratamentos farmacológicos conforme a classe farmacológica;

● Descrever os principais achados sobre a eficácia dos tratamentos, classificando-os

quanto à "favoráveis", “indiferentes”, “não favoráveis” ou “incertos”;

● Apresentar os resultados de estudos sobre eventos adversos desses tratamentos.

16

4 METODOLOGIA

Este trabalho foi desenvolvido como uma revisão rápida, que consiste na adaptação

de algumas etapas recomendadas para a elaboração de revisões sistemáticas, com o intuito de

produzir uma síntese das melhores evidências disponíveis em um tempo hábil para atender a

demandas específicas (THOMAS et al., 2013). Como atalho nessa revisão rápida não foi

realizada a análise metodológica das revisões sistemáticas incluídas. A revisão buscou

responder à pergunta: “Quais são as evidências sobre eficácia e segurança dos tratamentos

utilizados para pacientes com COVID-19?”. No dia 27 de outubro, submeteu-se um protocolo

na plataforma International prospective register of systematic reviews (PROSPERO), que foi

registrado1 no dia 10 de novembro de 2020, sob o número de registro CRD42020216703.

Algumas alterações ao protocolo foram realizadas e relatadas. O relato desta revisão seguiu a

lista de verificação PRISMA (MOHER et al., 2015), e não apresenta recomendações.

4.1 Estratégia de buscas

A busca de artigos foi feita por quatro pesquisadores (FMD, JLS, MCB, TST), no dia

29 de outubro de 2020, utilizando-se a plataforma de pesquisa global da Organização Mundial

de Saúde2 que reúne a literatura sobre descobertas e conhecimentos científicos relacionados à

COVID-19. Novos estudos são incluídos regularmente na plataforma com base em pesquisas

manuais, artigos científicos referidos por especialistas e levantamento em bases de dados

bibliográficos. Ela foi construída pela Biblioteca Regional de Medicina (BIREME), Centro

Especializado da Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) e parte do Regional Office’s

Department of Evidence and Intelligence for Action in Health (Departamento de Provas e

Inteligência para Ação em Saúde do Escritório Regional), e inclui publicações das seguintes

bases de dados: MEDLINE, WHO COVID, ELSEVIER, medRxiv, bioRxiv, SSRN, Lanzhou

University/CNKI, ChemRxiv, LILACS (Americas), WPRIM (Western Pacific), ProQuest

Central, CAplus, SciFinder, ArXiv, PubMed, Other Preprints, F1000Research, Embase,

PREPRINT-SCIELO, Biomed Central, PsyArXiv, Web of Science.

1 https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD42020216703 2 https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov

17

Tendo em vista que a plataforma reúne exclusivamente informações sobre COVID-19,

optou-se apenas pela utilização dos filtros disponíveis sem a inserção de descritores no campo

de busca. Foram utilizados os filtros: revisões sistemáticas, em tipos de estudo; e inglês,

português e espanhol, em idioma.

4.2 Critérios de elegibilidade

Foram incluídas revisões sistemáticas (RS) que apresentavam resultados de pesquisas

sobre tratamentos farmacológicos e não farmacológicos para pacientes infectados com

SARS-CoV-2 - com diagnóstico confirmado por testes e/ou critérios clínicos - comparados

com outros tratamentos, tratamento padrão (TP) ou placebo, incluindo desfechos de

mortalidade, tempo de internação hospitalar, tempo de permanência na unidade de terapia

intensiva (UTI), gravidade da condição, duração dos sintomas, e eventos adversos (EAs).

Excluíram-se artigos escritos em outras línguas que não o inglês, português e espanhol,

protocolos, estudos em andamento, revisões de literatura, estudos primários, estudos apenas

com animais ou in vitro, apenas com outras doenças que não a COVID-19, e que não

apresentavam os desfechos de interesse.

4.3 Processo de seleção das revisões sistemáticas

A seleção dos artigos foi realizada pela leitura de títulos e resumos, por três

pesquisadores (FMD, JLS, MCB), de forma independente, e as discordâncias foram sanadas

por consenso. Utilizou-se o programa on-line de gerenciamento de referências Rayyan QCRI

(OUZZANI et al, 2016) para a seleção, e o resultado foi exportado para uma planilha do

Excel.

A leitura completa de cada artigo foi feita por um pesquisador (FMD ou JLS). As

divergências e dúvidas foram resolvidas por um terceiro pesquisador que revisou a

elegibilidade dos artigos (MCB).

Utilizaram-se como critérios de inclusão: revisões sistemáticas, pacientes infectados

com SARS-CoV-2, tratamentos para COVID-19 comparados ou não com outros tratamentos,

com cuidado padrão e/ou placebo. Foram utilizados como critérios de exclusão: revisões

sistemáticas cujos resultados eram sobre a falta de estudos primários elegíveis, protocolos de

estudo, revisões de literatura, estudos com animais ou in vitro, estudos sobre pacientes com

18

outras doenças e não infectados com SARS-CoV-2, ou que não apresentaram tratamentos para

COVID-19.

4.4 Extração de dados e avaliação da qualidade da evidência

A extração dos dados foi realizada por um pesquisador (FMD ou JLS), e checada por

outra pesquisadora (MCB ou TST). As seguintes informações foram extraídas para a planilha

Excel: título; autor; dia, mês e ano da publicação ou aceite; objetivo; países dos estudos

primários incluídos nas revisões sistemáticas; números e desenhos de estudos incluídos e total

de participantes; características dos grupos intervenção e controle: tamanho da amostra, idade,

gênero, doenças pré-existentes/comorbidades, estado socioeconômico, quadro clínico e tipo

de serviço; intervenção e controle com dados sobre: medicamento, forma farmacêutica, forma

de administração, tempo de administração, momento de administração e tempo de

seguimento; eficácia/efetividade; segurança/eventos adversos; lacunas de evidências; vieses;

conflito de interesses e financiamento. As informações: dia e mês, países dos estudos

primários, total de participantes, vieses e financiamento, foram adicionadas após o registro do

protocolo.

Como um atalho nessa revisão rápida, não foi realizada a análise da qualidade

metodológica das revisões sistemáticas.

4.5 Análise dos dados

A síntese dos dados é apresentada de forma narrativa, informando os resultados de

efeito das metanálises incluídas, bem como as medidas de análise como risco relativo, razão

de chances, diferença média, intervalo de confiança.

19

5 RESULTADOS E DISCUSSÃO

Em 29 de outubro de 2020, a base de dados da OMS continha 115.893 estudos sobre

COVID-19. Utilizando-se os filtros: revisão sistemática, espanhol, inglês e português, foram

recuperados 562 artigos, sendo 16 duplicados. Após a análise de títulos e resumos, restaram

77 para leitura de texto na íntegra. Destes, 21 foram excluídos (Anexo 1), restando 56 para

extração de dados. A Figura 1 apresenta o fluxograma com as etapas de seleção e

elegibilidade.

As principais características das revisões sistemáticas incluídas estão presentes no

Anexo 2 (autor; data do aceite/publicação; número dos estudos primários incluídos; países

onde o estudo primário foi realizado; tratamento do grupo intervenção; tratamento do grupo

controle; quantidade total de participantes e, em cada grupo; favorável ao tratamento do grupo

intervenção; indiferente; favorável ao tratamento do grupo controle; eventos adversos).

Figura 1: fluxograma com as etapas de seleção e elegibilidade

5.1 Características das revisões sistemáticas

20

Os tratamentos relatados nos estudos primários e analisados nas revisões sistemáticas

são variados, e incluem tratamentos farmacológicos e não farmacológicos: medicamentos

antivirais (n = 18), antimaláricos (n = 24), corticosteróides (n = 15), antibióticos (n = 2),

imunoterapia (n = 20), oxigenação por membrana corporal e/ou nasal (n = 1), e Medicina

Tradicional Chinesa (n = 4). Esses tratamentos foram administrados em comparação com

tratamento padrão (suporte de oxigênio, ventilação mecânica, etc.), com outros tipos de

tratamentos farmacológicos, ou sem um grupo comparador.

Como até o momento não há tratamentos específicos para a COVID-19, a maioria

dos tratamentos informados pelas RS selecionadas foi ou está sendo utilizada no manejo dos

sintomas de pessoas infectadas com o vírus SARS-CoV-2. Esta revisão rápida apresenta

alguns tratamentos que foram testados a fim de se observar a eficácia e segurança em alguns

desfechos como a mortalidade, tempo de internação hospitalar, tempo de permanência na

unidade de terapia intensiva (UTI), gravidade da condição, duração dos sintomas, e eventos

adversos (EAs), em pacientes com COVID-19.

5.2 Antivirais

Dezoito revisões sistemáticas incluídas nessa revisão rápida apresentam dados de

tratamentos com antivirais: lopinavir, ritonavir, arbidol, umifenovir, remdesivir, oseltamivir,

favipiravir, darunavir, ganciclovir, ribavirina, baloxavir marboxil, novaferon. O tratamento

com lopinavir/ritonavir (LPV/r) foi o mais citado entre os antivirais (n=15), seguido de

remdesivir (n=9), umifenovir e arbídol (n=7).

5.2.1 Lopinavir/ritonavir (LPV/r)

Sete RS apresentaram dados favoráveis para o uso de LPV/r, combinado ou não a

outro tratamento, em pacientes com COVID-19 (VERDUGO-PAIVA et al., 2000; YAO et

al., 2000; ZHONG et al., 2020; LIU W., et al., 2020; MISRA et al., 2020; TALAIE et al.,

2020; PEI et al., 2020). Os desfechos favoráveis foram: diminuição da mortalidade, do risco

de insuficiência respiratória, do risco de ventilação mecânica, tempo de hospitalização, tempo

de permanência na UTI, tempo de recuperação clínica, aumento na melhora clínica e melhora

na tomografia computadorizada (TC) do tórax. Oito RS (HUSSAIN et al., 2020; ZHANG et

al., 2020; LIMA et al., 2020; FAJGENBAUM et al., 2020; CHANDRASEKAR et al., 2020;

MISRA et al., 2020; TALAIE et al., 2020; PEI et al., 2020) não apresentaram diferenças

21

significativas na mortalidade, na eliminação viral, na recuperação clínica entre o tratamento

com LPV/r e os comparadores. Lima et al. (2020) observaram que a melhora clínica não se

deu devido ao tratamento com LPV/r, mas aos cuidados de suporte. Quatro RS (HUSSAIN et

al., 2020; LIMA et al., 2020; LIU W., et al., 2020; SUBRAMANIAN et al., 2020) revelaram

dados incertos sobre a eficácia de LPV/r sozinho ou em combinação com outras medicações.

Sete RS (VERDUGO-PAIVA et al., 2020; YAO et al., 2000; HUSSAIN et al., 2020; ZHONG

et al., 2020; JUUL et al., 2020; LIU W., et al., 2020; MISRA et al., 2020) apresentaram dados

de EAs para LPV/r, como sintomas gastrintestinais, diarréia, náusea, astenia, dor abdominal,

vômitos, dores de cabeça, erupções cutâneas e função hepática anormais.

5.2.2 Remdesivir

Cinco RS (DAVIES et al., 2020; LIMA et al., 2020; SIEMIENIUK et al., 2020;

JUUL et al., 2020; MISRA et al., 2020) apresentaram resultados favoráveis para mortalidade,

resolução dos sintomas e, principalmente, melhora clínica à intervenção com remdesivir. Seis

RS (DAVIES et al., 2020; SIEMIENIUK et al., 2020; JUUL et al., 2020; CHANDRASEKAR

et al., 2020; MISRA et al., 2020; TALAIE et al., 2020) mostraram resultados que não diferem

comparado a outras intervenções na mortalidade, tempo de hospitalização, melhora clínica,

necessidade de ventilação mecânica. Siemieniuk et al. (2020) e Subramanian et al. (2020)

mostraram dados inconclusivos para o tratamento com remdesivir. E cinco RS

(FREDIANSYAH et al., 2020; DAVIES et al., 2020; SIEMIENIUK et al., 2020; JUUL et al.,

2020; MISRA et al., 2020) apresentaram EAs com o uso dessa medicação em pacientes com

COVID-19, como diarréia, náusea, parada cardíaca, disfunção de múltiplos órgãos, choque

séptico, lesão renal aguda e hipotensão.

5.2.3 Umifenovir e arbidol

O tratamento com umifenovir e arbidol apresentou dados favoráveis em três revisões

sistemáticas (HUANG et al., 2020; LIU W., et al., 2020; FAJGENBAUM et al., 2020) com

aumento da taxa negativa de PCR no 14º dia após o início do tratamento e diminuição da

mortalidade. Quatro RS (HUANG et al., 2020; FAJGENBAUM et al., 2020; MISRA et al.,

2020; SUBRAMANIAN et al., 2020) mostraram resultados indiferentes no tratamento com

umifenovir e arbidol com relação ao aumento da taxa negativa de PCR no 7º dia após o início

do tratamento, recuperação clínica e cura virológica. Fajgenbaum et al. (2020) apresentaram

resultados favoráveis ao tratamento com favipiravir em comparação ao umifenovir com

22

relação à melhora clínica. Liu W., et al. (2020) apresentaram resultados incertos sobre a

eliminação viral com umifenovir, e três RS (HUANG et al., 2020; LIU W., et al., 2020;

MISRA et al., 2020) incluíram dados mostrando nenhum EAs nos pacientes tratados com o

uso da medicação.

5.2.4 Favipiravir, baloxavir marboxil, oseltamivir e ganciclovir

Liu W., et al. (2020) mostraram resultados favoráveis ao tratamento de favipiravir

em comparação com umifenovir e LPV/r, na recuperação clínica e na depuração viral no 7º

dia após o início da medicação, respectivamente.

O tratamento com baloxavir marboxil foi analisado em uma RS (TALAIE et al.,

2020) sem diferença significativa entre os grupos em relação à demanda de ventilação

mecânica.

Kriz et al. (2020) descrevem resultados pouco promissores em estudos que testaram

o oseltamivir em SARS-CoV. No estudo de Pei et al. (2020) oseltamivir e ganciclovir podem

estar associados a um benefício de sobrevivência em pacientes com COVID-19. E uma RS

(FAJGENBAUM et al., 2020) mostrou que o oseltamivir foi associado a um tempo médio

mais longo de resposta clinicamente significativa.

Conforme os resultados acima apresentados, os antivirais parecem não melhorar

significativamente a taxa de mortalidade e a recuperação clínica em pacientes com

COVID-19. É incerto se eles podem afetar a necessidade de ventilação mecânica e o tempo de

hospitalização.

O tratamento com LPV/r apresentou resultados in vitro contra o SARS-CoV e em

animais contra o MERS-CoV. Estudos anteriores com os vírus SARS e MERS levantaram a

hipótese de que a associação LPV/r pode apresentar bons resultados clínicos em pacientes

com essas doenças (ANDRADE et al., 2020). Outros estudos que analisaram o LPV/r,

mostram resultado incerto ou ineficaz. A eficácia foi apresentada como incerta em uma

publicação da First Medicine and Global Clinical Partners (KRIZ et al., 2020) e também na

revisão rápida, conduzida pela OPAS (2021a), de janeiro de 2021, indicando que LPV/r não

reduz a mortalidade [RR 1,02 (IC 95% 0,92 a 1,22); RD 0,3% (IC 95% -1,3%), com

confiança moderada], não reduz a necessidade de ventilação mecânica invasiva [RR 1,07 (IC

95% 0,98-1,17); RD 1,2% (IC 95% -0,3% a 2,9%), alta confiança], não melhora os sintomas

23

[RR 1,03 (IC 95% 0,92 a 1,15); RD 1,8% (IC 95% -4,8% a 9%), confiança moderada] e pode

não aumentar o risco de EAs graves [RR 0,6 (IC 95% 0,37 a 0,98); RD -4,1% (IC 95% -6,5%

a -0,2%), baixa confiança].

Estudos in vitro e com primatas demonstraram resultados promissores com o uso de

remdesivir. Ele foi um dos primeiros antivirais a ser testado em ECRs (Al-ABDOUH et al.,

2021). Kriz et. al. (2020) apresentaram que o uso de remdesivir em pacientes com COVID-19

grave pode resultar em melhora clínica. A revisão da OPAS (2021a) indicou que o remdesivir

pode reduzir levemente a mortalidade [RR 0,94 (IC 95% 0,82-1,08); RD -1% (IC 95% -2,9%

a 1,3%), baixa confiança], pode reduzir a necessidade de ventilação mecânica invasiva [RR

0,65 (IC 95% 0,39-1,11); RD -6% (IC 95% -10,6% a 1,9%), baixa confiança], pode melhorar

o tempo de resolução dos sintomas [RR 1,17 (IC 95% 1,03-1,33); RD 10,3% (IC 95%

1,8%-20%), baixa confiança] e pode não aumentar significativamente o risco de EAs graves

[RR 0,8 (IC 95% 0,48-1,33); RD -2% (IC 95% -5,3% a 3,4%), baixa confiança]. Estas

metanálises incluem o estudo SOLIDARITY, que foi um grande ECR com 2.734 participantes

no grupo remdesivir e 2.708 no TP. Al-Abdouh et al. (2021) sugerem que o tratamento com

remdesivir em pacientes moderados ou graves aumentou as taxas de recuperação e a alta

hospitalar, mas não apresentou diferença significativa na melhora clínica e na mortalidade.

A revisão rápida da OPAS analisou cinco ECRs com umifenovir e classificou como

incerto se o tratamento pode causar benefícios e/ou danos às pessoas com COVID-19.

Avaliando dez ECRs, a OPAS sugeriu que o favipiravir pode melhorar o tempo de resolução

dos sintomas, mas parece incerto que ele pode afetar a mortalidade ou a necessidade de

ventilação mecânica em pacientes infectados com o SARS-Cov-2. A revisão rápida

apresentou como incerto o tratamento com baloxavir, sendo que analisaram somente um ECR

com alto risco de viés e limitações (OPAS, 2021a).

5.3 Antibióticos

Os antibióticos foram avaliados em duas RS (TALAIE et al., 2020; PEI et al., 2020).

Ambas demonstraram que os antibióticos - sem especificar quais - não afetaram

significativamente a mortalidade em pacientes com COVID-19, como mostrou a metanálise

de Pei et al. (2020) (OR, 1,13; IC 95%, 0,67-1,89; P = 0,64; I² = 0%).

24

A esse respeito, a revisão rápida da OPAS (2021a), relata que a azitromicina

provavelmente não reduz a mortalidade RR [1,01 (IC 95% 0,92 a 1,1); RD 0,2% (IC 95%

-1,3% a 1,6%), confiança moderada]. Não houve resultados favoráveis referentes ao uso do

tratamento ou de comparadores, nem dados de EAs com uso específico de antibiótico. Luo et

al. (2021) publicaram recentemente uma revisão sobre a qualidade e a consistência de

protocolos para tratamento da COVID-19. Eles apresentaram que nenhum protocolo

recomenda antibióticos como tratamento ou profilaxia para COVID-19. Esse tratamento é

condicionalmente recomendado quando há suspeita de superinfecção bacteriana nos

pacientes.

5.4 Antimaláricos

Vinte e quatro revisões sistemáticas apresentaram tratamento com os antimaláricos

cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ). O tratamento com HCQ foi o mais usado e está

presente em todos os vinte e quatro estudos. A maioria das revisões apresentou dados do

tratamento com HCQ combinado ao antibiótico azitromicina. A CQ apareceu em sete estudos.

5.4.1 Hidroxicloroquina

Treze RS (CHOWDHURY et al., 2020; DAS et al., 2020; SINGH et al., 2020a;

RODRIGO et al., 2020; KASHOUR et al., 2020; ELSAWAH et al., 2020; PRODROMOS et

al., 2020; SARMA et al., 2020; ZHONG et al., 2020; SIEMIENIUK et al., 2020; LIU W., et

al., 2020; SUBRAMANIAN et al., 2020; TALAIE et al., 2020) apresentaram dados sobre

efeitos favoráveis utilizando tratamento de HCQ, com ou sem azitromicina, entre eles:

prevenção da progressão radiológica, maior cura virológica, menor tempo para recuperação

clínica, eliminação viral, conversão negativa de PCR e melhora dos sintomas. Dezessete RS

(CHOWDHURY et al., 2020; DAS et al., 2020; RODRIGO et al., 2020; PATEL et al., 2020;

FIOLET et al., 2020; KASHOUR et al., 2020; ELSAWAH et al., 2020; PATHAK et al.,

2020; CORTEGIANI et al., 2020a; SARMA et al., 2020; ZHONG et al., 2020; SIEMIENIUK

et al., 2020; JUUL et al., 2020; LIU W., et al., 2020; CHANDRASEKAR et al., 2020;

TALAIE et al., 2020; PUTMAN et al., 2020) apresentaram resultados indiferentes para

mortalidade, taxa de conversão negativa, tempo de eliminação viral, tempo de internação,

tempo de resolução de sintomas, necessidade de ventilação mecânica, admissão na UTI, risco

de hospitalização e agravamento da doença, quando comparado o tratamento com HCQ à

outros tratamentos. Nove RS (DAS et al., 2020; PATEL et al., 2020; FIOLET et al., 2020;

25

KASHOUR et al., 2020; ELSAWAH et al., 2020; CHEN et al., 2020; CORTEGIANI et al.,

2020a; CHANDRASEKAR et al., 2020; MISRA et al., 2020) apresentaram dados favoráveis

ao grupo controle em relação à cura virológica, depuração viral, recuperação clínica e

mortalidade. O desfecho mortalidade foi relacionado negativamente à combinação HCQ com

azitromicina, presente em 4 RS (PATEL et al., 2020; FIOLET et al., 2020; KASHOUR et al.,

2020; MISRA et al., 2020). Oito RS (DAS et al., 2020; RODRIGO et al., 2020; SARMA et

al., 2020; FAJGENBAUM et al., 2020; MISRA et al., 2020; TALAIE et al., 2020; PUTMAN

et al., 2020; RAZMI et al., 2020) mostraram dados inconclusivos sobre tratamento com HCQ.

Dezesseis RS incluíram descrição dos EAs relacionados ao tratamento (CHOWDHURY et

al., 2020; DAS et al., 2020; KASHOUR et al., 2020; ELSAWAH et al., 2020; PRODROMOS

et al., 2020; PATHAK et al., 2020; CHEN et al., 2020; CORTEGIANI et al., 2020a; SARMA

et al., 2020; ZHONG et al., 2020; SIEMIENIUK et al., 2020; JUUL et al., 2020; LIU W., et

al., 2020; CHANDRASEKAR et al., 2020; MISRA et al., 2020; RAZMI et al., 2020),

incluindo sintomas leves como náuseas, vômitos e indicadores de função hepáticas anormais

transitórias, distensão abdominal, diminuição do apetite, sintomas dermatológicos, visão

turva, anemia, hipoglicemia, cefaléia, e sintomas graves como embolia pulmonar, infecção da

corrente sanguínea, prolongamento do QT, bloqueio atrioventricular de primeiro grau,

arritmias malignas, parada cardíaca e morte.

5.4.2 Cloroquina

Três RS (CHOWDHURY et al., 2020; SINGH et al., 2020a; KASHOUR et al.,

2020) apresentaram resultados favoráveis ao tratamento com CQ, com desfechos de redução

na duração dos sintomas, melhora radiológica e menor tempo para eliminação viral. Quatro

RS (CHOWDHURY et al., 2020; RODRIGO et al., 2020; KASHOUR et al., 2020;

CORTEGIANI et al., 2020a) mostraram que o tratamento não apresenta diferença

significativa para eliminação virológica, resultados negativos de PCR - quando comparado

com LPV/r - e para mortalidade. Rodrigo et al. (2020) apresentaram resultado de mortalidade

menor no grupo controle; o grupo intervenção que recebeu altas doses de CQ teve

mortalidade maior que o controle que recebeu doses menores do mesmo fármaco. Duas RS

(PUTMAN et al., 2020; RAZMI et al., 2020) mostraram resultados incertos com o uso de CQ

em pacientes com COVID-19, apresentando resultados conflitantes para mortalidade e

eliminação viral. Três estudos (KASHOUR et al., 2020; CORTEGIANI et al., 2020a; RAZMI

26

et al., 2020) apresentaram dados sobre EAs com a medicação, com possibilidade de aumento

da mortalidade.

Em estudos in vitro, cloroquina e a hidroxicloroquina tiveram bons resultados

inibindo as infecções dos 3 coronavírus - MERS-CoV, SARS-CoV e SARS-CoV-2. Nesses

estudos, HCQ demonstrou inibir a replicação do vírus SARS-CoV-2 (ANDRADE et al.,

2020). Porém, os antimaláricos parecem estar associados à EAs graves quando usados em

pacientes com COVID-19. Seis RS (RODRIGO et al., 2020; PATEL et al., 2020; FIOLET et

al., 2020; KASHOUR et al., 2020; CHANDRASEKAR et al., 2020, MISRA et al., 2020)

apresentaram maior mortalidade com o uso dessas medicações.

Kriz et. al. (2020) relataram evidências de que CQ e HCQ não são eficazes para o

tratamento da COVID-19 e também que a profilaxia com HCQ demonstrou não proporcionar

nenhum benefício. Segundo a revisão da OPAS (2021a), esses tratamentos parecem não

reduzir a mortalidade, nem apresentam melhora significativa no tempo de resolução dos

sintomas, e podem estar associados a um pequeno aumento de EAs graves. Quanto ao uso

profilático da HCQ, ela parece não reduzir significativamente o risco de infecção.

5.5 Corticosteróides

Dados com tratamentos com corticosteróides foram apresentados em 15 estudos.

Cinco (YANG et al., 2020; ZHANG et al., 2020; CHANDRASEKAR et al., 2020; MISRA et

al., 2020; RAZMI et al., 2020) apresentaram os resultados não especificando o tipo de

corticosteróide usado. A metilprednisolona e a dexametasona foram os fármacos mais comuns

presentes nas RS (SARKAR et al., 2020a; TLAYJEH et al., 2020; LI H., et al., 2020; HASAN

et al., 2020; SINGH et al., 2020b; SIEMIENIUK et al., 2020; JULL et al., 2020;

SUBRAMANIAN et al., 2020; TALAIE et al., 2020; PEI et al., 2020; PUTMAN et al., 2020)

A prednisona aparece na revisão de Tlayjeh et al. (2020), a hidrocortisona e a prednisolona na

de Li H, et al. (2020) e a hidrocortisona na de Subramanian et al. (2020).

Cinco RS (TLAYJEH et al., 2020; HASAN et al., 2020; SINGH et al., 2020b;

SIEMIENIUK et al., 2020; JUUL et al., 2020) apresentaram resultados favoráveis ao

tratamento com corticosteróides em comparação ao tratamento padrão, apesar de nenhuma

das cinco RS terem descrito o TP, dentre eles o desfecho composto de redução da

mortalidade, de admissão na UTI e de necessidade de ventilação mecânica, e de internação

27

hospitalar. Quatro (TLAYJEH et al., 2020; CHANDRASEKAR et al., 2020; MISRA et al.,

2020; PEI et al., 2020) mostraram dados que não apresentam associação entre o tratamento e

mortalidade, necessidade de ventilação mecânica e recuperação clínica. O tratamento

comparador - não especificado nas RS - apareceu como favorável em quatro estudos

(SARKAR et al., 2020a; TLAYJEH et al., 2020; ZHANG et al., 2020; PEI et al., 2020) em

que a mortalidade, tempo de internação, e a síndrome respiratória foram menores no grupo

controle, além da taxa de eliminação viral que foi maior neste grupo. Resultados incertos

foram apresentados em sete revisões com desfechos na mortalidade utilizando-se

metilprednisolona (SARKAR et al., 2020a), ou sem especificar o corticóide utilizado (LI, H.,

et al., 2020; PUTMAN et al., 2020; RAZMI et al., 2020); observando a redução dos sintomas

sem especificar o fármaco usado (SUBRAMANIAN et al., 2020); ou apresentando estudos

primários com resultados conflitantes entre benefícios e danos sem especificar o

corticosteróide (SINGH et al., 2020b; YANG et al., 2020 ). Três estudos (SINGH et al.,

2020b; ZHANG et al., 2020; JUUL et al., 2020) apresentaram EAs, como hiperglicemia,

diabetes induzida por corticóide, e apenas um estudo especificou que tais efeitos ocorreram a

partir do uso da dexametasona (JULL et al., 2020).

O tratamento com corticosteróides de algumas RS apresentou resultados conflitantes

para mortalidade, redução no tempo de internação e eliminação viral. Cinco RS (TLAYJEH et

al., 2020; HASAN et al., 2020; SINGH et al., 2020b; SIEMIENIUK et al., 2020; JUUL et al.,

2020) apresentaram resultados favoráveis ao tratamento com corticosteróides na redução da

mortalidade, quatro (TLAYJEH et al., 2020; CHANDRASEKAR et al., 2020; MISRA et al.,

2020; PEI et al., 2020) apresentaram resultados indiferentes para esse desfecho, duas

apresentaram mortalidade maior no grupo tratado com corticosteróide (SARKAR et al.,

2020a; PEI et al., 2020), e quatro revisões (SARKAR et al., 2020a; LI, H., et al., 2020;

PUTMAN et al., 2020; RAZMI et al., 2020) trazem resultados incertos. Duas revisões

(SINGH et al., 2020b; SIEMIENIUK et al., 2020) analisaram que o tempo de internação foi

menor no grupo tratado com corticosteróide, enquanto uma (SARKAR et al., 2020a;)

apresentou tempo de internação menor no grupo controle. Dois estudos (SARKAR et al.,

2020a; TLAYJEH et al., 2020) mostraram que o tempo de eliminação viral foi maior no

grupo que recebeu corticosteróide, enquanto outras duas revisões (PUTMAN et al., 2020;

RAZMI et al., 2020) trouxeram resultados incertos para esse desfecho. Kriz et. al. (2020)

apresentou um ECR com 2.104 pacientes em que a dexametasona (6 mg por via oral ou

intravenosa) reduziu a mortalidade. Mostraram outros dois estudos que apresentam resultados

28

que sugerem que o uso da metilprednisolona melhora os resultados clínicos e previne a piora

das funções respiratórias.

Segundo Andrade et al. (2020, p. 3538) o uso de corticosteróides para pneumonias

virais apresentou efeitos inconclusivos. Eles destacaram que a OMS recomendava que os

corticosteróides só poderiam ser indicados quando ocorresse choque séptico, exacerbação da

asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica. Porém, após a conclusão de ECRs - entre eles o

RECOVERY com 2.104 pacientes no grupo dexametasona e 4.321 no TP - comparando

corticosteróides (dexametasona, metilprednisolona ou hidrocortisona) com TP ou outros

tratamentos, a revisão rápida da OPAS (2021a) sugere que os corticosteróides provavelmente

reduzem a mortalidade [RR 0,89 (IC 95% 0,78-1,02); RD -1,8% (IC 95% -3,5% a 0,3%),

confiança moderada], possivelmente reduzem a necessidade de ventilação mecânica invasiva

[RR 0,84 (IC 95% 0,67-1,04); RD -2,8% (IC 95% -5,7% a 0,7%), confiança moderada] e

podem melhorar o tempo até a resolução dos sintomas [RR 1,32 (IC 95% 1-1,75); RD 19,4%

(IC 95%, 0% a 45,4%), baixa confiança]. Não observaram diferenças nos estudos utilizando

dexametasona, metilprednisolona ou hidrocortisona para esses desfechos.

Uma revisão recente apresentou nove diretrizes clínicas desenvolvidas na China (n =

3), Espanha (n = 1), Polônia (n = 1), Coreia do Sul (n = 1), Estados Unidos da América (n =

1) e em painéis internacionais (n = 2), que recomendam o uso de corticóides em condições

específicas, como para pacientes gravemente enfermos com COVID-19 (LUO et al., 2021).

5.6 Imunoterapias

Vinte revisões sistemáticas apresentaram resultados sobre imunoterapias: terapia de

plasma convalescente (PC), imunoglobulina intravenosa (IMIV), interferon alfa/beta (IFN

𝝰/𝝱), terapia de purificação de sangue (PS), terapia de células tronco mesenquimais do cordão

umbilical (CTM) e os anticorpos tocilizumabe (TCZ), siltuximabe, anakinra, baricitinib.

5.6.1 Tocilizumabe

O tocilizumabe é um anticorpo que tem sido testado em pacientes graves que

apresentam lesões pulmonares. Estudos observacionais mostraram resultados promissores na

melhoria de resultados clínicos de pacientes com COVID-19 (KRIZ et al., 2020). Ele foi a

imunoterapia com mais dados presentes nos estudos. Onze RS (POZO et al., 2020;

ANTWI-AMOABENG et al., 2020; AZIZ et al., 2020; CORTEGIANI et al., 2020b;

29

MANSOURABADI et al., 2020; AMINJAFARI et al., 2020; FAJGENBAUM et al., 2020;

MISRA et al., 2020; SUBRAMANIAN et al., 2020; TALAIE et al., 2020; RAZMI et al.,

2020) apresentaram resultados favoráveis à intervenção com TCZ, com desfechos para

recuperação clínica, diminuição da mortalidade, redução na taxa de ventilação mecânica em

casos graves e melhora dos sintomas. Seis RS (AZIZ et al., 2020; CORTEGIANI et al.,

2020b; LAN et al., 2020; CHANDRASEKAR et al., 2020; MISRA et al., 2020; TALAIE et

al., 2020) mostraram que TCZ não apresentou diferença significativa na necessidade de

ventilação mecânica, taxa de admissão na UTI, mortalidade e na recuperação clínica.

Mansourabadi et al. (2020) apresentaram um estudo primário com resultados desfavoráveis ao

tratamento com TCZ que indicou agravamento da doença após a intervenção. Cinco RS

(POZO et al., 2020; CORTEGIANI et al., 2020b; ALZGHARI et al., 2020; LAN et al., 2020;

PUTMAN et al., 2020) apresentaram dados incertos e conflitantes entre os estudos primários

nos desfechos de melhora e taxa de mortalidade. Dados sobre EAs são apresentados em oito

RS (POZO et al., 2020; ANTWI-AMOABENG et al., 2020; AZIZ et al., 2020;

CORTEGIANI et al., 2020b; ALZGHARI et al., 2020; MANSOURABADI et al., 2020; LAN

et al., 2020; RAZMI et al., 2020), incluindo hipertrigliceridemia, prolongamento do intervalo

QT, alterações de enzimas hepáticas, aumento de infecções secundárias, efeitos hepatotóxicos

e anafilaxia.

A revisão rápida da OPAS (2021a) apresenta resultados de 9 ECRs com 2.324

pacientes com COVID-19 severa, mostrando que o tratamento com tocilizumabe, em

comparação com TP ou outros tratamentos, não reduz a mortalidade [RR 1,01 (IC 95%

0,77-1,32); RD 0,2% (IC 95% -3,7% a 5,1%), baixa confiança], mas pode reduzir a

necessidade de ventilação mecânica [RR 0,77 (IC 95% 0,67-0,89); RD -4% (IC 95% -5,7% a

-1,9%), confiança moderada].

5.6.2 Anakinra

Três RS (TALAIE et al., 2020; PUTMAN et al., 2020; RAZMI et al., 2020)

apresentaram resultados favoráveis ao tratamento com anakinra, com diminuição da

mortalidade e de necessidade de ventilação mecânica. Não houve dados de EAs para esta

intervenção.

A esse respeito, Kriz et al. (2020) apresentam que a anakinra pode ajudar a reduzir a

mortalidade, por inibir a inflamação sistêmica. A revisão rápida da OPAS (2021a) analisou

30

um ECR com pacientes COVID-19 de leve a moderada, comparando 59 deles tratados com

anakinra com 55 tratados com TP (sem especificar qual). O resultado foi que a anakinra pode

não melhorar o tempo de resolução dos sintomas e é incerto se ela afeta a mortalidade, a

necessidade de ventilação mecânica ou aumenta os EAs graves. As evidências foram

consideradas de baixa certeza e ressaltam que mais pesquisas são necessárias.

5.6.3 Baricitinib

Apenas Putman et al. (2020) trazem dados sobre o uso de baricitinib. Eles mostram

que não há diferença significativa em relação aos pacientes transferidos à UTI com o uso da

medicação.

Um relatório sugeriu resultados promissores com o tratamento com baricitinib,

porém ele reconheceu a limitação devido ao pequeno tamanho da amostra e ao desenho do

estudo que não era randomizado (KRIZ et al., 2020). Os resultados de um ECR com 1.033

pacientes moderados a graves mostrou que a combinação baricitinib e remdesivir, comparada

a remdesivir combinado a placebo, pode reduzir a mortalidade, a necessidade de ventilação

mecânica e o tempo para resolução dos sintomas. Devido a baixa confiança das evidências,

recomendam mais pesquisas para confirmar ou descartar os achados (OPAS, 2021a).

5.6.4 Siltuximabe

A intervenção com siltuximabe apresentou desfecho de melhora dos sintomas em

AminJafari et al. (2020). Enquanto Razmi et al. (2020) trazem resultados incertos em que um

estudo primário apresentou resultados conflitantes na melhora clínica de 21 pacientes que

receberam esse fármaco. A revisão de Cantini et al. (2020), publicada em dezembro de 2020,

apresentou um estudo aberto, em que 30 pacientes com pneumonia COVID-19 moderada

receberam siltuximabe e 30 do grupo controle foram tratados com TP (sem especificar qual).

O risco de mortalidade em 30 dias foi significativamente menor no grupo siltuximabe (HR

0,462 (IC 95% 0,221- 0,965; p: 0,0399). Todavia, eles afirmaram que devido à falta de mais

estudos e também ao pequeno tamanho da amostra os resultados com esse tratamento foram

inconclusivos.

5.6.5 Plasma convalescente

A terapia de plasma convalescente (PC) é apresentada com resultados favoráveis em

oito RS (SARKAR et al., 2020b; VALK et al., 2020; RAJENDRAN et al., 2020;

31

MANSOURABADI et al., 2020; AMINJAFARI et al., 2020; SUBRAMANIAN et al., 2020;

TALAIE et al., 2020; RAZMI et al., 2020): diminuição da mortalidade, eliminação viral,

melhora clínica, resolução das lesões pulmonares, aumento de anticorpos e melhora dos

sintomas. Juul et al. (2020) e Talaie et al. (2020) mostraram que a terapia com PC não

apresentou diferença significativa na taxa de mortalidade. Nenhum dos estudos trouxe

resultados desfavoráveis a essa intervenção. E Valk et al. (2020) apresentaram resultados

incertos nos desfechos de alta hospitalar, mortalidade e melhoria dos sintomas. Três RS

(SARKAR et al., 2020b; VALK et al., 2020; RAJENDRAN et al., 2020) apresentaram

informações sobre EAs, como sobrecarga circulatória associada à transfusão, reações

alérgicas graves, erupções cutâneas, mancha vermelha facial evanescente, choque anafilático

grave.

Nas duas últimas décadas, a terapia de plasma convalescente foi usada com sucesso

no tratamento da SARS e da MERS (WANG et al., 2021). No entanto, estes autores

apresentam em seu trabalho resultados de metanálise de ECRs que mostram que não houve

diferença estaticamente significativa entre o grupo tratado com PC e o grupo controle em

relação a redução da mortalidade em pacientes com COVID-19 (OR 0,79, IC 95% 0,52-1,19,

I² = 28%) e melhora dos sintomas clínicos (OR 1,21, IC 95% 0,68-2,16; I² = 0%). Porém,

apresentam alguns ensaios não controlados e série de casos que apresentam resultados

favoráveis de redução da mortalidade, melhora dos sintomas clínicos e eliminação viral em

pacientes com COVID-19 tratados com PC dentro de dez dias da doença.

A revisão rápida da OPAS (2021a) apresenta resultados semelhantes na análise de

dez ECRs, entre eles o RECOVERY com 10.460 pacientes: PC provavelmente não reduz a

mortalidade [RR 1,02 (IC 95% 0,93-1,11); RD 0,3% (IC 95% -1,1% a 1,8%), confiança

moderada] é incerto se ele reduz a ventilação mecânica invasiva [RR 0,78 (IC 95%

0,51-1,17); RD -3,8% (IC 95% -8,5% a 2,9%); muito baixa confiança] e é incerto se o PC

afeta a resolução ou melhora dos sintomas [RR 1,03 (IC 95% 0,89 a 1,2); RD 1,8% (95% CI

-6,7% a 12,1%); confiança muito baixa].

5.6.6 Interferons

A intervenção com interferons (IFN 𝝰/𝝱) foi apresentada em quatro RS

(MANSOURABADI et al., 2020; YU et al., 2020; LIU W., et al., 2020; FAJGENBAUM et

al., 2020) com dados favoráveis a este tratamento nos desfechos de diminuição da carga viral,

32

menor tempo para PCR negativo, redução da hospitalização e melhora dos sintomas. Liu W.,

et al. (2020) mostraram informações sobre EAs nessa intervenção. Os estudos não

apresentaram dados desfavoráveis, indiferentes e incertos para o tratamento com IFN 𝝰/𝝱.

A revisão rápida da OPAS (2021a), relata que em cinco ECRs que incluíram 4.487

pacientes, em que se comparou o tratamento com interferon 𝝱-1a a tratamento padrão ou

outros tratamentos, a metanálise indicou que a medicação possivelmente não reduz a

mortalidade [RR 1.04 (IC 95% 0.88-1.23); RD 0.6% (IC 95% -1.9% a 3.7%), confiança

moderada], não reduz a necessidade de ventilação mecânica invasiva [RR 0.98 (IC 95%

0.83-1.16); RD -0.3% (IC 95% -2.9% a 2.8%), confiança moderada], e é incerto se interferon

𝝱-1a afeta a resolução dos sintomas [HR 1,1 (IC 95% 0,64-1,87); RD 6% (IC 95% -21,8% a

52,7%), muito baixa confiança]. Em relação ao interferon beta-1b e ao interferon alfa-2b esta

revisão rápida apresentou como incerteza os benefícios e danos potenciais desses tratamentos,

recomendando a necessidade de mais pesquisas.

5.6.7 Imunoglobulina intravenosa

Duas revisões (MANSOURABADI et al., 2020; AMINJAFARI et al., 2020)

apresentaram resultados favoráveis para imunoglobulina intravenosa (IMIV) nos desfechos de

diminuição da mortalidade e de necessidade de ventilação mecânica, e melhora dos sintomas.

Talaie et al. (2020) e Pei et al. (2020) demonstraram que a intervenção não apresentou

diferença significativa na diminuição da mortalidade. E Razmi et al. (2020) mostraram

resultados incertos com informações favoráveis, indiferentes e de eficácia incerta na

recuperação de pacientes graves em que foi administrada a IMIV. Nenhum dado desfavorável

ou de EAs foi apresentado nas revisões. Parece incerto se o tratamento com imunoglobulina

intravenosa pode reduzir a mortalidade e auxiliar na recuperação clínica dos pacientes.

Esses resultados estão de acordo com a análise de três ECRs apresentadas pela

revisão rápida da OPAS (2021a), que apresenta a IMIV como tratamento incerto em relação a

potenciais benefícios e danos aos pacientes com COVID-19. Ressaltam que mais estudos são

necessários para avaliar essa opção terapêutica.

Luo et al. (2021) apresentaram seis protocolos e ressaltaram que maioria deles não

preconiza o uso de imunoglobulinas, porém, recomendam que o tratamento pode ser usado

para aumentar os níveis de imunoglobulina em pacientes em estado crítico ou idosos com

COVID-19.

33

5.6.8 Células tronco mesenquimais e purificação do sangue

As RS de Mansourabadi et al. (2020) e Razmi et al. (2020) apresentaram apenas

dados favoráveis com a utilização da terapia de células tronco mesenquimais do cordão

umbilical (CTM). Diminuição no tempo para PCR negativo, da necessidade de ventilação

mecânica, da taxa de mortalidade e melhora dos sintomas clínicos e da função pulmonar são

os desfechos mostrados.

Numa análise de séries e relatos de casos de pacientes tratados com CTM,

Mahendiratta et al. (2021) sugerem que o tratamento apresentou capacidade de reduzir a

inflamação sistêmica e proteger contra o vírus SARS-CoV-2. A OPAS (2021a), em sua

revisão rápida, analisou três ECRs que utilizaram o transplante de células-tronco

mesenquimais e apresentou como incerto os benefícios e danos dessa intervenção. Os dois

estudos ressaltam que mais pesquisas são necessárias para se ter uma melhor dimensão da

eficácia e segurança deste tratamento.

A terapia de purificação de sangue (PS) foi apresentada apenas na revisão de Razmi

et al. (2020) e com dados favoráveis para os desfechos de melhora clínica e das inflamações.

5.7 Oxigenação por membrana extracorporal

A RS de Haiduc et al. (2020) apresenta resultados inconclusivos para o tratamento

com oxigenação por membrana extracorpórea (OME) veno-venosa (VV) ou veno-arterial

(VA) comparando-a à ventilação mecânica convencional, uma vez que os estudos primários

demonstraram dados favoráveis, dados desfavoráveis e dados de incerteza de eficácia

utilizando OME em pacientes com COVID-19. A revisão apresenta dados sobre EAs, sendo

os mais significativos a hemorragia e a distensão do ventrículo esquerdo e consequente

aumento da pós-carga, na oxigenação por membrana extracorpórea veno-arterial.

Apesar de apenas uma revisão ter abordado esse tratamento, uma revisão recente

sobre a qualidade e a consistência de protocolos para tratamento da COVID-19 inclui a

oxigenação por membrana extracorporal como um tratamento recomendado em sete guias de

prática clínica, sendo dois de painéis internacionais, dois na China, um na Alemanha, um no

Canadá e um sem especificar o país. No entanto, um protocolo mexicano presente nessa

revisão não recomenda o uso de OME, pois recentes relatórios revelaram aumento da

mortalidade em pacientes com COVID-19 utilizando esse tratamento (LUO et al., 2021).

34

5.8 Medicina Tradicional Chinesa

A Medicina Tradicional Chinesa (MTC) é avaliada em quatro RS (XIONG et al.,

2020; FAN et al., 2020; LIU M., et al., 2020; LUO et al., 2020). Xiong et. al. (2020), em que

a fitoterapia é uma de suas vertentes e é utilizada nos quatro estudos incluídos. Ela é composta

por ervas naturais e produtos processados originados de fontes botânicas, minerais, animais,

químicas e biológicas. Todas as RS avaliaram a intervenção com MTC junto ao tratamento

padrão (antivirais, antibióticos, corticosteróides e/ou interferon) comparando-a ao grupo

controle de tratamento padrão, ou tratamento apenas com MTC.

As quatro RS apresentaram dados favoráveis à intervenção combinada com

tratamento padrão (antivirais, antibacterianos, antimaláricos, antiasmáticos, antinflamatórios,

imunomoduladores, oxigênio, terapia de suporte): melhora na eficácia clínica geral, melhora

na tomografia computadorizada (TC) do pulmão, redução no tempo de internação hospitalar,

melhora na pontuação total dos sintomas, melhora na taxa de conversão negativa do PCR, e

menor taxa de agravamento dos pacientes com COVID-19. Uma RS (LIU M., et al., 2020)

mostrou que a MTC combinada ao TP é mais eficaz que ela sozinha. Uma (XIONG et al.,

2020) não mostrou diferença significativa entre os grupos para os desfechos de mortalidade,

na variação de casos críticos a leves, na redução da febre, no tempo para desaparecimento da

tosse, no número de leucócitos e no nível de linfócitos. Liu M., et al. (2020) apresentaram

resultados incertos sobre o tratamento quando MTC é utilizada em combinação com arbidol.

A combinação foi apresentada como eficaz, mas podendo aumentar a taxa de função hepática

anormal. As quatro RS apresentaram dados sobre EAs, que se apresentaram principalmente

como com sintomas gastrintestinais e alterações de função hepática.

Na China a MTC foi incluída no protocolo de tratamento da Covid-19. Um recente

estudo apresentou resultados de dois estudos in vitro em que a MTC inibiu a replicação do

SARS-CoV-2, de um estudo retrospectivo com redução da mortalidade em pacientes com

COVID-19 que receberam esse tratamento, quatro ECRs, um estudo experimental e uma série

de casos em que a MTC combinada ao TP (não especificado) aumentou a taxa de recuperação

dos sintomas, a taxa de cura e encurtou o curso da doença (LI & XU, 2021).

35

6 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Essa revisão rápida incluiu 56 revisões sistemáticas sobre diversos tipos de

tratamentos para COVID-19. A ausência de um tratamento específico para a COVID-19,

demandou da comunidade científica um grande esforço para buscar terapias eficazes, e com

poucos eventos adversos.

A maioria das revisões sistemáticas incluídas são voltadas ao tratamento

farmacológico para a COVID-19, sendo que apenas cinco delas apresentaram resultados com

terapias não farmacológicas, como a medicina tradicional chinesa e a oxigenação por

membrana extracorporal. Independente de ser farmacológico ou não o tratamento, a

comparação entre os resultados e mesmo seu agrupamento para uma apresentação narrativa,

representam um grande desafio tendo em vista a variação nos protocolos de intervenção,

controle e nos desfechos analisados. No entanto, é possível observar que muitas revisões

buscaram apresentar desfechos relacionados à redução da mortalidade, dos sintomas e da

evolução para as formas graves da doença, avaliação do tempo de internação hospitalar, do

tempo de permanência na UTI, da gravidade da condição, duração dos sintomas, da

necessidade de ventilação mecânica invasiva, e eventos adversos.

Os resultados das revisões sistemáticas para cada um dos tratamentos identificados

na elaboração desta revisão rápida, são, em grande maioria, inconclusivos, e a escolha de

qualquer tratamento deve ser realizada com cautela, observando-se sua eficácia e também os

riscos que apresenta.

Dentre os antivirais, a associação de LPV/r não apresentou resultados unânimes, com

a maioria dos dados relatando efeitos incertos ou indiferentes, o que corrobora com a

indicação não favorável ao seu uso pela OPAS (2021a). Remdesevir apresenta resultados

promissores, levando à recomendação favorável para seu uso pela revisão da OPAS (2021a),

apesar de alguns estudos demonstrarem que seu uso é indiferente em relação ao controle.

Umiferovir com ou sem associação apresenta resultados incertos. Apesar de alguns resultados

promissores para alguns desfechos, o uso de favipiravir também é considerado como incerto.

Outros antivirais como baloxavir e oseltamivir foram analisados em poucos estudos.

36

Os antibióticos, inclusive a azitromicina, apresentaram resultados incertos para os

desfechos estudados.

Os resultados desta revisão rápida mostram que a maioria dos estudos apresentou

resultados incertos, não favoráveis, especialmente a hidroxicloroquina, ou indiferentes em

relação ao controle, além de muitos relatos sobre efeitos adversos. O uso dos antimaláricos,

cloroquina e hidroxicloroquina, não é recomendado pela OMS/OPAS.

As RS incluídas nesta revisão rápida apresentaram dados variáveis sobre os

resultados do uso de corticosteróides para o tratamento da COVID-19, entre favoráveis,

indiferentes em relação aos controles e não favoráveis. No entanto, a recomendação atual da

OMS/OPAS mostra-se favorável ao uso dos corticosteróides para tratamento da COVID-19,

após a divulgação dos resultados de um megatrial, em que são apresentados resultados

positivos para desfechos de mortalidade, necessidade de ventilação mecânica e tempo para

resolução dos sintomas.

Os resultados dessa revisão rápida ressaltam que é incerto se as imunoterapias

apresentam benefícios ou danos para pacientes com COVID-19. A maioria dos estudos

incluídos apresentaram amostras pequenas, e muitos sem um grupo comparador. Porém, a

revisão da OPAS (2001b), atualizada em 17 de fevereiro, indica que o tocilizumabe

provavelmente reduz a mortalidade e a necessidade de ventilação.

Poucas RS incluídas apresentaram resultados sobre as técnicas da medicina

tradicional chinesa, em especial seu braço fitoterápico, para tratamento da COVID-19,

mostrando resultados promissores.

A terapia de oxigenação por membrana extracorpórea apresentou resultados

inconclusivos quando comparada à ventilação mecânica convencional, apesar de estudada em

apenas uma revisão sistemática, tem sido frequentemente incluída em guias clínicos para o

tratamento da doença. Todavia, um protocolo clínico não recomenda esse tratamento

relatando aumento da mortalidade em pacientes com COVID-19.

É importante ressaltar que esta revisão rápida tem limitações, e os resultados aqui

apresentados devem ser interpretados com cautela, considerando que se trata de uma doença

muito recente e de grande interesse da comunidade científica.

37

Uma grande limitação, diz respeito à busca de estudos que foi realizada apenas uma

vez, no dia 29 de outubro de 2020. Um novo acesso à mesma plataforma de estudos, realizada

em 17 de fevereiro de 2021, identificou 204.981 estudos, sendo 1.322 revisões sistemáticas,

ou seja, mais do que o dobro do número de revisões encontradas em outubro. Isso reflete a

incrível capacidade da comunidade científica em se mobilizar para realizar estudos e produzir

evidências para apresentar resultados, em curto espaço de tempo, sobre um tema

extremamente relevante como a COVID-19. Outra limitação importante é a falta de avaliação

da qualidade metodológica das revisões sistemáticas incluídas, que foi um dos atalhos

escolhidos para a realização dessa revisão rápida, o que indica que os resultados devem ser

interpretados com cautela.

Além disso, criou-se uma nova categoria de estudos, que possui a capacidade de se

manter atualizada constantemente, quase em tempo real, que são as revisões sistemáticas

vivas. Nesse sentido, os resultados desta revisão rápida devem ser considerados em face ao

rápido surgimento de novos estudos que podem modificar as conclusões acerca da eficácia e

segurança de várias intervenções aqui analisadas. É importante ressaltar que esta revisão

rápida incluiu apenas revisões sistemáticas, por isso alguns tratamentos que têm sido motivo

de polêmica, como a ivermectina, não foram identificados.

Estas considerações remetem à necessidade de escolher fontes confiáveis de

informações sobre COVID-19 e acompanhar sistematicamente as contribuições de novos

estudos que venham a ser realizados.

38

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2021.

50

8A

NE

XO

S

Ane

xo 1

- Es

tudo

s exc

luíd

os e

mot

ivos

da

excl

usão

.

Títu

lo

Aut

ores

M

otiv

o ex

clus

ão

Apo

tent

ially

effe

ctiv

etre

atm

ent

for

CO

VID

-19:

Asy

stem

atic

revi

ewan

d

m

eta-

anal

ysis

of c

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lasm

a th

erap

y in

trea

ting

seve

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ious

dis

ease

. Su

n et

al.

Res

ulta

dos

apre

sent

ados

emco

njun

toco

mes

tudo

s

de

out

ros

coro

naví

rus

(SAR

S-C

oV e

MER

S-C

oV).

ASy

stem

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Anal

ysis

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Cor

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Viru

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(CO

VID

-19)

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nce

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al.

Apre

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udos

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Asy

stem

atic

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ewan

dm

eta-

anal

ysis

ofth

eef

ficac

yan

dsa

fety

ofar

bido

lin

the

treat

men

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oron

aviru

s di

seas

e 20

19.

Wan

g et

al.

Prot

ocol

o de

est

udo.

Asy

stem

atic

revi

ewan

dm

eta-

anal

ysis

ofth

eef

ficac

yan

dsa

fety

ofw

este

rn

m

edic

ine

rout

ine

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men

tcom

bine

dw

ithC

hine

sehe

rbal

med

icin

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the

treat

men

t

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OVI

D-1

9.

Wan

g et

al.

Prot

ocol

o de

est

udo.

Asy

stem

atic

revi

ewof

trial

regi

stry

entri

esfo

rran

dom

ized

clin

ical

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sin

vest

igat

ing

CO

VID

-19

med

ical

pre

vent

ion

and

treat

men

t. Ka

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et a

l. É

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stud

os e

m a

ndam

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.

Asy

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atic

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and

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tyof

chlo

roqu

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men

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CO

VID

-19.

C

orte

gian

i et a

l. O

utro

est

udo

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é a

tual

izaç

ão d

este

.

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mer

s,th

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vale

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obes

and

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apie

sfo

rcor

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irus

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rabi

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l. N

ão a

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pac

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OVI

D-1

9.

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isio

nes

enU

CI

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estra

tegi

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Syst

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icR

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wdu

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SAR

S-C

oV-2

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ulta

dos

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spec

tiva

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. C

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l. N

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RS.

Dru

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ents

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ovid

-19:

livi

ng s

yste

mat

ic re

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and

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wor

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anal

ysis

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emie

niuk

et a

l. O

utro

est

udo

incl

uído

é a

tual

izaç

ão d

este

. H

ydro

xych

loro

quin

eor

Chl

oroq

uine

for

Trea

tmen

tor

Prop

hyla

xis

ofC

OVI

D-1

9:A

Livi

ng S

yste

mat

ic R

evie

w.

Her

nand

ez e

t al.

Paci

ente

s nã

o co

nfirm

ados

com

CO

VID

-19.

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corti

cost

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OVI

D-1

9: a

sys

tem

atic

revi

ew a

nd c

linic

al p

ersp

ectiv

e.

Hal

pin

et a

l. N

ão a

pres

enta

est

udos

com

CO

VID

-19.

N

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tero

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infla

mm

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ydr

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CO

VID

-19:

Asy

stem

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curre

nt e

vide

nce.

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usef

ifard

et a

l. Es

tudo

sin

clui

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não

eram

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cien

tes

com

C

OVI

D-1

9.

Pote

ntia

lRap

idD

iagn

ostic

s,Va

ccin

ean

dTh

erap

eutic

sfo

r201

9N

ovel

Cor

onav

irus

(201

9-nC

oV):

A Sy

stem

atic

Rev

iew

. Pa

ng e

t al.

Os

estu

dos

prim

ário

s nã

o sã

o co

m C

OVI

D-1

9.

Rem

desi

vir f

or th

e Tr

eatm

ent o

f CO

VID

-19:

A S

yste

mat

ic R

evie

w o

f the

Lite

ratu

re.

Mus

a et

al.

Apre

sent

a ap

enas

resu

ltado

s in

vitr

o.

Rev

iew

of t

rials

cur

rent

ly te

stin

g tre

atm

ent a

nd p

reve

ntio

n of

CO

VID

-19.

Fr

agko

u et

al.

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visã

o do

s es

tudo

s em

and

amen

to.

Shou

ldAC

E2be

give

na

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cein

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VID

-19

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tics:

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yste

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ic

revi

ew o

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tegi

es e

nhan

cing

AC

E2.

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et a

l. R

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ão d

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não

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S.

The

effe

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nal

Chi

nese

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icin

efo

rth

etre

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ento

f

ch

ildre

n w

ith C

OVI

D-1

9.

Li e

t al.

Prot

ocol

o de

est

udo.

51

Ane

xo 2

- C

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terís

ticas

das

revi

sões

sist

emát

icas

incl

uída

s, co

nfor

me

tipo

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atam

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.

AN

TIV

IRA

IS

The

mec

hani

stic

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ugs,

prim

ary

endp

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s,ge

ogra

phic

aldi

strib

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nof

clin

ical

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sag

ains

tse

vere

acut

ere

spira

tory

synd

rom

e-re

late

dco

rona

viru

s-2:

A

syst

emat

ic re

view

.

Venk

ates

ulu

et a

l. É

revi

são

de e

stud

os e

m a

ndam

ento

.

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amie

nto

farm

acol

ógic

oen

tiem

pos

dein

certi

dum

bre:

uso

dela

hi

drox

iclo

roqu

ina/

clor

oqui

na e

n el

trat

amie

nto

de C

OVI

D-1

9.

May

ayo-

Vice

nte

et a

l. O

verv

iew

, inc

lui r

evis

ão d

e ou

tro a

rtigo

sel

ecio

nado

.

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min

C fo

r CO

VID

-19:

A li

ving

sys

tem

atic

revi

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dia

et a

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mes

tudo

foic

onsi

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doel

egív

el,a

pena

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ta

algu

ns E

CR

s em

and

amen

to.

Will

the

antim

alar

ial d

rug

take

ove

r to

com

bat C

OVI

D-1

9?

Siva

baky

a et

al.

Não

apre

sent

atra

tam

ento

empa

cien

tes

com

CO

VID

-19.

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or /

ano

publ

icaç

ão o

u ac

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Nº /

paí

s es

tudo

s n

tota

l (I;

C)

Inte

rven

ção

Con

trol

e Fa

vorá

vel i

nter

venç

ão

Indi

fere

nte

Favo

ráve

l con

trol

e In

cert

o EA

s

Verd

ugo-

Paiv

a / 15

/07/

202

0 (pub

licad

o)

2 /

Chi

na

250

(I:

133

; C

: 117

)

LPV/

r 200

mg

e 50

mg,

ora

l, 2x

/d, +

tra

tam

ento

pa

drão

; LP

V/r,

400m

g e

100m

g, o

ral,

2x/d

, +

trata

men

to

padr

ão.

Sem

tra

tam

ent

o;

Trat

amen

to

padr

ão.

Mor

talid

ade

LPV/

r: 25

% n

o gr

upo

cont

role

e 1

9.2%

no

inte

rven

ção

(RR

0.7

7 (0

.45-

1.30

); IC

95%

). Te

mpo

de

esta

dia

no h

ospi

tal

LPV/

r: di

fere

nça

méd

ia d

e 1

dia

(0-3

; IC

95%

) ent

re o

s gr

upos

, se

ndo

o gr

upo

cont

role

com

m

aior

per

man

ênci

a.

Ris

co d

e in

sufic

iênc

ia

resp

irató

ria L

PV/r:

27.

3% n

o gr

upo

cont

role

e 1

9.2%

no

inte

rven

ção

(RR

0.5

6 (0

.32-

0.99

); IC

95%

). Ve

ntila

ção

Mec

ânic

a In

vasi

va

LPV/

r: 14

.1%

gru

po in

terv

ençã

o 18

% c

ontro

le (R

R 0

.79

(0.4

1-1.

49):

CI 9

5%).

Oxi

gena

ção

por m

embr

ana

extra

corp

órea

LPV

/r: 2

.0%

em

am

bos

os g

rupo

s (R

R 1

.01

(0.1

5 - 7

.03:

CI 9

5%)

Tem

po d

e ne

gativ

ação

do

PCR

pa

ra L

Pv/r:

não

hou

ve d

ifere

nça

sign

ifica

tiva

entre

os

grup

os.

Dia

rreia

e n

áuse

a,

aste

nia,

dor

abd

omin

al,

vôm

itos,

dor

es d

e ca

beça

e

erup

ções

cut

ânea

s. 2

es

tudo

s: 4

9,5%

e 0

% d

o gr

upo

cont

role

tive

ram

Ea

s gr

aves

em

co

mpa

raçã

o co

m 4

8,4%

e

35,3

% d

o gr

upo

inte

rven

ção

(RR

2.4

2 (0

.22-

26.9

1); C

I 95%

).

Yao/

24

/02/

202

0 (a

ceito

)

4 /

Chi

na

138

(I: 5

6;

C: 8

2)

LPV/

r Se

m

med

icaç

ão;

Ar

bido

l.

LPV/

r: 4

paci

ente

s, 3

m

elho

rara

m o

s si

ntom

as

asso

ciad

os à

pne

umon

ia, d

ois

dos

quai

s fo

ram

con

firm

ados

co

mo

CO

VID

-19

nega

tivos

e

1 Es

tudo

retro

spec

tivo

(134

pa

cien

tes)

: não

hou

ve d

ifere

nça

sign

ifica

tiva

entre

os

grup

os

LPV/

r (n

= 52

), ar

bido

l (n

= 34

) e

cont

role

(n =

48)

na

mel

hora

dos

Dia

rreia

, náu

sea

e as

teni

a fo

ram

as

reaç

ões

rela

tada

s co

m m

ais

frequ

ênci

a em

pac

ient

es

52

tiver

am a

lta, e

um

del

es fo

i ne

gativ

o pa

ra o

víru

s no

pr

imei

ro te

ste.

sint

omas

ou

na re

duçã

o da

s ca

rgas

vira

is. A

taxa

neg

ativ

a de

ác

ido

nucl

éico

no

dia

sete

foi

71,8

%, 8

2,6%

e 7

7,1%

, re

spec

tivam

ente

(P =

0,79

).

rece

bend

o te

rapi

a co

m

LPV/

r.

Hus

sain /

12/0

9/20

20

(ace

ito)

16 /

Chi

na,

Sing

apu

ra, H

ong

Kong

, Ita

lia,

Espa

nha,

EU

A,

Japã

o,

Áust

ria,

Fran

ça,

Alem

anha

, H

olan

da, C

anad

á

1.19

6

(I: 9

05;

C: 2

91)

LPV/

r ora

l 40

0/10

0mg,

por

14

d +

TP. L

PV/r

oral

200

/50m

g 2x

/d. U

mife

novi

r 20

0mg

+ LP

V/r.

Um

ifeno

vir 0

,2g

3x/d

. R

emde

sivi

r por

10

d: 2

00m

g i.v

. (d

ia 1

), 10

0mg

(dia

2-1

0).

LPV/

r 40

0/10

0mg

q12H

+

ribav

irina

40

0mg

q12H

+

IFN

𝝱-1

b s.

c. 3

do

ses

em d

ias

alte

rnad

os p

or

14d.

LPV

/r 40

0/10

0mg,

por

14

d, 2

x/d

+ IF

N-𝝰 5

milh

ões

de U

2x/

d.

LPV/

r 40

0/10

0mg

q12H

+

umife

novi

r 0,2

g

oral

, 2x/

d +

MTC

(Shu

feng

Ji

edu

caps

ula

2,08

g, o

ral,

3x/d

. LPV

/r,

2x/d

+ IF

Ns

100.

000

U/k

g,

2x/d

. LPV

/r 20

0/50

mg

2x/d

+

HC

Q 2

00m

g 2x

/d.

Ose

ltam

ivir

75m

g 2x

/d p

or

5d +

m

etilp

redn

isol

on

Um

ifeno

vir o

ral

100m

g 3x

/d,

7-14

d.

LPV

400m

g q1

2H -

riton

avir

oral

10

0mg

q12H

. LP

V 40

0mg

q12H

- rit

onav

ir 10

0mg

q12H

. Fa

vipi

ravi

r [D

ia 1

: 16

00m

g;

Dia

s 2-

14:

600

mg

2x/d

e

IFN

-𝝰 5

m

ilhõe

s de

U 2

x/d.

LP

V/r

dois

co

mpr

imi

dos,

2x/

d + um

ifeno

vir 2

00m

g,

3x/d

. H

CQ

40

0mg/

d.

1 EC

não

rand

omiz

ado:

LPV

/r +

INFs

par

ecer

am m

ostra

r m

elho

res

resu

ltado

s no

tra

tam

ento

aos

doe

ntes

. 1

Série

de

caso

s: A

ntiv

irais

com

hi

drox

iclo

roqu

ina

ou

met

ilpre

dnis

olon

a po

de re

duzi

r o

tem

po d

e in

tern

ação

e p

ode

mel

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r os

resu

ltado

s cl

ínic

os.

A te

rapi

a an

tivira

l soz

inha

faz

pouc

o pa

ra m

elho

rar

sign

ifica

tivam

ente

os

resu

ltado

s cl

ínic

os. E

ssa

conc

lusã

o se

al

inha

com

os

resu

ltado

s do

s EC

Rs.

LP

V/r +

hi

drox

iclo

roq

uina

ou

umife

novi

r pr

ecis

a se

r m

ais

inve

stig

ado,

ne

nhum

a co

nclu

são

conf

iáve

l pô

de s

er

feita

, poi

s um

es

tudo

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uma

série

de

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s, e

o

outro

não

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rand

omiz

ado

e ta

mbé

m

suje

ito a

vi

és.

LPV/

r: ná

usea

s, v

ômito

s,

diar

reia

e fu

nção

hep

átic

a an

orm

ais.

R

emde

sivi

r: 10

2/15

5 (6

6%) g

rupo

inte

rven

ção

e 50

/78

(64%

) de

78

grup

o pl

aceb

o. O

s ev

ento

s ad

vers

os

incl

uíra

m n

áuse

a au

tolim

itada

e d

iarre

ia

sem

dife

renç

a en

tre o

s do

is g

rupo

s.

53

a 2

pts:

80m

g po

r 3d,

40m

g (d

ia 4

-6),

20m

g (d

ia 7

-9);

ou1p

t: 40

mg

por 5

d,

20m

g (d

ia

5-10

). LP

V/r

800/

200m

g/d

+ H

CQ

400

mg/

d ,

ou d

arun

avir

(e

cobi

cist

ate)

40

0mg/

d.

Hua

ng /

01/0

7/20

20

(ace

ito)

12 /

Chi

na

1.09

9 (I:

50

3; C

: 59

6)

Um

ifeno

vir

Trat

amen

to

padr

ão.

Trat

amen

to

padr

ão

+ an

tivira

l (L

PV/r

ou

favi

pira

vir

). Trat

amen

to

padr

ão

+ IF

N.

Taxa

neg

ativ

a de

PC

R n

o di

a 14

(RR

: 1,2

7; IC

95%

: 1,0

4 a

1,55

; I² =

63%

).

Não

hou

ve d

ifere

nça

sign

ifica

tiva

do te

mpo

de

conv

ersã

o ne

gativ

a pa

ra á

cido

nuc

leic

o en

tre o

gr

upo

umife

novi

r e o

con

trole

(M

D: 0

,09;

IC 9

5%: -

1,48

a 1

,65;

I²

= 89

%).

Taxa

neg

ativ

a de

PC

R n

o di

a 7

(RR

: 1,0

9; 9

5%; I

C: 0

,91-

1,31

; I²

= 44

%).

Des

fech

o co

mpo

sto:

inte

rnaç

ão

em u

nida

de d

e te

rapi

a in

tens

iva

ou v

entil

ação

mec

ânic

a ou

óbi

to

- (R

R: 1

,20;

IC 9

5%: 0

,61-

2,37

; I²

= 38

%).

Des

fech

os s

ecun

dário

s: ta

xa d

e al

ívio

da

febr

e no

dia

7 (R

R:

1,00

; IC

95%

: 0,9

1-1,

10; I

² =

0%);

taxa

de

alív

io d

a to

sse

no

dia

7 (R

R: 1

,00;

IC 9

5%: 0

,85

a 1,

18; I

² = 0

%),

tem

po in

tern

ação

ho

spita

lar (

MD

: 1,3

4; IC

95%

: -2

,08

a 4,

76; I

² = 9

7%).

Um

ifeno

vir f

oi s

egur

o em

pa

cien

tes

com

CO

VID-1

9 (R

R p

ara

inci

dênc

ia d

e ev

ento

s ad

vers

os: 1

,29;

IC

95%

: 0,5

7 a

2,92

; I² =

56

%).

Fred

ians

yah

/ 25

/07/

202

0 (a

ceito

)

4 /

Chi

na,

EUA

298

(I: 2

19;

C: 7

9)

Rem

desi

vir,

299m

g no

dia

1,

segu

ido

de 1

00

mg/

d

Plac

ebo

23

7 pa

cien

tes

(158

gru

po

rem

desi

vir e

79

plac

ebo)

. R

eduç

ão n

ão s

igni

ficat

iva

do

tem

po n

eces

sário

par

a at

ingi

r a

mel

horia

clín

ica.

Mor

talid

ade

e te

mpo

de

depu

raçã

o vi

ral

paci

ente

s gr

aves

não

fora

m

sign

ifica

tivam

ente

dife

rent

es d

e pl

aceb

o.

H

omem

de

35 a

nos,

a

pneu

mon

ia

mel

horo

u ap

ós 7

dia

s de

tra

tam

ento

. 1

estu

do m

aior

de

scob

riu

que,

apó

s um

cur

so d

e 10

dia

s de

Um

dos

est

udos

prim

ário

s m

ostro

u EA

s m

ais

frequ

ente

s no

gru

po

rem

desi

vir d

o qu

e no

gr

upo

plac

ebo.

54

trata

men

to

com

re

mde

sivi

r, 68

% (3

6 de

53

) dos

pa

cien

tes

apre

sent

ara

m m

elho

ra

clín

ica.

D

avie

s/

28/0

5/20

20 (p

ublic

ado)

2 /

Chi

na

236

(I: 1

58;

C: 7

8)

Rem

desi

vir

Plac

ebo

1 es

tudo

obs

ervo

u um

men

or

tem

po e

stat

istic

amen

te

sign

ifcat

ivo

de re

cupe

raçã

o em

pa

cien

tes

trata

dos

com

re

mde

sivi

r (11

vs

15 d

ias;

p

<0,0

01).

Red

ução

não

sig

nific

ativ

a do

ris

co d

e m

orta

lidad

e (8

% v

s 12

%; p

= 0

,059

).

1 es

tudo

o b

enef

ício

do

tem

po

para

a m

elho

ra c

línic

a nã

o fo

i es

tatis

ticam

ente

sig

nific

ativ

o (2

1 vs

23

dias

, HR

1,2

3, IC

95%

0,

87 a

1,7

5).

Vent

ilaçã

o in

vasi

va e

uso

de

oxig

ênio

no

dia

28 (1

% v

s 4%

e

12%

vs

17%

, res

pect

ivam

ente

).

Men

os E

As g

rave

s em

pa

cien

tes

tom

ando

re

mde

sivi

r (18

%) e

m

com

para

ção

com

pla

cebo

(2

6%).

Mai

s pa

cien

tes

no

grup

o re

mde

sivi

r de

scon

tinua

ram

o

trata

men

to p

or c

ausa

de

1 EA

em

com

para

ção

com

o

plac

ebo

(12%

vs

5%).

A pa

rada

car

díac

a fo

i re

lata

da e

m u

m p

acie

nte

no g

rupo

rem

desi

vir.

Dis

funç

ão d

e m

últip

los

órgã

os, c

hoqu

e sé

ptic

o,

lesã

o re

nal a

guda

e

hipo

tens

ão ta

mbé

m fo

ram

re

lata

dos

com

o Ea

s en

tre

paci

ente

s qu

e re

cebe

ram

re

mde

sivi

r. Zh

ong /

24/0

4/20

20

(ace

ito)

7 /

Chi

na,

Fran

ça

644

(I: 3

42;

C: 3

02)

LPV/

r 40

0mg/

100

mg,

po

q12

h ×

14d.

LP

V/r

400m

g/10

0 m

g,

po q

12h

× 5d

. Ar

bido

l 0,2

g po

tid

× 5

d +

spra

y de

IFN

-α2b

e

trata

men

to d

e su

porte

. Arb

idol

20

0mg

po q

8h +

LP

V/r

400m

g/10

0 m

g po

q12

h ×

5–

21d.

Trat

amen

to

de

supo

rte.

Cui

dado

pa

drão

. Sp

ray

de

IFN

-α2b

e

trata

men

to

de

supo

rte.

LPV/

r 40

0mg/

100m

g po

q1

2h ×

5–

21d.

LP

V/r +

IF

N-α

sp

ray.

Ar

bido

l.

LPV/

r: m

ostro

u m

aior

po

rcen

tage

m d

e m

elho

ra c

línic

a e

mor

talid

ade

num

eric

amen

te

men

or e

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ompa

raçã

o co

m o

tra

tam

ento

pad

rão.

Foi

as

soci

ada

a m

enor

pe

rman

ênci

a na

uni

dade

de

tera

pia

inte

nsiv

a.

Arbi

dol +

LPV

/r m

ostro

u um

a ta

xa d

e co

nver

são

nega

tiva

elev

ada

sign

ifica

tiva

do te

ste

de

coro

naví

rus

em 7

dia

s e

14

dias

, em

com

para

ção

com

o

grup

o de

mon

oter

apia

com

LP

V/r.

O g

rupo

de

tera

pia

com

bina

da e

xibi

u um

a m

elho

ra

sign

ifica

tiva

na T

C d

e tó

rax

em

7 di

as.

LPV/

r - N

ão h

ouve

dife

renç

a no

te

mpo

até

a m

elho

ra c

línic

a,

tem

po d

esde

a ra

ndom

izaç

ão

até

a m

orte

, dur

ação

da

oxig

enot

erap

ia e

tem

po d

e in

tern

ação

hos

pita

lar.

LP

V/r o

u ar

bido

l não

mos

trara

m

dife

renç

a na

taxa

de

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ersã

o ne

gativ

a do

test

e de

RN

A em

co

mpa

raçã

o co

m o

con

trole

, não

ob

serv

aram

dife

renç

a no

cur

so

de te

mpo

de

defe

rves

cênc

ia e

re

solu

ção

das

anor

mal

idad

es

pulm

onar

es ra

diog

ráfic

as.

LPV/

r foi

ass

ocia

da a

m

ais

even

tos

adve

rsos

ga

stro

inte

stin

ais

e ev

ento

s ad

vers

os m

enos

gr

aves

. Os

efei

tos

adve

rsos

incl

uem

nív

eis

elev

ados

de

bilir

rubi

na,

dist

úrbi

os

gast

roin

test

inai

s em

am

bos

os g

rupo

s: g

rupo

ar

bido

l e L

PV/r

e o

grup

o LP

V/r.

55

Zhan

g / 14

/05/

202

0 (pub

licad

o)

45 /

Chi

na,

Cin

gapu

ra,

Cor

éia

do S

ul e

H

ong

Kong

5.11

9 (I:

3.

040;

C

: 2.

079)

LPV/

r C

ombi

naç

ões

antiv

irais

(o

selta

miv

ir,

ganc

iclo

vir, rib

aviri

na

e ar

bido

l) ou

NE,

co

m o

u se

m

antib

iótic

o.

8

estu

dos,

633

par

ticip

ante

s LP

V/r,

13 e

stud

os, 2

.079

pa

rtici

pant

es o

utra

s co

mbi

naçõ

es a

ntiv

irais

ou

NE.

Ta

xa g

eral

de

mor

talid

ade

foi d

e 5,

7%. T

axa

gera

l de

SDR

A:

20,2

%. N

a an

ális

e de

sub

grup

o,

o gr

upo

LPV/

r tev

e um

a ta

xa

mai

s ba

ixa

de S

DR

A, e

mbo

ra

essa

dife

renç

a nã

o te

nha

sido

es

tatis

ticam

ente

sig

nific

ativ

a (1

5,6%

vs

24,2

%, P

=0,4

9). A

ta

xa d

e m

orta

lidad

e fo

i co

mpa

ráve

l ent

re o

s gr

upos

LP

V/r e

con

trole

(6,2

% v

s 5,

5%,

resp

ectiv

amen

te; P

=0,9

3).

Lim

a /

08/0

6/20

20 (p

ublic

ado)

5 /

Chi

na,

EUA

250

(I: 1

50;

C: 1

00)

LPV/

r 40

0/10

0mg,

or

al. L

PV/r

400/

100m

g,

q12h

, ora

l, +

umife

novi

r 20

0mg,

q12

h,

oral

. R

emde

sivi

r. G

anci

clov

ir e

Ose

ltam

ivir.

So

luçã

o co

nten

do

umife

novi

r (2

0,0%

), LP

V/r

(17,

4%) e

IFN

(1

9,4%

) por

in

alaç

ão.

Trat

amen

to

padr

ão

(sup

lem

ent

ação

de

oxig

ênio

, ve

ntila

ção

não

inva

siva

e

inva

siva

, an

tibió

tico

s, s

upor

te

vaso

pres

sor

, ter

apia

de

su

bstit

uiç

ão re

nal e

O

ME)

Rem

desi

vir:

Mel

horia

s no

s ac

hado

s de

imag

em p

ulm

onar

e

aum

ento

da

pres

são

de

oxig

ênio

fora

m o

bser

vado

s ap

ós o

trat

amen

to c

om

rem

desi

vir.

LPV/

r não

aum

enta

a e

ficác

ia d

o tra

tam

ento

pad

rão.

LP

V/r:

Apen

as o

s cu

idad

os d

e su

porte

(oxi

gêni

o,

cont

role

de

fluid

os

e ve

ntila

ção

mec

ânic

a) fo

ram

as

soci

ados

à

recu

pera

ção

do

paci

ente

.

LPV/

r: A

com

bina

ção

de L

PV/r

com

arb

idol

to

rna

difíc

il as

soci

ar o

ef

eito

an

tivira

l ob

serv

ado

ao L

PV/r

ou

ao s

eu e

feito

si

nérg

ico

com

o

arbi

dol.

Siem

ieni

uk / 04

/09/

202

0 (a

ceito

)

41 /

Chi

na,

Espa

nha,

Bra

sil,

EUA,

C

anad

a,

Rei

no

Uni

do,

Turq

uia,

Ita

lia,

Alem

anha

, H

ong

Kong

,

16.5

88

(I: N

E;

C: N

E)

LPV/

r 200

mg

e 50

mg

2x/d

por

7-

10d.

LPV

/r 20

0mg

e 50

mg

2x/d

por

7-1

4d.

LPV/

r 400

mg

e 10

0mg

2x/d

por

14

d. L

PV/r

500m

g 2x

/d p

or

14d.

LPV

/r 40

0mg

e 10

0mg

2x/d

por

14d

+

ribav

arin

a 40

0mg

2x/d

por

Trat

amen

to

padr

ão

LPV/

r vs

TP: d

uraç

ão

hosp

italiz

ação

foi m

ais

curta

em

pa

cien

tes

que

rece

bera

m L

PV/r

(dife

renç

a m

édia

−1,

33 d

ias,

−2

,38

a −0

,29)

. R

emde

sivi

r: m

orta

lidad

e: A

m

eta-

anál

ise

da re

de d

e ef

eito

s fix

os m

ostro

u qu

e m

enos

pa

cien

tes

rand

omiz

ados

par

a re

mde

sivi

r (pr

obab

ilidad

e pr

opor

ção

0,64

, 0,4

3 a

0,94

; di

fere

nça

de ri

sco

91 a

men

os

por 1

000,

154

a m

enos

a 1

4 a

men

os) m

orre

ram

do

que

Elim

inaç

ão v

iral e

m 7

dia

s: 1

1 EC

R, 8

76 p

artic

ipan

tes.

LPV

/r,

rem

desi

vir e

TP.

Não

se

enco

ntro

u ev

idên

cia

de q

ue

qual

quer

um

a da

s in

terv

ençõ

es

aum

ento

u a

taxa

de

elim

inaç

ão

vira

l. D

uraç

ão h

ospi

taliz

ação

: Em

co

mpa

raçã

o co

m o

TP,

não

ho

uve

evid

ênci

a de

que

re

mde

sivi

r (co

nfia

nça

baix

a)

dim

inue

o te

mpo

de

inte

rnaç

ão.

Ve

ntila

ção

mec

ânic

a:

Em

com

para

ção

com

o

trata

men

to

padr

ão, a

ev

idên

cia

era

men

os c

erta

pa

ra

rem

desi

vir

(OR

0,7

8,

0,57

a 1

,08;

di

fere

nça

de

13 E

CR

, 1.9

38

parti

cipa

ntes

. O

rem

desi

vir n

ão re

sulto

u em

aum

ento

sub

stan

cial

no

s EA

s le

vand

o à

desc

ontin

uaçã

o do

m

edic

amen

to e

m

com

para

ção

com

o T

P (O

R 1

,27,

0,5

1 a

4,07

; di

fere

nça

de ri

sco

4 a

mai

s po

r 100

0, 7

a m

enos

a

43 a

mai

s).

56

Sing

apu

ra,

Cor

eia

do S

ul,

Taiw

an,

Gre

cia,

Ira

n,

Din

amar

ca,

Mex

ico,

Ja

pão.

14d

+ IF

N

beta

-1b,

1-3

ml

em d

ias

alte

rnad

os.

Rem

desi

vir

100m

g/d

por 5

d,

ou p

or 1

0d.

aque

les

rand

omiz

ados

par

a TP

. Te

mpo

par

a a

reso

luçã

o do

s si

ntom

as: r

emde

sivi

r (di

fere

nça

méd

ia -2

,62

dias

, int

erva

lo d

e cr

edib

ilidad

e de

95%

-4,3

0 a

-0,5

6) e

LPV

/r (-1

,12

dias

, -2,

06

a -0

,37)

tive

ram

um

a du

raçã

o do

s si

ntom

as m

ais

curta

do

que

os p

acie

ntes

de

TP.

risco

23

a m

enos

por

10

00, 4

7 m

enos

a 8

m

ais;

co

nfia

nça

baix

a).

Juul /

17/0

9/20

20 (p

ublic

ado)

33 /

NE

15.4

96

(I:

5.89

2;

C:

9.60

4)

LPV/

r +

trata

men

to

padr

ão.

Rem

desi

vir.

Trat

amen

to

padr

ão.

Plac

ebo.

Mor

talid

ade

por t

odas

as

caus

as: r

emde

sivi

r: m

eta-

anál

ise

de e

feito

fixo

m

ostro

u ev

idên

cias

de

um e

feito

be

néfic

o de

rem

desi

vir v

ersu

s pl

aceb

o em

toda

s as

cau

sas

de

mor

talid

ade

(RR

0,6

7; IC

95%

0,

47–0

,96;

p =

0,0

3; I²

= 5

8%; 2

en

saio

s; c

onfia

nça

mui

to b

aixa

) Te

mpo

par

a m

elho

ra/re

cupe

raçã

o cl

ínic

a:

rem

desi

vir:

met

a-an

ális

e de

ef

eito

s al

eató

rios

mos

trou

evid

ênci

as d

e ef

eito

s be

néfic

os

de re

mde

sivi

r ver

sus

plac

ebo

no

tem

po p

ara

mel

hora

clín

ica

(razã

o lo

g da

s m

édia

s -0

,28;

IC

95%

-0,5

5 a

-0,0

2; p

= 0

,04;

I² =

0%

; 2 e

nsai

os; c

onfia

nça

mui

to

baix

a).

Mor

talid

ade

por t

odas

as

caus

as:

rem

desi

vir:

met

a-an

ális

e de

ef

eito

s al

eató

rios

não

mos

trou

nenh

uma

evid

ênci

a de

dife

renç

a en

tre re

mde

sivi

r e p

lace

bo e

m

toda

s as

cau

sas

de m

orta

lidad

e (R

R 0

,74;

IC 9

5% 0

,40-

1,37

; p =

0,

34, I

² = 5

8%; 2

ens

aios

; co

nfia

nça

mui

to b

aixa

).

(LPV

/r): m

etan

ális

e de

ef

eito

s al

eató

rios

não

mos

trou

nenh

uma

evid

ênci

a de

dife

renç

a en

tre L

Pv/r

vs T

P em

EAs

gr

aves

(RR

0,6

4; IC

95%

0,

39-1

,04;

p =

0,0

7, I²

=

0%; 2

ens

aios

; con

fianç

a m

uito

bai

xa).

A m

eta-

anál

ise

de e

feito

s al

eató

rios

não

mos

trou

nenh

uma

evid

ênci

a de

di

fere

nça

entre

LPV

/r vs

TP

em

EAs

não

gra

ves

(RR

1,1

4; IC

95%

0,8

5 1,

53; p

= 0

,38,

I² =

75%

; 2

ensa

ios;

con

fianç

a m

uito

ba

ixa)

. R

emde

sivi

r: A

met

a-an

ális

e de

efe

itos

alea

tório

s m

ostro

u ev

idên

cias

de

um e

feito

be

néfic

o de

rem

desi

vir v

s pl

aceb

o em

EAs

gra

ves

(RR

0,7

7; IC

95%

0,

63-0

,94;

p =

0,0

09, I

² =

0%; 2

ens

aios

; con

fianç

a m

uito

bai

xa).

A m

eta-

anál

ise

de e

feito

s al

eató

rios

não

mos

trou

nenh

uma

evid

ênci

a de

di

fere

nça

entre

rem

desi

vir

vs p

lace

bo e

m E

As n

ão

grav

es (R

R 0

,94;

IC 9

5%

0,80

-1,1

1; p

= 0

,48,

I² =

29

%; 2

est

udos

; con

fianç

a ba

ixa)

.

57

Liu /

06/0

7/20

20 (p

ublic

ado)

12 /

Chi

na,

EUA,

Fr

ança

1.93

1 (I:

NE;

C

: NE)

LPV/

r 20

0mg/

50m

g.

LPV/

r 40

0/10

0mg

por

14d,

ou

por 1

0d

ou m

ais.

U

mife

novi

r 20

0mg

por

7–14

d.

Favi

pira

vir

1.60

0mg

no d

ia

1 e

600m

g no

s di

as 2

-14

+ IF

N-α

60μ

g po

r in

alaç

ão d

e ae

ross

ol.

Favi

pira

vir

1.60

0 m

g no

dia

1

e 60

0mg

para

7–

10d.

LPV/

r 20

0mg/

50m

g,

500m

g no

s di

as

1-14

+

IFN

-α

60μg

por

in

alaç

ão

de

aero

ssol

. Se

m

LPV/

r. U

mife

novi

r 200

mg

por

7–10

d.

LPV/

r: 1

ECR

, 199

par

ticip

ante

s gr

aves

. 1 E

CR

, 28

parti

cipa

ntes

nã

o gr

aves

. 1 e

stud

o ob

serv

acio

nal,

120

parti

cipa

ntes

co

m g

ravi

dade

mis

ta. P

ara

paci

ente

s gr

aves

, LPV

/r po

de

resu

ltar e

m p

eque

na re

duçã

o na

mor

talid

ade

(RD

2,4

%

men

os m

orte

s, IC

95%

redu

ção

de 5

,7%

par

a au

men

to d

e 3,

1%)

e re

duçõ

es n

o te

mpo

de

perm

anên

cia

na U

TI (

RD

5d

mai

s cu

rto, C

I 95%

, 0-9

d) e

pe

rman

ênci

a ho

spita

lar (

RD

1d

mai

s cu

rto, C

I 95%

0-2

d).

Um

ifeno

vir:

1 es

tudo

ob

serv

acio

nal,

504

parti

cipa

ntes

co

m g

ravi

dade

s m

ista

s re

lato

u gr

ande

dim

inui

ção

na

mor

talid

ade

entre

aqu

eles

que

re

cebe

ram

um

ifeno

vir (

OR

0,1

8,

IC 9

5% 0

,08-

0,45

). Fa

vipi

ravi

r: 1

ECR

, 236

par

ticip

ante

s co

m

grav

idad

e m

ista

(88,

6% n

ão

grav

e) c

ompa

rou

favi

pira

vir x

um

ifeno

vir,

rela

tou

um p

ossí

vel

aum

ento

na

recu

pera

ção

clín

ica

no d

ia 7

com

favi

pira

vir (

RR

1,

18, I

C 9

5% 0

,95-

1,48

). 1

estu

do n

ão ra

ndom

izad

o qu

e en

volv

eu 8

0 pa

rtici

pant

es n

ão

grav

es c

ompa

rou

favi

pira

vir a

LP

v/r e

rela

tou

aum

ento

da

depu

raçã

o vi

ral n

o di

a 7

com

fa

vipi

ravi

r (H

R 3

,43,

IC 9

5%,

1,16

-10,

15).

Um

ifeno

vir:

1 EC

R, 2

3 pa

rtici

pant

es

com

doe

nça

CO

VID

-19

não

grav

e fo

rnec

eu

evid

ênci

as

limita

das

de

efei

tos

ince

rtos

do

trata

men

to

com

um

ifeno

vir n

a el

imin

ação

vi

ral n

o di

a 14

, alív

io d

a to

sse

no d

ia

7, fe

bre

no

dia

7 e

prog

ress

ão

para

doe

nça

grav

e.

LPV/

r: ho

uve

evid

ênci

a de

qu

alid

ade

mui

to b

aixa

de

efe

itos

ince

rtos

de

LPV/

r no

alív

io d

a to

sse

no d

ia

7,

prog

ress

ão

para

doe

nça

grav

e, fe

bre

no d

ia 7

e

tem

po d

e in

tern

ação

ho

spita

lar.

LPV/

r: 1

ECR

, 194

pa

rtici

pant

es g

rave

, e

outro

EC

R, 2

8 pa

rtici

pant

es n

ão g

rave

nã

o re

lata

ram

dia

rreia

em

se

us g

rupo

s de

con

trole

. A

inci

dênc

ia d

e di

arre

ia

no g

rupo

de

inte

rven

ção

foi d

e 6,

0% (I

C 9

5% 1

,7%

a

10,4

%. O

1ª E

CR

re

lato

u qu

e LP

V/r

prov

avel

men

te a

umen

tou

a ná

usea

(MD

9,5

%, I

C

95%

, 3,6

% a

15,

4%) e

vô

mito

s (D

M 6

,3%

, IC

95

%, 1

,4%

a 1

1,2%

). U

mife

novi

r: 1

ECR

, 23

parti

cipa

ntes

com

doe

nça

CO

VID

-19

não

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e,

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tou

que

nenh

um

paci

ente

nos

gru

pos

de

trata

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to o

u co

ntro

le

teve

dia

rreia

ou

dim

inui

ção

do a

petit

e (e

vidê

ncia

de

qual

idad

e m

uito

bai

xa).

Fajg

enba

um/

27/0

5/20

20 (p

ublic

ado)

155

/ C

hina

, Af

egan

istã

o,

Fran

ça,

Alem

anha

, Itá

lia,

Japã

o,

9.15

2 (I:

NE;

C

: NE)

LPV/

r com

ou

se IF

N

alfa

/bet

a.

Um

ifeno

vir.

Ose

ltam

ivir

Favi

pira

vir

Um

ifeno

vir:

1 es

tudo

com

67

parti

cipa

ntes

reve

lou

dim

inui

ção

da m

orta

lidad

e e

mel

hora

da

alta

hos

pita

lar e

m p

acie

ntes

tra

tado

s co

m u

mife

novi

r.

Tem

po d

o pa

cien

te p

ara

resp

osta

clin

icam

ente

si

gnifi

cativ

a (T

RC

S).

LPV/

r: 1

ECR

não

rela

tou

nenh

um b

enef

ício

alé

m d

o pa

drão

de

trata

men

to.

LPV/

r + IF

N: f

oram

ass

ocia

dos

a TC

RC

S m

édio

de

<2 s

eman

as.

Um

ifeno

vir d

emon

stro

u um

Tem

po d

o pa

cien

te

para

resp

osta

cl

inic

amen

te

sign

ifica

tiva

(TR

CS)

. O

selta

miv

ir (1

0 pa

rtici

pant

es, 1

0 es

tudo

s) fo

i as

soci

ado

ao T

RC

S

58

Cor

éia,

Es

cóci

a,

Cin

gapu

ra,

Espa

nha,

Ta

iwan

, R

eino

U

nido

, EU

A,

Viet

nã.

TRC

S de

10,

9 (7

,78)

dia

s,

embo

ra o

tam

anho

da

amos

tra

foss

e ba

ixo.

méd

io m

ais

long

o de

19,

8 (1

0,62

). U

mife

novi

r: 1

ECR

de

mon

stro

u m

aior

m

elho

ra c

línic

a em

pa

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tes

trata

dos

com

favi

pira

vir d

o qu

e um

ifeno

vir

entre

pac

ient

es

mod

erad

amen

te

enfe

rmos

. C

hand

ras

ekar /

15/0

7/20

20 (p

ublic

ado)

29 /

Chi

na,

Fran

ça,

Esta

dos

Uni

dos,

Br

asil,

C

orei

a do

Sul

.

5.20

7 (I:

3.

624;

C

: 1.

583)

LPV/

r. Ba

loxa

vir

mar

boxi

l. Fa

vipi

ravi

r. R

emde

sivi

r

LPV/

r. O

utro

s N

E.

M

orta

lidad

e: in

terv

ençã

o vs

co

ntro

le: s

ub-a

nális

e de

gru

po

antiv

irais

(n =

550

) (O

R: 0

,83;

IC

95%

: 0,4

9-1,

38) n

ão m

ostra

ram

di

fere

nça

esta

tistic

amen

te

sign

ifica

tiva.

Ta

xa d

e ve

ntila

ção

mec

ânic

a: 7

es

tudo

s (n

= 2

.317

), as

taxa

s co

mbi

nada

s no

s gr

upos

in

terv

ençã

o e

cont

role

fora

m d

e 13

,5%

vs

9,8%

, re

spec

tivam

ente

, sem

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a (O

R: 1

,58;

IC 9

5%,

0,60

-4,1

5; I²

= 8

5%).

Elim

inaç

ão v

iral:

15 e

stud

os,

grup

o in

terv

ençã

o (n

= 3

93) p

ara

a el

imin

ação

vira

l foi

de

80%

(IC

95

%, 7

0,7%

-89,

4%).

6 es

tudo

s (n

= 4

61) g

rupo

s de

inte

rven

ção

e co

ntro

le, a

s ta

xas

com

bina

das

fora

m d

e 74

,9%

vs

66,8

%,

resp

ectiv

amen

te, s

em d

ifere

nça

sign

ifica

tiva

(OR

: 1,8

6; IC

95%

, 0,

76 -4

,54;

I² =

58%

). R

ecup

eraç

ão c

línic

a: 4

est

udos

, co

m g

rupo

s in

terv

ençã

o e

cont

role

, as

taxa

s co

mbi

nada

s fo

ram

de

64,1

% e

52,

8%,

resp

ectiv

amen

te, s

em d

ifere

nça

sign

ifica

tiva

(OR

: 1,4

1; IC

95%

, 0,

99-2

,02;

I² =

0%

). R

eduç

ão

nas

nece

ssid

ades

de

oxig

ênio

em

am

bos

os g

rupo

s, 2

est

udos

(n

= 3

75),

sem

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a (O

R: 1

,05;

IC 9

5%:

0,65

-1,7

1; I²

= 3

%).

Tem

po

méd

io p

ara

a re

cupe

raçã

o cl

ínic

a fo

i de

14 (I

QR

: 8, 2

-19)

16 e

stud

os (n

= 7

91)

rela

tara

m a

taxa

de

even

tos

adve

rsos

no

grup

o de

inte

rven

ção

com

um

a ta

xa c

ombi

nada

de

even

tos

adve

rsos

de

23,3

% (I

C 9

5%: 1

2,1%

-3

4,5%

). 6

estu

dos

(n =

75

4) c

ompa

rara

m o

s gr

upos

de

inte

rven

ção

e co

ntro

le c

om ta

xas

de

even

tos

adve

rsos

co

mbi

nado

s de

34%

e

29,5

%, r

espe

ctiv

amen

te,

sem

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a en

tre o

s do

is g

rupo

s (O

R:

1,44

; IC

95%

, 0,7

0-2,

94).

Não

hou

ve d

ifere

nça

sign

ifica

tiva

para

os

estu

dos

com

ant

ivira

l.

59

dias

no

grup

o in

terv

ençã

o (n

=

451)

e 1

6 (IQ

R: 1

4, 3-2

2) d

ias

no

cont

role

(n =

263

), se

m d

ifere

nça

sign

ifica

tiva

(P =

0,2

5).

Prog

ress

ão p

ara

doen

ça g

rave

: 5

estu

dos

rela

tam

o re

sulta

do

em a

mbo

s os

gru

pos

(n =

386

), as

taxa

s co

mbi

nada

s fo

ram

de

13,4

% e

12,

8% n

os g

rupo

s de

in

terv

ençã

o e

cont

role

, re

spec

tivam

ente

, sem

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a (O

R: 1

,19;

IC 9

5%,

0,67

-2,1

3, I²

= 0

%).

Mis

ra /

18/0

8/20

20 (p

ublic

ado)

35 /

Chi

na,

EUA,

Itá

lia,

Fran

ça,

Bras

il,

Hon

g Ko

ng,

Espa

nha,

G

réci

a.

9.17

0 (I:

4.

364;

C

: 4.

088)

N

E: 7

18

LPV/

r. R

emde

sivi

r. Ar

bido

l.

Trat

amen

to

padr

ão.

Plac

ebo.

Ar

bido

l.

LPV/

r vs

cont

role

: tem

po m

édio

m

ais

curto

(em

dia

s) p

ara

a re

cupe

raçã

o cl

ínic

a no

gru

po

LPV/

r (SM

D −

0,32

; IC

95%

−0

,57

a −0

,06)

. R

emde

sivi

r vs

plac

ebo:

mel

hor

recu

pera

ção

clín

ica

gera

l (R

R

1,17

; IC

95%

, 1,0

7-1,

29) n

o gr

upo

rem

desi

vir.

LPV/

r vs

cont

role

: sem

as

soci

ação

sig

nific

ativ

a en

tre o

s do

is g

rupo

s em

term

os d

e re

cupe

raçã

o cl

ínic

a ge

ral (

RR

1,

08; I

C 9

5%, 0

,94

a 1,

24).

LPV/

r vs

arb

idol

: nen

hum

dos

2 g

rupo

s fo

i ass

ocia

do a

um

aum

ento

na

recu

pera

ção

clín

ica

gera

l (R

R

0,95

; IC

95%

, 0,7

8-1,

15)

Arbi

dol v

s co

ntro

le: a

rbid

ol n

ão

foi a

ssoc

iado

à re

cupe

raçã

o cl

ínic

a ge

ral (

RR

1,0

8; IC

95%

, 0,

85 a

1,3

8).

Rem

desi

vir v

s pl

aceb

o:

rem

desi

vir n

ão fo

i ass

ocia

do a

to

das

as c

ausa

s de

mor

talid

ade

(RR

0,7

4; IC

95%

, 0,4

0 a

1,37

), ou

tem

po p

ara

recu

pera

ção

clín

ica

(SM

D −

0,78

; IC

95%

-2

,05

a 0,

50).

LPV/

r vs

cont

role

: sem

as

soci

ação

sig

nific

ativ

a en

tre o

s do

is g

rupo

s em

te

rmos

de

EAs

tota

is (R

R

1,73

; IC

95%

, 0,5

7 a

5,26

). O

grá

fico

de L

abbé

ob

serv

ou u

ma

tend

ênci

a de

oco

rrênc

ia d

e m

ais

EAs

em re

laçã

o ao

gru

po

LPV/

r.

LPV/

r vs

arbi

dol:

O g

rupo

LP

V/r f

oi

sign

ifica

tivam

ente

as

soci

ado

a EA

s to

tais

m

ais

elev

ados

(RR

2,2

5;

IC 9

5%, 1

,07

a 4,

74).

Ar

bido

l vs

cont

role

: ar

bido

l não

foi a

ssoc

iado

à

inci

dênc

ia d

o to

tal d

e EA

s (R

R 1

,80;

IC 9

5%,

0,52

a 6

,19)

. Rem

desi

vir

vs p

lace

bo: o

rem

desi

vir

não

foi a

ssoc

iado

a E

As

tota

is (R

R 0

,91;

IC 9

5%,

0,79

a 1

,05)

. Su

bram

ani

an /

18/0

8/20

20 (p

ublic

ado)

22 /

NE

2.64

9 (I:

2.

086;

C

: 563

)

LPV/

r. Ar

bido

l. R

emde

sivi

r. C

uida

dos

de

supo

rte.

Trat

amen

to

padr

ão.

LPV/

r. Se

m

med

icam

ento

an

tivira

l.

R

emde

sivi

r: 1

ECR

, 237

pa

rtici

pant

es

(158

re

mde

sivi

r e

79 p

lace

bo).

Sem

di

fere

nça

sign

ifica

tiva

no te

mpo

de

60

mel

hora

cl

ínic

a (ri

sco

prop

orçã

o,

1,23

[IC

95

%,

0,87

-1,7

5]).

Em

paci

ente

s co

m

sint

omas

por

10

dia

s,

rem

desi

vir

mos

trou

mel

hor

ecá

cia

(taxa

de

risc

o (H

R),

1,52

[IC

95%

0,

95-2

,43]

), em

bora

sem

si

gni

cânc

ia

esta

tístic

a. 1

co

orte

pr

ospe

ctiv

a,

53

parti

cipa

ntes

. 36

(68%

) tiv

eram

um

a m

elho

ra n

a cl

asse

de

supo

rte d

e ox

igên

io,

incl

uind

o 17

de

30

paci

ente

s (5

7%)

rece

bend

o ve

ntila

ção

mec

ânic

a. 2

5 pa

cien

tes

(47%

) re

cebe

ram

al

ta, e

7

(13%

) m

orre

ram

, m

orta

lidad

e de

18%

(6 d

e 34

) ent

re o

s qu

e

61

rece

bera

m

vent

ilaçã

o in

vasi

va e

5%

(1 d

e 19

) en

tre

aque

les

que

não

rece

bera

m. A

ev

idên

cia

clín

ica

inic

ial

da e

ficác

ia

do re

mde

sivi

r é in

conc

lusi

va.

Out

ros

antiv

irais

: 1

estu

do d

e co

orte

pr

ospe

ctiv

o,

47

parti

cipa

ntes

tra

tado

s co

m

LPV/

r ou

trata

men

to

adju

vant

e.

Res

ulta

dos

favo

ráve

is

com

rela

ção

à re

duçã

o da

te

mpe

ratu

ra

corp

oral

em

pa

cien

tes

trata

dos

com

LP

V/r e

m

com

para

ção

com

o

trata

men

to

adju

vant

e. 1

EC

R, 5

0 pa

rtici

pant

es,

LPV/

r (34

) e

arbi

dol (

16).

Após

14

dias

de

tra

tam

ento

, a

cura

vi

roló

gica

foi

obse

rvad

a em

todo

s os

62

paci

ente

s tra

tado

s co

m

arbi

dol,

mas

15

(44,

1%)

paci

ente

s tra

tado

s co

m

LPV/

r ain

da

apre

sent

ava

m c

arga

vira

l de

tect

ável

. Em

out

ro

ECR

, 86

parti

cipa

ntes

, gr

upos

LPV

/r (3

3), a

rbid

ol

(34)

e T

P (1

6). T

axas

se

mel

hant

es

e du

raçã

o da

cu

ra

viro

lógi

ca e

m

todo

s os

três

gr

upos

. Ta

laie /

18/0

8/20

20 (p

ublic

ado)

45 /

Chi

na,

Itália

, Es

tado

s U

nido

s,

Cor

éia

do S

ul,

Irã,

Hon

g Ko

ng,

Qat

ar,

Alem

anha

, C

inga

pura

, Es

panh

a,

Taiw

an,

Japã

o,

Fran

ça.

5.72

4 (I:

3.

161;

C

: 2.

563)

Antiv

irais

: LP

V/r.

rem

desi

vir e

ba

loxa

vir

mar

boxi

l.

Trat

amen

to

padr

ão.

Out

ros

NE.

Mel

hora

clín

ica:

Com

bas

e na

an

ális

e de

sub

grup

o, a

ntiv

irais

(R

R 1

,13,

IC 9

5% 1

,01–

1,26

; I²

 =

47%

) mos

trou

um b

enef

ício

no

táve

l nes

te re

sulta

do.

Vent

ilaçã

o m

ecân

ica:

par

a an

tivira

is (e

spec

ialm

ente

re

mde

sivi

r e b

alox

avir

mar

boxi

l) (R

R 0

,9, 9

5 %

CI 0

,73-

1,1;

I²  

= 6,

9%) s

em d

ifere

nça

sign

ifica

tiva.

M

orta

lidad

e an

tivira

is

(esp

ecia

lmen

te L

PV/r)

redu

ção

não

sign

ifica

tiva

na m

orta

lidad

e,

RR

0,8

3 (IC

95%

0,5

5–1,

24).

Pei /

04/0

8/20

20 (p

ublic

ado)

6 /

Chi

na

1.14

2 (I:

NE;

C

: NE)

Antiv

iral

(ose

ltam

ivir,

ga

ncic

lovi

r, LP

V/r +

IFN

). LP

V/r

NE

Antiv

irais

: 5 e

stud

os

retro

spec

tivos

. 1 re

sum

iu a

pr

opor

ção

de u

so d

e os

elta

miv

ir (6

6,7%

), ga

ncic

lovi

r (40

,3%

), LP

V/r (

14,9

%) e

IFN

α (1

0,9%

).

Antiv

irais

: 1 E

CR

, gru

po L

PV/r

e gr

upo

cont

role

não

enc

ontro

u di

fere

nça

sign

ifica

tiva

na

mor

talid

ade

(RR

, 0,7

7; IC

de

95%

, 0,4

5-1,

3; P

= 0

,33)

.

63

AN

TIB

IÓT

ICO

S

AN

TIM

AL

ÁR

ICO

S

400m

g/10

0mg,

or

al p

or 1

4.

Out

ro re

lato

u a

prop

orçã

o de

us

o de

LPV

/r em

sob

revi

vent

es

(21%

) e n

ão s

obre

vive

ntes

(2

2%).

Apen

as u

m e

stud

o re

lato

u o

inte

rval

o de

tem

po

med

iano

(int

erva

lo in

terq

uarti

l [IQ

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entre

o in

ício

da

doen

ça

e o

iníc

io d

o tra

tam

ento

ant

ivira

l (1

4 [1

0–17

] dia

s). O

s re

sulta

dos

com

bina

dos

dos

5 es

tudo

s:

antiv

irais

pod

em c

ontri

buir

para

o

bene

fício

de

sobr

eviv

ênci

a (O

R, 0

,42;

IC 9

5%, 0

,17–

0,99

; P

= 0,

048;

I² =

82,

8%).

Aut

or /

ano

publ

icaç

ão

ou a

ceite

Nº /

paí

s es

tudo

s 1ª

N

º to

tal (

I; C

)

Inte

rven

ção

Con

trol

e Fa

vorá

vel

inte

rven

ção

Indi

fere

nte

Favo

ráve

l co

ntro

le

Ince

rto

EAs

Tala

ie /

18/0

8/20

20

(pub

licad

o)

45 /

Chi

na,

Itália

, Es

tado

s U

nido

s,

Cor

éia

do

Sul,

Irã,

Hon

g Ko

ng,

Qat

ar,

Alem

anha

, C

inga

pura

, Es

panh

a,

Taiw

an,

Japã

o,

Fran

ça.

5.72

4 (I:

3.

161;

C

: 2.

563)

Antib

iótic

os

(NE)

. Tr

atam

ento

pa

drão

.

Antib

iótic

os n

ão fo

ram

ass

ocia

dos

com

o b

enef

ício

de

sobr

eviv

ênci

a.

Pei /

04/0

8/20

20

(pub

licad

o)

6 / C

hina

1.

142

(I: N

E;

C: N

E)

Antib

iótic

os

(NE)

. N

E

Antib

iótic

os: 5

est

udos

retro

spec

tivos

com

para

ram

o u

so d

e an

tibió

ticos

ent

re

não

sobr

eviv

ente

s e

sobr

eviv

ente

s, m

as n

enhu

m re

lato

u os

tipo

s de

an

tibió

ticos

, dos

agem

, tem

po d

e in

ício

e d

uraç

ão d

a te

rapi

a. O

s an

tibió

ticos

nã

o af

etar

am s

igni

ficat

ivam

ente

a m

orta

lidad

e (O

R, 1

,13;

IC 9

5%, 0

,67-

1,89

; P

= 0,

64; I

² = 0

%).

64

Aut

or /

ano

publ

icaç

ão

ou

acei

te

Nº /

pa

ís

estu

dos

1ª

Nº

tota

l (I;

C)

Inte

rven

ção

Con

trol

e Fa

vorá

vel i

nter

venç

ão

Indi

fere

nte

Favo

ráve

l con

trol

e In

cert

o EA

s

Cho

wdh

ury

02/0

5/20

20

(pub

licad

o)

7 /

Chi

na e

Fr

ança

486

(I:

237;

C:

149)

- 10

0 N

E

HC

Q 6

00m

g 1-

10d

± AZ

T 50

0mg

dia

1,

250m

g 2-

5d ±

TP

. HC

Q

400m

g 1-

5d +

TP

. HC

Q

400m

g 1-

5d +

TP

. HC

Q

1.20

0mg

1-3d

, 80

0mg

4 -1

4d.

HC

Q 1

.200

mg

1-3d

, 800

mg

4 -2

1d +

TP

TP (c

om

ou s

em

antiv

irais

). LP

V/r

400/

100

mg

1-10

d.

Cin

co d

os s

ete

estu

dos

mos

trara

m re

sulta

dos

favo

ráve

is p

ara

paci

ente

s us

ando

CQ

ou

HC

Q.

Doi

s do

s se

te n

ão m

ostra

ram

ne

nhum

a m

udan

ça e

m

com

para

ção

com

o c

ontro

le.

Um

est

udo

rela

tou

pont

os d

e si

gnifi

cânc

ia n

o re

sulta

do d

e ef

eito

s ad

vers

os (p

=

0,00

01)

Das

28

/05/

2020

(p

ublic

ado)

12 /

Chi

na,

Fran

ça,

EUA

3.54

3 (I:

225

; C

:234

) - 3

.084

N

E

200m

g H

CQ

3x

/d p

or 1

0d; ±

AZ

T 50

0mg

dia

1, 2

50m

g,

2–5d

. 200

mg

HC

Q 2

x/d

por

5d +

TP.

40

0mg

HC

Q

por 5

d +

TP.

600m

g H

CQ

2x

/d n

o di

a 1,

40

0mg

HC

Q

1x/d

por

4d

± AZ

T 50

0mg

no

dia

1, 2

50m

g,

2–5d

.

Trat

ame

nto

padr

ão

(TP)

. An

tibió

ticos

.

70,0

% (H

CQ

) vs.

12,

5%

(con

trole

) cur

ado

viro

logi

cam

ente

( P  <0

,001

). 91

,7%

tive

ram

boa

evo

luçã

o cl

ínic

a e

cura

viro

lógi

ca,

4,4%

tive

ram

per

sist

ênci

a da

el

imin

ação

vira

l e 0

,47%

m

orre

ram

. O te

mpo

par

a re

cupe

raçã

o cl

ínic

a fo

i si

gnifi

cativ

amen

te re

duzi

do

com

a H

CQ

.

20,2

% d

o gr

upo

HC

Q fo

ram

tra

nsfe

ridos

par

a a

UTI

ou

mor

rera

m e

m 7

dia

s vs

22,

1%

no c

ontro

le. N

enhu

ma

asso

ciaç

ão s

igni

ficat

iva

entre

H

CQ

e in

tuba

ção

ou m

orte

(ra

zão

de ri

sco,

1,0

4; IC

95%

: 0,

82-1

,32)

. A ta

xa g

eral

de

conv

ersã

o ne

gativ

a de

28

dias

foi s

emel

hant

e en

tre o

s do

is g

rupo

s.

86,7

% (t

rata

men

to) v

s.

93,3

% (c

ontro

le) c

urad

o vi

rolo

gica

men

te (

P  >

0,05

);

Os

resu

ltado

s de

ef

icác

ia e

se

gura

nça

da

HC

Q o

btid

os n

os

12 e

stud

os

clín

icos

, não

são

sa

tisfa

tório

s,

mui

tos

dess

es

estu

dos

apre

sent

aram

lim

itaçõ

es

met

odol

ógic

as

impo

rtant

es.

2 es

tudo

s a

HC

Q fo

i co

nsid

erad

a se

gura

co

m E

As le

ves:

ná

usea

s, v

ômito

s e

funç

ões

hepá

ticas

an

orm

ais

trans

itória

s. 2

re

lata

ram

pr

olon

gam

ento

QT

asso

ciad

o à

HC

Q. A

H

CQ

foi a

ssoc

iada

a

EAs

grav

es, c

omo

mor

te,

prol

onga

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to d

o Q

T, b

loqu

eio

atrio

vent

ricul

ar d

e pr

imei

ro g

rau,

di

arre

ia e

vis

ão tu

rva

nos

estu

dos

não

revi

sado

s po

r par

es.

Kum

ar

Sing

h /

22/0

3/20

20

(ace

ito)

2 /

Chi

na e

Fr

ança

136

(I:

20; C

: 16

) -

100

NE

HC

Q (N

E)

NE

HC

Q +

AZT

foi e

ficaz

na

elim

inaç

ão d

o tra

nspo

rte

naso

farín

geo

vira

l (PC

R) e

m

3-6d

em

com

para

ção

com

o

cont

role

: 70,

0% v

s 12

,5%

, re

spec

tivam

ente

(p ¼

0,0

01).

No

dia

6 pó

s-in

clus

ão d

e AZ

T: H

CQ

+ A

ZT, H

CQ

e

grup

o co

ntro

le fo

i 100

%,

65

57,1

% e

12,

5%

resp

ectiv

amen

te (p

<0,

001)

. O

efe

ito d

a H

CQ

foi

sign

ifica

tivam

ente

mai

or (p

<0

,05)

em

sin

tom

átic

os e

m

com

para

ção

com

as

sint

omát

icos

. R

odrig

o /

26/0

5/20

20

(pub

licad

o)

6 /

Chi

na,

Fran

ça,

Bras

il

381

(I:

232;

C:

149)

HC

Q 2

00m

g/d

por 3

d, s

egui

do

por 8

00m

g/d

de 1

4 -2

1d +

TP

. HC

Q

400m

g +

TP,

5d. H

CQ

±

AZT.

.

Trat

ame

nto

padr

ão

ou s

em

TP.

Plac

ebo.

HC

Q ±

AZT

: Mai

s pa

cien

tes

no g

rupo

HC

Q fo

ram

cu

rado

s vi

rolo

gica

men

te n

o 6°

dia

(70%

ver

sus

12,5

%, p

0,

001)

, inc

luin

do to

dos

os

paci

ente

s qu

e re

cebe

ram

AZ

T.

HC

Q: 6

2 pa

cien

tes,

gru

po

HC

Q o

u se

m H

CQ

(31

em

cada

gru

po):

tem

po m

ais

rápi

do p

ara

a re

cupe

raçã

o cl

ínic

a (d

efin

ido

com

o no

rmal

izaç

ão d

a te

mpe

ratu

ra

corp

oral

e a

lívio

da

toss

e m

antid

a po

r 72h

) e m

elho

ra

radi

ológ

ica

mai

s pr

ecoc

e no

gr

upo

HC

Q. Q

uatro

pa

cien

tes

no g

rupo

con

trole

X

nenh

um n

o H

CQ

pr

ogre

dira

m p

ara

doen

ça

grav

e.

HC

Q: E

CR

com

15

paci

ente

s nã

o gr

aves

par

a o

grup

o H

CQ

e

15 s

em H

CQ

. Elim

inaç

ão

da v

irem

ia (R

T-PC

R d

e um

es

frega

ço d

e ga

rgan

ta) n

o di

a 7,

febr

e, te

mpo

de

liber

ação

e

dura

ção

tota

l de

inte

rnaç

ão

hosp

itala

r for

am s

emel

hant

es

entre

os

dois

gru

pos.

1 E

C

mul

ticen

tro a

berto

, 150

pa

cien

tes

(75

por g

rupo

) re

cebe

ram

HC

Q +

TP

ou

apen

as T

P. 2

pac

ient

es (u

m

em c

ada

grup

o)

apre

sent

avam

doe

nça

grav

e.

Não

hou

ve d

ifere

nça

esta

tistic

amen

te s

igni

ficat

iva

na p

ropo

rção

de

paci

ente

s av

irêm

icos

no

28° d

ia (8

5,4%

no

gru

po H

CQ

vs

81,3

% n

o gr

upo

cont

role

, p>

0,05

). Ta

mbé

m n

ão h

ouve

dife

renç

a no

tem

po p

ara

a vi

rem

ia o

u re

solu

ção

dos

sint

omas

até

o

dia

28.

O

pap

el d

a H

CQ

na

CO

VID

-19

não

está

cla

ro e

pr

ecis

a se

r av

alia

do p

or

ensa

ios

clín

icos

du

plo-

cego

s ra

ndom

izad

os

bem

del

inea

dos.

Pate

l /

09/0

7/20

20

(pub

licad

o)

6 /

Chi

na,

Fran

ça,

EUA

3.97

3 (I:

2.

396;

C

: 1.

577)

HC

Q 6

00 m

g/d

por 1

0d. H

CQ

60

0mg/

d +

AZT

500m

g no

dia

1,

250

mg/

d,

nos

próx

imos

4d

. HC

Q

400m

g/d

por

4d a

dici

onai

s ad

min

istra

dos

a pa

cien

tes

mod

erad

os a

gr

aves

. HC

Q

ou H

CQ

+ A

ZT

(Dos

e e

dura

ção

não

Trat

ame

nto

padr

ão.

HC

Q

(NE)

.

H

CQ

+ A

ZT v

s H

CQ

: 3

estu

dos

rela

tara

m u

m to

tal d

e 21

4 m

orte

s em

854

pa

rtici

pant

es d

o gr

upo

HC

Q +

AZ

T e

81 e

m 3

88

parti

cipa

ntes

do

grup

o H

CQ

. As

cha

nces

de

mor

talid

ade

não

dife

riram

ent

re H

CQ

+

AZT

e o

grup

o de

HC

Q [1

,07

(IC 9

5%: 0

,58-

1,98

); I²

=67%

]. H

CQ

vs

TP: E

stud

os

rela

tara

m u

m to

tal d

e 25

1 m

orte

s em

1.3

31

parti

cipa

ntes

do

grup

o H

CQ

e

363

em 1

577

parti

cipa

ntes

do

grup

o co

ntro

le. A

s ch

ance

s

HC

Q +

AZT

vs

TP: 3

es

tudo

s re

lata

ram

um

to

tal d

e 21

4 m

orte

s em

85

4 pa

rtici

pant

es d

o tra

tam

ento

com

HC

Q +

AZ

T e

46 e

m 3

95

parti

cipa

ntes

do

grup

o de

TP

. As

chan

ces

de

mor

talid

ade

fora

m

sign

ifica

tivam

ente

m

aior

es e

m p

acie

ntes

qu

e re

cebe

ram

HC

Q +

AZ

T do

que

aqu

eles

que

re

cebe

ram

TP

[2,3

4 (IC

95

%: 1

,63-

3,34

); I²

= 0%

].

66

espe

cific

adas

). H

CQ

20

0-60

0mg.

H

CQ

+ A

ZT

200-

500m

g um

a ve

z. H

CQ

40

0mg/

d po

r 7

a 10

d.

de m

orta

lidad

e nã

o di

feriu

en

tre H

CQ

e c

ontro

le [1

,25

(IC 9

5%: 0

,65-

2,38

), I²

= 80

%)].

A a

nális

e de

se

nsib

ilidad

e de

est

udos

de

risco

mod

erad

o de

vié

s nã

o su

gerir

am d

ifere

nça

nas

chan

ces

de m

orta

lidad

e en

tre

HC

Q e

TP

[0,9

5 [(I

C 9

5%:

0,44

-2,0

6), I

² = 8

5%]].

Fi

olet

/ 26

/08/

2020

(p

ublic

ado)

29 /

EUA,

Es

panh

a,

Fran

ça,

Rei

no

Uni

do,

Itália

, C

hina

, Br

asil,

C

anad

á

37.3

31

(I:

23.2

71;

C:

14.0

60)

HC

Q ±

AZT

: do

se m

édia

di

ária

de

HC

Q

333

mg/

d a

945

mg/

d, p

or

3-10

dia

s.

Trat

ame

nto

padr

ão

(TP)

. An

tibió

ticos

.

O

RR

0,8

3 (IC

95%

0,6

5 e

1,06

, n =

17

estu

dos)

indi

cou

que

não

há a

ssoc

iaçã

o si

gnifi

cativ

a en

tre H

CQ

e

mor

talid

ade.

Sob

a h

ipót

ese

de h

aver

um

risc

o de

m

orta

lidad

e ba

sal d

e 26

%

(com

bas

e em

ISAR

IC W

HO

C

CP-

UKc

oorte

), es

ses

valo

res

de ri

sco

rela

tivo

com

bina

dos

corre

spon

deria

m

a um

a di

fere

nça

de ri

sco

não

sign

ifica

tiva

de 4

,4%

. Com

um

a di

fere

nça

sign

ifica

tiva

de

subg

rupo

ent

re E

CR

e

estu

dos

não

rand

omiz

ados

(P

hete

roge

neid

ade

entre

=

0,03

) com

resp

ectiv

amen

te

RR

EC

R =

1,0

9 (IC

95%

0,9

7 e

1,24

) e R

R n

ão

rand

omiz

ado

= 0,

79 (I

C d

e 95

%, 0

.60

e 1.

04).

Entre

os

estu

dos

obse

rvac

iona

is c

om

mod

erad

o ris

co d

e vi

és, n

ão

houv

e as

soci

ação

ent

re H

CQ

e

mor

talid

ade:

RR

vié

s m

oder

ado

= 1,

03 (I

C 9

5%;

0,91

e 1

,17,

I² =

0%

, n =

7

estu

dos)

sem

he

tero

gene

idad

e de

su

bgru

po. O

s re

sulta

dos

perm

anec

eram

não

si

gnifi

cativ

os c

om a

nális

e de

flu

ênci

a. A

bay

esia

na

met

anál

ise

levo

u a

resu

ltado

s se

mel

hant

es c

om u

m R

R

agru

pado

par

a m

orta

lidad

ede

0,93

(IC

95%

; 0,7

2 e

1,14

, n =

O R

R a

grup

ado

para

m

orta

lidad

e fo

i de

1,27

(IC

95%

; 1,0

4 e

1,54

, n =

7)

, ind

ican

do a

umen

to d

a m

orta

lidad

e lig

ada

ao u

so

de H

CQ

+ A

ZT. C

om u

ma

mor

talid

ade

hosp

itala

r in

icia

l de

26%

, foi

id

entif

icad

o um

a di

fere

nça

sign

ifica

tiva

de

risco

abs

olut

o de

+ 7

%.

Aum

ento

do

risco

de

mor

talid

ade

em p

acie

ntes

tra

tado

s co

m H

CQ

+ A

ZT

em c

ompa

raçã

o co

m o

TP

(RR

1,2

9, IC

95%

; 1,

06 e

1,5

8, n

= 6

) ent

re

os e

stud

os n

ão

rand

omiz

ados

, mas

est

a re

laçã

o nã

o fo

i en

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rada

no

únic

o EC

R

bras

ileiro

, sem

he

tero

gene

idad

e ob

serv

ada

em to

do o

de

senh

o do

est

udo

(P

entre

= 0

,28)

. Hou

ve

baix

a he

tero

gene

idad

e em

todo

s es

tudo

s in

cluí

dos

(I² =

38%

, p

0,14

). Te

ste

de E

gger

(p

0,70

) e B

egg'

s te

ste

(p

0,65

) não

fora

m

sign

ifica

tivos

, mas

a

assi

met

ria n

o gr

áfic

o de

fu

nil i

ndic

a qu

e um

vié

s de

pub

licaç

ão p

ode

esta

r pr

esen

te. A

met

a-an

ális

e ba

yesi

ana

levo

u a

resu

ltado

s se

mel

hant

es

67

17 e

stud

os).

Na

anál

ise

de

sens

ibilid

ade,

apó

s a

incl

usão

de

est

udos

com

risc

o cr

ítico

de

vié

s, o

RR

glo

bal f

oi

mar

gina

lmen

te n

ão

sign

ifica

tivo

0,80

(IC

95%

; 0,

65 e

1,0

0). H

ouve

um

a he

tero

gene

idad

e si

gnifi

cativ

amen

te m

aior

ent

re

estu

dos

não

rand

omiz

ados

em

com

para

ção

com

EC

R (

I ² =

84%

, het

erog

enei

dade

de

P de

ntro

de

<0,0

1). N

a ve

rdad

e, a

het

erog

enei

dade

fo

i nul

a pa

ra E

CR

. Tes

te d

e Eg

ger (

p 0,

68) e

o te

ste

de

Begg

(p 0

,13)

não

fora

m

sign

ifica

tivos

par

a a

assi

met

ria d

o gr

áfic

o de

funi

l, in

dica

ndo

que

não

houv

e gr

ande

vié

s de

pub

licaç

ão

para

est

udos

não

ra

ndom

izad

os.

com

um

RR

agr

upad

o pa

ra m

orta

lidad

e de

1,3

2 (IC

de

95%

; 0,9

7 e

1,68

, n

= 7

estu

dos)

. O

aum

ento

da

mor

talid

ade

tam

bém

foi s

igni

ficat

ivo

com

influ

ênci

as n

a an

ális

e de

impa

cto

após

a

excl

usão

de

estu

dos

com

vié

s cr

ítico

, o R

R

agru

pado

par

a m

orta

lidad

e fo

i de

1,27

(IC

95%

; 1,0

4 e

1,54

, n =

7)

, ind

ican

do a

umen

to d

a m

orta

lidad

e lig

ada

ao u

so

de H

CQ

+ A

ZT.

Kash

our /

08

/10/

2020

(p

ublic

ado)

21 /

Chi

na,

Rei

no

Uni

do,

Espa

nha,

EU

A e C

anad

a, E

UA,

Itá

lia,

Fran

ça,

Emira

dos

Ar

abes

.

20.9

79

(NE)

H

CQ

800

mg

a ca

da 6

h pa

ra 2

do

ses

segu

idas

de

400m

g ap

ós

6h; e

m

segu

ida,

40

0mg

2x/d

po

r 9d.

HC

Q

1200

mg

segu

ida

de

200m

g 3x

/d

por a

té 2

1d.

HC

Q 8

00m

g se

guid

o po

r 40

0mg

diar

iam

ente

po

r 6d.

HC

Q

800m

g se

guid

o po

r 600

mg

em

6–8

h, e

m

segu

ida,

di

aria

men

te

por m

ais

4d.

HC

Q 8

00m

g no

dia

1 e

Trat

ame

nto

padr

ão.

LPV/

r.

HC

Q: u

m e

stud

o de

mon

stro

u m

elho

ra s

igni

ficat

iva

no

tem

po p

ara

elim

inaç

ão v

iral

(2,0

dia

s; IQ

R 2

,0–3

,5).

HC

Q: m

orta

lidad

e: 1

3 es

tudo

s (1

EC

R e

12

coor

te)

com

19.

573.

O O

R a

just

ado

com

bina

do fo

i de

0,93

(IC

95

% 0

,79-

1,11

, I² 

=59,

3%),

indi

cand

o qu

e nã

o ho

uve

asso

ciaç

ão s

igni

ficat

iva

entre

H

CQ

e m

orta

lidad

e. H

ouve

he

tero

gene

idad

e m

oder

ada

entre

os

estu

dos

incl

uído

s.

Em u

ma

anál

ise

de

sens

ibilid

ade,

apó

s ex

clui

r os

três

estu

dos

com

alto

risc

o de

vi

és o

OR

aju

stad

o co

mbi

nado

foi 1

,05

(IC 9

5%

0,96

-1,1

5, I²

 =

0%).

Em u

ma

anál

ise

rest

rita

a es

tudo

s de

co

orte

, o O

R a

just

ado

agru

pado

foi d

e 0,

90 (I

C d

e 95

% 0

,73-

1,09

, I² 

= 57

%).

El

imin

ação

vira

l: D

ois

ECR

s,

não

mos

trara

m n

enhu

m e

feito

si

gnifi

cativ

o no

tem

po p

ara

elim

inaç

ão v

iral [

0,46

(IC

de

95%

0,0

4–5,

75) e

0,8

46 (9

5 %

CI 0

,58-

1,23

),

HC

Q +

AZ

na

mor

talid

ade:

6 e

stud

os d

e co

orte

com

3.4

30

paci

ente

s ex

amin

aram

o

efei

to d

a co

mbi

naçã

o. O

O

R a

just

ado

com

bina

do

foi d

e 1,

32 (I

C 9

5% 1

,00

- 1,

75, I

²  =

68,1

%),

com

um

a m

aior

cha

nce

de

mor

talid

ade

no g

rupo

de

tera

pia

com

bina

da e

m

com

para

ção

com

o g

rupo

de

con

trole

. A e

xclu

são

do e

stud

o de

Kud

erer

et

al, q

ue in

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u ap

enas

pa

cien

tes

com

cân

cer,

elim

inou

ess

a he

tero

gene

idad

e (O

R

ajus

tada

= 1

,15,

IC d

e 95

% 0

,99-

1,34

, I²  

= 0,

0%).

HC

Q e

elim

inaç

ão v

iral:

Um

est

udo

de c

oorte

de

mon

stro

u um

a as

soci

ação

ent

re H

CQ

e

depu

raçã

o vi

ral m

ais

H

CQ

+ A

ZT:

poss

ível

aum

ento

do

risco

de

mor

talid

ade.

A

AZT

foi a

ssoc

iada

a

um ri

sco

aum

enta

do d

e m

orte

ca

rdía

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úbita

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rtant

o, o

uso

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ncom

itant

e de

H

CQ

e A

ZT o

u ou

tros

agen

tes

de

prol

onga

men

to d

o Q

T po

de a

umen

tar

pote

ncia

lmen

te o

ris

co d

e ar

ritm

ias

card

íaca

s gr

aves

e

mor

te.

HC

Q/C

Q: v

ário

s es

tudo

s de

mon

stra

ram

risc

o au

men

tado

de

toxi

cida

de c

ardí

aca

entre

pac

ient

es c

om

CO

VID

-19

trata

dos

com

CQ

/HC

Q.

Fora

m a

ssoc

iada

s a

68

400m

g no

s di

as 2

-5. H

CQ

60

0 m

g/d

dent

ro d

e 48

h da

adm

issã

o.

HC

Q 4

00m

g 2x

/d p

or 1

d,

segu

ido

de

400m

g po

r dia

po

r 10d

. HC

Q

200m

g 3x

/d

por 1

0d. H

CQ

40

0mg,

se

guid

a,

200m

g +

AZM

. H

CQ

(85%

) e

LPV/

r (40

%),

um te

rço

dos

paci

ente

s re

cebe

u os

três

m

edic

amen

tos

junt

os;

este

róid

es,

inte

rfero

n e

toci

lizum

ab

fora

m u

sado

s co

m m

enos

fre

quên

cia.

H

CQ

600

mg

no d

ia 1

, se

guid

o de

40

0mg

diar

iam

ente

po

r 9d

+ AZ

M

500m

g no

dia

1

segu

ido

por

250m

g po

r m

ais

4d. H

CQ

20

0mg

2x/d

po

r 7–1

0d.

resp

ectiv

amen

te] e

um

est

udo

rela

tou

nenh

uma

dife

renç

a na

de

pura

ção

vira

l em

7 d

ias

[-0,7

(95%

CI -

0,44

-0,2

9)].

Vent

ilaçã

o m

ecân

ica/

adm

issã

o na

UTI

: 3

estu

dos

de c

oorte

. Nen

hum

do

s es

tudo

s en

cont

rou

qual

quer

ass

ocia

ção

entre

H

CQ

e o

des

fech

o co

mpo

sto

[1,1

(IC

95%

0,4

76–2

,5),

1,43

(IC

95%

0,5

3–3,

79) e

0,8

1 (IC

95

% 0

,55–

1,18

), re

spec

tivam

ente

].

Hos

pita

lizaç

ão: 2

EC

Rs

(um

co

m ri

sco

mod

erad

o e

um

com

bai

xo ri

sco

de v

iés)

re

lata

ram

o e

feito

da

HC

Q e

m

paci

ente

s am

bula

toria

is c

om

CO

VID

-19

leve

ou

mod

erad

o no

risc

o de

hos

pita

lizaç

ão.

Nen

hum

est

udo

foi c

apaz

de

dem

onst

rar u

ma

redu

ção

do

risco

de

hosp

italiz

ação

. Um

re

lato

u 4

paci

ente

s ho

spita

lizad

os n

o gr

upo

de

trata

men

to v

s 10

no

cont

role

( P 

= 0

,29)

, out

ro re

lato

u R

R

de 0

,75

(IC 9

5% 0

,32-

1,77

).

HC

Q +

AZT

no

desf

echo

co

mpo

sto:

doi

s es

tudo

s de

co

orte

não

con

segu

iram

de

mon

stra

r qua

lque

r as

soci

ação

sig

nific

ativ

a en

tre

HC

Q +

AZ

e o

desf

echo

co

mpo

sto

de v

entil

ação

m

ecân

ica

ou a

dmis

são

na

UTI

[est

imat

iva

de e

feito

aj

usta

do 0

,43

(IC 9

5%

0,16

-1,1

2) e

0,9

76 (I

C 9

5%

0,64

– 1,

49),

resp

ectiv

amen

te].

lent

a [O

R a

just

ado

5,68

(IC

95%

1,0

5–10

,08)

]. um

risc

o cl

inic

amen

te

sign

ifica

tivo

de

arrit

mia

s m

alig

nas

e pa

rada

car

díac

a.

Elsa

wah

/ 18

/08/

2020

(p

ublic

ado)

6 /

Chi

na,

Bras

il,

Fran

ça

609

(I:

294;

C:

315)

HC

Q ±

TP.

H

CQ

400

mg/

d po

r 5d.

HC

Q

400m

g po

r 1-2d

, em

se

guid

a,

200-40

0 m

g/d

Trat

ame

nto

padr

ão.

HC

Q p

revi

ne

sign

ifica

tivam

ente

a

prog

ress

ão ra

diol

ógic

a pr

ecoc

e em

rela

ção

ao

cont

role

com

dife

renç

a de

ris

co e

inte

rval

o de

con

fianç

a

Elim

inaç

ão v

iral:

3 es

tudo

s us

ando

met

a-an

ális

e de

efe

ito

fixo,

não

sig

nific

ativ

o, R

D

0,04

(-0,

1 a

0,18

), 0,

06 (-

0,08

a

0,2)

, −0

,12

(−0,

26 a

0,0

2)

nos

dias

5, 6

, 7,

resp

ectiv

amen

te. A

Mui

tos

efei

tos

adve

rsos

fo

ram

na

tera

pia

de H

CQ

. A

falh

a de

la e

m m

ostra

r el

imin

ação

vira

l ou

bene

fício

s cl

ínic

os c

om

efei

tos

adve

rsos

ad

icio

nais

sup

eram

seu

EA

s ga

stro

inte

stin

ais,

3

estu

dos,

efe

ito fi

xo,

RD

sig

nific

ativ

o de

0,

59 (0

,55

a 0,

64)

que

favo

rece

o

cont

role

, efe

ito

69

por d

e 5d

(7 d

). H

CQ

200

mg

por 1

0d. H

CQ

12

00m

g/d

por

3d, e

m

segu

ida,

80

0mg

por d

ia

por 2

-3

sem

anas

(4

sem

anas

). H

CQ

400

mg/

d po

r 5d.

HC

Q

800m

g/d

por

1d, e

ntão

40

0mg/

d po

r 6d

.

de 9

5% d

e −0

,2 (−

0,36

a

−0,0

3).

hete

roge

neid

ade

foi

sign

ifica

tiva

nos

dias

5 e

6 (

χ²  

= 10

,16,

P  

= 0,

001,

I²  

= 90

%; χ

²  =

17,3

7, P

 <0

,000

1, I²

 =

94%

, re

spec

tivam

ente

). O

RD

nos

di

as 5

e 6

usa

ndo

o m

odel

o de

efe

ito a

leat

ório

foi d

e 0,

19

(−0,

33 a

0,7

) e 0

,25

(−0,

38 a

0,

88),

resp

ectiv

amen

te.

Prog

ress

ão c

línic

a em

28

dias

nã

o fo

i est

atis

ticam

ente

si

gnifi

cativ

a en

tre o

s do

is

grup

os: e

feito

fixo

, RD

−0,

00

(−0,

04 a

0,0

4). A

he

tero

gene

idad

e nã

o fo

i si

gnifi

cativ

a ( χ

²  =

0,96

, P  

= 0,

33).

Mor

talid

ade

em 5

dia

s nã

o fo

i es

tatis

ticam

ente

sig

nific

ativ

a en

tre o

s do

is g

rupo

s: e

feito

fix

o, R

D 0

,01

(-0,0

1 a

0,03

). A

hete

roge

neid

ade

não

foi

sign

ifica

tiva

( χ ²  =

2,47

, P  

= 0,

48).

M

orta

lidad

e de

28

dias

não

foi

esta

tistic

amen

te s

igni

ficat

iva

entre

os

dois

gru

pos:

efe

ito,

RD

0,0

0 (-0

,01

a 0,

01).

A he

tero

gene

idad

e nã

o fo

i si

gnifi

cativ

a ( χ

²  =

0,00

, P  

= 1)

efei

to p

rote

tor d

a pr

ogre

ssão

radi

ológ

ica

em p

acie

ntes

com

C

OVI

D-1

9 nã

o gr

ave.

alea

tório

, RD

não

si

gnifi

cativ

o de

0,3

6 (-0

,21

a 0,

64).

A he

tero

gene

idad

e fo

i si

gnifi

cativ

a ( χ

²  =

264,

P  

<0,0

01):

náus

eas,

vôm

itos,

di

arre

ia, d

iste

nsão

ab

dom

inal

e

desc

onfo

rto e

di

min

uiçã

o do

ap

etite

. EA

s de

rmat

ológ

icos

, 3

estu

dos,

efe

ito

fixo,

RD

sig

nific

ativ

o de

0,0

5 (0

,02

a 0,

08)

que

favo

rece

u o

cont

role

. A

hete

roge

neid

ade

não

foi s

igni

ficat

iva

( χ²

 =

3,99

, P  

= 0,

14):

erup

ção

cutâ

nea

e ru

bor.

EAs

card

íaco

s,

perío

do d

e ac

ompa

nham

ento

de

28d

, 2 e

stud

os,

efei

to fi

xo, R

D n

ão

sign

ifica

tivo

de 0

,01

(-0,0

1 a

0,03

), ef

eito

al

eató

rio R

D d

e 0,

02

(-0,0

5 a

0,09

). A

hete

roge

neid

ade

foi

sign

ifica

tiva

(χ² =

6,

35, P

= 0

,01)

: br

adic

ardi

a si

nusa

l, hi

perte

nsão

e

hipo

tens

ão

orto

stát

ica.

Não

fo

ram

det

ecta

das

arrit

mia

s en

tre o

s es

tudo

s.

EAs

do S

NC

, 3

estu

dos,

efe

ito fi

xo,

RD

sig

nific

ativ

o de

0,

23 (0

,18

a 0,

28)

que

favo

rece

u o

cont

role

, efe

ito

alea

tório

, não

foi

70

sign

ifica

tivo

0,13

(-0

,20

a 0,

46).

A he

tero

gene

idad

e fo

i si

gnifi

cativ

a ( χ

²  =

158,

P  

<0,0

001)

: vi

são

turv

a, d

or d

e ca

beça

, son

olên

cia

e te

ste

met

álic

o.

Prod

rom

os

/ 5/1

0/20

20

(pub

licad

o)

43 /

NE

20.9

15

(I: N

E;

C: N

E)

HC

Q ±

AZT

e/

ou z

inco

. H

CQ

200

mg

- 12

.400

ou

18.0

00m

g (m

édia

15.2

00).

HC

Q

400m

g/5-

14d.

H

CQ

200

mg

2x/d

. HC

Q

5.60

0mg

2x/d

. H

CQ

2.

000-

8.00

0mg

(200

mg

2x/d

i po

r 5-2

0 di

as).

Cui

dado

pa

drao

(L

PV/r,

rib

avar

ina,

AZT

, pl

aceb

o).

11 e

stud

os, H

CQ

no

iníc

io

da d

oenç

a em

regi

me

ambu

lato

rial c

om re

sulta

dos

posi

tivos

. 32

estu

dos,

a H

CQ

fo

i for

neci

da e

m re

gim

e de

in

tern

ação

em

pac

ient

es

com

doe

nça

mai

s av

ança

da.

Os

estu

dos

fora

m d

ivid

idos

em

adm

inis

traçã

o pr

ecoc

e,

tard

ia e

UTI

.100

% d

e ef

icác

ia p

ara

aten

dim

ento

am

bula

toria

l pre

coce

, 67%

pa

ra in

tern

ação

pre

coce

e

40%

par

a pr

ovis

ão h

ospi

tala

r po

ster

ior.

2 EC

Rs

com

trat

amen

to

prec

oce

mos

trara

m

resu

ltado

s po

sitiv

os; u

m d

os

três

paci

ente

s ho

spita

lizad

os

teve

um

resu

ltado

pos

itivo

, co

nsis

tent

e co

m o

ach

ado

gera

l de

mel

hore

s re

sulta

dos

com

o fo

rnec

imen

to

ante

cipa

do d

e H

CQ

.

EA

s co

m H

CQ

não

fo

ram

fata

is. N

ão

fora

m d

escr

itas

sequ

elas

pe

rman

ente

s.

Todo

s el

es q

ue

pare

ciam

atri

buív

eis

ao tr

atam

ento

com

H

CQ

nos

43

estu

dos

eram

con

heci

dos

de

ocor

rer:

náus

ea,

vôm

ito, d

iarre

ia, d

or

de e

stôm

ago,

dor

de

cabe

ça, e

rupç

ão n

a pe

le, t

ontu

ra, c

ocei

ra

e vi

são

turv

a. E

m

todo

s os

cas

os, n

ão

houv

e in

dica

ção

de

pers

istê

ncia

dos

si

ntom

as a

pós

a in

terru

pção

da

tera

pia

com

HC

Q.

Path

ak /

01/0

9/20

20

(pub

licad

o)

7 /

Chi

na,

Bras

il,

Espa

nha

e EU

A

5.60

5 (I:

1.

982;

C

: 3.

623)

HC

Q 4

00m

g/d

por 5

d. H

CQ

(d

ose

de c

arga

de

120

0mg

por

dia

por 3

dia

s se

guid

o po

r um

a do

se d

e m

anut

ençã

o de

80

0mg/

d), 2

e

3 se

man

as.

HC

Q u

ma

dose

40

0mg

2x/d

po

r 7d.

HC

Q

800m

g no

dia

1

segu

ido

por

LPV/

r (4

00/1

00m

g) e

TP

. Tr

atam

ent

o pa

drão

Es

timat

iva

com

bina

da d

e tra

tam

ento

bem

-suc

edid

o no

gr

upo

HC

Q 7

7,45

% e

con

trole

77

,87%

, re

sulta

dos

clín

icos

si

mila

res.

O R

R c

ombi

nado

pa

ra re

sulta

do fa

vorá

vel c

om

HC

Q fo

i de

1,00

(IC

95%

; 0,

96 e

1,0

3), n

ão fo

i es

tatis

ticam

ente

sig

nific

ativ

o (p

= 0

,11)

. A

dife

renç

a de

risc

o co

mbi

nada

de

um re

sulta

do

favo

ráve

l com

HC

Q e

m

com

para

ção

com

o g

rupo

co

ntro

le fo

i de

0,00

(IC

95%

6 es

tudo

s, H

CQ

(1

.846

) gru

po

cont

role

(3.4

66).

H

CQ

: dis

turb

io

gast

roin

test

inal

, di

arre

ia, v

omito

, do

ença

SN

, in

fecç

ões

dist

urbi

os

nutri

cion

ais,

dor

de

cabe

ça, e

rupç

ão

cuta

nea,

infe

cção

re

spira

toria

, pr

olon

gam

ento

QT,

ar

ritm

ia, b

radi

card

ia,

taqu

icar

dia

71

400m

g 1x

/d

por 6

d. H

CQ

80

0mg

no d

ia 1

se

guid

o po

r 40

0mg

2x/d

po

r 9d

ou a

té a

al

ta.

CQ

500

mg

2x/d

por

10d

.

-0,0

3 a

0,03

) que

não

foi

esta

tistic

amen

te s

igni

ficat

ivo

(p =

0,1

0). O

uso

de

HC

Q fo

i as

soci

ado

a um

resu

ltado

fa

vorá

vel a

mbí

guo.

O o

dds

ratio

favo

ráve

l do

resu

ltado

co

m H

CQ

foi 1

,11

(IC 9

5%;

0,72

-1,6

9) (p

= 0

,20)

.

supr

aven

tricu

lar,

embo

lia p

ulm

onar

, na

usea

, inf

ecçã

o co

rrent

e sa

ngui

nea,

an

emia

, hi

pogl

icem

ia,

elev

ação

da

bilir

rubi

na,

leuc

open

ia.

Con

trole

: cre

atin

a el

evad

a, a

nem

ia,

prol

onga

men

to Q

T,

arrit

mia

, bra

dica

rdia

, br

ocos

pasm

o,

naus

ea, v

omito

, el

evaç

ão b

ilirru

bina

, le

ucop

enia

, doe

nças

ga

stro

inte

stin

ais,

de

ouvi

do e

labi

rinto

, di

stur

bio

ocul

ar,

infe

cção

, dis

turb

io

nutri

cion

al, l

esõe

s,

enve

nena

men

to,

afec

ções

no

mus

culo

esq

uele

tico

e te

cido

, doe

nça

SN,

trans

torn

o ps

iqui

atric

o.

Che

n /

11/0

8/20

20

(pub

licad

o)

4 /

Chi

na,

EUA,

C

anad

á.

1.06

3 (I:

535

; C

: 528

)

HC

Q 8

00m

g 1x

, ent

ão

600m

g 6

a 8

hora

s de

pois

, en

tão

600m

g po

r 4d.

HC

Q

1.20

0mg

por

3d s

egui

do

uma

dose

80

0mg

para

o

rest

ante

dia

s (2

-3 s

eman

as).

HC

Q 2

00m

g,

6d. H

CQ

40

0mg,

7d.

Plac

ebo.

Se

m

inte

rveç

ão.

HC

Q e

stá

asso

ciad

o a

mai

s EA

s to

tais

, EAs

ga

stro

inte

stin

ais

e EA

s de

pel

e e

teci

do

subc

utân

eo e

m

com

para

ção

com

o

plac

ebo

ou n

enhu

ma

inte

rven

ção

na p

opul

ação

ge

ral.

R

isco

de

EAs

no

grup

o H

CQ

foi

sign

ifica

tivam

ente

au

men

tado

em

co

mpa

raçã

o co

m o

gr

upo

cont

role

(RD

0,

15, I

C 9

5%, 0

,07

a 0,

23, P

 =

0,00

02).

A an

ális

e de

su

bgru

po c

om b

ase

na d

osag

em d

iária

de

HC

Q, a

lta

dosa

gem

, o ri

sco

de

EAs

foi

esta

tistic

amen

te

dife

rent

e (R

D 0

,19,

IC

de

95%

, 0,1

4 a

0,24

, P  

<0,0

0001

, I²

 =

0%).

Sub

grup

os

de b

aixa

dos

agem

,

72

dife

renç

as s

em

sign

ificâ

ncia

es

tatís

tica

(RD

0,0

6,

IC 9

5%, −

0,03

a

0,16

, P  

= 0,

19, I

² =

0%).

EAs

gast

roin

test

inai

s no

gru

po H

CQ

foi

sign

ifica

tivam

ente

m

aior

(RD

0,0

3, IC

95

%, 0

,01

a 0,

06, P

 =

0,02

, I² =

55%

). O

s ris

cos

de

dese

nvol

ver E

As

gast

roin

test

inai

s au

men

tara

m n

o su

bgru

po C

OVI

D-1

9 (R

D 0

,11,

IC d

e 95

%, 0

,04

a 0,

19, P

 =

0,00

3, I²

= 0

%).

3

estu

dos

em

paci

ente

s C

OVI

D-1

9, E

As d

e pe

le e

teci

do

subc

utân

eo: o

gru

po

HC

Q fo

i si

gnifi

cativ

amen

te

dife

rent

e do

gru

po

cont

role

(RD

0,0

2,

IC d

e 95

%, 0

,00

a 0,

03, P

 =

0,02

, I² =

25

%).

A m

eta-

anál

ise

em

paci

ente

s co

m

CO

VID

-19

prov

ou

que

o ris

co d

e EA

s de

pel

e e

teci

do

subc

utân

eo fo

i se

mel

hant

e em

am

bos

os g

rupo

s (R

D 0

,01,

IC 9

5%,

−0,0

0 a

0,02

, P  

= 0,

28, I

² = 0

%).

EA

s of

tálm

icos

, 2

estu

dos,

pac

ient

es

CO

VID

-19.

EA

s ca

rdía

cos,

1

estu

do, p

acie

ntes

C

OVI

D-1

9.

73

2 es

tudo

s em

pa

cien

tes

CO

VID

-19,

de

clar

aram

a

desc

ontin

uaçã

o do

tra

tam

ento

dev

ido

a EA

s. A

met

a-an

ális

e de

mon

stro

u qu

e os

pa

cien

tes

no g

rupo

H

CQ

tinh

am u

m

risco

mai

or d

e de

scon

tinua

ção

do

trata

men

to c

ausa

do

por E

As e

m

com

para

ção

com

o

grup

o co

ntro

le (R

D

0,01

, IC

de

95%

, 0,

00 a

0,0

3, P

 =

0,02

, I 2

= 1

0%).

No

enta

nto,

não

atin

giu

sign

ificâ

ncia

es

tatís

tica

no

subg

rupo

CO

VID

-19.

C

orte

gian

i /

11/0

7/20

20

(pub

licad

o)

32 /

Chi

na,

EUA,

Fr

ança

, Em

irad

os

Arab

es,

Cor

eia,

In

dia,

Is

rael

, EU

A +

Can

ada

, Bra

sil,

Hol

and

a,

Mal

ásia

, Itá

lia.

29.1

92

(I:

8.80

4;

C:

20.3

88)

HC

Q 4

00m

g,

oral

, por

5d.

H

CQ

600

mg

2x

no d

ia 1

, se

guid

a,

400m

g/d

por

4d c

om o

u se

m

AZ 5

00m

g no

di

a 1

e,se

guid

a,

250m

g/d

por

4d. H

CQ

60

0mg/

d,

prim

eira

s 48

h ap

ós a

ho

spita

lizaç

ão.

HC

Q 4

00m

g pr

imei

ra d

ose,

de

pois

20

0mg/

d. H

CQ

+

AZ. H

CQ

12

00m

g/d

por

3d, s

egui

da,

800m

g/d

pelo

s di

as re

stan

tes

(2-3

sem

anas

).

Cui

dado

s pa

drão

ou

re

gim

es

de

trata

men

to q

ue

não

incl

uem

H

CQ

ou

Lopi

navi

r / R

itona

vir

400

mg

/ 10

0 m

g du

as

veze

s ao

di

a po

r de

z di

as,

ou

Nen

hum

H

CQ

nas

pr

imei

ras

48 h

, ou

regi

mes

de

32

est

udos

, 29.

192

parti

cipa

ntes

, 2 c

om b

aixo

ris

co d

e vi

és, u

m s

obre

tra

tam

ento

e o

utro

sob

re

prof

ilaxi

a de

CO

VID

-19.

A

evid

ênci

a di

spon

ível

de

estu

dos

de ri

sco

mod

erad

o de

vié

s su

gere

que

o

trata

men

to c

om C

Q /

HC

Q

não

conf

ere

nenh

um

bene

fício

em

term

os d

e m

orta

lidad

e em

pac

ient

es

hosp

italiz

ados

com

CO

VID

-19

em c

ompa

raçã

o co

m o

tra

tam

ento

pad

rão.

A

prof

ilaxi

a pó

s-ex

posi

ção

com

CQ

/ H

CQ

pod

e nã

o re

duzi

r a ta

xa d

e C

OVI

D-1

9,

mas

a q

ualid

ade

das

evid

ênci

as s

obre

isso

é b

aixa

.

Os

regi

mes

de

dosa

gem

m

ais

elev

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e a

tera

pia

com

bina

da c

om

azitr

omic

ina

pode

m e

star

as

soci

ados

a d

anos

.

O

pro

long

amen

to d

o Q

Tc é

um

ach

ado

cons

iste

nte

com

CQ

/ H

CQ

, sug

erin

do

que

os p

acie

ntes

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tra

tam

ento

com

CQ

/ H

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requ

erem

pel

o m

enos

ava

liaçã

o el

etro

card

iogr

áfic

a pe

riódi

ca o

u, m

elho

r ai

nda,

m

onito

ram

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co

ntín

uo. D

oses

m

ais

alta

s de

ssas

dr

ogas

pod

em e

star

as

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adas

a m

aior

ris

co d

e da

nos

e ef

eito

s co

late

rais

; no

enta

nto,

isso

pe

rman

ece

ince

rto,

vist

o qu

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estu

do

que

suge

re is

so fo

i en

cerra

do m

uito

ce

do. É

impo

rtant

e re

ssal

tar q

ue a

as

soci

ação

ent

re C

Q

74

HC

Q 2

00m

g 2x

/d, p

or

7–10

d. H

CQ

40

0mg

2x/d

, se

guid

a, 4

00

mg

1x/d

por

4d

. HC

Q

200m

g, 3

x/d

por 1

0d +

AZ

500m

g di

a 1

e 25

0mg/

d po

r 4

d. H

CQ

20

0mg,

3x/

d po

r 10d

+ A

Z 50

0mg

dia

1 e

250

por 4

d.

HC

Q 6

00m

g/d,

po

r 10d

e A

Z 50

0mg

no d

ia 1

e

250m

g/d

do

dia

2-5.

HC

Q

200m

g, 2

x/d,

po

r 10d

, com

ou

sem

AZ

250m

g/d,

por

5d

. HC

Q

400m

g 2x

/d,

dia

1, s

egui

do

200m

g 2x

/d

por 4

d e

AZ

500m

g, 1

x/d

por 5

d. H

CQ

+

LPV/

r (35

%),

AZT

(26%

) ou

LPV/

r + A

ZT

(6%

). H

CQ

40

0mg,

ora

l, 2x

/d n

o di

a 1,

se

guid

o,

200m

g 2x

/d

por 4

d +

AZT

500m

g or

al o

u i.v

. dia

riam

ente

po

r 5d.

HC

Q

800m

g (4

co

mpr

imid

os)

1x, d

epoi

s 60

0mg

(3

com

prim

idos

) 6

trata

men

to q

ue

não

incl

uem

H

CQ

ou

AZ, o

u D

ia 0

: C

Q 4

50

mg

(três

co

mpr

imi

dos

cont

endo

15

0 m

g de

bas

e C

Q) e

1

com

prim

ido

pl

aceb

o du

as

veze

s ao

di

a; D

ia

1 ao

dia

4:

450

m

g (tr

ês

com

prim

ido

s co

nten

do

150

mg)

m

ais

1 co

mpr

imi

do

plac

ebo

uma

vez

ao d

ia

segu

ido

por 4

co

mpr

imi

dos

plac

ebo

uma

vez

ao d

ia;

Dia

5 a

o di

a 9:

qu

atro

co

mpr

imi

dos

de

plac

ebo

duas

ve

zes

ao

/ HC

Q e

pr

olon

gam

ento

de

QT

e ar

ritm

ia n

ão fo

i aj

usta

da p

ara

a pr

esen

ça d

e fa

tore

s de

risc

o co

nven

cion

ais

para

pr

olon

gam

ento

de

QT,

com

o id

ade

avan

çada

, dis

túrb

ios

elet

rolít

icos

, doe

nça

card

íaca

, pr

edis

posi

ção

gené

tica

e ou

tras

drog

as

prol

onga

dora

s de

Q

T em

nen

hum

dos

es

tudo

s.

Um

gra

nde

estu

do

não

rand

omiz

ado

incl

uído

sug

ere

uma

asso

ciaç

ão

inde

pend

ente

ent

re

a co

mbi

naçã

o H

CQ

co

m a

zitro

mic

ina

e m

aior

risc

o de

pa

rada

car

díac

a em

co

mpa

raçã

o co

m

nenh

um

med

icam

ento

(OR

, 2,

13, I

C 9

5%

1,12

-4,0

5).

75

a 8h

mai

s ta

rde,

e 6

00m

g (3

co

mpr

imid

os)

diar

iam

ente

po

r 4d

(5 d

ias,

19

co

mpr

imid

os

tota

l). H

CQ

(e

m u

so a

ntes

de

CO

VID

-19

por o

utra

s ra

zões

cl

ínic

as).

Dox

icic

lina

100m

g, 2

x/d

por 7

d. H

CQ

20

0 m

g 3x

/dia

po

r 7d

ou

400m

g 2x

/d n

o di

a 1,

seg

uida

, 40

0mg/

d po

r 6d

. HC

Q

400m

g,

segu

ida

por

200m

g 2x

/d

por 5

d +

AZ

500m

g 1x

/dia

e

cáps

ula

de

sulfa

to d

e zi

nco

220m

g co

nten

do 5

0mg

de z

inco

el

emen

tar 2

x/d

por 5

d. H

CQ

20

0mg

2x/d

po

r 5d.

HC

Q

400m

g 2x

/d

por 1

d,

400m

g/d

por

10d.

C

Q 5

00m

g,

oral

, 2x/

d po

r 10

d. C

Q

600m

g, 2

x/d

por 1

0 d.

CQ

50

0mg,

ora

l, 2x

/d n

o di

a 1,

se

guid

o,

dia,

ou

HC

Q e

az

itrom

icin

a, o

u ap

enas

C

Q: 5

00

mg

por

via

oral

du

as

veze

s ao

di

a no

di

a 1,

se

guid

o de

500

m

g um

a ve

z ao

di

a po

r 4

dias

; H

CQ

so

zinh

o:

400

mg

por v

ia

oral

dua

s ve

zes

ao

dia

no

dia

1 se

guid

o po

r 200

m

g du

as

veze

s ao

di

a po

r 4

dias

, ou

Plac

ebo,

ou

HC

Q

400

mg

de c

arga

se

guid

o po

r 200

m

g du

as

veze

s ao

di

a po

r ci

nco

dias

e

azitr

omic

ina

500

mg

uma

vez

por

dia,

ou

Lopi

navi

r

76

500m

g 1x

/d

por 4

d. C

Q

dose

de

carg

a de

600

mg,

se

guid

a po

r 30

0mg

2x/d

(c

omeç

ando

12

h ap

ós a

ca

rga

dose

), po

r 5 d

. CQ

(e

m u

so a

ntes

de

CO

VID

-19

por o

utra

s ra

zões

cl

ínic

as).

200

mg

/ rit

onav

ir 50

mg

com

prim

ido

s du

as

veze

s ao

di

a co

m

ou s

em

antib

iótic

os o

u tra

tam

ento

pa

drão

.

Sarm

a /

16/0

4/20

20

(pub

licad

o)

7 /

Chi

na,

Fran

ça,

EUA

1.35

8 (I:

1.

296;

C

: 62)

HC

Q 2

00m

g 3x

/d p

or 1

0d,

Con

cent

raçã

o m

édia

de

HC

Q

no s

oro

= 0,

46

µg /

mL,

Dos

e AZ

T: 5

00 m

g di

a 1,

seg

uido

de

250

mg/

dia

dura

nte

próx

imos

4

dias

, EC

G

diár

io, H

CQ

40

0 m

g/di

a po

r 5

dias

+

trata

men

tos

conv

enci

onai

s,

HC

Q o

ral

adic

iona

l (c

ompr

imid

os

de s

ulfa

to d

e H

CQ

) 400

mg

/ d

(200

mg

/ bi

d) e

ntre

o d

ia

1 e

5, H

CQ

(6

00 m

g / d

por

10

d) e

AZT

(5

00 m

g d

1 e

250

mg

d 2-

5),

HC

Q 0

,678

µg

/ mL

(381

-891

) ap

ós 3

-7 d

ias

do in

ício

do

trata

men

tO,

Trat

ame

nto

padr

ão.

Dur

ação

da

toss

e: 1

nest

udo

o nº

de

dias

de

toss

e fo

i si

gnifi

cativ

amen

te m

enor

no

grup

o H

CQ

(2,0

± 0

,2 d

ias)

em

com

para

ção

ao g

rupo

co

ntro

le (3

,1 ±

1,5

dia

s).

Prog

ress

ão ra

diol

ógic

a du

rant

e o

trata

men

to: E

m

term

os d

e ev

idên

cia

de T

C

de p

rogr

essã

o ra

diol

ógic

a de

pn

eum

onia

/ da

no p

ulm

onar

(n

= 4

6 no

gru

po H

CQ

e n

o gr

upo

cont

role

/ tra

tam

ento

pa

drão

), o

trata

men

to c

om

HC

Q re

sulto

u em

um

a di

min

uiçã

o si

gnifi

cativ

a O

R,

0,31

; IC

de

95%

, (0,

11-0

,9) (

I²  =

16%

). C

ura

viro

lógi

ca: H

CQ

+ A

ZT:

1 es

tudo

(n =

6) r

esul

tou

em

100%

de

cura

viro

lógi

ca, e

m

com

para

ção

com

57,

1% d

e cu

ra v

iroló

gica

em

o b

raço

H

CQ

soz

inho

(n =

14)

e c

ura

viro

lógi

ca d

e 12

,5%

no

cont

role

(n =

16)

. 2° e

stud

o do

s m

esm

os a

utor

es c

om

um ta

man

ho d

e am

ostra

m

aior

(n =

80)

, cur

a vi

roló

gica

em

83%

no

dia

7 e

em 9

3% d

os p

acie

ntes

no

dia

8. A

té a

pub

licaç

ão d

o

Tem

po m

édio

nor

mal

izaç

ão

tem

pera

tura

cor

pora

l: 2

estu

dos:

1 (0

-3) d

ias

no g

rupo

H

CQ

, gru

po c

ontro

le 1

(0-2

) di

as. O

utro

est

udo

o tra

tam

ento

com

HC

Q re

sulto

u em

tem

po s

igni

ficat

ivam

ente

m

enor

par

a no

rmal

izaç

ão d

a te

mpe

ratu

ra c

orpo

ral (

2,2

± 0,

4 di

as) g

rupo

con

trole

(3,2

±

1,3

dias

). C

ura

viro

lógi

ca n

o di

a 6

a 7

após

o in

ício

da

tera

pia:

2

estu

dos

rela

tara

m c

ura

viro

lógi

ca (n

= 2

9 no

bra

ço d

e H

CQ

soz

inho

vs

n =

31 n

o gr

upo

cont

role

) no

dia

6 a

7.

Nen

hum

a di

fere

nça

foi

obse

rvad

a en

tre o

s gr

upos

(O

R 2

,37;

IC 9

5%,

[0,1

3-44

,53]

). Al

ta

hete

roge

neid

ade

( I²  

= 72

%).

M

orte

ou

agra

vam

ento

clín

ico

da d

oenç

a / p

rogr

essã

o pa

ra

doen

ça g

rave

(mod

elo

LOC

F): 3

est

udos

(n =

66

apen

as c

om H

CQ

/ =

62

cont

role

) rel

atar

am m

orte

ou

pior

a cl

ínic

a da

doe

nça.

1

estu

do, 2

0 pa

cien

tes

rece

bera

m a

pena

s H

CQ

(2/6

pe

rder

am o

R

ecor

rênc

ia

(neg

ativ

idad

e da

PC

R in

icia

lmen

te

dura

nte

o tra

tam

ento

, que

é

segu

ida

pela

re

corrê

ncia

da

posi

tivid

ade

da

PCR

) da

infe

cção

dur

ante

o

trata

men

to. U

m

paci

ente

to

man

do H

CQ

+

AZT

test

ou

nega

tivo

no d

ia 6

ap

ós a

incl

usão

, no

ent

anto

, ele

to

rnou

-se

um

ganh

o po

sitiv

o po

r PC

R n

o di

a 8.

7 EA

s no

gru

po

HC

Q (n

= 6

6). N

o gr

upo

TP, 3

EAs

(n =

62

). 1

estu

do, 4

ca

sos

(26,

7%) d

o gr

upo

HC

Q e

3

caso

s (2

0%)

cont

role

ap

rese

ntar

am

diar

reia

tran

sitó

ria e

al

tera

ção

da fu

nção

he

pátic

a. O

utro

es

tudo

, 2 p

acie

ntes

no

gru

po H

CQ

ap

rese

ntar

am E

As

leve

s, u

m p

acie

nte

dese

nvol

veu

erup

ção

cutâ

nea

e um

apr

esen

tou

cefa

leia

. Em

out

ro,

um p

acie

nte

inte

rrom

peu

o tra

tam

ento

no

dia

3 de

vido

a n

áuse

as e

um

cas

o de

mor

te

no b

raço

da

HC

Q).

Nos

resu

ltado

s co

mbi

nado

s,

nenh

uma

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a fo

i ob

serv

ada

entre

os

dois

gru

pos

(OR

, 2,

19; I

C 9

5%,

[0,5

9-8,

18]).

77

HC

Q 2

00 m

g TD

S po

r 10

d +

azitr

omic

ina

(prim

eiro

dia

50

0 m

g, 2

50

mg

OD

de

d 2

a 5,

(3)

HC

Q+A

ZT s

em

espe

cific

ar

dose

.

rela

tório

do

estu

do, 6

5 pa

cien

tes

rece

bera

m a

lta

hosp

itala

r com

um

tem

po

méd

io d

e in

tern

ação

de

4,6

dias

. Em

out

ro re

lató

rio d

o m

esm

o gr

upo

(n =

1.0

61),

a cu

ra v

iroló

gica

foi o

bser

vada

em

91,

7% n

o di

a 10

e u

m

desf

echo

ruim

foi o

bser

vado

em

4,3

% d

os p

acie

ntes

com

um

a ta

xa d

e m

orta

lidad

e de

0,

47%

.

acom

panh

amen

to).

Mor

te o

u ag

rava

men

to c

línic

o da

do

ença

(com

post

o), n

enhu

ma

dife

renç

a fo

i obs

erva

da e

ntre

os

2 g

rupo

s co

m O

R, 1

,37

(IC

de 9

5%, 0

,09-21

,97)

. Com

o ho

uve

hete

roge

neid

ade

mod

erad

a ( I

²  =

59%

), fo

i us

ado

o m

odel

o de

efe

ito

alea

tório

.

HC

Q +

AZT

: 1

estu

do: n

áuse

as e

vô

mito

s (2

,5%

), di

arre

ia (5

%) e

vis

ão

turv

a (1

,2%

. Out

ro

estu

do, n

enhu

m d

os

parti

cipa

ntes

ap

rese

ntou

sin

al d

e to

xici

dade

car

díac

a,

um p

acie

nte

apre

sent

ou

prol

onga

men

to

pers

iste

nte

do

inte

rval

o Q

T e

as

med

icaç

ões

fora

m

susp

ensa

s. U

m 3

es

tudo

, des

cobr

iram

qu

e en

tre 8

4 pa

cien

tes

recr

utad

os, 3

0%, o

Q

Tc p

rolo

ngou

-se

por m

ais

de 4

0 m

ilisse

gund

os e

11

% a

pres

enta

ram

Q

Tc d

e m

ais

de 5

00

milis

segu

ndos

. Na

anál

ise

mul

tivar

iada

, el

es d

esco

brira

m

que

o de

senv

olvi

men

to d

e in

sufic

iênc

ia re

nal

agud

a fo

i um

pr

edito

r mai

s rig

oros

o de

pr

olon

gam

ento

ex

trem

o do

QTc

. Zh

ong

/ 24

/04/

2020

(a

ceito

)

7 /

Chi

na,

Fran

ça

644

(I:

342;

C:

302)

HC

Q 2

00m

g ×

5d. H

CQ

12

00m

g qd

×

3d, e

HC

Q

800m

g qd

×

4-21

d +

cuid

ado

padr

ão. H

CQ

50

0mg

qd p

o ×

5d +

arb

idol

(8

0% d

os

paci

ente

s) +

Trat

ame

nto

de

supo

rte.

Cui

dado

pa

drão

.

Mai

s pa

cien

tes

com

pn

eum

onia

mel

hora

ram

ra

diog

rafic

amen

te n

o gr

upo

HC

Q. R

eduz

iu

sign

ifica

tivam

ente

o te

mpo

de

recu

pera

ção

da

tem

pera

tura

cor

pora

l e o

te

mpo

de

rem

issã

o da

toss

e em

com

para

ção

com

o g

rupo

co

ntro

le. H

CQ

+ T

P m

ostro

u um

a ta

xa d

e co

nver

são

nega

tiva

com

pará

vel e

m 2

8

HC

Q: A

taxa

de

alív

io d

os

sint

omas

foi s

emel

hant

e no

s do

is g

rupo

s. A

HC

Q n

ão

mos

trou

dife

renç

a na

taxa

de

conv

ersã

o ne

gativ

a do

test

e de

RN

A do

cor

onav

írus

em

com

para

ção

com

o g

rupo

co

ntro

le. N

ão s

e ob

serv

ou

dife

renç

a no

dec

urso

do

tem

po d

e de

ferv

escê

ncia

. Pa

ra m

elho

ra d

os s

into

mas

, ho

uve

apen

as 1

est

udo

(150

HC

Q c

auso

u m

ais

reaç

ões

adve

rsas

em

com

para

ção

com

o

grup

o de

con

trole

de

trat

amen

to

padr

ão.

78

spra

y de

IFN

-α.

HC

Q 2

00m

g po

tid

× 10

d ±

AZT

dia

1:

500m

g; d

ia

2-5:

250

mg

qd.

dias

. HC

Q re

duzi

u a

PCR

e

a lin

fope

nia

mai

s ra

pida

men

te.

A H

CQ

com

ou

sem

AZT

: foi

as

soci

ada

a um

a el

imin

ação

m

ais

rápi

da d

o ví

rus

em

com

para

ção

com

os

cont

role

s. E

ncur

tou

sign

ifica

tivam

ente

o te

mpo

de

recu

pera

ção

da fe

bre

com

para

do a

o gr

upo

cont

role

2,2

± 0

,4 v

s 3,

2 ±

1,3.

paci

ente

s) re

lata

ndo

que

o gr

upo

HC

Q o

bser

vou

taxa

se

mel

hant

e de

alív

io d

os

sint

omas

com

o g

rupo

de

trata

men

to p

adrã

o (5

9,9%

vs

66,6

%).

Siem

ieni

uk

/ 04/0

9/20

20

(ace

ito)

41 /

Chi

na,

Espa

nha,

Br

asil,

EU

A,

Can

ada

, Rei

no

Uni

do,

Turq

uia

, Ita

lia,

Alem

anha

, H

ong

Kong

, Si

ngap

ura,

C

orei

a do

Sul

, Ta

iwan

, G

reci

a,

Iran,

D

inam

arc

a,

Mex

ico,

Ja

pão.

16.5

88

(I: N

E;

C: N

E)

HC

Q 2

00m

g 2x

/d p

or 5

d.

HC

Q 4

00m

g/d

por 1

0d. H

CQ

40

0mg

2x/d

po

r 7d.

HC

Q

400m

g/d

por

7d ±

dar

unav

ir po

tenc

iado

co

m c

obic

ista

te

800m

g/15

0 m

g/d

por 7

d.

HC

Q 6

00m

g/d

por 5

d. H

CQ

80

0mg/

d po

r 14

-21d

.

Trat

ame

nto

padr

ão.

Tem

po p

ara

a re

solu

ção

dos

sint

omas

: Pac

ient

es q

ue

rece

bera

m H

CQ

(-4,

68 d

ias,

-5

,98

a -2

,99,

con

fianç

a ba

ixa)

, tiv

eram

um

a du

raçã

o do

s si

ntom

as m

ais

curta

do

que

os p

acie

ntes

que

re

cebe

ram

o tr

atam

ento

pa

drão

.

Mor

talid

ade:

Pac

ient

es H

CQ

nã

o tiv

eram

men

or ri

sco

de

mor

te d

o qu

e aq

uele

s ra

ndom

izad

os p

ara

TP (O

R

1,06

, 0,9

3 a

1,21

; dife

renç

a de

risc

o 13

a m

ais

por 1

000,

16

a m

enos

a 4

3 a

mai

s;

conf

ianç

a ba

ixa

de n

enhu

m

bene

fício

). Ve

ntila

ção

mec

ânic

a: H

CQ

vs

TP p

rova

velm

ente

não

redu

z o

risco

de

vent

ilaçã

o m

ecân

ica

(OR

1,1

9, 0

,96

a 1,

47; d

ifere

nça

de ri

sco

19 a

m

ais

por 1

000,

4 m

enos

a 4

6 a

mai

s; c

onfia

nçam

oder

ada

para

risc

o de

vié

s).

Elim

inaç

ão v

iral e

m 7

dia

s:

HC

Q, L

PV/r,

rem

desi

vir e

tra

tam

ento

pad

rão.

Nen

hum

a ev

idên

cia

conv

ince

nte

de q

ue

qual

quer

um

a da

s in

terv

ençõ

es a

umen

tou

a ta

xa

de e

limin

ação

vira

l. D

uraç

ão h

ospi

taliz

ação

: HC

Q

vs T

P, n

ão h

ouve

evi

dênc

ia

de q

ue H

CQ

(con

fianç

a m

uito

ba

ixa)

, HC

Q +

azi

trom

icin

a (c

onfia

nça

baix

a) d

imin

uem

o

tem

po d

e in

tern

ação

.

M

orta

lidad

e: IC

de

95%

incl

uíra

m

bene

fício

s e

dano

s su

bsta

ncia

is p

ara

HC

Q +

AZT

(c

onfia

nça

mui

to

baix

a).

Vent

ilaçã

o m

ecân

ica:

Em

co

mpa

raçã

o co

m

o tra

tam

ento

pa

drão

, a

evid

ênci

a er

a m

enos

cer

ta p

ara

HC

Q +

AZT

(OR

1,

60, 0

,86

a 2,

93;

dife

renç

a de

ris

co 5

7 a

mai

s po

r 100

0, 1

5 m

enos

par

a 16

2 m

ais;

cer

teza

ba

ixa)

.

79

Juul

/ 17

/09/

2020

(p

ublic

ado)

33 /

NE

15.4

96

(I:

5.89

2;

C:

9.60

4)

HC

Q +

tra

tam

ento

pa

drão

.

Trat

ame

nto

padr

ão.

(H

CQ

) A m

etan

ális

e de

efe

ito

fixo

não

mos

trou

nenh

uma

evid

ênci

a de

dife

renç

a en

tre

HC

Q v

ersu

s tra

tam

ento

pa

drão

em

mor

talid

ade

por

toda

s as

cau

sas

(RR

1,0

7; IC

95

% 0

,97-

1,19

; p =

0,1

7; I²

=

0%; 7

ens

aios

; con

fianç

a ba

ixa)

. Os

mom

ento

s de

av

alia

ção

varia

ram

de

5 a

28

dias

apó

s a

rand

omiz

ação

. A

anál

ise

sequ

enci

al d

o en

saio

m

ostro

u qu

e ha

via

info

rmaç

ões

sufic

ient

es p

ara

reje

itar q

ue a

hi

drox

iclo

roqu

ina

em

com

para

ção

com

o

trata

men

to p

adrã

o re

duz

a m

orta

lidad

e po

r tod

as a

s ca

usas

com

um

a re

duçã

o do

ris

co re

lativ

o de

20%

.

A m

eta-

anál

ise

de

efei

to fi

xo n

ão

mos

trou

nenh

uma

evid

ênci

a de

di

fere

nça

entre

HC

Q

vs T

P em

EAs

gr

aves

(RR

1,0

7; IC

95

% 0

,96

1,18

; p =

0,

21; I

² = 0

%; 7

en

saio

s; c

onfia

nça

baix

a). O

s m

omen

tos

de

aval

iaçã

o va

riara

m

de 5

a 2

8 di

as a

pós

a ra

ndom

izaç

ão. A

m

eta-

anál

ise

de

efei

to fi

xo m

ostro

u ev

idên

cia

de u

m

efei

to b

enéf

ico

do

TP e

m E

As n

ão

grav

es (R

R 2

,40;

IC

95%

2,0

1-2,

87; p

<0

,000

01; I

² = 9

0%;

6 en

saio

s; c

onfia

nça

mui

to b

aixa

, I² =

90

%)

Liu

/ 06

/07/

2020

(p

ublic

ado)

12 /

Chi

na,

EUA,

Fr

ança

1.93

1 (I:

NE;

C

: NE)

HC

Q 2

00m

g po

r 5d.

HC

Q

600m

g/d.

HC

Q

dose

de

ataq

ue

de 1

.200

mg

por 3

d se

guid

a po

r dos

e de

m

anut

ençã

o 80

0mg/

d pa

ra

os d

ias

de

trata

men

to

rest

ante

s (2

se

man

as p

ara

paci

ente

s co

m

doen

ça

leve

/mod

erad

a ou

3 s

eman

as

para

pac

ient

es

com

doe

nça

grav

e). H

YCQ

40

0mg

oral

por

5d

+ IF

N-α

por

in

alaç

ão d

e

Sem

hi

drox

icl

oroq

uina

.

HC

Q: 3

EC

Rs,

240

pa

rtici

pant

es c

om d

oenç

a nã

o gr

ave

e 2

parti

cipa

ntes

co

m d

oenç

a gr

ave

com

para

ram

o tr

atam

ento

H

CQ

e o

trat

amen

to s

em

HC

Q. A

HC

Q p

ode

resu

ltar

em u

ma

dura

ção

mai

s cu

rta

da fe

bre

(dife

renç

a m

édia

[M

D] 1

d m

ais

curto

, IC

95%

0,

36 a

1,6

4 d

mai

s cu

rto;

evid

ênci

a de

qua

lidad

e m

uito

ba

ixa)

.

HC

Q: 3

EC

Rs,

240

pa

rtici

pant

es c

om d

oenç

a nã

o gr

ave

e 2

parti

cipa

ntes

com

do

ença

gra

ve c

ompa

rara

m o

tra

tam

ento

HC

Q e

o

trata

men

to s

em H

CQ

, fo

rnec

endo

evi

dênc

ias

de

qual

idad

e m

uito

bai

xa d

os

efei

tos

mín

imos

sob

re a

de

pura

ção

vira

l no

dia

14 (R

R

0,98

, IC

95%

0,8

9 a

1,07

), pr

ogre

ssão

de

doen

ça n

ão

grav

e pa

ra d

oenç

a gr

ave

(RR

0,

96, I

C 9

5% 0

,10

a 9,

66) o

u re

cupe

raçã

o cl

ínic

a no

dia

7

(RR

1,1

0, IC

95%

0,4

4 a

2,77

). 2

estu

dos

obse

rvac

iona

is, 1

81

parti

cipa

ntes

com

doe

nça

grav

e e

255

com

doe

nça

de

grav

idad

e m

ista

, for

nece

ram

ev

idên

cias

de

qual

idad

e m

uito

bai

xa p

ara

os e

feito

s da

HC

Q: 2

EC

Rs,

178

pa

rtici

pant

es c

om

doen

ça n

ão g

rave

e

2 pa

cien

tes

com

do

ença

gra

ve,

nenh

um p

acie

nte

teve

dia

rreia

no

grup

o co

ntro

le.

10,6

% (I

C 9

5% 4

,0%

a

17,1

%) d

os

paci

ente

s no

gru

po

HC

Q ti

vera

m

diar

reia

(evi

dênc

ia

de b

aixa

qua

lidad

e).

1 EC

R, 6

2 pa

rtici

pant

es c

om

doen

ça n

ão g

rave

, re

lato

u um

a in

cidê

ncia

de

cefa

leia

ou

erup

ção

cutâ

nea

no g

rupo

de

inte

rven

ção

de 3

,2%

(IC

95%

, 0%

a

80

aero

ssol

(8

0,0%

dos

pa

cien

tes

usar

am

umife

novi

r).

HC

Q n

a m

orta

lidad

e (R

R

1,48

, IC

95%

0,4

2 a

5,24

) U

m d

esse

s es

tudo

s ta

mbé

m

rela

tou

resu

ltado

s in

conc

lusi

vos

do u

so d

e H

CQ

en

quan

to o

s pa

cien

tes

esta

vam

rece

bend

o ve

ntila

ção

mec

ânic

a.

9,4%

), se

m n

enhu

m

dess

es e

vent

os n

o gr

upo

de c

ontro

le .

1 EC

R, 1

48

parti

cipa

ntes

não

gr

ave

e 2

grav

es,

rela

tou

inci

dênc

ia d

e ná

usea

e v

isão

turv

a em

1,4

% (I

C 9

5%,

0% a

4,2

%) d

os

parti

cipa

ntes

e u

ma

inci

dênc

ia d

e vô

mito

em

2,9

% (I

C 9

5%

0% a

6,8

%),

nenh

um

dess

es e

vent

os

ocor

reu

no g

rupo

de

cont

role

. Fa

jgen

bau

m /

27/0

5/20

20

(pub

licad

o)

155

/ C

hina

, Af

egan

ist

ão,

Fran

ça,

Alem

anha

, Itá

lia,

Japã

o,

Cor

éia,

Es

cóci

a, C

inga

pur

a,

Espa

nha,

Ta

iwan

, R

eino

U

nido

, EU

A,

Viet

nã.

9.15

2 (I:

NE;

C

: NE)

HC

Q N

E.

NE

Te

mpo

do

paci

ente

par

a re

spos

ta

clin

icam

ente

si

gnifi

cativ

a (T

RC

S).

HC

Q: 1

14

parti

cipa

nte,

1

série

de

caso

s e

2 es

tudo

s ob

serv

acio

nais

. D

iscr

epân

cias

no

táve

is c

om

estu

dos

que

rela

tam

re

sulta

dos

posi

tivos

, re

sulta

dos

nulo

s e

pote

ncia

is

efei

tos

cola

tera

is

prej

udic

iais

.

Cha

ndra

seka

r /

15/0

7/20

20

(pub

licad

o)

29 /

Chi

na,

Fran

ça,

Esta

dos

Uni

dos,

Br

asil,

C

orei

a do

Sul

.

5.20

7 (I:

3.

624;

C

: 1.

583)

HC

Q (2

es

tudo

s H

CQ

+

AZT

no m

esm

o br

aço,

3

azitr

omic

ina

em b

raço

se

para

do e

1

estu

do

com

paro

u

HC

Q.

LPV/

r. O

utro

s N

E.

Ta

xa d

e ve

ntila

ção

mec

ânic

a:

9 es

tudo

s (n

= 1

.456

), ta

xa d

e in

tuba

ção

com

bina

da d

e 18

,6%

(IC

95%

, 10,

9%

-26,

3%).

7 es

tudo

s (n

=

2.31

7) fo

rnec

eram

in

form

açõe

s so

bre

o gr

upo

cont

role

, as

taxa

s co

mbi

nada

s no

s gr

upos

fo

ram

de

13,5

% v

s 9,

8%,

Mor

talid

ade:

24

estu

dos,

no

bra

ço d

e in

terv

ençã

o a

taxa

de

mor

talid

ade

intra

-hos

pita

lar a

grup

ada

por t

odas

as

caus

as fo

i de

12,

8% (I

C 9

5%, 8

,1%

-1

7,4%

) par

a um

a du

raçã

o m

édia

de

acom

panh

amen

to d

e 14

(IQ

R: 1

0-18

,5) d

ias.

16

est

udos

(n =

791

) re

lata

ram

a ta

xa d

e ev

ento

s ad

vers

os n

o gr

upo

de

inte

rven

ção

com

um

a ta

xa c

ombi

nada

de

eve

ntos

adv

erso

s de

23,

3% (I

C 9

5%:

12,1

% -3

4,5%

). 6

estu

dos

(n =

754

)

81

HC

Q c

om

LPV/

r) re

spec

tivam

ente

, sem

di

fere

nça

sign

ifica

tiva

entre

os

doi

s gr

upos

(OR

: 1,5

8; IC

95

%, 0

,60-4,

15; I

² = 8

5%).

Não

hou

ve d

ifere

nça

sign

ifica

tiva

no re

sulta

do

quan

do a

aná

lise

foi r

estri

ta a

es

tudo

s ba

sead

os e

m H

CQ

. El

imin

ação

vira

l: 15

est

udos

, gr

upo

inte

rven

ção

(n =

393

) pa

ra a

elim

inaç

ão v

iral f

oi d

e 80

% (I

C 9

5%, 7

0,7%

-89,

4%).

6 es

tudo

s (n

= 4

61),

grup

os

de in

terv

ençã

o e

cont

role

, as

taxa

s co

mbi

nada

s fo

ram

de

74,9

% v

s 66

,8%

, re

spec

tivam

ente

, sem

di

fere

nça

sign

ifica

tiva

entre

os

doi

s gr

upos

(OR

: 1,8

6; IC

95

%, 0

,76 -4

,54;

I² =

58%

). Q

uand

o a

anál

ise

foi r

estri

ta a

es

tudo

s ba

sead

os e

m H

CQ

nã

o ha

via

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a en

tre o

s do

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os. A

dur

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med

iana

da

dep

uraç

ão a

ntiv

iral n

o br

aço

de in

terv

ençã

o (n

=

308)

foi d

e 6,

1 (IQ

R: 4

,3-8

,8)

dias

e n

o br

aço

de c

ontro

le (n

=

170)

foi d

e 9

(IQR

: 4,5

-14)

di

as, s

em d

ifere

nça

sign

ifica

tiva

entre

os

dois

gr

upos

(P =

0,3

7).

Prog

ress

ão p

ara

doen

ça

grav

e: 9

est

udos

, pac

ient

es

de g

ravi

dade

leve

a

mod

erad

a, c

om u

ma

taxa

co

mbi

nada

de

11,6

% (I

C

95%

, 5,4

% -1

7,8%

) no

braç

o de

inte

rven

ção

(n =

387

) ao

long

o de

um

a du

raçã

o m

edia

na d

e 13

(IQ

R:

9,5-

19,5

) dia

s. 5

est

udos

re

lata

m o

resu

ltado

em

am

bos

os g

rupo

s (n

= 3

86),

as ta

xas

com

bina

das

fora

m

de 1

3,4%

e 1

2,8%

nos

gru

pos

de in

terv

ençã

o e

cont

role

, re

spec

tivam

ente

, sem

Com

para

ndo

a m

orta

lidad

e en

tre o

gru

po

inte

rven

ção

e o

cont

role

, 10

est

udos

(n =

3.8

94),

com

um

a ta

xa c

ombi

nada

de

17,

1% (I

C 9

5%, 9

,1%

-2

7,4%

) no

braç

o de

in

terv

ençã

o e

14,8

%

(95%

IC: 9

,4%

-20,

1%)

no b

raço

de

cont

role

, se

m d

ifere

nça

sign

ifica

tiva

entre

os

dois

gr

upos

(OR

: 1,3

6; IC

95

%: 0

,97-

1,89

; I² =

46%

; P

= 0,

07).

Qua

ndo

a an

ális

e fo

i re

strit

a a

apen

as q

uatro

es

tudo

s ba

sead

os n

a H

CQ

(n =

3.1

52),

a m

orta

lidad

e fo

i si

gnifi

cativ

amen

te m

aior

no

gru

po H

CQ

(OR

: 1,8

6;

IC 9

5%: 1

,38-

2,50

; I² =

29

% ;

P <0

,001

). U

ma

anál

ise

de s

ubgr

upo

adic

iona

l par

a ap

enas

do

is e

stud

os (n

= 2

12)

que

usar

am a

pena

s H

CQ

pa

ra tr

atam

ento

sem

qu

aisq

uer o

utro

s co

nfun

dido

res

com

o az

itrom

icin

a e

a m

orta

lidad

e ai

nda

foi

sign

ifica

tivam

ente

mai

or

no g

rupo

HC

Q (O

R: 2

,17;

IC

95%

: 1,2

6 -3

,72;

I² =

43

%).

com

para

ram

os

grup

os d

e in

terv

ençã

o e

cont

role

com

taxa

s de

eve

ntos

adv

erso

s co

mbi

nado

s de

34%

e

29,5

%,

resp

ectiv

amen

te,

sem

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a en

tre o

s do

is g

rupo

s (O

R:

1,44

; IC

95%

, 0,

70-2

,94)

. Na

anál

ise

de s

ubgr

upo,

a

inci

dênc

ia d

e ev

ento

s ad

vers

os fo

i si

gnifi

cativ

amen

te

mai

or n

o gr

upo

HC

Q

(OR

: 3,8

8; IC

95%

, 1,

60-9

,45;

I² =

0%

).

82

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a en

tre

os d

ois

grup

os (O

R: 1

,19;

IC

95%

, 0,6

7-2,

13, I

² = 0

%).

A an

ális

e de

sub

grup

o re

strit

a a

estu

dos

em H

CQ

tam

bém

nã

o re

velo

u ne

nhum

a di

fere

nça

sign

ifica

tiva.

M

isra

/ 18

/08/

2020

(p

ublic

ado)

35 /

Chi

na,

EUA,

Itá

lia,

Fran

ça,

Bras

il,

Hon

g Ko

ng,

Espa

nha,

G

réci

a.

9.17

0 (I:

4.

364;

C

: 4.

088)

N

E:

718

HC

Q ±

AZT

. Tr

atam

ent

o pa

drão

.

HC

Q v

s TP

: HC

Q fo

i as

soci

ada

a um

tem

po

mai

s lo

ngo

para

re

cupe

raçã

o cl

ínic

a (S

MD

0,

55; I

C 9

5% 0

,21

a 0,

89).

HC

Q +

AZT

foi

sign

ifica

tivam

ente

as

soci

ada

a um

mai

or

risco

de

mor

talid

ade

por

toda

s as

cau

sas

em

com

para

ção

com

o g

rupo

co

ntro

le (R

R 2

,19;

IC

95%

, 1,6

7 a

2,86

), en

quan

to n

enhu

ma

asso

ciaç

ão fo

i obs

erva

da

entre

os

dois

em

term

os

de re

cupe

raçã

o cl

ínic

a ge

ral (

RR

1,0

5; IC

95%

0,

77 a

1,4

2). N

o en

tant

o,

houv

e um

a lig

eira

te

ndên

cia

em u

ma

recu

pera

ção

clín

ica

gera

l m

enor

par

a o

grup

o de

tra

tam

ento

com

HC

Q +

AZ

T us

ando

o g

ráfic

o de

La

bbé.

HC

Q v

s TP

: H

CQ

não

foi

enco

ntra

da p

ara

ser

sign

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tivam

ent

e as

soci

ada

com

to

das

as c

ausa

s de

mor

talid

ade

(RR

1,2

2; IC

95

%, 0

,76

a 1,

95) e

re

cupe

raçã

o cl

ínic

a ge

ral (

RR

0,

93; I

C 9

5%

0,84

a 1

,04)

. No

enta

nto,

por

mei

o do

s gr

áfic

os d

e La

bbé,

foi

obse

rvad

o um

a te

ndên

cia

de q

ue

a m

orta

lidad

e po

r to

das

as c

ausa

s fo

i mai

or n

o gr

upo

da H

CQ

, en

quan

to a

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cupe

raçã

o cl

ínic

a ge

ral f

oi

mai

or n

o gr

upo

de c

ontro

le.

HC

Q v

s TP

: Em

co

mpa

raçã

o co

m o

gr

upo

cont

role

, a

HC

Q te

ve u

m ri

sco

aum

enta

do d

e te

r ev

ento

s ad

vers

os

tota

is (R

R 1

,82;

IC

95%

, 1,5

7 a

2,12

)

Subr

aman

ian

/ 18

/08/

2020

(p

ublic

ado)

22 /

NE

2.64

9 (I:

2.

086;

C

: 563

)

HC

Q 2

00m

g 3x

/d. H

CQ

+

AZT

500m

g no

di

a 1

segu

ido

de 2

50m

g po

r di

a po

r 4d.

Cui

dado

s de

su

porte

. Tr

atam

ent

o pa

drão

.

HC

Q ±

AZT

: 1 E

C, 3

6 pa

rtici

pant

es. D

os 2

0 tra

tado

s co

m H

CQ

, 14

(70%

) ex

perim

enta

ram

cur

a vi

roló

gica

apó

s 6

dias

de

trata

men

to, e

nqua

nto

2 (1

2,5%

) do

grup

o co

ntro

le

fora

m n

egat

ivos

par

a SA

RS-

CoV

-2 a

pós

6 di

as d

e tra

tam

ento

. HC

Q +

AZT

, 6/

20 p

artic

ipan

tes.

Cur

a vi

roló

gica

dos

6 n

este

83

subg

rupo

. 1 E

CR

, 62

parti

cipa

ntes

. 61,

3% d

os

paci

ente

s no

gru

po H

CQ

ap

rese

ntar

am m

elho

ra

sign

ifica

tiva,

enq

uant

o 16

,1%

do

gru

po p

lace

bo ti

vera

m

mel

hora

sig

nific

ativ

a. O

te

mpo

de

recu

pera

ção

da

tem

pera

tura

cor

pora

l ta

mbé

m fo

i si

gnifi

cativ

amen

te re

duzi

do

no g

rupo

inte

rven

ção

(2,2

[0

,4] d

ias)

em

com

para

ção

com

o g

rupo

con

trole

(3,2

[1

,3] d

ias)

e o

tem

po d

e re

mis

são

da to

sse

tam

bém

fo

i sig

nific

ativ

amen

te

redu

zido

no

grup

o H

CQ

. 1

estu

do re

trosp

ectiv

o, 1

.061

pa

rtici

pant

es H

CQ

+ A

ZT.

Apro

xim

adam

ente

92%

dos

pa

cien

tes

tiver

am c

ura

viro

lógi

ca (c

ultu

ra v

iral e

R

T-PC

R),

e 95

% d

os

paci

ente

s re

lata

ram

alív

io

dos

sint

omas

clín

icos

. A

anál

ise

mul

tivar

iada

reve

lou

idad

e av

ança

da (O

R 1

,11,

IC

95%

, 1,0

7-1,

15),

agen

tes

beta

-blo

quea

dore

s se

letiv

os

(OR

4,1

6, IC

95%

, 1,

19-1

4,55

), bl

oque

ador

es

do re

cept

or d

e an

giot

ensi

na

II (O

R 1

8,40

, IC

95%

, 6,

28–5

3,90

) for

am

sign

ifica

tivam

ente

as

soci

ados

a u

m d

esfe

cho

clín

ico

insa

tisfa

tório

. Ta

laie

/ 18

/08/

2020

(p

ublic

ado)

45 /

Chi

na,

Itália

, Es

tado

s U

nido

s,

Cor

éia

do S

ul,

Irã,

Hon

g Ko

ng,

Qat

ar,

5.72

4 (I:

3.

161;

C

: 2.

563)

HC

Q ±

AZM

. Tr

atam

ent

o pa

drão

. O

utro

s N

E.

Con

vers

ão n

egat

iva

PCR

: na

anál

ise

de s

ubgr

upo,

1

estu

do s

obre

HC

Q (R

R 4

,57,

IC

95%

1,1

6–18

,05)

rela

tou

aum

ento

sig

nific

ativ

o de

co

nver

são

nega

tiva

de P

CR

.

20 e

stud

os (1

.141

pa

rtici

pant

es) n

a m

eta-

anál

ise

de e

feito

ale

atór

io. U

m R

R

glob

al c

ombi

nado

de

1,15

(IC

95

% 0

,92-

1,43

, I²  

= 75

,1%

) fo

i obt

ido

para

a c

onve

rsão

ne

gativ

a de

PC

R, o

que

de

mon

stro

u qu

e as

in

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ençõ

es c

línic

as

resu

ltara

m e

m a

umen

to n

ão

sign

ifica

tivo

na c

onve

rsão

de

M

orta

lidad

e:

HC

Q +

AZM

não

tiv

eram

efe

ito

sobr

e es

te

resu

ltado

(RR

0,

99, I

C 9

5%

0,18

-5,3

4; I² =

80,1

%).

Pelo

co

ntrá

rio, a

pena

s um

est

udo

sobr

e o

HC

Q

84

Alem

anha

, C

inga

pur

a,

Espa

nha,

Ta

iwan

, Ja

pão,

Fr

ança

.

posi

tivo

para

neg

ativ

o em

pa

cien

tes

com

CO

VID

-19.

Os

paci

ente

s qu

e re

cebe

ram

H

CQ

+ A

ZM n

ão ti

vera

m

aum

ento

sig

nific

ativ

o na

co

nver

são

nega

tiva

(RR

3,2

4,

IC 9

5% 0

,71–

14,7

4; I²

 =

56,6

%).

Mel

hora

clín

ica:

O

grup

o tra

tado

com

HC

Q

obse

rvou

a m

esm

a ta

xa d

e m

elho

ra c

línic

a co

m o

gru

po

de tr

atam

ento

pad

rão

(RR

1,

04, I

C 9

5% 0

,85-

1,28

; I² 

= 79

,3%

).

dem

onst

rou

tend

ênci

a de

m

orta

lidad

e m

ais

elev

ada

nos

paci

ente

s (R

R

1,57

, IC

95%

1,

03–2

,39)

.

Putm

an /

02/0

8/20

20

(pub

licad

o)

45/

Chi

na,

Fran

ça,

Itália

, EU

A,

Bras

il,

Emira

dos

Ár

abes

U

nido

s,

Irã,

Qat

ar

8.45

2 (I:

5.

289;

C

: 3.

163)

HC

Q ±

AZT

. C

Q.

Trat

ame

nto.

Lo

pina

vir

/r. S

em

HC

Q.

H

CQ

: 14

estu

dos

(2 E

CR

s, 7

es

tudo

s de

coo

rte e

5 s

érie

s de

cas

os).

3 es

tudo

s de

co

orte

(agr

upad

os n

= 9

32)

aval

iara

m a

mor

talid

ade.

O

uso

de H

CQ

não

foi

asso

ciad

o a

um ri

sco

sign

ifica

tivo

de m

orte

(HR

ag

rupa

do 1

,41

[IC 9

5% 0

,83,

2,

42]).

Doi

s es

tudo

s de

coo

rte

(agr

upad

os n

= 1

.549

), ris

co

com

post

o de

ven

tilaç

ão

mec

ânic

a in

vasi

va e

m

orta

lidad

e. O

uso

de

HC

Q

não

foi a

ssoc

iado

ao

resu

ltado

com

post

o co

mbi

nado

(HR

1,0

3 [IC

de

95%

0,8

2, 1

,29]

). O

aum

ento

do

ate

ndim

ento

e a

taxa

de

alta

fora

m a

valia

dos

em 1

es

tudo

de

coor

te. N

em o

risc

o de

ven

tilaç

ão m

ecân

ica,

nem

a

alta

aos

21

dias

mos

trara

m

dife

renç

as e

ntre

os

paci

ente

s co

m C

OVI

D-1

9 qu

e re

cebe

ram

HC

Q e

m

com

para

ção

com

con

trole

. 2

ECR

s e

1 es

tudo

de

coor

te

aval

iara

m a

mel

hora

clín

ica.

U

m E

CR

dem

onst

rou

não

have

r dife

renç

a si

gnifi

cativ

a co

m re

laçã

o ao

alív

io d

os

sint

omas

aos

28

dias

, en

quan

to u

m E

CR

men

or

dem

onst

rou

um te

mpo

de

C

loro

quin

a: 5

es

tudo

s (2

EC

Rs,

2 e

stud

os

de c

oorte

e 1

sé

rie d

e ca

sos)

. 1

ECR

sug

eriu

um

a ta

xa m

aior

de

mor

talid

ade

com

um

a do

se

mai

or d

e cl

oroq

uina

. Ele

nã

o in

clui

u um

gr

upo

de p

lace

bo

com

o co

mpa

rado

r. 1

ECR

com

paro

u C

Q a

LPV

/r e

dem

onst

rou

que

os p

artic

ipan

tes

que

rece

bera

m

CQ

tinh

am d

uas

veze

s m

ais

chan

ces

de

rece

ber a

lta. 1

es

tudo

de

coor

te

mos

trou

uma

dura

ção

sign

ifica

tivam

ent

e m

enor

da

febr

e no

gru

po C

Q. O

s m

esm

os 2

es

tudo

s ta

mbé

m

abor

dara

m a

el

imin

ação

do

SAR

S-C

oV-2

. O

85

recu

pera

ção

men

or ta

nto

em

rela

ção

à fe

bre

quan

to à

to

sse.

O e

stud

o de

coo

rte n

ão

enco

ntro

u as

soci

ação

si

gnifi

cativ

a en

tre o

s pa

cien

tes

que

fora

m

desm

amad

os c

om s

uces

so

do o

xigê

nio

após

21

dias

. El

imin

ação

do

SAR

S-C

oV-2

, 1

ECR

não

dem

onst

rou

mel

hora

, 28

dias

apó

s o

iníc

io

do tr

atam

ento

. 1 e

stud

o de

co

orte

, enc

ontro

u du

raçã

o m

ais

long

a da

pos

itivi

dade

do

test

e SA

RS-C

oV-2

, enq

uant

o ou

tro e

stud

o de

coo

rte

mos

trou

uma

taxa

mai

or d

e de

pura

ção

vira

l. D

e ac

ordo

co

m a

con

tage

m d

e vo

tos,

nã

o ho

uve

efei

to c

laro

do

HC

Q n

o te

mpo

par

a el

imin

ação

vira

l

ECR

mos

trou

uma

mai

or

prob

abilid

ade

de

depu

raçã

o co

m

clor

oqui

na e

m

com

para

ção

com

LP

V/r,

enqu

anto

o

estu

do d

e co

orte

mos

trou

um te

mpo

mai

s cu

rto p

ara

a de

pura

ção

vira

l. O

utro

est

udo

de

coor

te n

ão

enco

ntro

u ne

nhum

a m

udan

ça

sign

ifica

tiva

na

depu

raçã

o vi

ral

em 1

4 di

as.

Raz

mi /

25

/08/

2020

(a

ceito

)

66 /

Chi

na,

Fran

ça,

Itália

, EU

A,

Bras

il,

Irã,

Qat

ar,

Gré

cia,

C

orei

a do

Sul

.

6.19

9 (I:

4.

721;

C

: 1.

478)

HC

Q 2

00m

g 3x

/d p

or 1

0d.

HC

Q ±

AZT

. C

Q (N

E). C

Q

600m

g C

Q

2x/d

por

10d

.

Trat

ame

nto

padr

ão.

C

Q e

HC

Q ±

AZ

T: 1

EC

de

braç

o ún

ico,

36

parti

cipa

ntes

(20

grup

o H

CQ

±

AZT

e 16

gru

po

cont

role

), m

ostro

u qu

e a

adm

inis

traçã

o de

H

CQ

leva

a u

ma

dim

inui

ção

cons

ider

ável

da

carg

a vi

ral n

os

paci

ente

s em

ap

enas

3-6

dia

s em

com

para

ção

com

os

cont

role

s (p

= 0

,001

). O

utro

s es

tudo

s ta

mbé

m

dem

onst

rara

m a

re

cupe

raçã

o im

edia

ta d

os

paci

ente

s co

m o

us

o da

HC

Q e

da

CQ

. Em

co

ntra

ste,

alg

uns

CQ

e H

CQ

± A

ZT:

Algu

ns e

stud

os n

ão

apoi

am a

ad

min

istra

ção

de

HC

Q ±

AZT

dev

ido

às re

açõe

s ad

vers

as

com

risc

o de

vid

a. 1

es

tudo

de

coor

te

retro

spec

tivo

enco

ntro

u a

mor

talid

ade

gera

l el

evad

a ap

ós a

ad

min

istra

ção

de

HC

Q. 1

EC

R d

e fa

se

II m

ostro

u m

aior

m

orta

lidad

e no

gr

upo

com

alta

s do

ses

de C

Q, e

m

com

para

ção

ao

grup

o co

m d

oses

m

enor

es.

86

CO

RT

ICO

STE

RÓ

IDE

S

estu

dos

não

apoi

aram

a

adm

inis

traçã

o de

H

CQ

par

a pr

even

ção

de

adm

issã

o na

UTI

e/

ou m

orte

qu

ando

usa

do

sozi

nho

ou

com

bina

do c

om

AZT,

ou

devi

do

às re

açõe

s ad

vers

as c

om

risco

de

vida

. 1

estu

do d

e co

orte

re

trosp

ectiv

o en

cont

rou

a m

orta

lidad

e ge

ral

elev

ada

após

a

adm

inis

traçã

o de

H

CQ

, con

form

e ob

serv

ado

em

um E

CR

de

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II

com

um

a do

sage

m m

ais

alta

de

CQ

.

Aut

or /

ano

publ

icaç

ão

ou

acei

te

Nº /

pa

ís

estu

dos

1ª

Nº

tota

l (I;

C)

Inte

rven

ção

Con

trol

e Fa

vorá

vel i

nter

venç

ão

Indi

fere

nte

Favo

ráve

l con

trol

e In

cert

o EA

s

Sark

ar/

03/0

9/20

20

(pub

licad

o)

15/N

E 16

.171

(I:

5.

611;

C

: 10

.143

) - 4

17

NE

Met

ilpre

dnis

olon

a: 0

,5 a

1 m

g / k

g /

dia

divi

dido

em

du

as d

oses

in

trave

nosa

s; 2

50

mg

/ dia

, seg

uido

po

r 40-

80 m

g /

dia;

40

mg

/ 12

h,

segu

ido

por 2

0 m

g / 1

2 h;

dos

e eq

uiva

lent

e a

80

mg

(IQR

,

NE

O u

so d

e es

teró

ide

sist

êmic

o nã

o pa

rece

u re

duzi

r o ri

sco

de m

orte

em

CO

VID-1

9, p

elo

cont

rário

, aum

ento

da

mor

talid

ade

é ob

serv

ado

(OR

= 1

,94,

IC 9

5%:

1,11

–3,4

, I²  

= 96

%).

Se

is e

stud

os c

om u

m

tota

l de

2.73

2 pa

cien

tes

aval

iara

m a

dur

ação

da

Em a

nális

es d

e su

bgru

po,

não

foi e

ncon

trado

nem

em

6.

852

doen

tes

leve

s (O

R =

1,

21, I

C 9

5%: 0

,72–

2,03

, I²

= 93

%),

nem

em

8.6

30

doen

tes

grav

es (O

R =

1,7

6,

IC 9

5%: 0

,85–

3,65

, I² =

95

%) q

ue o

s es

teró

ides

aj

udam

a re

duzi

r a

mor

talid

ade.

Da

mes

ma

form

a, in

depe

nden

tem

ente

da

dos

agem

, nem

bai

xa

87

60-1

07);

Dos

e eq

uiva

lent

e a

40,0

mg

(IQR

, 37

,3-5

7,1)

; M

áxim

o de

52,

2 m

g (IQ

R, 4

0-50

m

g); 8

0 m

g iv

no

iníc

io d

o es

tudo

(li

nha

de b

ase)

, se

guid

o po

r um

a in

fusã

o de

80

mg

/ dia

seg

uida

por

ad

min

istra

ção

oral

de

16 m

g ou

20

mg

duas

ve

zes

ao d

ia;

Intra

veno

sa

(dos

e eq

uiva

lent

e de

hid

roco

rtiso

na

med

iana

, 250

,0

mg

/ dia

[IQ

R,

250,

0-25

0,0]

) D

exam

etas

ona:

6

mg;

Dos

es

equi

vale

ntes

m

edia

nas

de

dose

10

mg

(IQR

, 4,

5-20

Hid

roco

rtis

ona:

Dos

agem

m

édia

eq

uiva

lent

e de

20

0 (in

terv

alo,

10

0-80

0) m

g /

dia;

C

ortic

oste

roid

e:

Dos

agem

méd

ia

diár

ia e

m

sobr

eviv

ente

s do

tip

o ge

ral 4

0,0

mg

(IQR

, 33

,3-4

0,0)

, so

brev

iven

tes

do

tipo

grav

e / c

rític

o 40

,0 m

g (IQ

R,

31,4

-50,

0);D

oses

eq

uiva

lent

es

med

iana

s de

do

se d

e de

xam

etas

ona

10

inte

rnaç

ão n

o C

OVI

D-1

9.

O p

erío

do d

e in

tern

ação

fo

i sig

nific

ativ

amen

te

mai

or e

m p

acie

ntes

com

C

OVI

D-1

9 qu

e re

cebe

ram

trat

amen

to

com

glic

ocor

ticoi

de d

o qu

e em

pac

ient

es q

ue

não

rece

bera

m

trata

men

to c

om

glic

ocor

ticoi

de (W

MD

=

1,18

dia

s, IC

de

95%

: -1

,28

a 3,

64, I

²  =

93%

).

O p

erío

do d

e el

imin

ação

vi

ral f

oi a

valia

do e

m d

ois

estu

dos

de c

oorte

com

um

tota

l de

151

paci

ente

s. V

erifi

cou-

se

que

o us

o de

est

erói

des

sist

êmic

os p

ode

prol

onga

r a d

uraç

ão d

a el

imin

ação

vira

l (D

M =

1,

42 d

ias,

IC 9

5%: −

0,52

a

3,37

, I²  

= 0%

).

(equ

ival

ente

de

met

ilpre

dnis

olon

a ≤

40 m

g /

dia)

, nem

alta

(equ

ival

ente

de

met

ilpre

dnis

olon

a ≥

50

mg

/ dia

) é c

onsi

dera

do

bené

fico

na re

duçã

o da

m

orta

lidad

e (8

.853

pa

cien

tes

[OR

= 2

,23,

IC d

e 95

%: 0

,52

–9,5

9, I²

= 9

7%)

e 6.

878

paci

ente

s [O

R =

1,

67, I

C d

e 95

%: 0

,71–

3,89

, I²

= 95

%),

resp

ectiv

amen

te.

A he

tero

gene

idad

e en

tre o

s es

tudo

s so

bre

aval

iaçã

o de

m

orta

lidad

e ( I

² = 9

6) e

te

mpo

de

inte

rnaç

ão (

I² =

93) f

oi s

igni

ficat

iva.

Ten

do

em v

ista

a a

lta

hete

roge

neid

ade,

o e

feito

ge

ral n

ão p

arec

e se

r co

nclu

sivo

.

88

mg

(IQR

, 4,5

-20)

. N

ão

sobr

eviv

ente

s 60

,0 m

g (IQ

R,

40,0

-80,

0); 1

. A

dose

med

iana

de

hidr

ocor

tison

a eq

uiva

lent

e de

m

etilp

redn

isol

ona

oral

, 237

,5 m

g /

dia

(IQR

, 20

6,3-

300,

0) fo

i ad

min

istra

da a

no

ve p

acie

ntes

7

dias

(IQ

R,

5,5–

8,0)

, 4,5

dia

s (IQ

R, 3

,5–5

,8).

Tlay

jeh/

11

/202

0 (p

ublic

ado)

20/It

áli

a,

Chi

na,

Fran

ça,

Espa

nha,

EU

A,

Rei

no

Uni

do.

16.9

97

(I: N

E;

C: N

E)

Cor

ticos

teró

ides

,de

xam

etas

ona

dose

equ

ival

ente

, M

etilp

redn

isol

ona

1−2

mg

/ kg

por

dia,

M

etilp

redn

isol

ona

80 m

g po

r 3

dias

,ent

ão 4

0 m

g po

r 3 d

ias.

M

etilp

redn

isol

ona

0,5-

1,0

mg

/ kg

3-7

dias

, m

etilp

redn

isol

ona

1 m

g / k

g / d

ia o

u 0,

5-1g

m /

dia,

M

etilp

redn

isol

ona

1 m

g / k

g po

r dia

, D

exam

etas

ona

6 m

g di

aria

men

te

por 1

0 di

as,

Pred

niso

na

equi

valê

ncia

50

mg,

C

ortic

oste

roid

e 60

mg

/ d,

Met

ilpre

dnis

olon

a pu

lso

ou 1

-3 m

g /

kg /

dpor

3-7

di

as,

Met

ilpre

dnis

olon

a

NE

4 es

tudo

s de

coo

rte

exam

inar

am o

efe

ito d

a C

ST

sobr

e de

sfec

ho c

ompo

sto

de

mor

te, a

dmis

são

na U

TI e

ve

ntila

ção

mec

ânic

a,

nece

ssid

ade

de in

stal

ação

em

pac

ient

es c

om

CO

VID

-19

grav

e. O

RR

aj

usta

do c

ombi

nado

foi d

e 0,

41 (I

C 9

5% 0

,23-

0,73

, I² =

78

,69%

).

Mor

talid

ade:

Dez

est

udos

ex

amin

aram

o e

feito

de

corti

cost

erói

des

(CST

) na

mor

talid

ade

de c

urto

pr

azo

em p

acie

ntes

ho

spita

lizad

os c

om

CO

VID

-19.

O R

R

ajus

tado

com

bina

do fo

i de

0,9

1(IC

95%

0,

71-1

,16,

I² =

82,

23%

) in

dica

ndo

que

não

há

asso

ciaç

ão s

igni

ficat

iva

entre

CST

e m

orta

lidad

e.

Hou

ve s

igni

ficat

iva

hete

roge

neid

ade

entre

os

estu

dos.

Em

aná

lise

de

met

a-re

gres

são

univ

aria

da, D

M e

sex

o m

ascu

lino

fora

m

asso

ciad

os c

om R

R d

e m

orta

lidad

e. Q

uant

o m

aior

a p

reva

lênc

ia d

e D

M o

u se

xo m

ascu

lino

men

or o

RR

rela

tado

pa

ra m

orta

lidad

e. T

rês

estu

dos

exam

inar

am o

ef

eito

do

CST

em

pa

cien

tes

com

doe

nças

cr

ítica

s C

OVI

D-1

9 . O

RR

aj

usta

do c

ombi

nado

foi

de 0

,80

(IC d

e 95

%

0,26

–2,4

6, I²

= 8

4,45

%).

Elim

inaç

ão v

iral:

6 es

tudo

s ex

amin

aram

o

efei

to d

a C

ST n

a de

pura

ção

vira

l. A

depu

raçã

o vi

ral f

oi

defin

ida

com

o do

is

suce

ssor

es z

arag

atoa

s de

RT-

PCR

neg

ativ

o,

sepa

rado

s po

r pel

o m

enos

24

hora

s.

Atra

sado

na

depu

raçã

o vi

ral f

oi d

efin

ida

com

o sw

abs

RT-

PCR

pos

itivo

s pe

rsis

tent

es p

ara

mai

s de

11–

17 d

ias

a pa

rtir d

o pr

imei

ro te

ste

posi

tivo.

As

sei

s co

orte

s in

cluí

ram

pa

cien

tes

com

C

OVI

D-1

9 co

m g

rau

variá

vel d

e gr

avid

ade

da

doen

ça. A

CST

foi

asso

ciad

a à

elim

inaç

ão

vira

l ret

arda

da; c

onju

nto

ajus

tado

RR

foi 1

,47

(IC

95%

1,1

1-1,

93, I

² =

43,3

8%).

Hou

ve

hete

roge

neid

ade

mod

erad

a en

tre o

s es

tudo

s, im

puls

iona

da

pela

mag

nitu

de d

a as

soci

ação

ao

invé

s de

su

a di

reçã

o. T

odos

os

89

0,5-

1 m

g / k

g / d

0.

5-80

mg.

Se

te e

stud

os

exam

inar

am o

efe

ito e

m

paci

ente

s co

m C

OVI

D-1

9 gr

ave

. O R

R a

just

ado

foi

0,98

(IC

95%

0,7

3-1,

3, I²

=

82,1

9%).

Doi

s es

tudo

s ex

amin

aram

o e

feito

em

pa

cien

tes

não

grav

e. O

R

R a

just

ado

com

bina

do

foi d

e 0,

67 (I

C 9

5%

0,19

–2,3

4, I²

= 8

7,21

%).

Não

hou

ve a

ssoc

iaçã

o si

gnifi

cativ

a en

tre C

ST e

cu

rto p

razo

mor

talid

ade

em to

dos

os g

rupo

s de

gr

avid

ade

da d

oenç

a.

Nen

hum

a as

soci

ação

en

tre C

ST e

mor

talid

ade,

in

depe

nden

tem

ente

de

dose

de

CST

(RR

aj

usta

do a

grup

ado

0,95

(IC

95%

0,7

4-1,

22, I

² =

78,5

9%) p

ara

dose

bai

xa

e R

R 0

,97

(IC 9

5%

0,07

–13,

31, I

² = 9

2,98

%)

para

dos

e al

ta.

Res

tring

indo

a a

nális

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estu

dos

que

se

ajus

tara

m a

o vi

és d

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brev

iven

tes

não

mos

trou

asso

ciaç

ão

entre

CST

e m

orta

lidad

e;

conj

unto

aju

stad

o R

R

1,03

(IC

95%

0,7

5-1,

42,

I² =

82,4

9%).

Nec

essi

dade

de

vent

ilaçã

o m

ecân

ica:

3

estu

dos

não

mos

trara

m

asso

ciaç

ão n

a re

laçã

o en

tre o

trat

amen

to c

om

CST

e a

nec

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dade

de

vent

ilaçã

o m

ecân

ica.

O

RR

aju

stad

o co

mbi

nado

fo

i 0,7

4 (IC

95%

0,

50-1

,09,

I² =

74,

15%

).

estu

dos

incl

uído

s ob

serv

aram

um

a as

soci

ação

, de

dife

rent

es p

otên

cias

, en

tre o

uso

de

este

róid

es e

dep

uraç

ão

vira

l ret

arda

da

Li/

05/0

5/20

20

(pub

licad

o)

4/C

hina

1.

426

(I: 3

41;

4mg

met

ilpre

dnis

olo.

5m

g

NE

O

s re

sulta

dos

de

met

anál

ises

est

ão

agru

pado

s pa

ra d

ifere

ntes

90

C:

1.08

5)

pred

niso

lona

. 20

mg

hidr

ocor

tison

a.

Dex

amet

ason

a.

doen

ças.

Os

resu

ltado

s a

segu

ir sã

o de

3, d

os 4

es

tudo

s, c

om p

acie

ntes

co

m c

ovid

-19.

O

impa

cto

do

corti

cost

erói

de n

a m

orta

lidad

e do

s in

diví

duos

es

tuda

dos.

Com

para

ção

de

mor

talid

ade

entre

co

rtico

ster

óide

e

com

para

dor.

Yang

: (R

R=

0.73

[90%

CI,

0.51

, 1.0

4; I²

= 81

%]).

Zh

ou: (

RR

= 2.

18 [9

0% C

I, 1.

52, 3

.14;

I²=

83%

]).

Wu:

(RR

= 0.

74 [9

0% C

I, 0.

53, 1

.04;

I²=

81%

]).

O e

stud

o de

Gua

n nã

o ap

rese

nta

anál

ise

esta

tístic

a in

divi

dual

, só

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met

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ises

com

out

ras

doen

ças.

*O

uso

de

corti

cost

eroi

des

em in

diví

duos

com

in

fecç

ões

por S

ARS-

CoV

-2,

SAR

S-C

oV e

MER

S-C

oV

reta

rdou

a e

limin

ação

do

víru

s e

não

mel

horo

u de

fo

rma

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ince

nte

a so

brev

ida,

redu

ziu

a du

raçã

o da

hos

pita

lizaç

ão

ou a

taxa

de

inte

rnaç

ão n

a U

TI e

/ ou

o u

so d

e ve

ntila

ção

mec

ânic

a. H

ouve

vá

rios

efei

tos

adve

rsos

. H

asan

/ 29

/09/

2020

(p

ublic

ado)

37/C

hin

a, Ir

ã,

EUA,

Ja

pão,

C

anad

a,

Itália

, Al

eman

ha,

Polô

nia

, Fran

ça,

Espa

nh

2.48

9 (I:

NE;

C

: NE)

Met

ilpre

dnis

olon

a (M

TP) 1

–2

mg/

kg/d

for 5

–7

d, M

TP

40–6

0/12

0 m

g/d,

M

TP 6

0.9 

± 21

.7

mg/

d. T

erap

ia d

e pu

lso

or 1

m

g/kg

/d, t

erap

ia

de p

ulso

: MTP

2

mg/

kg/d

for 3

da

ys, 2

50 m

g/d

for 3

dia

s, e

500

NE

A es

timat

iva

de m

orta

lidad

e ge

ral c

ombi

nada

ent

re

10.8

15 c

asos

de

SDR

A em

pa

cien

tes

com

CO

VID

19

foi

de 3

9% (I

C d

e 95

%:

23–5

6%).

A ta

xa d

e m

orta

lidad

e br

uta

med

iana

de

pac

ient

es c

om C

OVI

D-1

9 co

m u

so d

e co

rtico

ster

oide

re

lata

do fo

i de

28,0

% (q

uarti

l in

ferio

r: 13

,9%

; qua

rtil

supe

rior:

53,6

%).

91

a,

Cor

eia

mg/

d po

r 3 d

ays.

D

exam

etas

ona

(DEX

) 4 m

g 3

x di

aria

men

te p

or 2

di

as, s

egui

do p

or

4 m

g 2x

dia

por 2

di

as e

dep

ois

4 m

g 1x

/dia

por

2

dias

, ter

apia

de

puls

o: M

TP 1

000

or 5

00 m

g/d

por

3 di

as, s

egui

do

por 1

mg/

kg/d

Si

ngh/

27

/06/

2020

(p

ublic

ado)

6/R

eino

U

nido

e

outro

s N

E

8.76

1 (I:

3.

124;

C

: 5.

637)

ECR

: de

xam

etas

ona

6 m

g po

r dia

(ora

l ou

intra

veno

sa)

por 1

0 di

as

(trat

amen

to

med

ico

asso

ciad

o: A

Z (2

3%) (

AZ 2

4%

no b

raço

de

cont

role

), M

uito

po

ucos

re

cebe

ram

HC

Q,

L / R

).

Ret

rosp

ectiv

o e

pros

pect

ivo:

Eq

uiva

lent

e a

40

mg

de m

etil

pred

inis

ona

(MP)

di

aria

men

te (n

1⁄4

53

1, 3

5,1%

); te

mpo

méd

io 2

,2

h, e

m 3

59

(67,

6%)

paci

ente

s na

s pr

imei

ras

24 h

. Eq

uiva

lent

e a

40

mg

de M

P di

aria

men

te (n

1⁄4

15

9, 6

3,1%

), te

mpo

méd

io d

e 0,

6 h,

em

127

(7

9,9%

) pa

cien

tes

nas

prim

eira

s 24

h.

MP,

Dex

a e

HC

ECR

: cu

idad

os ha

bitu

ais

(Dex

a 6

mg

/ di

a X

10

dias

(n

1⁄4

2104

) vs

. sem

D

exa

(n

1⁄4

4321

), du

raçã

o m

edia

na

do

trata

me

nto

6 di

as.

Ret

rosp

ectiv

o e

pros

pect

ivo:

NE.

Um

pad

rão

com

um q

ue

evol

uiu

a pa

rtir d

esse

s es

tudo

s re

trosp

ectiv

os

suge

re m

ais

bene

fício

s co

m

este

róid

es e

m b

aixa

s do

ses

em c

ompa

raçã

o co

m o

s es

teró

ides

em

alta

s do

ses.

Al

ém d

isso

, o u

so c

riter

ioso

de

cor

ticos

tero

ides

de

mon

stro

u m

elho

rar v

ário

s pa

râm

etro

s de

CO

VID

-19

grav

e e

críti

co, i

nclu

indo

re

duçã

o da

dur

ação

da

inte

rnaç

ão h

ospi

tala

r, pr

even

ção

da p

iora

dos

pa

râm

etro

s ve

ntila

tório

s,

prog

ress

ão p

ara

SDR

A e

mor

te, n

orm

aliz

ação

mai

s rá

pida

de

pire

xia

e m

elho

ra

do e

stad

o de

oxi

gena

ção,

re

duçã

o da

inci

dênc

ia d

e in

tuba

ção

e po

ster

ior

vent

ilaçã

o.

ECR

: Núm

ero

sign

ifica

tivam

ente

men

or d

e pa

cien

tes

da c

oorte

de

dexa

met

ason

a m

orre

ram

em

28

dia

s (d

esfe

cho

prim

ário

) em

com

para

ção

com

a

coor

te p

adrã

o de

at

endi

men

to (2

1,6%

vs.

24

,6%

; raz

ão d

a ta

xa

ajus

tada

por

idad

e [R

R]

0,83

; IC

95%

, 0,7

4 e

0,92

; p

<0,0

01).

A av

alia

ção

em 2

8

Dos

5 e

stud

os (4

re

trosp

ectiv

os e

1 e

stud

o qu

ase

pros

pect

ivo)

co

nduz

idos

com

co

rtico

ster

oide

s, 3

est

udos

m

ostra

ram

ben

efíc

ios,

en

quan

to 2

est

udos

não

m

ostra

ram

ben

efíc

ios

e ho

uve

uma

suge

stão

de

dano

sig

nific

ativ

o,

espe

cial

men

te n

os c

asos

cr

ítico

s em

um

sub

est

udo

(razã

o de

risc

o aj

usta

da d

e co

rresp

ondê

ncia

de

prop

ensã

o [H

R] 2

,90;

IC d

e 95

%, 1

,17e

7,16

; p 1

⁄4

0,02

1).

Um

a po

ssív

el

sequ

ela

da

corti

cote

rapi

a é

o ag

rava

men

to d

a di

sglic

emia

/ re

duçã

o do

di

abet

es la

tent

e. O

s co

rtico

ster

oide

s pr

oduz

em a

umen

to

da li

pólis

e, a

umen

to

da p

rodu

ção

hepá

tica

de g

licos

e e

pode

m a

umen

tar

a re

sist

ênci

a à

insu

lina

em a

té 6

0 e

80%

por

inte

rferir

di

reta

men

te n

a ca

scat

a de

si

naliz

ação

dos

re

cept

ores

GLU

T-4.

Is

so le

va a

um

a re

duçã

o de

30

e 50

% d

a ca

ptaç

ão

de g

licos

e pe

las

célu

las

do m

úscu

lo

esqu

elét

ico

estim

ulad

a pe

la

insu

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co

ntrib

uind

o pa

ra

uma

hipe

rglic

emia

pó

s-pr

andi

al, b

em

com

o um

a re

duçã

o de

50

e 70

% d

a gl

icog

ênes

e he

pátic

a.

Os

corti

cost

erói

des

92

(dos

agem

eq

uiva

lent

e a

100

e 80

0 m

g de

HC

) (n

1⁄4

151

, 62%

) (T

rata

men

to

méd

ico

asso

ciad

o:

Ose

ltam

ivir,

Ar

bido

l, G

anci

clov

ir, L

/ R

, IF

N a

). 0,

5 e

1 m

g/kg

/dia

de

MP

intra

veno

sa (I

V)

em 2

dos

es

divi

dida

s X

3 e

7 di

as (U

TI),

X 3

dias

(não

-UTI

), (n

1⁄

4 13

2, 6

2%)

Tem

po m

édio

pa

ra o

iníc

io d

o es

teró

ide

2 di

as.

Nas

prim

eira

s 48

h em

mai

oria

(n

1⁄4

65,

30,

5%).

Mai

or in

icia

ção

de e

ster

óide

no

grup

o pó

s-co

rtico

ster

óid

e de

ntro

de

48 h

(1

2,4%

vs.

41

,7%

, p <

0,00

1)

(trat

amen

to

med

ico

asso

ciad

o: L

/R,

Rem

desi

vir,

Rib

aviri

n, H

CQ

). 1

e 2

mg/

kg/d

ia

IV M

P X

5 e

7 di

as (n

1⁄4

26)

. N

as p

rimei

ras

24

hora

s (tr

atam

ento

as

soci

ado:

L/R

, IF

N-a

, Th

ymos

in).

Cor

ticos

tero

ides

nã

o es

peci

ficad

os (n

1⁄

4 21

, 30%

). Pe

lo m

enos

7

dias

enc

ontro

u um

a re

duçã

o si

gnifi

cativ

a na

mor

talid

ade

em 3

5% e

ntre

os

paci

ente

s co

m v

entil

ação

mec

ânic

a in

vasi

va (2

9,0%

vs.

40,

7%;

RR

0,6

5; IC

95%

, 0,4

8 e

0,88

; p 1

⁄4 0

,003

) e e

m 2

0%

entre

os

paci

ente

s em

ox

igen

oter

apia

sup

lem

enta

r co

m o

u se

m v

entil

ação

não

in

vasi

va (2

1,5%

vs.

25,

0%;

RR

0,8

0; IC

95%

, 0,6

7 e

0,96

; p 1

⁄4 0

,002

1), e

mbo

ra

nenh

um b

enef

ício

tenh

a si

do

obse

rvad

o em

cas

os le

ves

ou m

oder

ados

, sem

ne

cess

idad

e de

sup

orte

de

oxig

ênio

(17,

0% v

s.13

,2%

; R

R 1

,22;

IC 9

5%, 0

,93

e 1,

61; p

1⁄4

0,1

4). I

sso

é si

gnifi

cativ

o te

ndo

em v

ista

o

fato

de

que

a m

orta

lidad

e ge

ral d

e C

OVI

D-1

9 no

Rei

no

Uni

do é

> 26

% e

> 37

% d

os

paci

ente

s re

quer

em

vent

ilaçã

o in

vasi

va. O

de

sfec

ho s

ecun

dário

do

estu

do m

ostro

u m

enor

du

raçã

o da

hos

pita

lizaç

ão

com

dex

amet

ason

a em

co

mpa

raçã

o co

m o

tra

tam

ento

pad

rão

(med

iana

de

12

dias

vs.

13

dias

) e

uma

prob

abilid

ade

11%

m

aior

de

alta

em

28

dias

(R

R 1

,11;

IC 9

5%, 1

,04

e 1,

19; p

1⁄4

0,0

02).

Os

paci

ente

s qu

e m

ostra

ram

re

spos

ta p

ositi

va à

tera

pia

com

dex

amet

ason

a co

meç

aram

a m

elho

rar n

os

prim

eiro

s 7

dias

da

tera

pia

com

dex

amet

ason

a.

tam

bém

pro

duze

m

a qu

ebra

de

prot

eína

s e

o au

men

to re

sulta

nte

nos

amin

oáci

dos

tam

bém

inte

rfere

na

sina

lizaç

ão d

e in

sulin

a da

s cé

lula

s m

uscu

lare

s. O

s co

rtico

ster

oide

s ta

mbé

m tê

m a

ção

inib

itória

dire

ta

sobr

e as

cél

ulas

b.

A lip

otox

icid

ade

da

lipól

ise

tam

bém

po

de te

r um

efe

ito

sem

elha

nte

nas

célu

las

b. O

s ef

eito

s do

s es

teró

ides

são

ge

ralm

ente

tra

nsitó

rios

e re

vers

ívei

s co

m a

in

terru

pção

dos

es

teró

ides

. D

ados

rece

ntes

su

gere

m q

ue o

im

pact

o é

máx

imo

quan

do o

est

erói

de

é ad

min

istra

do

agud

amen

te, m

as

uma

rem

issã

o es

pont

ânea

ge

ralm

ente

oco

rre.

Com

um

cur

so c

urto

de

est

erói

des

na

mai

oria

dos

est

udos

C

OVI

D-1

9 (1

0 di

as

de d

exam

etas

ona

em R

ECO

VER

Y, 3

e

7 di

as p

or o

utro

s es

tudo

s co

m

met

ilpre

dnis

olon

a e)

, é m

enos

pr

ováv

el q

ue o

corra

hi

perg

licem

ia

indu

zida

por

es

teró

ides

ou

pior

a do

con

trole

gl

icêm

ico

em

93

dias

apó

s o

iníc

io

dos

sint

omas

(tr

atam

ento

as

soci

ado:

AZ

(41%

) HC

Q

(17%

) L /

R

(7,5

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diab

etes

con

tribu

iu

de fo

rma

sign

ifica

tiva,

dad

o o

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de

que,

no

ensa

io

REC

OVE

RY,

tant

o a

dexa

met

ason

a qu

anto

o b

raço

de

trata

men

to u

sual

tin

ham

po

rcen

tage

m ig

ual

(qua

se 2

5%) d

e pa

cien

tes

com

di

abet

es. N

o en

tant

o, to

do

méd

ico

assi

sten

te

deve

ter c

uida

do

com

o a

grav

amen

to

espe

rado

da

hipe

rglic

emia

com

o

uso

de

corti

cost

eroi

des

em

paci

ente

s co

m

CO

VID

-19

e de

ve

tom

ar to

das

as

med

idas

cor

retiv

as

para

com

batê

-lo.

Em v

ista

da

expe

riênc

ia d

e ac

ompa

nham

ento

m

ais

curta

com

os

sobr

eviv

ente

s de

pa

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tes

com

le

são

pulm

onar

ag

uda

/ SD

RA,

ou

tros

efei

tos

cola

tera

is d

a te

rapi

a co

m e

ster

óide

s,

nom

eada

men

te

alte

raçõ

es ó

ssea

s,

com

o ne

cros

e av

ascu

lar d

a ca

beça

fem

oral

e

supr

essã

o do

eix

o hi

potá

lam

o ep

ituitá

rio-a

dren

al

(HPA

) não

fora

m

aval

iado

s ex

tens

ivam

ente

no

94

CO

VID

-19.

Tal

co

mo

acon

tece

com

ou

tras

doen

ças

críti

cas,

CO

VID

-19

tam

bém

de

mon

stro

u pi

orar

a

insu

ficiê

ncia

ad

rena

l, pa

rticu

larm

ente

na

quel

es c

om

hipo

funç

ão a

dren

al

pré-

exis

tent

e.

Yang

/ 10

/04/

2020

(p

ublic

ado)

2/C

hina

17

9 (I:

17

9;

C: 0

)

corti

cost

eroi

des

O u

so d

e co

rtico

ster

oide

s em

pac

ient

es c

rític

os e

não

cr

ítico

s:

Os

resu

ltado

s m

ostra

ram

qu

e os

pac

ient

es c

om

cond

içõe

s gr

aves

(S

ARS-

CoV

, MER

S-C

oV e

SA

RS-

CoV

-2) e

ram

mai

s pr

open

sos

a ne

cess

itar d

e te

rapi

a co

m c

ortic

oste

roid

es

(RR

= 1

,56,

IC d

e 95

% =

1,

28-1

,90,

P <

0,00

1).

Hou

ve h

eter

ogen

eida

de

sign

ifica

tiva

entre

os

estu

dos

(I² =

90,

2%, P

<0

,001

), o

mod

elo

de

efei

tos

alea

tório

s fo

i ad

otad

o. R

esul

tado

s se

mel

hant

es ta

mbé

m fo

ram

ob

serv

ados

na

anál

ise

de

subg

rupo

de

paci

ente

s co

m

infe

cção

por

SAR

S-C

oV-2

(R

R =

2,3

6, IC

95%

=

1,31

–4,2

8, P

= 0

,004

, I² =

29

,1%

, P =

0,2

35).

Cor

ticos

tero

ides

dev

em s

er

usad

os c

om c

aute

la n

o tra

tam

ento

de

paci

ente

s co

m C

OVI

D-1

9:

corti

cost

eroi

des

não

são

reco

men

dado

s pa

ra

paci

ente

s co

m c

ondi

ções

le

ves,

e c

ortic

oste

roid

es

mod

erad

os p

odem

ser

us

ados

em

pac

ient

es c

om

cond

içõe

s gr

aves

par

a

95

supr

imir

a re

spos

ta im

une

e re

duzi

r os

sint

omas

. Zh

ang/

14

/05/

2020

(p

ublic

ado)

45/C

hin

a,

Cin

gap

ura,

C

oréi

a do

Sul

e

Hon

g Ko

ng

5.11

9 (I:

3.

040;

C

: 2.

079)

Cor

ticos

teró

ides

: N

E.

NE

Cor

ticos

tero

ides

: A

anál

ise

de s

ubgr

upo

16

estu

dos

com

um

tota

l de

2.40

7 pa

cien

tes

rela

tara

m o

uso

de

corti

cost

eroi

des.

A ta

xa

de S

DR

A co

mbi

nada

foi

de 2

2,7%

(IC

95%

, 9,

9-38

,6%

). M

eta-

regr

essã

o de

mon

stro

u um

a as

soci

ação

sig

nific

ativ

a en

tre o

uso

de

corti

cost

eroi

des

e m

aior

ta

xa d

e SD

RA

(P =

0,

0003

). N

ão e

stá

clar

o se

ess

e ef

eito

é u

ma

cons

equê

ncia

do

trata

men

to c

om

corti

cost

eroi

des

ou p

ode

ser c

onfu

ndid

o po

r vié

s de

indi

caçã

o, q

uand

o os

pa

cien

tes

mai

s do

ente

s tê

m m

aior

pro

babi

lidad

e de

rece

ber

corti

cost

eroi

des.

O

s da

nos

incl

uíra

m

risco

s de

vire

mia

pr

olon

gada

, di

abet

es in

duzi

da

por c

ortic

oste

roid

es,

necr

ose

avas

cula

r e

psic

ose.

Nos

sa

met

anál

ise

suge

riu

que

o us

o de

co

rtico

ster

oide

s es

tá a

ssoc

iado

à

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idad

e da

do

ença

(adm

issã

o na

UTI

) e m

aior

es

taxa

s de

SD

RA.

N

ão e

stá

clar

o se

es

se e

feito

é u

ma

cons

equê

ncia

do

trata

men

to c

om

corti

cost

eroi

des

ou

pode

ser

co

nfun

dido

por

vié

s de

indi

caçã

o,

quan

do o

s pa

cien

tes

mai

s do

ente

s tê

m m

aior

pr

obab

ilidad

e de

re

cebe

r co

rtico

ster

oide

s.

Siem

ieni

uk/ 04

/09/

2020

(a

ceito

)

41/C

hin

a,

Espa

nha,

Br

asil,

EU

A,

Can

ada,

R

eino

U

nido

, Tu

rqui

a, I

talia

, Al

eman

ha,

Hon

g Ko

ng,

Sing

ap

16.5

88

(I: N

E;

C: N

E)

Dex

amet

ason

a (6

m

g / d

ia p

or 1

0 di

as);

Met

ilpre

dnis

olon

a (4

0 m

g du

as

veze

s ao

dia

por

3

dias

, dep

ois

20

mg

duas

vez

es

ao d

ia p

or 3

di

as);

Trat

ame

nto

padr

ão.

Mor

talid

ade:

A m

eta-

anál

ise

da re

de d

e ef

eito

s fix

os

mos

trou

que

men

os

paci

ente

s ra

ndom

izad

os

para

glic

ocor

ticoi

des

(OR

0,

87, I

C 9

5%; 0

,77

a 0,

98;

dife

renç

a de

risc

o 31

a

men

os p

or 1

000,

IC 9

5%

men

os 5

5 a

5; c

onfia

nça

mod

erad

a, m

orre

ram

do

que

aque

les

rand

omiz

ados

par

a tra

tam

ento

pad

rão.

Ve

ntila

ção

mec

ânic

a: E

m

com

para

ção

com

o

trata

men

to p

adrã

o, o

s gl

icoc

ortic

oide

s

96

ura,

C

orei

a do

Sul

, Ta

iwan

, Gre

cia,

Ira

n,

Din

ama

rca,

M

exic

o,

Japã

o.

prov

avel

men

te re

duze

m o

ris

co d

e ve

ntila

ção

mec

ânic

a (O

R 0

,73,

0,5

8 a

0,92

; di

fere

nça

de ri

sco

28 a

m

enos

por

100

0, m

enos

45

a 9

a m

enos

; con

fianç

a m

oder

ada

para

risc

o de

vi

és).

Dur

ação

hos

pita

lizaç

ão: E

m

com

para

ção

com

o

trata

men

to p

adrã

o, a

du

raçã

o da

hos

pita

lizaç

ão

foi m

ais

curta

em

pac

ient

es

que

rece

bera

m

glic

ocor

ticoi

des

(dife

renç

a m

édia

−0,

99 d

ias,

−1,

36 a

−0

,64;

con

fianç

a m

oder

ada.

Ju

ul/

17/0

9/20

20

(pub

licad

o)

33/N

E 15

.496

(I:

5.

892;

C

: 9.

604)

Dex

amet

ason

a Tr

atam

ent

o pa

drão

.

Mor

talid

ade

por t

odas

as

caus

as: (

dexa

met

ason

a)

482/

2.10

4 m

orre

ram

no

grup

o de

dex

amet

ason

a em

co

mpa

raçã

o co

m

1.11

0/4.

321

no g

rupo

de

trata

men

to p

adrã

o (ra

zão

da

taxa

aju

stad

a po

r ida

de,

0,83

; IC

95%

0,7

5–0,

93; p

<0

,001

). Ve

ntila

ção

mec

ânic

a: (d

exam

etas

ona)

10

2/1.

780

rece

bera

m

vent

ilaçã

o m

ecân

ica

inva

siva

no

grup

o de

xam

etas

ona

em

com

para

ção

com

285

/3.6

38

no g

rupo

de

trata

men

to

padr

ão (R

R 0

,77;

IC 9

5%

0,62

–0,9

5).

D

exam

etas

ona:

48

2/2.

104

expe

rimen

tara

m u

m

ou m

ais

even

tos

adve

rsos

gra

ves

no

grup

o de

de

xam

etas

ona

em

com

para

ção

com

1.

110/

4.32

1 no

gr

upo

de tr

atam

ento

pa

drão

(raz

ão d

a ta

xa a

just

ada

por

idad

e, 0

,83;

IC 9

5%

0,75

–0,9

3; p

<0

,001

). Es

ses

dado

s sã

o ba

sead

os a

pena

s em

dad

os d

e m

orta

lidad

e.

Cha

ndra

seka

r/ 15

/07/

2020

(p

ublic

ado)

29/C

hin

a,

Fran

ça,

Esta

dos U

nido

s,

Bras

il,

Cor

eia

do S

ul.

5.20

7 (I:

3.

624;

C

: 1.

583)

Cor

ticos

teró

ides

N

E

Mor

talid

ade:

est

udos

ba

sead

os e

m e

ster

óide

s (n

= 1

92) (

OR

: 0,9

6; IC

95

%: 0

,40-

2,31

), nã

o m

ostra

ram

dife

renç

a es

tatis

ticam

ente

si

gnifi

cativ

a en

tre o

s do

is

grup

os.

97

Mis

ra/

18/0

8/20

20

(pub

licad

o)

35/C

hin

a, E

UA,

Itá

lia,

Fran

ça,

Bras

il,

Hon

g Ko

ng,

Espa

nha,

G

réci

a.

9.17

0 (I:

4.

364;

C

: 4.

088)

N

E:

718

Cor

ticos

tero

ides

. TP

Cor

ticos

tero

ides

vs

cont

role

= A

ad

min

istra

ção

de

trata

men

to c

om

corti

cost

eroi

des

não

apre

sent

ou s

igni

ficat

iva

asso

ciaç

ão c

om to

das

as

caus

as d

e m

orta

lidad

e (R

R. 1

,17;

IC 9

5%, 0

,37

a 3,

65) o

u o

tem

po m

édio

pa

ra re

cupe

raçã

o cl

ínic

a (S

MD

0,1

6; IC

95%

, -0

,26

a 0,

58) e

m

com

para

ção

com

o g

rupo

co

ntro

le.

Subr

aman

ian

/ 18

/08/

2020

(p

ublic

ado)

22/N

E 2.

649

(I:

2.08

6;

C:

563)

Glic

ocor

ticói

des:

40

mg

met

ilpre

dnis

olon

a 1x

/d o

u 2x

/d, o

u 1–

2mg/

kg/d

por

5–

7d, o

u in

terv

alo

de d

ose

equi

vale

nte

de

hidr

ocor

tison

a 10

0-80

0mg

Cui

dado

s de

su

porte

. Tr

atam

ent

o pa

drão

.

C

ortic

oste

róid

es: 1

est

udo

de c

oorte

pro

spec

tivo,

31

parti

cipa

ntes

. Não

en

cont

rou

asso

ciaç

ão

esta

tistic

amen

te

sign

ifica

tiva

entre

o

trata

men

to c

om

corti

cost

eroi

des

e o

tem

po

de e

limin

ação

do

víru

s (H

R

1,26

; IC

95%

, 0,5

8–2,

74),

tem

po d

e in

tern

ação

ho

spita

lar (

HR

0,7

7; IC

95%

0,

33-1

,78)

ou

dura

ção

dos

sint

omas

(HR

0,8

6; IC

de

95%

0,4

0-1,

83).

Um

est

udo

de c

oorte

retro

spec

tivo,

46

parti

cipa

ntes

. A d

uraç

ão

méd

ia d

a te

mpe

ratu

ra

corp

oral

de

volta

à fa

ixa

norm

al fo

i si

gnifi

cativ

amen

te m

enor

em

pac

ient

es tr

atad

os c

om

corti

cost

eroi

des

em

com

para

ção

com

aqu

eles

se

m a

adm

inis

traçã

o de

co

rtico

ster

oide

s (2

,06

± 0,

28 v

s. 5

,29

± 0,

70; P

=

0,01

0). O

s pa

cien

tes

incl

uído

s no

est

udo

tinha

m

pneu

mon

ia g

rave

e fo

ram

tra

tado

s pr

ecoc

emen

te c

om

uma

baix

a do

se d

e co

rtico

ster

oide

, sug

erin

do

um e

feito

favo

ráve

l do

98

trata

men

to p

reco

ce c

om

baix

a do

se. O

utro

est

udo

obse

rvac

iona

l rel

atou

um

ef

eito

lim

itado

do

trata

men

to a

djuv

ante

com

co

rtico

ster

oide

s em

pa

cien

tes

criti

cam

ente

en

ferm

os. A

evi

dênc

ia

clín

ica

inic

ial p

ara

o tra

tam

ento

com

co

rtico

ster

oide

s pe

rman

ece

inco

nclu

siva

Pe

i/ 04

/08/

2020

(p

ublic

ado)

6/C

hina

1.

142

(I: N

E;

C: N

E)

Glic

ocor

ticoi

de

(met

ilpre

dnis

olon

a 6

[3-1

1] d

ias)

NE

G

licoc

ortic

óide

s: 1

EC

R

rela

tou

tem

po m

édio

(IQ

R) d

esde

o in

ício

da

doen

ça a

té o

iníc

io d

a te

rapi

a co

m

glic

ocor

ticoi

des

(13

[11-

17] d

ias)

e a

dur

ação

m

edia

na (I

QR

) da

tera

pia

com

glic

ocor

ticoi

des

(6

[3-1

1] d

ias)

, não

mos

trou

qual

quer

ass

ocia

ção

entre

o u

so d

e gl

icoc

ortic

óide

s e

mor

talid

ade.

Glic

ocor

ticói

des:

5

estu

dos

retro

spec

tivos

re

lata

ram

a p

ropo

rção

do

uso

de g

licoc

ortic

oide

en

tre n

ão s

obre

vive

ntes

e

sobr

eviv

ente

s, u

m

únic

o es

tudo

foco

u no

ef

eito

de

um ti

po

espe

cífic

o de

gl

icoc

ortic

oide

(m

etilp

redn

isol

ona)

na

mor

talid

ade.

Ape

nas

1 es

tudo

retro

spec

tivo

rela

tou

o te

mpo

méd

io

(IQR

) des

de o

iníc

io d

a do

ença

até

o tr

atam

ento

co

m c

ortic

oste

roid

es e

m

não

sobr

eviv

ente

s e

sobr

eviv

ente

s (1

3 [1

0-17

] dia

s vs

12

[10-

15] d

ias;

P =

0,5

5). A

do

sage

m e

a d

uraç

ão d

o tra

tam

ento

com

gl

icoc

ortic

oide

s nã

o fo

ram

esp

ecifi

cada

s em

ne

nhum

est

udo

retro

spec

tivo.

Os

resu

ltado

s co

mbi

nado

s de

mon

stra

ram

que

o u

so

de g

licoc

ortic

óide

s fo

i as

soci

ado

a um

risc

o au

men

tado

de

mor

te

(OR

, 2,4

3; IC

de

95%

, 1,

44–4

,1; P

= 0

,001

; I² =

61

,9%

).

99

Putm

an/

02/0

8/20

20

(pub

licad

o)

45/C

hin

a,

Fran

ça,

Itália

, EU

A,

Bras

il,

Emira

dos

Ár

abes

U

nido

s,

Irã,

Qat

ar

8.45

2 (I:

5.

289;

C

: 3.

163)

Cor

ticói

des

(met

ilpre

dnis

olon

a 1-

2 m

g/kg

/d x

5-

7d; a

lta o

u do

se b

aixa

x

2-3d

)

Trta

men

to

padr

ão

C

ortic

óide

s =

14 e

stud

os

(13

coor

tes

e 1

série

de

caso

s). N

ove

estu

dos

de

coor

te a

valia

ram

m

orta

lidad

e e

corti

cóid

es.

Com

bas

e na

con

tage

m d

e vo

tos,

a d

ireçã

o do

efe

ito fo

i po

sitiv

a em

um

terç

o do

s es

tudo

s e

nega

tiva

nos

dois

te

rços

rest

ante

s. U

m e

stud

o de

coo

rte n

ão m

ostro

u di

fere

nça

em u

m d

esfe

cho

com

post

o de

adm

issã

o na

U

TI o

u m

orta

lidad

e. D

ois

estu

dos

de c

oorte

de

mon

stra

ram

um

a ta

xa

mai

s ba

ixa

de

esca

lona

men

to d

e cu

idad

os. U

m m

ostro

u m

enor

tem

po d

e in

tern

ação

co

m m

etilp

redn

isol

ona,

mas

ou

tro e

stud

o de

coo

rte n

ão.

Três

est

udos

de

coor

te

aval

iara

m a

dep

uraç

ão d

e SA

RS-

CoV

-2. U

m e

stud

o m

ostro

u um

tem

po

sign

ifica

tivam

ente

au

men

tado

par

a a

elim

inaç

ão v

iral,

e 2

estu

dos

não

mos

trara

m

nenh

uma

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a

Raz

mi/

25/0

8/20

20

(ace

ito)

66/C

hin

a,

Fran

ça,

Itália

, EU

A,

Bras

il,

Irã,

Qat

ar,

Gré

cia,

C

orei

a do

Sul

.

6.19

9 (I:

4.

721;

C

: 1.

478)

Cor

ticos

tero

ides

: 10

0-80

0mg/

d po

r 4-

12d,

ou

240-

250m

g/d

por

4-7d

, ou

0,5-

1mg/

d po

r 5d,

ou

400

mg/

d po

r 9,

5d, o

u 40

-80m

g/d,

ou

30-8

0mg/

d po

r 3-

5d.

Trat

ame

nto

padr

ão

(ant

ibió

tico

s,

antiv

irai

s,

oxig

enot

erap

ia,

vent

ilaç

ão n

ão

inva

siva

ou

in

vasi

va)

C

ortic

oste

róid

es: 1

est

udo

retro

spec

tivo.

O tr

atam

ento

pr

opor

cion

ou m

itiga

ção

cons

ider

ável

nas

m

anife

staç

ões

clín

icas

e

recu

pera

ção

de im

agem

co

m ta

xa d

e m

orta

lidad

e de

0%

, e a

taxa

de

mor

talid

ade

redu

zida

tam

bém

foi

rela

tada

em

out

ro e

stud

o. 1

es

tudo

rela

tou

que

o us

o pr

ecoc

e de

cor

ticos

tero

ide

nos

prim

eiro

s 3-

5 di

as d

e in

tern

ação

na

unid

ade

de

tera

pia

inte

nsiv

a (U

TI)

pode

ria im

pedi

r de

form

a ad

equa

da a

inte

nsa

100

IMU

NO

TE

RA

PIA

S

tem

pest

ade

infla

mat

ória

e

mel

hora

r a s

atur

ação

de

oxig

ênio

(p =

0,0

12).

No

enta

nto,

os

corti

cost

eroi

des

não

prop

orci

onar

am lu

cro

de s

obre

vivê

ncia

. Na

anál

ise

de c

aso-

cont

role

, a

dosa

gem

ele

vada

de

corti

cost

eroi

de le

vou

a um

au

men

to c

onsi

derá

vel n

a ta

xa d

e m

orta

lidad

e (P

=

0,00

3). A

elim

inaç

ão

prol

onga

da d

e ví

rus

foi

rela

tada

com

o um

a da

s pr

inci

pais

rest

riçõe

s à

tera

pia

com

co

rtico

ster

oide

s. 1

est

udo

de c

oorte

retro

spec

tivo

intro

duzi

u o

corti

cost

eroi

de

com

o um

dos

fato

res

influ

ente

s pa

ra a

libe

raçã

o pe

rsis

tent

e do

RN

A da

SA

RS-

CoV

-2 (p

= 0

,025

). Em

con

trast

e, o

utro

s es

tudo

s re

trosp

ectiv

os

dem

onst

rara

m q

ue a

ad

min

istra

ção

prec

oce

e de

cu

rto p

razo

do

corti

cost

eroi

de e

m b

aixa

do

se n

ão p

rolo

ngou

a

depu

raçã

o vi

ral e

m

paci

ente

s co

m C

OVI

D-1

9.

Out

ras

publ

icaç

ões

tam

bém

de

mon

stra

ram

que

a te

rapi

a co

nten

do c

ortic

oste

roid

es é

ac

ompa

nhad

a po

r re

sulta

dos

espe

ranç

osos

ou

dece

pcio

nant

es.

Aut

or /

ano

publ

icaç

ão

ou a

ceite

Nº /

pa

ís

Nº

tota

l (I;

C)

Inte

rven

ção

Con

trol

e Fa

vorá

vel i

nter

venç

ão

Indi

fere

nte

Favo

ráve

l co

ntro

le

Ince

rto

EAs

101

estu

dos

1ª

Pozo

/ 24

/07/

2020

(p

ublic

ado)

9 /

Chi

na e

ou

tros

NE

45 (I

: 45

; C

:0)

Toci

lizum

ab

ou to

ciliz

umab

+ m

etilp

redi

niso

lon

a: 8

0 e

600

mg

por d

ose,

um

a ún

ica

dose

foi

adm

inis

trado

em

10

caso

s,

dos

quai

s 8

caso

s ta

mbé

m

adic

iona

do

met

ilpre

dnis

olon

a.

NT

1 sé

rie d

e ca

sos,

15

paci

ente

s, 4

6,7%

em

co

ndiç

ões

críti

cas.

As

cond

içõe

s cl

ínic

as fo

ram

es

tabi

lizad

as o

u m

esm

o m

elho

rara

m e

m 1

0 pa

cien

tes.

O to

ciliz

umab

pod

e se

r um

trat

amen

to

efic

az c

om IL

-6 a

lto, m

as m

ais

de u

ma

dose

diá

ria

deve

ser

adm

inis

trado

em

pac

ient

es c

rític

os

Out

ro e

stud

o, 2

1 pa

cien

tes

grav

es o

u cr

ítico

s in

dico

u qu

e 20

des

ses

21 p

acie

ntes

se

recu

pera

ram

e ti

vera

m a

lta d

entro

de

2 se

man

as

após

a te

rapi

a co

m to

ciliz

umab

e. O

utro

s pa

râm

etro

s co

mo

a ne

cess

idad

e de

oxi

gêni

o su

plem

enta

r, C

-reat

ivo

prot

eína

, por

cent

agem

de

linfó

cito

s no

san

gue

perif

éric

o m

elho

rou

após

o

trata

men

to.

Out

ro e

stud

o re

lato

u os

resu

ltado

s de

3 p

acie

ntes

ho

spita

lizad

os. O

s 3

tiver

am re

sulta

do fa

vorá

vel

com

o tr

atam

ento

com

toci

lizum

ab.

6 es

tudo

s de

cas

o ún

ico:

(a) p

acie

nte

com

um

ac

ompa

nhan

te n

ying

mie

lom

a m

últip

lo: b

oa

evol

ução

apó

s ad

min

istra

ção

de to

ciliz

umab

e; (b

) pa

cien

te c

om s

arco

mat

óide

met

astá

tico

clar

ocar

cino

ma

de c

élul

as re

nais

: tam

bém

re

spon

deu

satis

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riam

ente

par

a tra

tam

ento

com

to

ciliz

umab

; (c)

pac

ient

e co

m in

sufic

iênc

ia re

nal

crôn

ica

em h

emod

iális

e co

m g

rave

CO

VID

-19:

o

trata

men

to c

om to

ciliz

umab

e fo

i bem

-suc

edid

o; (d

) pa

cien

te já

com

esc

lero

se s

istê

mic

a em

tera

pia

com

toci

lizum

abe,

pro

gred

indo

par

a Si

ntom

as le

ves

de C

OVI

D-1

9, (e

) pac

ient

e co

m d

oenç

a ce

lula

r fa

lcifo

rme

e pn

eum

onia

CO

VID

-19

grav

e tra

tado

co

m s

uces

so c

om to

ciliz

umab

e, e

(f) p

acie

nte

com

pn

eum

onia

CO

VID

-19

dem

onst

rand

o m

udan

ças

satis

fató

rias

de im

agen

s TC

apó

s o

iníc

io d

a te

rapi

a co

m to

ciliz

umab

e.

A ex

periê

ncia

clín

ica

publ

icad

a co

m e

sses

m

edic

amen

tos

no

CO

VID

-19,

com

po

ucos

rela

tos

desc

ritiv

os e

sér

ies

de

caso

s, é

mui

to

limita

da.

EAs:

Um

est

udo

cito

u qu

e nã

o tiv

eram

eve

ntos

ad

vers

os a

os

med

icam

ento

s.

Amoa

beng

/ 21

/05/

2020

(p

ublic

ado)

11 /

Italia

, EU

A,

Fran

ça,

Suiç

a,

Chi

na

29 (I

: 29

; C:

0)

Toci

lizum

ab (

6 a

8 m

g / k

g po

r do

se)/c

ortic

ost

eroi

de,

hidr

oxic

loro

qui

na,

lopi

navi

r-rito

navi

r e /

ou o

utra

te

rapi

a an

tivira

l alé

m

NT

17 p

acie

ntes

. O n

ível

de

IL-6

foi s

igni

ficat

ivam

ente

m

aior

apó

s o

iníc

io d

e to

ciliz

umab

e co

m m

edia

na

(IQR

) de

376,

6 (1

48-9

00,6

) pg

/ mL

em

com

para

ção

com

a li

nha

de b

ase

de 7

1,1

(31,

9-12

2,8)

pg

/ mL

(P =

0,0

02).

O

s ní

veis

de

PCR

: 22

paci

ente

s. O

nív

el d

e PC

R

foi s

igni

ficat

ivam

ente

men

or a

pós

o in

ício

do

toci

lizum

ab (P

<0,

0001

). Em

um

a m

édia

de

5,4

dias

de

inte

rnaç

ão, 6

(2

0,7%

) dos

29

paci

ente

s m

orre

ram

. As

com

para

ções

bid

ireci

onai

s do

s da

dos

dem

ográ

ficos

da

linha

de

base

não

fora

m

H

ouve

três

no

tific

açõe

s de

co

mpl

icaç

ões

rela

cion

adas

à

med

icaç

ão,

incl

uind

o hi

pertr

iglic

erid

emia

em

doi

s pa

cien

tes

e um

inci

dent

e de

pr

olon

gam

ento

do

inte

rval

o Q

T qu

e se

cr

edito

u se

r dev

ido

102

de

toci

lizum

abe

sign

ifica

tivam

ente

dife

rent

es e

ntre

sob

revi

vent

es e

nã

o so

brev

iven

tes

pelo

test

e ex

ato

de F

ishe

r. En

tre

os s

obre

vive

ntes

, cer

ca d

e 10

% ti

vera

m p

iora

da

doen

ça, 1

7% s

e re

cupe

rara

m e

4 (1

7,3%

) tiv

eram

al

ta p

ara

casa

. Um

pac

ient

e nã

o fo

i hos

pita

lizad

o de

vido

a s

into

mas

leve

s. E

sse

paci

ente

, ent

reta

nto,

es

tava

tom

ando

toci

lizum

abe

ante

s do

dia

gnós

tico

de C

OVI

D-1

9.

a um

efe

ito a

dver

so

da

hidr

oxic

loro

quin

a.

Sark

ar /

10/0

8/20

20

(pub

licad

o)

7 /

Chi

na,

EUA

5.44

4 (I:

5.

169

; C:

285)

200

- 500

ml

Con

vale

scen

te

Plas

ma

(CP)

+

antiv

irais

, es

tero

ide

e te

rapi

a de

su

porte

/clo

roq

uina

, az

itrom

icin

a,

lopi

navi

r ou

riton

avir,

to

ciliz

umab

, an

akin

ra/

antiv

irais

, es

tero

ides

, im

unog

lobu

lina,

ant

ibio

ticos

e

med

icin

a fit

oter

apic

a ch

ines

a (C

HM

)/ an

tivira

is,

este

roid

es,

antib

iotic

os e

im

unog

lobu

lina/

antiv

irais

, es

tero

ides

e

imun

oglo

bulin

a.

Tem

po d

e ad

m: 4

- 27

di

as

Sem

CPT

M

orta

lidad

e, 7

arti

gos

(2 E

CR

s e

5 es

tudo

s de

co

orte

), 5.

444

paci

ente

s. O

uso

de

PC re

duzi

u o

risco

de

mor

talid

ade

quas

e pe

la m

etad

e no

C

OVI

D-1

9 (O

R, 0

,44;

IC 9

5%, 0

,25

a 0,

77; I

² = 0

; 5.

169

inte

rven

ção;

285

con

trole

).

Mel

hora

clín

ica:

5 e

stud

os, 2

59 p

acie

ntes

. A

mai

oria

dos

pac

ient

es c

om C

OVI

D-1

9 qu

e re

cebe

ram

PC

mos

trou

mel

hora

clín

ica

do q

ue e

m

paci

ente

s qu

e nã

o re

cebe

ram

(OR

, 2,0

6; IC

de

95%

, 0,8

a 4

,9; I

² = 4

4%).

A

inci

dênc

ia d

e de

pura

ção

vira

l: 2

estu

dos,

144

pa

cien

tes.

Ver

ifico

u-se

que

o u

so d

e PC

aju

da n

a el

imin

ação

vira

l (O

R, 1

1,29

; IC

de

95%

, 4,9

a 2

5,9;

I²

= 0%

; 68

inte

rven

ção;

76

cont

role

).

A

inci

dênc

ia g

eral

de

EAs

gra

ves

foi

mui

to b

aixa

. N

enhu

m p

acie

ntes

qu

e re

cebe

u PC

em

do

2 e

stud

os, (

N =

43

) e (n

= 6

), ap

rese

ntou

qu

alqu

er E

A. 1

es

tudo

rela

tou

que

a in

cidê

ncia

de

EAs

grav

es a

pós

a PC

fo

i bai

xa (<

1%) e

m

5.00

0 pa

cien

tes:

tra

nsfu

são

sobr

ecar

ga

circ

ulat

ória

as

soci

ada

(TAC

O

(n =

7),

lesã

o pu

lmon

ar

rela

cion

ada

à tra

nsfu

são

(TR

ALI)

(n =

11)

e re

açõe

s al

érgi

cas

grav

es (n

=

3). O

utro

est

udo

rela

tou

sobr

e er

upçõ

es c

utân

eas

em u

m p

acie

nte

de

10, q

ue re

cebe

ram

PC

. Out

ro e

stud

o re

lato

u so

bre

TRAL

I em

um

pa

cien

te e

er

upçõ

es c

utân

eas

em u

m p

acie

nte

de

52.

Valk

/ m

aio

2020

(p

ublic

ado)

8 /

Chi

na,

Cor

eia

do S

ul

32 (I

: 32

; C:

0)

Con

vale

scen

te

plas

ma

(var

iand

o de

20

0 m

L -

NT

Adm

issã

o na

uni

dade

de

tera

pia

inte

nsiv

a (U

TI):

6 es

tudo

s in

cluí

ram

pac

ient

es g

rave

men

te e

nfer

mos

. N

o se

guim

ento

fina

l, a

mai

oria

des

ses

paci

ente

s nã

o es

tava

mai

s na

UTI

ou

não

nece

ssita

va m

ais

Mor

talid

ade

por t

odas

as

cau

sas

na a

lta

hosp

itala

r: to

dos

os

parti

cipa

ntes

est

avam

Um

est

udo

de c

aso

rela

tou

um

parti

cipa

nte

que

teve

febr

e

103

2.40

0 m

L, e

de

um

a - o

ito

dose

s de

pl

asm

a). O

bs:

A m

aior

ia

dess

es

parti

cipa

ntes

já

hav

ia

rece

bido

di

fere

ntes

op

ções

de

trata

men

to

isol

adam

ente

ou

em

co

mbi

naçã

o.

Este

s in

clui

am

antiv

irais

, an

tifún

gico

s ou

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tibió

ticos

, co

rtico

ster

oide

s,

hidr

oxic

loro

qui

na e

sup

orte

re

spira

tório

(e

xtra

corp

óreo

ox

igen

ação

po

r mem

bran

a (E

CM

O),

vent

ilaçã

o m

ecân

ica

ou

oxig

ênio

)

de v

entil

ação

mec

ânic

a.

Tem

po d

e pe

rman

ênci

a na

UTI

: 1 e

stud

o (1

pa

rtici

pant

e) re

lato

u te

mpo

de

perm

anên

cia

na U

TI.

O in

diví

duo

teve

alta

da

UTI

11

dias

apó

s a

trans

fusã

o do

pla

sma.

vivo

s no

fina

l do

perío

do d

o re

lató

rio,

mas

nem

todo

s os

pa

rtici

pant

es h

avia

m

rece

bido

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do

hosp

ital n

o fin

al d

o es

tudo

(15

parti

cipa

ntes

re

cebe

ram

alta

, 6

aind

a es

tava

m

hosp

italiz

ados

, 11

desc

onhe

cido

s). O

ac

ompa

nham

ento

va

riou

de 3

dia

s a

37

dias

pós

-tran

sfus

ão.

Auto

res

não

sabe

m

se a

tera

pia

com

pl

asm

a co

nval

esce

nte

afet

a a

mor

talid

ade

(evi

dênc

ia d

e co

nfia

nça

mui

to

baix

a).

Mel

horia

dos

si

ntom

as c

línic

os

(ava

liado

s po

r sup

orte

re

spira

tório

: 6

estu

dos,

28

parti

cipa

ntes

, re

lata

ram

o n

ível

de

supo

rte re

spira

tório

ne

cess

ário

; a m

aior

ia

dos

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cipa

ntes

ne

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itou

de

supo

rte re

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tório

no

iníc

io d

o es

tudo

. To

dos

os e

stud

os

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tara

m m

elho

ra

nos

sint

omas

clín

icos

em

pel

o m

enos

al

guns

par

ticip

ante

s.

Auto

res

nãos

abem

se

o pl

asm

a co

nval

esce

nte

mel

hora

os

sint

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cl

ínic

os (e

vidê

ncia

de

ccon

fianç

a m

uito

ba

ixa)

.

mod

erad

a (3

8,9

° C

). O

utro

est

udo

(3

parti

cipa

ntes

) re

lato

u um

cas

o de

ch

oque

ana

filát

ico

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e. Q

uatro

es

tudo

s re

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ram

a

ausê

ncia

de

EAs

mod

erad

os o

u gr

aves

(19

parti

cipa

ntes

). Au

tore

s nã

o tê

m

certe

za s

e a

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pia

de p

lasm

a co

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esce

nte

afet

a ou

não

o ri

sco

de

EAs

mod

erad

os a

gr

aves

(evi

dênc

ia

de c

onfia

nçam

uito

ba

ixa)

. 6

estu

dos

rela

tara

m

que

nenh

um E

A sé

rio o

corre

u.

Auto

res

não

têm

ce

rteza

se

a te

rapi

a de

pla

sma

conv

ales

cent

e af

eta

ou n

ão o

risc

o de

ev

ento

s ad

vers

os

grav

es (e

vidê

ncia

de

con

fianç

amui

to

baix

a).

104

Raj

endr

an /

01/0

5/20

20

(pub

licad

o)

5 /

Chi

na,

Cor

eia

do S

ul

27 (I

: 27

; C:

0)

Plas

ma

cova

lesc

ente

(P

C) +

an

tivira

l, al

guns

re

cebe

ram

m

edic

amen

tos

antib

acte

riano

s /

antif

úngi

cos

para

co

infe

cção

): 20

0 m

L de

pl

asm

a co

nval

esce

nte

com

títu

los

de

antic

orpo

s ne

utra

lizan

tes

> 1:

640

- 2.

400

mL.

Te

mpo

de

segu

imen

to: 1

- 3

5 di

as

NT

Todo

s os

cin

co e

stud

os d

esco

brira

m q

ue a

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pia

de P

C re

duz

sign

ifica

tivam

ente

a c

arga

vira

l e

aum

enta

o n

ível

de

antic

orpo

s ne

utra

lizan

tes

ao

long

o do

tem

po. A

s ca

rgas

vira

is ta

mbé

m

dim

inuí

ram

e to

rnar

am-s

e ne

gativ

as e

ntre

o d

ia 1

e

30 d

ias.

Dep

ois

de re

cebe

r a tr

ansf

usão

de

plas

ma

conv

ales

cent

e, q

uase

todo

s os

pac

ient

es

apre

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aram

mel

hora

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sin

tom

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nclu

indo

a

tem

pera

tura

cor

pora

l nor

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izad

a, v

ário

s gr

aus

de

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rção

de

lesõ

es p

ulm

onar

es, S

DR

A re

solv

ida,

de

smam

e da

ven

tilaç

ão d

entro

de

1 di

a at

é no

m

áxim

o 35

dia

s ap

ós a

tran

sfus

ão.

Todo

s os

est

udos

rela

tara

m re

sulta

dos

unan

imem

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pos

itivo

s de

mor

talid

ade

zero

de

pois

que

os

paci

ente

s re

cebe

ram

PC

em

dos

es

varia

das.

No

enta

nto,

não

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lara

men

te

dete

rmin

ado

se a

alta

por

cent

agem

de

sobr

eviv

ênci

a fo

i dev

ido

ao tr

atam

ento

de

paci

ente

s co

m v

ário

s ou

tros

agen

tes

(incl

uind

o m

edic

amen

tos

antiv

irais

) ou

ao tr

atam

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de

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um

efe

ito c

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nató

rio /

siné

rgic

o de

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bos.

A

tera

pia

de P

C fo

i be

m to

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da p

elos

pa

rtici

pant

es e

m

todo

s os

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udos

. N

enhu

ma

fata

lidad

e oc

orre

u em

indi

vídu

os

infe

ctad

os c

om

SAR

S C

oV2

adm

inis

trado

s co

m

plas

ma

conv

ales

cent

e. U

m

estu

do m

enci

onou

um

efe

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olat

eral

m

enor

de

man

cha

verm

elha

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al

evan

esce

nte

em

um p

acie

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adm

inis

trado

com

pl

asm

a co

nval

esce

nte,

mas

fo

i mín

imo,

sem

ev

ento

s ad

vers

os.

Aziz

/ 12

/09/

2020

(p

ublic

ado)

23 /

Euro

pa,

Amér

ica

do

Nor

te

(NE)

6.27

9 (I:

1.

897

; C:

4.38

2)

TCZ:

2 d

oses

(i.

v.) 8

mg/

kg,

max

800

mg.

2

dose

s i.v

. 40

0mg.

(s.c

.) de

324

mg.

s.c

. 16

2mg.

1

dose

, i.v

. 8m

g/kg

, max

40

0mg

ou

max

800

mg.

2

dose

s, i.

v.

400m

g e/

ou

800m

g. 2

do

ses

de

400/

600m

g. 2

do

ses,

i.v.

fixa

de

400

mg

e/ou

8m

g/kg

, m

ax 8

00m

g.2

dose

s, i.

v.

8mg/

kg.

Padr

ão

de

aten

dim

ent

o (S

OC

); An

tivira

is;

Antib

iótic

os; H

CQ

; LM

WH

: he

parin

a de

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xo

peso

m

olec

ular

;

A m

orta

lidad

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oi m

enor

no

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o To

cilu

zim

abe

(TC

Z) e

m c

ompa

raçã

o co

m o

gru

po

SOC

(RD

: -0,

06; I

C 9

5%: -

0,12

a -0

,01;

p =

0,0

3; I²

=

80,9

%;).

Um

a an

ális

e de

sub

grup

o de

est

udos

qu

e in

clui

u ap

enas

pac

ient

es c

om C

OVI

D-1

9 gr

ave

tam

bém

mos

trou

mor

talid

ade

mai

s ba

ixa

no g

rupo

TC

Z (R

D: −

0,12

; IC

de

95%

: −0,

18 a

−0,

06; p

<0

,01;

I² =

53,

7%;).

A a

nális

e de

sub

grup

o pa

ra

estu

dos

de a

lta q

ualid

ade

foi c

onsi

sten

te, o

u se

ja,

men

or m

orta

lidad

e no

gru

po T

CZ

(RD

: −0,

07; I

C

95%

: −0,

13 a

−0,

01; p

= 0

,02;

I² =

82,

6%).

Res

ulta

dos

cons

iste

ntes

fora

m d

emon

stra

dos

para

es

tudo

s qu

e fo

ram

tota

lmen

te re

visa

dos po

r par

es

(RD

: −0,

08; I

C 9

5%: −

0,15

a −

0,00

2; p

= 0

,05;

I² =

83

,1%

). N

eces

sida

de d

e ve

ntila

ção

mec

ânic

a. A

aná

lise

de

subg

rupo

de

estu

dos

apen

as c

om c

asos

gra

ves

reve

lou

taxa

s m

ais

baix

as d

e ve

ntila

ção

mec

ânic

a em

pac

ient

es c

om C

OVI

D-1

9 no

gru

po T

CZ

(RD

: −0

,11;

IC 9

5%: −

0,19

a −

0,02

; p =

0,0

1; I²

= 7

4,0%

;).

Nec

essi

dada

de d

e ve

ntila

ção

mec

ânic

a: 1

1 es

tudo

s: n

ão fo

i ob

serv

ada

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a en

tre

os g

rupo

s TC

Z e

SOC

(RD

: −0,

04;

IC 9

5%: −

0,15

a

0,06

; p =

0,4

4; I²

=

89,5

%;).

Nen

hum

a di

fere

nça

sign

ifica

tiva

nas

taxa

s de

ve

ntila

ção

mec

ânic

a fo

i ob

serv

ada

na

anál

ise

de

subg

rupo

par

a es

tudo

s re

visa

dos

por p

ares

(RD

: −0

,06;

IC 9

5%:

−0,1

8 a

0,06

; p =

0,

31; I

² = 8

9,1%

) e

estu

dos

de a

lta

9 es

tudo

s av

alia

ram

as

taxa

s de

infe

cção

se

cund

ária

que

fo

ram

not

avel

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te

mai

ores

par

a o

grup

o TC

Z, m

as

não

esta

tistic

amen

te

sign

ifica

tivas

(RD

: 0,

10; I

C d

e 95

% −

0,

01 a

0,2

0; p

=

0,07

; I² =

86,

3%;).

O

s re

sulta

dos

fora

m c

onsi

sten

tes

para

pub

licaç

ões

revi

sada

s po

r par

es

(RD

: 0,0

7; IC

95%

−0

,04

a 0,

17; p

=

0,20

; I² =

86,

0%) e

es

tudo

s ap

enas

co

m p

acie

ntes

C

OVI

D-1

9 gr

aves

(R

D: 0

,08;

IC 9

5%:

−0,0

2 a

0,17

; p =

0,

12; I

² = 7

8,6%

).

105

qual

idad

e (R

D :

−0,0

4; IC

95%

: −0

,15

a 0,

06; p

=

0,44

; I² =

89,

5%).

Nec

essi

dade

de

adm

issã

o na

UTI

: 7

estu

dos:

gru

po

TCZ

não

foi

sign

ifica

tivam

ente

di

fere

nte

do S

OC

na

redu

ção

da

nece

ssid

ade

de

adm

issã

o na

UTI

(R

D: 0

,003

; IC

95

% −

0,14

a 0

,14;

p

= 1,

00; I

² =

90,7

%;).

R

esul

tado

s co

nsis

tent

es fo

ram

ob

tidos

na

anál

ise

de s

ubgr

upo

para

es

tudo

s de

alta

qu

alid

ade

(RD

: −0

,02;

IC 9

5%:

−0,1

8 a

0,15

; p =

0,

86; I

² = 9

3,7%

), es

tudo

s re

visa

dos

por p

ares

(RD

: −0

,08;

95%

IC:

−0,2

8 a

0,12

; p =

0,

45; I

² = 8

1,9%

) e

estu

dos

apen

as

com

doe

nça

grav

e (R

D: −

0,12

; IC

95

%: −

0,34

a 0

,10;

p

= 0,

29; I

² =

87,1

% ).

C

orte

gian

i /

07/0

7/20

20

(ace

ito)

28 /

Espa

nha,

EU

A,

Fran

ça,

Italia

, R

ussi

a,

Chi

na,

Qua

tar

5.77

6 (I:

3.

304

; C:

2.47

2)

TCZ:

1 m

g/kg

(IQ

R, 1

–3);

dose

5.

7 m

g/kg

; 8

mg/

kg. I

.v. d

e 40

0 m

g-80

0mg

ou 3

24 m

g s.

c.

Favi

pira

vir o

ral

600m

g -1

600m

g ; To

ciliz

umab

4-

400m

g;

Plac

ebo;

M

etilp

red

niso

lona

Algu

ns e

stud

os m

ostra

ram

que

par

a ca

da d

ia

adic

iona

l de

atra

so d

esde

a a

dmis

são

à ad

min

istra

ção

de to

ciliz

umab

e, a

s ch

ance

s de

re

cebe

r ven

tilaç

ão m

ecân

ica

aum

enta

m d

e fo

rma

inde

pend

ente

em

21%

(IC

95%

: [1,

08, 1

,38]

, p =

0,

002)

.

Os

dado

s de

um

es

tudo

clín

ico

prom

ovid

o pe

la

agên

cia

italia

na d

e m

edic

amen

tos

(Age

nzia

N

azio

nale

del

Fa

rmac

o - A

IFA)

nã

o su

gere

ne

nhum

ben

efíc

io

sign

ifica

tivo

em

A

evid

ênci

a cl

ínic

a a

resp

eito

da

efic

ácia

e

segu

ranç

a de

to

ciliz

umab

e pa

ra

CO

VID

-19

perm

anec

e ap

enas

obs

erva

cion

al

e é

met

odol

ogic

amen

te

falh

a.

O ri

sco

de

com

plic

açõe

s de

in

fecç

ão s

ecun

dária

nã

o é

clar

o. E

ntre

os

est

udos

com

um

gr

upo

de

com

para

ção,

sei

s en

cont

rara

m u

ma

taxa

mai

s al

ta d

e in

fecç

ões

entre

os

paci

ente

s tra

tado

s,

106

i.v.

120m

g/di

a;

Chl

oroq

uina

20

0mg;

N

ivol

uma

be:

0.3m

g/Kg

, i.v

. H

idro

xich

lor

oqui

na

oral

20

0-40

0 m

g.

Azitr

omic

ina

500

m

g/di

a.

Anak

inra

s.

c 10

0 m

g/di

a.

Siltu

xim

ab

e.v.

11

mg/

kg.

term

os d

e m

orta

lidad

e (3

,3%

vs

. 3,2

%) o

u ad

mis

são

na U

TI

(10,

0% v

s 7,

9%)

em p

acie

ntes

que

nã

o ne

cess

itara

m

de s

upor

te

resp

irató

rio

mec

ânic

o, q

uand

o tra

tado

s co

m

toci

lizum

ab v

s co

ntro

les.

em c

ompa

raçã

o co

m o

s nã

o tra

tado

s. E

feito

s he

pato

tóxi

cos,

ne

utro

e

trom

boci

tope

nia

e pe

rfura

ção

inte

stin

al ta

mbé

m

fora

m d

escr

itos.

Alzg

hari

/ 19

/04/

2020

(a

ceito

)

6 /

Chi

na,

Fran

ça,

Suiç

a,

EUA

40 (I

: 40

; C:

0)

TCZ

80-6

00m

g (i.

v.) c

om

méd

ia d

e 1,

47

dose

s po

r pa

cien

te +

m

etilp

redn

ison

a (5

3%

paci

ente

s). 5

pa

cien

tes,

2

ou m

ais

dose

s de

TC

Z. L

PV

+ met

ilpre

dnis

ona

ante

s da

te

rapi

a co

m

TCZ:

TC

Z 40

0mg

i.v. 1

do

se. 2

cas

os,

TCZ

no

mom

ento

do

diag

nóst

ico

(8m

g/kg

i.v.

x2

dose

s e

8mg/

kg i.

v. x

1

NT

1

estu

do

obse

rvac

iona

l, 67

%

dos

paci

ente

s os

ní

veis

de

IL-6

au

men

tara

m

acen

tuad

amen

te

inic

ialm

ente

apó

s TC

Z, m

as d

imin

uíra

m

post

erio

rmen

te. O

ób

ito o

corre

u em

20%

da

pop

ulaç

ão,

enqu

anto

os

outro

s 80

% p

erm

anec

iam

ho

spita

lizad

os n

o m

omen

to d

a pu

blic

ação

. Out

ro

obse

rvac

iona

l, ne

nhum

óbi

to fo

i re

lata

do, 1

0% d

os

paci

ente

s fo

ram

ho

spita

lizad

os e

90%

do

s pa

cien

tes

rece

bera

m a

lta n

o m

omen

to d

a pu

blic

ação

. 3 c

asos

Rea

ções

de

hipe

rsen

sibi

lidad

e,

incl

uind

o an

afila

xia,

po

dem

oco

rrer

dura

nte

o tra

tam

ento

com

TC

Z.

107

dose

s). U

m

dos

caso

s es

tava

re

cebe

ndo

TCZ

há tr

ês

anos

ant

es d

o di

agnó

stic

o de

C

OVI

D-1

9 (8

mg/

kg IV

a

cada

4

sem

anas

x3

anos

) e

apre

sent

ava

apen

as u

m

caso

leve

de

CO

VID

-19

rela

tara

m o

paci

dade

s em

vid

ro fo

sco

bila

tera

is d

evid

o ao

C

OVI

D-1

9 e

um

paci

ente

nec

essi

tou

de v

entil

ação

m

ecân

ica.

Tod

os o

s pa

cien

tes

esta

vam

vi

vos

no m

omen

to d

a pu

blic

ação

com

75%

do

s ca

sos

rela

tand

o re

cupe

raçã

o do

C

OVI

D-1

9.

Man

sour

abad

i /

01/0

8/20

20

(pub

licad

o)

24 /

Chi

na,

outro

s N

E

160

(I:

157;

C

: 3)

2 do

ses

250m

L PC

no

inte

rval

o de

12

h. 2

-3

dose

s 20

0mL

PC. 1

dos

e 20

0mL

PC. 2

do

ses

200-

250m

L (4

00 m

L to

tal)

PC n

o m

esm

o di

a.

2 do

ses

TCZ

8mg/

kg i.

v.,

12h

a pa

rte. 3

do

ses

TCZ

12h

após

1º e

um

a te

rcei

ra

dose

apó

s m

ais

24-3

6h.

2 do

ses

de

Ecul

izum

ab

900m

g.

324m

g TC

Z s.

c.. 0

,3g/

kg

IMIV

. 2 d

oses

TC

Z 8m

g/kg

i.v

. par

a ca

da

dose

, 8 à

pa

rte. 1

dos

e TC

Z 8m

g/kg

i.v

. 8m

g/kg

a

cada

4

Trat

amen

to p

adra

o Te

rapi

a PC

: 33

paci

ente

s. E

xcet

o po

r um

est

udo

retro

spec

tivo

com

6 p

acie

ntes

, ape

nas

um p

acie

nte

se re

cupe

rou

após

a te

rapi

a de

PC

, cin

co e

stud

os

mos

trara

m re

sulta

dos

otim

ista

s no

uso

de

tera

pia

PC p

ara

trata

r Pac

ient

es C

OVI

D-1

9. E

m u

m e

stud

o pi

loto

, um

a do

se d

e PC

col

etad

a de

pac

ient

e re

cent

emen

te re

cupe

rada

de

CO

VID

-19

fora

m

adm

inis

trado

s a

10 p

acie

ntes

gra

ves

com

C

OVI

D-1

9. N

este

ens

aio,

os

títul

os d

e an

ticor

pos

neut

raliz

ante

s m

aior

es q

ue 1

: 640

fora

m

Tran

sfun

dido

par

a os

pac

ient

es, a

lém

de

drog

as

antiv

irais

e c

ortic

oste

róid

e. O

resu

ltado

foi a

m

elho

ra d

os s

into

mas

clín

icos

, les

ões

pulm

onar

es,

funç

ão p

ulm

onar

, mel

hora

da

linfo

cito

peni

a e

dim

inui

u o

RN

A SA

RS-

CoV

-2 p

ara

um n

ível

in

dete

ctáv

el. E

m u

ma

série

de

caso

s, 5

pac

ient

es

CO

VID

-19

com

pne

umon

ia g

rave

fora

m tr

atad

os

com

tera

pia

de P

C. O

neu

traliz

ante

de

Títu

los

de

antic

orpo

s ac

ima

de 1

:40

fora

m tr

ansf

undi

dos

para

os

pac

ient

es, a

lém

de

med

icam

ento

s an

tivira

is e

te

rapi

a co

m c

ortic

oste

roid

es. O

resu

ltado

foi u

ma

imco

mpr

ovaç

ão d

os s

into

mas

clín

icos

e a

valia

ções

la

bora

toria

is in

clui

ndo,

mud

ança

s na

tem

pera

tura

co

rpor

al, m

elho

ra d

o ór

gão

sequ

enci

al. P

ontu

ação

de

ava

liaçã

o de

falh

a (S

OFA

), di

min

uiçã

o da

car

ga

vira

l, au

men

to d

o so

rotít

ulo

de a

ntic

orpo

s e

dim

inui

ção

do n

ível

de

PCR

par

a a

faix

a no

rmal

. U

m re

lato

de

caso

mos

trou

um re

sulta

do fa

vorá

vel

após

tera

pia

com

PC

em

doi

s pa

cien

tes

CO

VID

-19

com

pne

umon

ia g

rave

. Os

dois

cas

os m

ostra

ram

m

elho

ra n

a ra

diog

rafia

de

tóra

x, d

imin

uiçã

o da

de

man

da d

e ox

igên

io e

dim

inui

ndo

a fe

bre.

As

aval

iaçõ

es la

bora

toria

is m

ostra

ram

um

a re

duçã

o

TC

Z =

Um

es

tudo

rela

tou

agra

vam

ento

da

doe

nça

após

o

trata

men

to

com

TC

Z em

pa

cien

tes

CO

VID

-19.

N

este

ens

aio,

en

tre 1

5 pa

cien

tes

que

fora

m tr

atad

os

com

TC

Z, d

ois

apre

sent

aram

ag

rava

men

to

da d

oenç

a,

nove

ap

rese

ntar

am

esta

biliz

ação

cl

ínic

a e

três

paci

ente

s m

orre

ram

.

O

s ef

eito

s ad

vers

os

do T

CZ

fora

m

rela

tado

s em

três

es

tudo

s. D

ois

estu

dos

mos

trara

m

hipe

rtrig

licer

idem

ia

em q

uatro

pa

cien

tes

com

C

OVI

D-1

9 tra

tado

co

m T

CZ.

A

hipe

rtrig

licer

idem

ia

pode

est

ar

rela

cion

ada

à do

ença

por

rupt

ura

da c

apta

ção

de

trigl

icer

ídeo

s ca

usad

a po

r TC

Z.

Além

dis

so,

cito

peni

as,

hipe

rtrig

licer

idem

ia,

ferri

tina

elev

ada

e de

sidr

ogen

ase

láct

ica,

hi

pofib

rinog

enem

ia

e pa

ncre

atite

agu

da

(nív

el e

leva

do d

e li-

pase

e a

mila

se)

tam

bém

fora

m

mos

trado

s em

doi

s es

tudo

s. N

outro

es

tudo

, em

um

pa

cien

te c

om

doen

ça re

nal

108

sem

anas

. 1

dose

TC

Z a

8 m

g/kg

i.v.

. 2

dose

s TC

Z 8m

g/kg

i.v.

, 12

à pa

rte. 1

do

se T

CZ

800m

g (9

mg/

kg) d

e H

CQ

. 1 d

ose

TCZ

mg/

kg. 1

do

se T

CZ

400m

g. 2

do

ses

TCZ

560m

g e

700m

g.

80–6

00m

g de

TC

Z po

r vez

.

no n

ível

de

PCR

e IL

-6 p

ara

a fa

ixa

norm

al e

SA

RS-

CO

V-2

RN

A ne

gativ

o. E

m u

m e

stud

o de

scrit

ivo

seis

pac

ient

es fo

ram

trat

ados

com

te

rapi

a de

PC

. Um

títu

lo a

umen

tado

de

anti-

SAR

S-C

OV-

2 e

mel

hora

na

tom

ogra

fia

com

puta

doriz

ada

(TC

) for

am o

bser

vada

s no

s se

is

paci

ente

s. U

m e

stud

o, 4

pac

ient

es: c

arga

vira

l cai

u si

gnifi

cativ

amen

te e

m u

m c

aso

após

a tr

ansf

usão

de

PC

. No

tota

l, a

dim

inui

ção

da c

arga

vira

l foi

ob

serv

ada

em 3

-22

dias

e a

nti-S

ARS-

CO

V-2

IgG

fo

i des

envo

lvid

o em

todo

s os

pac

ient

es n

este

es

tudo

14

dias

apó

s a

tera

pia

de P

C.

Antic

orpo

s m

onoc

lona

is (T

CZ)

= 1

4 es

tudo

s co

m

um to

tal d

e 55

pac

ient

es id

entif

icar

am q

ue

pree

nche

ram

os

crité

rios

de in

clus

ão p

ara

antic

orpo

s m

onoc

lona

is, i

nclu

indo

3 s

érie

s de

ca

sos,

10

rela

tos

de c

aso,

e u

m e

stud

o re

trosp

ectiv

o. E

xcet

o po

r qua

tro p

acie

ntes

que

fo

ram

trat

ados

com

suc

esso

com

Ecu

lizum

abe,

os

outro

s (5

1 pa

cien

tes)

fora

m tr

atad

os c

om

Toci

lizum

ab (T

CZ)

. Um

pac

ient

e ta

mbé

m re

cebe

u im

unog

lobu

lina

intra

veno

sa(IV

Ig) e

m c

ombi

naçã

o co

m T

CZ,

47

paci

ente

s fo

ram

recu

pera

dos

após

TC

Z; e

ntre

ele

s, 4

pac

ient

es m

ostra

ram

efe

itos

adve

rsos

. A fa

talid

ade

tam

bém

foi r

elat

ada

em 4

pa

cien

tes,

que

rece

bera

m T

CZ.

Em

um

est

udo

de

série

de

caso

s, 2

1 pa

cien

tes

grav

es c

om

CO

VID

-19

fora

m tr

atad

os c

om T

CZ.

Mel

horia

dos

si

ntom

as c

línic

os n

este

ens

aio

foi o

bser

vada

den

tro

de a

lgun

s di

as. Q

uinz

e do

s 20

pac

ient

es re

duzi

ram

a

dem

anda

por

oxi

gêni

o, e

um

pac

ient

e nã

o ne

cess

itou

de te

rapi

a de

oxi

gêni

o em

cin

co d

ias

após

TC

Z. E

m 1

6 do

s 19

pac

ient

es, a

pro

teín

a C

re

ativ

a el

evad

a (P

CR

) vol

tara

m a

o in

terv

alo

norm

al. M

elho

ria n

as ra

diog

rafia

s de

tóra

x fo

i ob

serv

ada

em 1

9 ca

sos,

e o

utro

s pa

cien

tes

mos

trara

m p

ouca

mel

hora

em

sua

s ra

diog

rafia

s de

tó

rax.

Trê

s es

tudo

s av

alia

ram

a e

ficác

ia d

o TC

Z no

tra

tam

ento

de

paci

ente

s co

m c

ânce

r ou

doen

ças

auto

imun

es. N

o pr

imei

ro e

stud

o, tr

atam

ento

com

TC

Z co

m re

sulta

do fa

vorá

vel f

oi re

lata

do e

m u

m

paci

ente

com

car

cino

ma

de c

élul

as c

lara

s sa

rcom

atói

de m

etas

tátic

o de

cél

ulas

rena

is,

incl

uind

o re

duçã

o du

pla

do c

onsu

mo

de o

xigê

nio,

m

elho

ra n

a TC

de

tóra

x e

dim

inui

ção

do n

ível

de

PCR

. O s

egun

do e

stud

o re

lato

u um

pac

ient

e co

m

mie

lom

a m

últip

lo (M

M) q

ue fo

i tra

tado

com

suc

esso

co

m T

CZ.

Os

resu

ltado

s ne

ste

ensa

io fo

ram

crôn

ica

está

gio

IIIa,

Ps

eudo

infe

cção

por

do

mon

as

aeru

gino

sa fo

i en

cont

rada

na

cultu

ra u

rinár

ia

com

o um

efe

ito

adve

rso

do T

CZ.

109

mel

hora

dos

em a

perto

no

peito

e T

C d

e tó

rax,

di

min

uiçã

o do

nív

el d

e IL

-6 e

dim

inui

ção

ARN

de

SAR

S-C

oV-2

em

nív

eis

inde

tect

ávei

s . O

utro

es

tudo

abo

rdou

o d

esem

penh

o de

TC

Z es

tratif

icad

o em

um

pac

ient

e co

m e

scle

rose

si

stêm

ica

e ID

DM

. O tr

atam

ento

com

TC

Z ne

ste

estu

do m

elho

rou

mús

culo

-esq

uelé

tico

e si

ntom

as

resp

irató

rios,

funç

ão p

ulm

onar

e im

agen

s de

TC

. D

ois

estu

dos

aval

iara

m a

efic

ácia

do

TCZ

em d

ois

paci

ente

s co

m ó

rgão

s tra

nspl

ante

. Dim

inui

ndo

a fe

bre,

dim

inui

ção

da n

eces

sida

de d

e ox

igên

io, e

in

fecç

ão p

or P

seud

omon

as a

erug

inos

a em

cul

tura

de

urin

a fo

ram

obs

erva

das

em u

m d

eles

que

foi

trata

do c

om T

CZ

e IV

Ig. O

utro

pac

ient

e m

ostro

u a

redu

ção

da fe

bre,

mel

hora

da

dor n

o pe

ito e

dor

ab

dom

inal

. Um

est

udo

rela

tou

trata

men

to c

om T

CZ

em p

acie

ntes

ped

iátri

cos

com

doe

nça

falc

iform

e ho

moz

igót

ica

(SC

D) q

ue fo

ram

trat

ados

com

su

cess

o.

Cito

cina

s e

inte

rfero

ns =

5 e

stud

os c

om u

m to

tal d

e 31

pac

ient

es in

cluí

dos

rece

bera

m in

terfe

ron

tipo

1 (IF

N) a

lém

de

outra

s im

unot

erap

ias.

Ess

es e

stud

os

incl

uem

um

rela

to d

e ca

so, u

ma

série

pre

limin

ar d

e ca

sos

não

cont

rola

dos,

um

est

udo

pilo

to, u

m

Estu

do re

trosp

ectiv

o, e

um

rela

to d

e ca

so e

m E

C

regi

stra

dos

na C

hina

. Trê

s pa

cien

tes

rece

bera

m

IFN

-α-2

b al

ém d

a TP

C e

ant

ivira

is. E

ntre

ele

s, d

ois

paci

ente

s tin

ham

com

orbi

dade

s, in

clui

ndo

doen

ça

pulm

onar

obs

trutiv

a cr

ônic

a (D

POC

) e re

nal

crôn

ica.

Nes

te e

nsai

o, d

imin

uiçã

o da

car

ga v

iral,

aum

ento

do

anti-

SAR

S-C

OV-

2 tít

ulo

no s

oro

e m

elho

ra n

as ra

diog

rafia

s de

tóra

x fo

ram

ob

serv

ados

em

três

pac

ient

es. Q

uatro

pac

ient

es

rece

bera

m IF

N-α

-1b

além

da

TPC

, an

tivira

l e

met

ilpre

dnis

olon

a. O

resu

ltado

foi a

incl

usão

de

mud

ança

s em

tem

pera

tura

cor

pora

l, av

alia

ção

de

falh

a de

órg

ão s

eque

ncia

l mel

hora

da (S

OFA

) po

ntua

ção,

dim

inui

ção

da c

arga

vira

l, au

men

to d

o tít

ulo

de a

ntic

orpo

s sé

ricos

, dim

inui

u os

nív

eis

de

PCR

e p

roca

lcito

nina

par

a a

faix

a no

rmal

. O ti

po d

e IF

N-α

foi m

enci

onad

o em

24

outro

s pa

cien

tes.

En

tre e

les,

doi

s pa

cien

tes

rece

bera

m IF

N-α

alé

m

da te

rapi

a de

PC

, ant

ivira

is e

met

ilpre

dnis

olon

a.

Mel

horia

da

sint

omat

olog

ia c

línic

a, d

imin

uiçã

o da

s le

sões

pul

mon

ares

, mel

hora

da

funç

ão p

ulm

onar

, m

elho

rou

a lin

foci

tope

nia

e di

min

uiu

o R

NA

SAR

S-C

oV-2

par

a ní

veis

inde

tect

ávei

s fo

ram

ob

serv

ados

dur

ante

o tr

atam

ento

de

21 p

acie

ntes

110

que

rece

bera

m IF

N-α

alé

m d

e To

ciliz

umab

e,

med

icam

ento

s an

tivira

is, c

om o

u se

m

met

ilpre

dnis

olon

a. U

m p

acie

nte

rece

beu

IFN

-α

além

do

cord

ão u

mbi

lical

hum

ano/

célu

las-

tronc

o m

esen

quim

ais,

IMIV

, dro

gas

antiv

irais

e

met

ilpre

dnis

olon

a. O

resu

ltado

foi u

ma

mel

hora

dos

si

ntom

as c

línic

os e

test

es d

e la

bora

tório

. Tr

atam

ento

com

IFN

-α e

m c

ombi

naçã

o co

m

med

icam

ento

s an

tivira

is, c

omo

ribav

irina

é

reco

men

dada

par

a o

trata

men

to d

e pa

cien

tes

com

C

OVI

D-1

9 na

Chi

na.

Tera

pia

com

cél

ulas

-tron

co m

esen

quim

ais

(TC

TM)

= do

is e

stud

os, c

om u

m to

tal d

e 8

paci

ente

s, in

clui

u um

est

udo

de c

aso-

cont

role

com

7 p

acie

ntes

no

grup

o de

trat

amen

to e

3 n

o gr

upo

de c

ontro

le, u

m

rela

to d

e ca

so re

gist

rado

na

Chi

na fo

ram

id

entif

icad

os re

cebe

ndo

TCTM

. No

prim

eiro

est

udo

de c

aso,

um

a m

ulhe

r de

65 a

nos

com

pne

umon

ia

grav

e fo

i tra

tada

com

cél

ulas

-tron

co d

o co

rdão

um

bilic

al, a

lém

de

IMIV

Ig, I

FN-α

, dro

gas

antiv

irais

e

met

ilpre

dnis

olon

a. E

la re

cebe

u trê

s do

ses

de h

aste

al

ogên

icac

élul

as (5

0 m

ilhõe

s po

r dos

e) e

m tr

ês

dias

, jun

to c

om a

s te

rapi

as c

onve

ncio

nais

. Um

dia

ap

ós a

seg

unda

infu

são,

seu

s si

nais

vita

is e

stav

am

está

vei e

ela

não

pre

ciso

u m

ais

do v

entil

ador

. Doi

s di

as a

pós

a te

rcei

ra d

ose,

sai

ndo

da U

TI a

mai

or

parte

do

indi

ces

labo

rató

rios

eram

nor

mai

s. D

ois

dias

apó

s a

terc

eira

dos

e, o

exa

me

deu

nega

tivo

para

Cor

onav

írus.

Fin

alm

ente

, sei

s di

as a

pós

o te

rcei

ro in

fusã

o, a

tC d

e se

us p

ulm

ões

mel

horo

u si

gnifi

cativ

amen

te. O

utro

est

udo

foi u

m c

urto

pra

zo

(14

dias

de

acom

panh

amen

to) e

um

peq

ueno

EC

co

m a

pena

s 10

pac

ient

es c

om c

oron

avíru

s. O

s pa

cien

tes

fora

m d

ivid

idos

em

7 p

acie

ntes

(inc

luin

do

1 cr

itica

men

te s

ério

, 4 s

ério

e 2

com

uns)

que

fora

m

trata

dos

com

um

a do

se d

e cé

lula

s-tro

nco

e 3

paci

ente

s gr

aves

do

grup

o co

ntro

le q

ue n

ão o

fiz

eram

. Tod

os o

s 7

paci

ente

s fo

ram

cob

erto

apó

s o

rece

bim

ento

da

tera

pia

com

cél

ulas

-tron

co. P

or

outro

lado

, o re

sulta

dos

obtid

os d

o gr

upo

de

cont

role

fora

m u

m m

orto

, um

pac

ient

e de

senv

olve

u SD

RA

e ap

enas

um

pac

ient

e co

m q

uadr

o es

táve

l. N

o gr

upo

trata

do d

entro

de

algu

ns d

ias,

a

satu

raçã

o de

oxi

gêni

o, o

índi

ces

labo

rato

riais

de

PCR

, am

ino

trans

fera

se a

spár

tica,

cre

atin

a qu

inas

e ac

-ativ

idad

e e

mio

glob

ina

mud

ou p

ara

norm

al.

Além

dis

so, m

elho

rias

sign

ifica

tivas

fora

m

obse

rvad

as n

os s

inai

s em

TC

dos

pul

mõe

s no

111

grup

o de

trat

amen

to.

Imun

oglo

bulin

a in

trave

nosa

(IM

IVg)

: 4 e

stud

os

obse

rvac

iona

is c

om u

m to

tal d

e 63

pac

ient

es fo

ram

id

entif

icad

os q

ue re

cebe

ram

IMIV

g al

ém d

e dr

ogas

an

tivira

is o

u ou

tras

imun

oter

apia

s. E

sses

est

udos

in

cluí

ram

um

rela

to d

e ca

so, u

m re

lato

de

caso

em

en

saio

s cl

ínic

os re

gist

rado

s na

Chi

na, u

ma

estu

do

retro

spec

tivo,

e u

ma

série

de

caso

s. E

ntre

ele

s, u

m

paci

ente

rece

beu

IMIV

g so

zinh

o, 6

0 pa

cien

tes

rece

bera

m IM

IVg

além

de

drog

as a

ntiv

irais

ou

corti

cost

eroi

des,

um

pac

ient

e re

cebe

u IM

IVg

além

de

Toc

ilizum

abe,

cor

ticos

tero

ide

e hi

drox

iclo

roqu

ina,

e u

m p

acie

nte

rece

beu

IMIV

g al

ém d

e TC

TM, I

FN-a

lfa, a

ntiv

iral e

cor

ticos

tero

ide.

N

o pr

imei

ro e

nsai

o cl

ínic

o, tr

ês p

acie

ntes

fora

m

trata

dos

com

ant

ivira

is e

IMIV

g (0

,3-0

,5 g

por

kg

de

peso

por

dia

dur

ante

cin

co d

ias)

em

cer

ca d

e um

a se

man

a ap

ós a

adm

issã

o (e

m d

ois

paci

ente

s) e

2

dias

apó

s a

adm

issã

o(em

um

pac

ient

e). A

s ob

serv

açõe

s cl

ínic

as e

m to

dos

os tr

ês p

acie

ntes

fo

ram

mel

horia

s, in

clui

ndo

febr

e, to

mog

rafia

co

mpu

tado

rizad

a e

cons

umo

de o

xigê

nio.

No

segu

ndo

estu

do, a

taxa

de

mor

talid

ade

de 2

8 di

as

foi a

valia

da e

m 5

8 Pa

cien

tes

CO

VID

-19

grav

es q

ue

fora

m tr

atad

os c

om IM

IVg

na C

hina

. Os

paci

ente

s fo

ram

div

idid

os e

m d

ois

grup

os, a

lgun

s re

cebe

ram

IM

IVg

dent

ro d

e 48

h (≤

48h

) apó

s a

adm

issã

o e

outro

s re

cebe

ram

IMIV

g >

48h

após

a a

dmis

são.

To

dos

os p

acie

ntes

rece

bera

m IM

IVg

quan

do a

co

ntag

em to

tal d

e lin

fóci

tos

dim

inui

u pa

ra <

0,5

× 10

9 / L

a 2

0 g

/ dia

. Os

paci

ente

s ta

mbé

m fo

ram

tra

tado

s co

m T

imos

ina

se o

núm

ero

tota

l de

linfo

nodo

sos

fóci

tos

não

aum

enta

ram

5 d

ias

após

a

adm

inis

traçã

o de

IMIV

g. O

s re

sulta

dos

mos

trara

m

a re

duçã

o na

taxa

de

mor

talid

ade

em 2

8 di

as,

redu

ção

no u

so d

e ve

ntila

dor e

men

or te

mpo

de

perm

anên

cia

no h

ospi

tal n

os p

acie

ntes

que

re

cebe

ram

IMIV

g de

ntro

de

48 h

oras

apó

s a

adm

issã

o em

com

para

ção

com

os

paci

ente

s qu

e re

cebe

ram

IMIV

g> 4

8 h

após

a a

dmis

são.

Um

es

tudo

ava

liou

a ef

iciê

ncia

de

IMIV

g em

um

pa

cien

te C

OVI

D-1

9 co

m d

oenç

a re

nal c

rôni

ca

está

gio

IIIa.

Nes

te e

nsai

o, o

pac

ient

e re

cebe

u IM

IVg

na d

ose

de 0

,3 g

/ kg

, Toc

ilizum

ab,

hidr

oxic

loro

quin

a, c

ortic

oste

róid

e e

cicl

ospo

rina

A.

O re

sulta

do fo

i um

a di

min

uiçã

o da

febr

e e

satu

raçã

o pe

rifér

ica

de o

xigê

nio

norm

al.

Leuc

open

ia p

rogr

essi

va e

neu

-trop

enia

, tra

tam

ento

112

com

oxi

gêni

o in

terro

mpi

do e

est

abilid

ade

na fu

nção

re

nal f

oram

obs

erva

dos

após

Toc

ilizum

ab, e

ent

ão

IMIV

g fo

i adm

inis

trado

am

odul

ação

do

sist

ema

imun

ológ

ico.

Am

inJa

fari

/ 02

/04/

2020

(p

ublic

ado)

5 / N

E 68

8 (I:

N

E;

C:

NE)

Imun

oter

apia

(p

lasm

a co

nval

esce

nte

, imun

oglo

bulin

a -

acom

panh

ado

de tr

atam

ento

pa

drão

; tim

osin

a -

acom

panh

do

de

Cam

reliz

umab

(a

nti-P

D-1

im

une

inib

idor

de

con

trole

); to

ciliz

umab

e.

NE

Tera

pia

de p

lasm

a e

inte

rven

ção

de im

unog

lobu

lina

em p

acie

ntes

infe

ctad

os p

or c

oron

avíru

s po

dem

m

elho

rar o

resu

ltado

clín

ico.

D

ireci

onar

IL-6

e s

eu re

cept

or (I

L6R

) por

Si

ltuxi

mab

e e

antic

orpo

s m

onoc

lona

is d

e to

ciliz

umab

e (m

Ab) p

ode

miti

gar o

s si

ntom

as

rela

cion

ados

à te

mpe

stad

e de

cito

cina

s em

pa

cien

tes

com

CO

VID

-19

grav

e.

Lan

/ 19

/07/

2020

(a

ceito

)

7 /

Itália

, Fr

ança

, EU

A

592

(I:24

0; C

: 35

2)

Toci

lizum

ab:

400

mg

intra

veno

sa

(i.v.

)/324

mg

sub

cutâ

nea

(s.c

.)/80

0 m

g i.v

./800

mg

por k

g e

repe

tido

após

12

h/ 1

ou

2 do

ses/

8 m

g po

r kg

i.v.

hidr

oxic

loro

quin

a (4

00

mg/

dia)

e

lopi

navi

r (8

00

mg/

dia)

+

riton

avir

(200

m

g/di

a).

Hdr

oxic

loro

quin

a (2

00 m

g 2x

ao

dia)

, az

itrom

ici

na (5

00

mg/

dia)

e

met

ilpre

dini

sona

. 1h

idro

xicl

oroq

uina

ou

lo

pina

vir/r

itona

vir.

Cui

dado

pa

drão

.

C

inco

est

udos

re

lata

ram

a ta

xa

de a

dmis

são

na

UTI

e a

aná

lise

com

bina

da q

ue

mos

trou

um ri

sco

sem

elha

nte

de

adm

issã

o na

UTI

en

tre o

s gr

upos

to

ciliz

umab

e e

cont

role

(35,

1%

vs. 1

5,8%

; RR

=

1,51

, IC

95%

0,

33–6

,78;

I² =

86

%).

Tr

ês e

stud

os

rela

tara

m a

ne

cess

idad

e de

ve

ntila

ção

mec

anic

a e

a an

ális

e co

mbi

nada

re

velo

u um

risc

o se

mel

hant

e en

tre

o to

ciliz

umab

e e

os g

rupo

s de

co

ntro

le (3

2,4%

A

anál

ise

conj

unta

do

s se

te e

stud

os

incl

uído

s re

velo

u qu

e a

taxa

de

mor

talid

ade

por t

odas

as

caus

as

de p

acie

ntes

com

C

OVI

D-1

9 no

gru

po

com

toci

lizum

abe

foi

de 1

6,3

(39/

240)

, que

fo

i men

or e

m

com

para

ção

com

o

grup

o de

con

trole

(2

4,1%

; 85/

352)

. No

enta

nto,

a d

ifere

nça

não

atin

giu

sign

ificâ

ncia

es

tatís

tica

(RR

= 0

,62,

IC

95%

0,3

1–1,

22; I

² =

68%

). A

anál

ise

de

sens

ibilid

ade

após

a

excl

usão

de

um

estu

do in

divi

dual

re

velo

u su

cess

ivam

ente

os

mes

mos

resu

ltado

s.

Acha

dos

sem

elha

ntes

fo

ram

obs

erva

dos

no

TCZ:

1 e

stud

o.,

42,9

% (1

8/42

) no

grup

o co

m

toci

lizum

abe

sofre

ram

su

perin

fecç

ão

bact

eria

na, m

as

nenh

uma

no g

rupo

co

ntro

le. I

sso

foi

cons

iste

nte

com

ou

tro e

stud

o. e

m

que

a ad

min

istra

ção

de

toci

lizum

abe

foi

inde

pend

ente

men

te

asso

ciad

a à

pres

ença

de

infe

cçõe

s ba

cter

iana

s se

cund

ária

s (O

R =

3,

960,

IC 9

5%

1,35

1–11

,607

; P =

0,

033)

. Em

out

ro

estu

do, o

eve

nto

adve

rso

mai

s co

mum

incl

uiu

aum

ento

das

113

vs. 2

8,6%

; RR

=

0,82

, IC

95%

0,

14–4

,94;

I² =

91

%).

estu

do re

aliz

ado

na

Itália

(RR

= 0

,81,

IC

95%

0,0

7 - 9

,72;

I² =

87

%) e

nos

EU

A (R

R

= 0,

78, I

C 9

5%

0,51

–1,2

0; I²

= 0

%).

No

enta

nto,

am

bos

os

estu

dos

na F

ranç

a m

ostra

ram

que

o

grup

o to

ciliz

umab

foi

asso

ciad

o a

uma

taxa

de

mor

talid

ade

mai

s ba

ixa

em c

ompa

raçã

o co

m o

gru

po d

e co

ntro

le (R

R =

0,4

4,

IC 9

5% 0

,22-

0,89

; I² =

0%

).

enzi

mas

hep

átic

as

(29%

), tro

mbo

cito

pêni

os

(14%

) e in

fecç

ões

bact

eria

nas

e fú

ngic

as g

rave

s (2

7%).

No

rela

tório

de

Ton

iati

et a

l. en

volv

endo

100

pa

cien

tes,

2

paci

ente

s de

senv

olve

ram

ch

oque

sép

tico

e m

orre

ram

e 1

pa

cien

te te

ve

perfu

raçã

o ga

stro

inte

stin

al

nece

ssita

ndo

de

ciru

rgia

urg

ente

. No

enta

nto,

Ala

ttar e

t al

. rel

atar

am q

ue a

m

aior

ia (9

2%) d

os

paci

ente

s ex

perim

ento

u pe

lo

men

os u

m e

vent

o ad

vers

o em

um

pe

quen

o es

tudo

en

volv

endo

25

paci

ente

s e

os

even

tos

adve

rsos

m

ais

prev

alen

tes

fora

m a

nem

ia

(16/

25; 6

4%),

aum

ento

da

alan

ina

amin

otra

nsfe

rase

(1

1/25

; 44%

) e

prol

onga

men

to d

o in

terv

alo

QT

(5/2

5;

20%

). N

o en

tant

o,

não

há e

vidê

ncia

s co

nclu

siva

s qu

e ex

pliq

uem

qua

is

dess

es e

feito

s ad

vers

os e

stão

di

reta

men

te

rela

cion

ados

à

tera

pia

com

to

ciliz

umab

e.

114

Yu /

00/0

9/20

20

(pub

licad

o)

2 /

Chi

na

204

(I:

139;

C

: 65

)

IFN

-a2b

, 2x/

d,

10m

lU/d

, 5

mlU

IFN

-a2b

(1

ml)

foi

adic

iona

do

para

2m

l de

água

est

éril

e in

trodu

zido

po

r um

ae

roso

l por

us

o de

um

ne

buliz

ador

e

más

cara

com

Ar

bido

l: 20

0mg

para

ca

da, 3

x/d,

to

tal d

e 60

0mg/

d.

LPV/

r 40

0mg/

100

mg

a c

ada

12

h(vi

a tu

bo

naso

gást

rico

para

pac

ient

es

intu

bado

s) +

rib

aviri

na 4

00

mg

a ca

da 1

2 h,

por

14

dias

, +

inje

ção

subc

utân

ea

uma

a trê

s do

ses

de

IFN

-b1b

, 8

mlU

por

vez

, em

dia

s al

tern

ados

Arbi

dol:

200m

g (2

ta

blet

es)

para

ca

da, t

rês

veze

s/di

a, t

otal

de

600

mg/

dia.

LP

V/r

oral

(lo

pina

vir

400

mg

e rit

onav

ir 10

0 m

g)

a ca

da 1

2 h

por 1

4 di

as.

Paci

ente

s qu

e re

cebe

ran

IFN

-a2b

(soz

inho

ou

com

bina

do c

om A

rbid

ol) t

iver

am a

dep

uraç

ão v

iral

sign

ifica

tivam

ente

ace

lera

da. E

m o

utro

est

udo,

o

grup

o de

inte

rven

ção

com

bina

da te

ve m

enor

tem

po

méd

io s

igni

ficat

ivo

no in

ício

do

estu

do a

o es

frega

ço

naso

farín

geo

nega

tivo

(7 d

ias)

do

que

o gr

upo

cont

role

(12

dias

, raz

ão d

e ris

co 4

,37

[IC 9

5%

1,86

-10,

24],

p =

0,00

1);

Liu

/ 06

/07/

2020

(p

ublic

ado)

12 /

Chi

na,

EUA,

Fr

ança

1.93

1 (I:

N

E;

C:

NE)

IFN

-α2b

5

mIU

por

in

alaç

ão d

e ae

ross

ol 2

x/d

+ um

ifeno

vir

200m

g 3x

/d.

Um

ifeno

vir

200m

g po

r 7–

10d.

Inte

rfero

n-α

e in

terfe

ron-

β: 1

est

udo

de c

oorte

re

trosp

ectiv

o, 7

0 pa

rtici

pant

es c

om C

OVI

D-1

9 de

gr

avid

ade

mis

ta c

ompa

rou

inte

rfero

n-α

mai

s um

ifeno

vir c

om u

mife

novi

r soz

inho

e re

lato

u o

tem

po d

e el

imin

ação

vira

l e a

dur

ação

da

inte

rnaç

ão h

ospi

tala

r. O

s pa

rtici

pant

es q

ue

rece

bera

m in

terfe

ron-

α te

nder

am a

ter u

m te

mpo

m

ais

curto

par

a de

pura

ção

vira

l (M

D 4

,6 d

, IC

95%

-0

,5 a

9,6

d) e

um

men

or te

mpo

de

inte

rnaç

ão (M

D

4,4

d, IC

95%

-1,5

a 1

0,3

d). A

qua

lidad

e da

ev

idên

cia

foi m

uito

bai

xa d

evid

o ao

uso

co

ncom

itant

e de

um

ifeno

vir e

à im

prec

isão

dos

re

sulta

dos

In

terfe

ron-

α e

inte

rfero

n-β:

1

estu

do d

e co

orte

re

trosp

ectiv

o, 8

7 pa

rtici

pant

es c

om

SAR

S fo

rnec

eu

evid

ênci

as d

e qu

alid

ade

mui

to

baix

a so

bre

se o

in

terfe

ron-

α af

eta

a ne

cess

idad

e de

fa

tor e

stim

ulad

or d

e co

lôni

as d

e

115

gran

ulóc

itos

em

paci

ente

s co

m

leuc

open

ia. N

ão

enco

ntra

mos

re

lató

rios

de

resu

ltado

s de

se

gura

nça

para

in

terfe

ron-

β.

Fajg

enba

um

/ 27

/05/

2020

(p

ublic

ado)

155

/ C

hina

, Af

egan

ist

ão,

Fran

ça,

Alem

anha

, Itá

lia,

Japã

o,

Cor

éia,

Es

cóci

a, C

inga

pura

, Es

panh

a,

Taiw

an,

Rei

no

Uni

do,

EUA,

Vi

etnã

.

9.15

2 (I:

N

E;

C:

NE)

Toci

luzi

mab

e.

IFN

alfa

/bet

a.

NE

O IF

N-α

/ β

(N =

107

par

ticip

ante

s de

N =

14

estu

dos)

, foi

ass

ocia

do a

o TR

CS

de m

enor

pes

o,

com

méd

ia (D

P) 9

,9 (2

,65)

.

Mis

ra /

18/0

8/20

20

(pub

licad

o)

35 /

Chi

na,

EUA,

Itá

lia,

Fran

ça,

Bras

il,

Hon

g Ko

ng,

Espa

nha,

G

réci

a.

9.17

0 (I:

4.

364

; C:

4.08

8) N

E:

718

TCZ

(NE)

Tr

atam

ento

pa

drão

.

Mor

talid

ade:

Toc

ilizum

abe

vs c

ontro

le =

O

toci

lizum

abe

apre

sent

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enos

mor

talid

ade

sign

ifica

tiva

por t

odas

as

caus

as e

m c

ompa

raçã

o co

m o

gru

po c

ontro

le (R

R 0

,38;

IC 9

5% 0

,16

a 0,

93).

Rec

uper

ação

cl

ínic

a:

Toci

lizum

abe

vs

cont

role

= n

ão

houv

e di

fere

nça

sign

ifica

tiva

entre

os

doi

s gr

upos

em

te

rmos

de

recu

pera

ção

clín

ica

gera

l (R

R

1,11

; IC

95%

, 0,

80-1

,54)

.

Subr

aman

ian

/ 18

/08/

2020

(p

ublic

ado)

22 /

NE

2.64

9 (I:

2.

086

; C:

563)

TCZ

(NE)

. PC

( ±

ant

ivira

is e

m

etilp

redn

isol

ona,

± H

CQ

e

LPV/

r) co

m

antic

orpo

IgG

ne

utra

lizan

te

Cui

dado

s de

su

porte

. Tr

atam

ento

pa

drão

.

PC: 3

sér

ies

de c

asos

, 15

parti

cipa

ntes

. Cin

co

dele

s cr

itica

men

te e

nfer

mos

com

sín

drom

e do

de

scon

forto

resp

irató

rio a

gudo

(SD

RA)

est

avam

em

ven

tilaç

ão m

ecân

ica

no m

omen

to d

o tra

tam

ento

e p

revi

amen

te tr

atad

os c

om a

ntiv

irais

e

met

ilpre

dnis

olon

a. A

tem

pera

tura

cor

pora

l no

rmal

izou

apó

s 3

dias

em

qua

tro d

os c

inco

116

em tí

tulo

: 1:

1000

, ou

1:

640.

paci

ente

s, e

as

carg

as v

irais

tam

bém

se

torn

aram

ne

gativ

as a

pós

12 d

ias

de tr

atam

ento

. A S

DR

A fo

i re

solv

ida

em q

uatro

pac

ient

es a

pós

12 d

ias

de

trata

men

to, e

três

pac

ient

es re

cebe

ram

alta

. Em

ou

tros

dez

paci

ente

s o

exam

e ra

diol

ógic

o re

velo

u a

reso

luçã

o da

s le

sões

pul

mon

ares

apó

s 7

dias

e

cura

viro

lógi

ca e

m s

ete

paci

ente

s.

1 re

lato

de

caso

, doi

s pa

rtici

pant

es id

osos

(PC

±

HC

Q e

LPV

/r). A

mbo

s os

pac

ient

es

expe

rimen

tara

m c

ura

viro

lógi

ca a

pós

3 di

as d

e tra

tam

ento

. A re

solu

ção

das

lesõ

es p

ulm

onar

es

tam

bém

foi o

bser

vada

junt

amen

te c

om o

alív

io d

e ou

tros

sint

omas

clín

icos

. TC

Z: 1

sér

ie d

e ca

sos,

21

parti

cipa

ntes

(17

grav

es

e 4

críti

cos)

. Tod

os a

pres

enta

ram

nor

mal

izaç

ão d

a te

mpe

ratu

ra c

orpo

ral 1

dia

apó

s o

trata

men

to c

om

toci

lizum

abe.

Os

níve

is d

e sa

tura

ção

de o

xigê

nio

(SpO

2) ta

mbé

m m

elho

rara

m s

igni

cat

ivam

ente

, e

sete

del

es e

m s

upor

te v

entil

atór

io fo

ram

col

ocad

os

em v

entil

ador

não

inva

sivo

um

dia

apó

s o

trata

men

to. A

por

cent

agem

de

linfó

cito

s e

prot

eína

s C

reat

ivas

tam

bém

vol

tou

ao n

orm

al n

a m

aior

ia d

os

paci

ente

s ap

ós 5

dia

s de

trat

amen

to.

Tala

ie /

18/0

8/20

20

(pub

licad

o)

45 /

Chi

na,

Itália

, Es

tado

s U

nido

s,

Cor

éia

do S

ul,

Irã,

Hon

g Ko

ng,

Qat

ar,

Alem

anha

, C

inga

pura

, Es

panh

a,

Taiw

an,

Japã

o,

Fran

ça.

5.72

4 (I:

3.

161

; C:

2.56

3)

TCZ.

PC

. An

akin

ra.

Trat

amen

to

padr

ão.

Con

vers

ão n

egat

iva

PCR

: na

anál

ise

de s

ubgr

upo,

1

estu

do s

obre

PC

(RR

2,6

8, IC

95%

1,7

1–4,

20)

rela

tou

aum

ento

sig

nific

ativ

o de

con

vers

ão

nega

tiva

de P

CR

. M

elho

ra c

línic

a: a

aná

lise

de 2

2 es

tudo

s (1

.462

pa

rtici

pant

es) r

evel

ou q

ue a

s in

terv

ençõ

es

prop

osta

s le

vara

m a

um

aum

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sig

nific

ativ

o na

m

elho

ra c

línic

a (R

R 1

,17,

IC 9

5% 1

,08–

1,27

; I 2

 =

49,8

%).

Com

bas

e na

aná

lise

de s

ubgr

upo,

PC

(RR

1,

41, I

C 9

5% 1

,01-

1,98

; I²  

= 66

,6%

), ag

ente

s im

unom

odul

ador

es (R

R 1

,25,

IC 9

5% 1

,07-

1,46

; I²

 =

45,4

%) m

ostro

u um

ben

efíc

io n

otáv

el n

este

re

sulta

do.

Mor

talid

ade:

24

estu

dos

(2.9

61 p

artic

ipan

tes)

. Os

resu

ltado

s co

mbi

nado

s ge

rais

indi

cara

m q

ue a

te

rapê

utic

a in

cluí

da p

ode

redu

zir s

igni

ficat

ivam

ente

a

taxa

de

mor

talid

ade

em p

acie

ntes

com

CO

VID

-19

(RR

0,5

8, IC

95%

0,3

5-0,

95; I

²  =

74,8

%).

Na

anál

ise

de s

ubgr

upo,

os

agen

tes

imun

omod

ulad

ores

(esp

ecia

lmen

te to

ciliz

umab

e e

anak

inra

) dim

inuí

ram

sig

nific

ativ

amen

te e

ssa

taxa

(R

R 0

,22,

IC 9

5% 0

,09–

0,53

; I²  

= 40

,9%

).

Dem

anda

de

vent

ilaçã

o m

ecân

ica:

18

estu

dos

(2.7

19

parti

cipa

ntes

). O

R

R a

grup

ado

gera

l ind

icou

que

as

inte

rven

ções

nã

o po

deria

m

afet

ar a

dem

anda

de

ven

tilaç

ão

mec

ânic

a (R

R

1,16

, IC

95%

0,

87-1

,54;

I²  

= 73

,5%

). Em

bora

, a

anál

ise

de

subg

rupo

ilus

trou

a re

duçã

o da

ne

cess

idad

e de

ve

ntila

ção

mec

ânic

a ap

ós a

ad

min

istra

ção

de

agen

tes

imun

omod

ulad

ore

s (e

spec

ialm

ente

117

anak

inra

) (R

R

0,75

, IC

95%

0,

31-1

,81;

I²  

= 38

,2%

) sem

di

fere

nça

sign

ifica

tiva.

En

trada

na

UTI

: Ex

ceto

age

ntes

im

unom

odul

ador

es

(esp

ecia

lmen

te

toci

lizum

abe)

que

re

sulto

u em

um

a re

duçã

o nã

o si

gnifi

cativ

a (R

R

0,73

, IC

95%

0,

02–2

6,69

; I²  

= 86

,7%

).

Mor

talid

ade:

PC

ob

serv

aram

um

a re

duçã

o nã

o si

gnifi

cativ

a na

m

orta

lidad

e co

m

RR

0,5

2 (IC

95%

0,

26–1

,03)

. Pe

i /

04/0

8/20

20

(pub

licad

o)

6 /

Chi

na

1.14

2 (I:

N

E;

C:

NE)

Imun

oglo

bulin

a in

trave

nosa

. N

E

Imun

oglo

bulin

a in

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nosa

: Nem

os

est

udos

re

trosp

ectiv

os

nem

o E

CR

ap

rese

ntar

am

dado

s re

lativ

os à

do

sage

m d

iária

, te

mpo

de

iníc

io e

du

raçã

o da

tera

pia

com

im

unog

lobu

lina

intra

veno

sa. O

s re

sulta

dos

com

bina

dos

de 4

es

tudo

s re

trosp

ectiv

os

reve

lara

m e

feito

s nã

o si

gnifi

cativ

os

do u

so d

e im

unog

lobu

lina

intra

veno

sa n

a m

orta

lidad

e. (O

R,

118

2,66

; IC

de

95%

, 0,

72–9

,89;

P =

0,

14; I

² = 9

3,1%

). Pu

tman

/ 02

/08/

2020

(p

ublic

ado)

45 /

Chi

na,

Fran

ça,

Itália

, EU

A,

Bras

il,

Emira

dos Ár

abes

U

nido

s,

Irã,

Qat

ar

8.45

2 (I:

5.

289

; C:

3.16

3)

Anak

inra

. Ba

riciti

nib.

TC

Z. IM

IV.

TP

Anak

inra

: 3 e

stud

os (2

est

udos

de

coor

te e

1 s

érie

de

cas

os).

2 es

tudo

s de

coo

rte (a

grup

ados

n =

141

) av

alia

ram

a m

orta

lidad

e e

fora

m in

cluí

dos

na

anál

ise

quan

titat

iva.

Ana

kinr

a fo

i ass

ocia

do a

um

ris

co s

igni

ficat

ivam

ente

men

or d

e m

orta

lidad

e (H

R

com

bina

do 0

,25

[IC 9

5% 0

,12,

0,5

2]),

em

com

para

ção

com

o tr

atam

ento

pad

rão.

1 e

stud

o en

cont

rou

uma

taxa

mai

s ba

ixa

de u

m d

esfe

cho

com

post

o de

ven

tilaç

ão m

ecân

ica

ou m

orte

, mas

ou

tro n

ão e

ncon

trou

dife

renç

a co

m re

laçã

o à

sobr

evid

a liv

re d

e ve

ntila

dor e

m 2

1 di

as.

Baric

itini

be: U

m

estu

do d

e co

orte

nã

o m

ostro

u di

fere

nça

sign

ifica

tiva

na

trans

ferê

ncia

par

a a

UTI

em

2

sem

anas

.

TC

Z: S

ete

estu

dos

(3

estu

dos

de c

oorte

e 4

sé

ries

de c

asos

). 3

coor

tes

aval

iara

m a

m

orta

lidad

e. U

m n

ão

enco

ntro

u di

fere

nça

após

o a

just

e, o

utr

enco

ntro

u um

a ta

xa

de m

orta

lidad

e nu

mer

icam

ente

mai

s ba

ixa

e um

out

ro

enco

ntro

u um

a ta

xa

de m

orta

lidad

e nu

mer

icam

ente

mai

s al

ta c

om to

ciliz

umab

e.

2 es

tudo

s de

coo

rte

mos

trara

m u

ma

taxa

si

gnifi

cativ

amen

te

mai

s ba

ixa

de

esca

lona

men

to d

o cu

idad

o pa

ra

vent

ilaçã

o m

ecân

ica,

en

quan

to u

m te

rcei

ro

desc

reve

u um

a ta

xa

mai

s ba

ixa

de

recu

pera

ção.

Im

unog

lobu

lina

intra

veno

sa (I

MIV

) =

Qua

tro e

stud

os d

e co

orte

ava

liara

m a

m

orta

lidad

e. U

m

estu

do d

emon

stro

u m

enor

risc

o de

m

orta

lidad

e em

60

dias

com

IMIV

, en

quan

to 2

out

ras

coor

tes

não

dem

onst

rara

m

dife

renç

a na

so

brev

ida

(48

- 50)

. Em

um

est

udo

de

paci

ente

s co

m c

irros

e e

CO

VID-1

9, n

ão

houv

e di

fere

nça

na

mor

talid

ade

entre

119

paci

ente

s qu

e re

cebe

ram

e a

quel

es

que

não

rece

bera

m

IMIV

. A d

ireçã

o do

ef

eito

foi d

ivid

ida

igua

lmen

te d

e ac

ordo

co

m a

con

tage

m d

e vo

tos.

R

azm

i /

25/0

8/20

20

(ace

ito)

66 /

Chi

na,

Fran

ça,

Itália

, EU

A,

Bras

il,

Irã,

Qat

ar,

Gré

cia,

C

orei

a do

Sul

.

6.19

9 (I:

4.

721

; C:

1.47

8)

TCZ

80-6

00m

g po

r ve

z. T

CZ

4-8m

g/kg

de

peso

cor

pora

l. An

akin

ra

5mg/

kg 2

x/di

a,

dura

ção

méd

ia d

e 9d

. Si

ltuxi

mab

e (d

ose

méd

ia

900m

g). 3

in

fusõ

es i.

v.

de 5

× 1

07

CTM

de

cord

ão

umbi

lical

hu

man

o. P

C

200m

L co

m o

s tít

ulos

de

antic

orpo

s ne

utra

lizan

tes

de >

1: 6

40 +

TP

. IM

IV

dura

nte

48h

de a

dmis

são.

IM

IV

(adm

issã

o ≤

7 di

as) d

ose

(>

15g/

d). T

PS ±

IM

IV.

Trat

amen

to p

adrã

o (a

ntib

iótic

os,

antiv

irais

, ox

igen

ote

rapi

a,

vent

ilaçã

o nã

o in

vasi

va

ou

inva

siva

). IM

IV

após

48h

de

ad

mis

são

.

Toci

lizum

abe:

1 e

stud

o re

trosp

ectiv

o, 1

5 pa

rtici

pant

es, m

ostru

que

a m

aior

ia d

eles

atin

giu

uma

cond

ição

est

ável

refle

tida

por u

m d

eclín

io

imed

iato

nos

nív

eis

de P

CR

(P <

0,01

) apó

s TC

Z. 1

es

tudo

, 21

parti

cipa

ntes

gra

ves

que

havi

am

rece

bido

trat

amen

to p

adrã

o po

r um

a se

man

a an

tes

da a

dmin

istra

ção

de T

CZ,

mas

sua

con

diçã

o ha

via

pior

ado,

mos

trou

que

a ad

min

istra

ção

de T

CZ

levo

u à

alta

de

todo

s os

pac

ient

es a

pós,

em

méd

ia,

15,1

dia

s.

Anak

inra

: 1 e

stud

o de

coo

rte, 2

9 pa

rtici

pant

es c

om

SDR

A, m

ostro

u qu

e an

akin

ra e

m a

ltas

dose

s pr

opor

cion

ou b

enef

ício

de

sobr

evid

a (9

0%) e

m

com

para

ção

ao g

rupo

de

cont

role

(56%

) (p

= 0,

09),

21 d

ias

após

rece

ber a

naki

nra.

G

elei

a de

Wha

rton

do c

ordã

o um

bilic

al h

uman

a e

célu

las-

tronc

o m

esen

quim

ais

(CTM

): 1

rela

to d

e ca

so e

m u

m c

aso

críti

co q

ue ti

nha

lesã

o he

pátic

a.

Dep

ois

de 4

dia

s da

seg

unda

infu

são

de C

TM, o

ca

so fo

i des

mam

ado

da v

entil

ação

. Tod

os o

s m

arca

dore

s av

alia

dos,

incl

uind

o PC

R, a

lani

na

amin

otra

nsfe

ras

(ALT

) / a

spar

tato

am

inot

rans

fera

se

(AST

) e c

onta

gens

de

célu

las

T ci

rcul

ante

s,

volta

ram

aos

inte

rval

os d

a lin

ha d

e ba

se. 1

EC

com

pl

aceb

o m

ostro

u qu

e o

trans

plan

te d

e C

TM le

vou

à m

elho

ra d

a fu

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pul

mon

ar e

indi

caçõ

es

infla

mat

ória

s, re

duçã

o da

cito

cina

pró

-infla

mat

ória

TN

F-α

(P <

0,05

) e a

umen

to d

o fa

tor

anti-

infla

mat

ório

IL-1

0 ( P

<0,

05) d

entro

de

algu

ns

dias

em

com

para

ção

com

o g

rupo

trat

ado

com

aten

dim

ento

pad

rão.

Em

1 e

stud

o de

coo

rte,

41 p

artic

ipan

tes

grav

es (

divi

dido

s al

eato

riam

ente

em

gru

po tr

atad

o pa

drão

(n =

29)

e g

rupo

trat

ado

com

CTM

+ tr

atam

ento

pad

rão

(n =

12)

. Do

3º a

o 7º

dia

de

tera

pia,

a in

fusã

o de

CTM

ace

lero

u vi

sive

lmen

te a

mel

hora

dos

sin

tom

as c

línic

os,

oxig

enaç

ão e

abs

orçã

o da

infla

maç

ão p

ulm

onar

, ju

ntam

ente

com

um

a re

duçã

o si

gnifi

cativ

a no

nív

el

de P

CR

e IL

-6. A

mor

talid

ade

em 2

8 di

as fo

i igu

al a

Siltu

xim

abe:

1 e

stud

o,

21 p

artic

ipan

tes

que

dese

nvol

vera

m

SDR

A, a

ad

min

istra

ção

de

siltu

xim

abe

levo

u à

mel

hora

das

co

ndiç

ões

clín

icas

em

7

caso

s e

ao e

stad

o es

tabi

lizad

o em

9

paci

ente

s. 2

4% (5

/21)

de

les

sofre

ram

um

es

tado

de

dete

riora

ção.

Ter

apia

co

m im

unog

lobu

lina

intra

veno

sa (I

MIV

): 1

estu

do re

trosp

ectiv

o,

parti

cipa

ntes

gra

ves,

m

ostro

u qu

e o

trata

men

to c

om IM

IV

dura

nte

48h

de

adm

issã

o po

deria

m

itiga

r a a

plic

ação

de

vent

ilaçã

o m

ecân

ica

(p =

0,0

16),

dim

inui

r o

tem

po d

e in

tern

ação

ho

spita

lar e

na

UTI

(p

= 0,

0055

) e m

elho

rar

a m

orta

lidad

e em

28

dias

(p =

0,0

09) e

m

com

para

ção

com

ad

min

istra

ção

de

IMIV

apó

s 48

h da

ad

mis

são.

1 e

stud

o de

coo

rte

mul

ticên

trico

mos

trou

que

a ad

min

istra

ção

prec

oce

(adm

issã

o ≤

7 di

as) d

e al

ta d

ose

de IM

IV (>

15g

/d)

mel

horo

u os

Tera

pia

dire

cion

ada

de c

itoci

na (T

CZ,

an

akin

ra,

siltu

xim

abe)

: Doi

s es

tudo

s in

dica

ram

um

a el

evaç

ão n

os

efei

tos

adve

rsos

, in

clui

ndo

hipe

rtrig

licer

ídeo

ag

udo

e ca

ndid

emia

.

120

ME

DIC

INA

TR

AD

ICIO

NA

L C

HIN

ESA

0% n

o gr

upo

trata

do c

om C

TM, e

nqua

nto

foi i

gual

a

10,3

4% p

ara

o gr

upo

trata

men

to p

adrã

o.

Plas

ma

conv

ales

cent

e (P

C):

1 es

tudo

pro

spec

tivo,

10

par

ticip

ante

s gr

aves

. Apó

s a

trans

fusã

o de

PC

, as

con

diçõ

es c

línic

as m

elho

rara

m n

otav

elm

ente

, al

ém d

o au

men

to d

a sa

tura

ção

da o

xihe

mog

lobi

na

em 3

dia

s, in

dica

ndo

a re

cupe

raçã

o da

funç

ão

pulm

onar

. A im

unot

erap

ia c

om P

C fo

i bem

tole

rada

e

levo

u à

neut

raliz

ação

e a

o de

sapa

reci

men

to d

a vi

rem

ia n

os p

acie

ntes

gra

ves

em 7

dia

s, c

om

mor

talid

ade

de 0

% (0

/10)

. Te

rapi

a de

pur

ifica

ção

do s

angu

e (T

PS):

Um

es

tudo

de

série

de

caso

s, 3

par

ticip

ante

s cr

ítico

s na

UTI

. A te

rapi

a de

pur

ifica

ção

do s

angu

e le

vou

à no

rmal

izaç

ão d

os m

arca

dore

s in

flam

atór

ios.

2

paci

ente

s sa

íram

do

vent

ilado

r com

suc

esso

e

alca

nçar

am u

m e

stad

o cl

ínic

o es

táve

l. O

utro

es

tudo

de

caso

rela

tou

que

um c

aso

críti

co, q

ue

não

resp

onde

u às

inte

rven

ções

con

venc

iona

is, f

oi

recu

pera

do im

edia

tam

ente

apó

s o

trata

men

to c

om

TPS

inte

nsiv

o se

guid

a de

IMIV

.

resu

ltado

s ap

enas

de

caso

s cr

ítico

s, m

as

não

dos

grav

es. E

m

vário

s ou

tros

estu

dos

em p

acie

ntes

com

C

OVI

D-1

9 gr

avem

ente

ou

criti

cam

ente

en

ferm

os, e

mbo

ra s

e te

nha

usad

o IM

IV, f

oi

impo

ssív

el d

eter

min

ar

a ef

icác

ia d

a ad

min

istra

ção

na

recu

pera

ção

de

CO

VID

-19.

Aut

or /

ano

publ

icaç

ão

ou

acei

te

Nº /

pa

ís

estu

dos

1ª

n to

tal

(I; C

)

Inte

rven

ção

C

ontr

ole

Favo

ráve

l int

erve

nção

In

dife

rent

e Fa

vorá

vel

cont

role

In

cert

o EA

s

Xion

g/

02/0

7/20

20

(pub

licad

o)

18/C

hina

2.

270

(I:

1.21

2; C

: 1.

058

)

Med

icin

a Tr

adic

ion

al

Chi

nesa

-fito

tera

pia

chin

esa

(MTC

) +

trata

men

to co

ntro

le.

Antiv

irais

(lo

pina

vir/r

itona

vir;

arbi

dol;

ribav

irin;

in

terfe

ron;

da

runa

vir

corb

ita;

hidr

oxic

loro

qui

na;

oset

alm

ivir;

ga

ncic

lovi

r; to

navi

r);

Hav

ia 7

49 p

acie

ntes

no

grup

o M

TC e

653

no

grup

o co

ntro

le. U

ma

mel

hora

sig

nific

ativ

a na

TC

do

pulm

ão fo

i id

entif

icad

a po

r MTC

nes

ta m

eta-

anál

ise

(13

ensa

ios,

n =

1.

402;

RR

= 1

,23;

IC d

e 95

%: 1

,15-

1,32

; I² =

31%

, P

<0,0

0001

;).

A ta

xa d

e cu

ra c

línic

a fo

i def

inid

a co

mo

o se

guin

te c

ritér

io

de a

lta 4

na

dire

triz

para

o d

iagn

óstic

o e

trata

men

to d

a no

va

pneu

mon

ia in

fect

ada

com

cor

onav

írus

(201

9-nC

oV):

a)

tem

pera

tura

cor

pora

l vol

tou

ao n

orm

al p

or m

ais

de 3

dia

s,

b) s

into

mas

resp

irató

rios

mel

hora

ram

sig

nific

ativ

amen

te, c

) a

imag

em p

ulm

onar

mos

trou

abso

rção

óbv

ia d

e in

flam

ação

e

d) d

uas

veze

s co

nsec

utiv

as d

e no

vo te

ste

de á

cido

O e

feito

do

MTC

na

mor

te fo

i rel

atad

o em

4

ensa

ios.

Hav

ia 2

56

paci

ente

s no

gru

po

MTC

e 2

07 n

o gr

upo

Con

trole

. A

met

a-an

ális

e nã

o m

ostro

u di

fere

nça

sign

ifica

tiva

na m

orte

en

tre o

s gr

upos

(4

ensa

ios,

n =

463

; RR

=

0,34

; IC

de

95%

: 0,

05–2

,18;

I² =

0%

, P =

Pa

ra o

núm

ero

de

neut

rófil

os (N

EU),

3 es

tudo

s en

volv

endo

16

7 pa

cien

tes

fora

m

insc

ritos

. Com

o os

da

dos

de

enum

eraç

ão e

po

rcen

tage

m fo

ram

us

ados

em

2

ensa

ios,

a

met

a-an

ális

e nã

o pô

de s

er c

ondu

zida

em

con

form

idad

e.

10 e

stud

os

rela

tara

m

efei

tos

adve

rsos

. En

tre e

les,

ne

nhum

efe

ito

adve

rso

foi

iden

tific

ado

em a

mbo

s os

gr

upos

. Os

efei

tos

adve

rsos

em

6

estu

dos

121

antib

acte

rian

os

(mox

ifloc

aci

n; q

uivo

lone

; le

voflo

xaci

n;

azitr

omic

ina;

ce

phal

ospo

rin;

pe

nici

lina)

; an

titos

ses

e an

tiasm

átic

os

(asm

ex;

dexo

fyllin

a;

ambr

oxol

; do

xofy

llina)

; an

tiinf

lam

ató

rios;

im

unom

odul

ador

es;

glob

ulos

ga

ma;

pr

edin

ison

a;

abid

ol

hydr

oclo

ride;

ox

igên

io;

tera

pia

de

supo

rte.

nucl

éico

de

coro

naví

rus

nega

tivo

no tr

ato

resp

irató

rio (o

in

terv

alo

de a

mos

trage

m d

eve

ser d

e pe

lo m

enos

1 d

ia).

Sete

est

udos

ava

liara

m o

s ef

eito

s da

MTC

na

taxa

de

cura

cl

ínic

a. H

avia

760

pac

ient

es n

o gr

upo

MTC

e 7

63 n

o gr

upo

Con

trole

. MTC

exi

biu

uma

mel

horia

sig

nific

ativ

a na

taxa

de

cura

clín

ica

(7 e

nsai

os, n

= 1

.523

; RR

= 1

,18;

IC 9

5%:

1,13

-1,2

4; I²

= 2

4%, P

<0,

0000

1;).

Os

efei

tos

da M

TC e

m c

asos

leve

s a

críti

cos

fora

m

aval

iado

s em

11

ensa

ios.

Hav

ia 7

03 p

acie

ntes

no

grup

o M

TC e

543

no

grup

o C

ontro

le. U

ma

mel

hora

sig

nific

ativ

a na

va

riaçã

o de

cas

os le

ves

a cr

ítico

s fo

i obs

erva

da p

or M

TC

(11

ensa

ios,

n =

124

6; R

R =

0,4

0; IC

95%

: 0,2

9 a

0,56

; I² =

0%

, P <

0,00

001;

). D

ois

estu

dos

aval

iand

o a

dura

ção

da in

tern

ação

hos

pita

lar

fora

m in

cluí

dos

para

aná

lise

post

erio

r. H

avia

83

paci

ente

s no

gru

po M

TC e

36

no g

rupo

Con

trole

. Met

a-an

ális

e m

ostro

u um

a re

duçã

o si

gnifi

cativ

a no

tem

po d

e in

tern

ação

po

r MTC

(2 e

nsai

os, n

= 1

19; W

MD

: -1,

99; I

C 9

5%: -

3,28

a

-0,7

0; I²

= 0

%, P

= 0

,002

;).

A po

ntua

ção

tota

l do

sint

oma

clín

ico

foi a

valia

da e

m 2

es

tudo

s. H

avia

101

pac

ient

es n

o gr

upo

MTC

e 3

2 no

gru

po

Con

trole

. A m

etan

ális

e re

velo

u um

a m

elho

ra s

igni

ficat

iva

na

pont

uaçã

o to

tal d

os s

into

mas

clín

icos

(2 e

nsai

os, n

= 1

33;

ADM

: -1,

84; I

C 9

5%: -

3,10

a -0

,58;

I² =

0%

, P =

0,0

04;).

N

o ca

mpo

do

tem

po d

e re

duçã

o da

febr

e, h

avia

551

pa

cien

tes

no g

rupo

MTC

e 4

66 n

o gr

upo

Con

trole

. Os

resu

ltado

s ag

rega

dos,

incl

uind

o 10

ens

aios

, sug

erira

m q

ue

o te

mpo

de

redu

ção

da fe

bre

é si

gnifi

cativ

amen

te

mel

hora

do p

or M

TC (1

0 en

saio

s, n

= 1

017;

WM

D: -

1,36

; IC

de

95%

: -1,

80 a

-0,9

3; I²

= 5

8%, P

<0,

0000

1;) .

No

cam

po

da p

ontu

ação

dos

sin

tom

as d

e fe

bre,

hav

ia 4

33 p

acie

ntes

no

gru

po M

TC e

452

no

grup

o C

ontro

le. F

oi id

entif

icad

o qu

e a

pont

uaçã

o de

febr

e é

sign

ifica

tivam

ente

redu

zida

por

MTC

(3

ens

aios

, n =

885

; AD

M: -

0,60

; IC

de

95%

: -0,

69 a

-0,5

0; I²

=

61%

, P <

0,00

001;

). N

o ca

mpo

do

núm

ero

de c

asos

de

redu

ção

da to

sse,

hav

ia

240

paci

ente

s no

gru

po M

TC e

182

no

grup

o C

ontro

le. A

m

eta-

anál

ise

mos

trou

uma

mel

hora

sig

nific

ativ

a no

núm

ero

de c

asos

de

redu

ção

da to

sse

por M

TC (6

ens

aios

, n =

422

; R

R =

1,5

0; IC

95%

: 1,2

6-1,

78; I

² = 0

%, P

<0,

0000

1;).

No

cam

po d

o es

core

de

sint

omas

de

toss

e, h

avia

459

pa

cien

tes

no g

rupo

MTC

e 4

75 n

o gr

upo

Con

trole

. Os

resu

ltado

s ag

rega

dos

suge

riram

que

a to

sse

é si

gnifi

cativ

amen

te m

elho

rada

por

MTC

(4 e

nsai

os, n

= 9

34;

0,26

;) O

s ef

eito

s da

MTC

em

qu

e va

riam

de

caso

s cr

ítico

s a

leve

s fo

ram

av

alia

dos

em 2

en

saio

s. H

avia

100

pa

cien

tes

no g

rupo

M

TC e

67

no g

rupo

C

ontro

le. E

m

com

para

ção

com

C

ontro

le, n

enhu

ma

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a na

var

iaçã

o de

cas

os

críti

cos

a le

ves

foi

iden

tific

ada

(RR

= 1

,34;

IC

95%

: 0,4

7–3,

80; I

² =

0%, P

= 0

,58;

). N

o ca

mpo

do

núm

ero

de c

asos

de

redu

ção

da

febr

e, h

avia

238

pa

cien

tes

no g

rupo

M

TC e

150

no

grup

o C

ontro

le. A

m

eta-

anál

ise

não

reve

lou

nenh

uma

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a no

núm

ero

de re

duçã

o da

febr

e en

tre o

s gr

upos

(5 e

nsai

os, n

=

388;

RR

= 1

,28;

IC

95%

: 0,9

8-1,

67; I

² =

66%

, P =

0,0

7;).

No

cam

po d

o te

mpo

de

desa

pare

cim

ento

da

toss

e, h

avia

362

pa

cien

tes

no g

rupo

M

TC e

336

no

grup

o C

ontro

le. N

enhu

ma

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a no

tem

po d

e de

sapa

reci

men

to d

a to

sse

entre

MTC

e

Con

trole

foi i

dent

ifica

da

nest

e es

tudo

(6

ensa

ios,

n =

698

; W

MD

: -1,

42; I

C 9

5%:

Entre

ele

s, u

ma

mel

horia

sig

nific

ativ

a de

NEU

foi

iden

tific

ada

em 1

en

saio

(P <

0,05

), en

quan

to c

oncl

usõe

s ne

gativ

as fo

ram

en

cont

rada

s no

s 2

ensa

ios

rest

ante

s.

incl

uíra

m

reaç

ões

gast

roin

test

ina

is (d

iste

nsão

ab

dom

inal

, di

arre

ia, d

or

abdo

min

al,

náus

eas,

vô

mito

s,

arro

tos,

re

fluxo

áci

do,

falta

de

apet

ite),

dor

de c

abeç

a,

tont

ura,

so

nolê

ncia

, fu

nção

he

pátic

a an

orm

al,

disf

unçã

o re

nal e

ale

rgia

a m

edic

amen

tos

. Tod

os o

s ef

eito

s ad

vers

os

rela

tado

s fo

ram

lib

erad

os

espo

ntan

eam

ent

e em

am

bos

os g

rupo

s M

TC e

C

ontro

le. A

m

eta-

anál

ise

iden

tific

ou q

ue

nenh

uma

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a en

tre o

s gr

upos

foi

iden

tific

ada

Em te

rmos

de

efei

tos

adve

rsos

, ne

nhum

de

scon

forto

gr

ave

e di

sfun

ção

122

WM

D: -

0,78

; IC

95%

: -1,

32 a

-0,2

4; I²

= 9

9%, P

= 0

,004

;).

Para

o n

úmer

o de

cas

os d

e re

duçã

o de

fadi

ga, h

avia

167

pa

cien

tes

no g

rupo

MTC

e 1

40 n

o gr

upo

Con

trole

. Um

a m

elho

ra s

igni

ficat

iva

no n

úmer

o de

cas

os d

e re

duçã

o de

fa

diga

por

MTC

foi i

dent

ifica

da n

esta

met

a-an

ális

e (5

en

saio

s, n

= 3

07; R

R =

1,7

3; IC

de

95%

: 1,3

9-2,

16; I

² = 0

%,

P <0

,000

01;).

Par

a po

ntua

ção

dos

sint

omas

de

fadi

ga,

havi

a 45

9 pa

cien

tes

no g

rupo

MTC

e 4

75 n

o gr

upo

Con

trole

. Em

com

para

ção

com

Con

trole

, um

a m

elho

ra

sign

ifica

tiva

na p

ontu

ação

dos

sin

tom

as d

e fa

diga

foi

obse

rvad

a po

r MTC

(4 e

nsai

os, n

= 9

34; A

DM

: -0,

70; I

C d

e 95

%: -

0,98

a -0

,42;

I² =

97%

, P <

0,00

001;

) . P

ara

o te

mpo

de

des

apar

ecim

ento

da

fadi

ga, h

avia

301

pac

ient

es n

o gr

upo

MTC

e 2

84 n

o gr

upo

Con

trole

. A m

elho

ra n

o te

mpo

de

des

apar

ecim

ento

da

fadi

ga ta

mbé

m fo

i ide

ntifi

cada

no

grup

o M

TC e

m c

ompa

raçã

o co

m o

gru

po C

ontro

le (4

en

saio

s, n

= 5

85; W

MD

: -1,

13; I

C 9

5%: -

2,22

a -0

,04;

I² =

93

%, P

= 0

,04;

). A

efic

ácia

do

MTC

na

sínd

rom

e TC

M fo

i ava

liada

em

5

estu

dos.

Ape

nas

3 en

saio

s pu

dera

m s

er in

cluí

dos

nest

e es

tudo

. Hav

ia 1

41 p

acie

ntes

no

grup

o M

TC e

84

no g

rupo

C

ontro

le. A

met

a-an

ális

e m

ostro

u m

elho

ra s

igni

ficat

iva

por

MTC

na

sínd

rom

e TC

M (3

ens

aios

, n =

225

; WM

D: -

3,67

; IC

95

%: -

6,60

a -0

,73;

I² =

86%

, P =

0,0

1;).

O e

feito

do

MTC

no

test

e de

áci

do n

ucle

ico

vira

l foi

rela

tado

em

4 e

stud

os. H

avia

260

pac

ient

es n

o gr

upo

MTC

e 2

09 n

o gr

upo

Con

trole

. Um

a m

elho

ra s

igni

ficat

iva

na ta

xa d

e co

nver

são

nega

tiva

do te

ste

de á

cido

nuc

leic

o vi

ral f

oi

iden

tific

ada

por M

TC q

uand

o co

mpa

rado

com

Con

trole

(4

ensa

ios,

n =

469

; RR

= 1

,18;

IC d

e 95

%: 1

,04-

1,34

; I² =

41

%, P

= 0

,01;

) Al

ém d

isso

, o te

mpo

de

conv

ersã

o ne

gativ

a do

test

e de

áci

do n

ucle

ico

vira

l foi

rela

tado

em

1

ensa

io, e

um

tem

po m

ais

curto

foi i

dent

ifica

do n

o gr

upo

MTC

(9,3

2 ±

3,03

vs

11,8

9 ±

3,21

). O

s ní

veis

de

PCR

no

iníc

io e

apó

s a

inte

rven

ção

fora

m

regi

stra

dos

em 7

ens

aios

. Em

bora

um

a co

nclu

são

posi

tiva

tenh

a si

do id

entif

icad

a em

1 e

nsai

o, e

la n

ão p

ôde

ser

incl

uída

na

met

a-an

ális

e de

vido

aos

dad

os d

e en

umer

ação

. A

met

a-an

ális

e do

s 6

ensa

ios

rest

ante

s re

velo

u qu

e a

PCR

é

sign

ifica

tivam

ente

redu

zida

por

MTC

(6 e

nsai

os, n

= 1

100;

W

MD

: -8,

91; I

C d

e 95

%: -

12,5

6 a

-5,2

7; I²

= 9

7%, P

<0

,000

01;).

-2,8

2 a

-0,0

1; I²

= 9

0%,

P =

0,05

;).

Seis

est

udos

ava

liara

m

a ef

icác

ia d

o M

TC n

o nú

mer

o de

leuc

ócito

s.

Com

o os

dad

os d

e en

umer

ação

fora

m

usad

os e

m 1

ens

aio,

5

ensa

ios

fora

m in

cluí

dos

nest

e es

tudo

. Hav

ia

585

paci

ente

s no

gru

po

MTC

e 5

66 n

o gr

upo

Con

trole

. A m

etan

ális

e nã

o m

ostro

u di

fere

nça

sign

ifica

tiva

entre

MTC

e

Con

trole

no

núm

ero

de le

ucóc

itos

em

paci

ente

s co

m

CO

VID

-19

(5 e

nsai

os, n

=

1151

; WM

D: 0

,27;

IC

de 9

5%: -

0,22

a 0

,76;

I²

= 95

%, P

= 0

,28;

). O

s ef

eito

s do

MTC

no

níve

l de

linfó

cito

s (L

YM)

fora

m a

valia

dos

em 6

en

saio

s. C

omo

os

dado

s de

enu

mer

ação

e

porc

enta

gem

fora

m

rela

tado

s em

2 e

stud

os

com

con

clus

ões

posi

tivas

, ape

nas

4 es

tudo

s fo

ram

incl

uído

s ne

sta

met

a-an

ális

e. A

m

eta-

anál

ise

não

reve

lou

nenh

uma

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a en

tre o

s gr

upos

no

níve

l de

LYM

(4

ensa

ios,

n =

483

; W

MD

: 0,2

4; IC

de

95%

: -0

,04

a 0,

51; I

² = 9

7%,

P =

0,09

;).

hepá

tica

e re

nal f

oram

id

entif

icad

os

no g

rupo

M

TC. O

s re

sulta

dos

indi

cara

m q

ue

o M

TC p

ode

ser

rela

tivam

ente

se

guro

par

a C

OVI

D-1

9.

No

enta

nto,

co

mo

os

efei

tos

adve

rsos

não

fo

ram

re

lata

dos

em

algu

ns

estu

dos,

a

segu

ranç

a da

M

TC d

eve

ser

obse

rvad

a e

rela

tada

em

in

form

açõe

s m

ais

deta

lhad

as.

A met

a-an

ális

e id

entif

icou

que

ne

nhum

a di

fere

nça

sign

ifica

tiva

entre

MTC

e

Con

trole

foi

iden

tific

ada

(9

ensa

ios,

n =

1.

069;

RR

=

0,93

; IC

de

95%

: 0,

49-1

,75;

I² =

46

%, P

=

0,82

;).

Fan/

31

/07/

2020

(p

ublic

ado)

7/C

hin

a 73

2 (I:

39

4;

Fito

tera

pia

chin

esa

(CH

M)

cuid

ados

pa

drão

[tr

atam

ento

s

Sete

est

udos

orig

inai

s, c

ompr

eend

endo

um

tota

l de

732

adul

tos,

fora

m in

cluí

dos

nest

a m

eta-

anál

ise.

Em

co

mpa

raçã

o co

m c

uida

do p

adrã

o (S

C) s

ozin

ho, a

MTC

N

enhu

m

even

to

adve

rso

grav

e

123

C:

338)

gr

anul

os

ou

caps

ulas

+ cu

idad

os

padr

ão

[trat

amen

tos

co

nven

cio

nais

da

med

icin

a oc

iden

tal

ou ro

tina

méd

ica

de

cuid

ado,

m

edic

amen

tos

antiv

irais

(c

omo

arbi

dol,

lopi

navi

r-rito

navi

r, re

mde

sivi

r e

a-in

terfe

ron)

, m

edic

amen

tos

antib

acte

ria

nos

(com

o m

oxifl

oxa

cina

, le

voflo

xac

ina,

az

itrom

ici

na,

cefa

losp

orin

as e

pe

nici

lina)

, corti

cost

ero

ides

si

stêm

ico

s,

med

icam

ento

s de

ap

oio

conv

enci

ona

is d

a m

edic

ina

ocid

enta

l ou

rotin

a m

édic

a de

cu

idad

o,

med

icam

ent

os a

ntiv

irais

(c

omo

arbi

dol,

lopi

navi

r-rito

navi

r, re

mde

sivi

r e

a-in

terfe

ron)

, m

edic

amen

tos

an

tibac

teria

nos

(com

o m

oxifl

oxac

ina,

le

voflo

xaci

na, az

itrom

icin

a,

cefa

losp

orin

as e

pe

nici

lina)

, co

rtico

ster

oide

s si

stêm

icos

, m

edic

amen

tos

de

apoi

o (c

omo

glob

ulin

a e

met

ilpre

dnis

ol) e

ox

igen

oter

apia

e s

upor

te

resp

irató

rio].

mai

s SC

teve

um

efe

ito s

uper

ior n

a m

udan

ça d

e po

ntua

ção

de s

into

ma

e si

nal (

1,30

por

SM

D, I

C 9

5% [2

,43,

0,1

6]; 3

es

tudo

s; n

= 2

61, P

= 0

,03)

, no

mar

cado

r inf

lam

atór

io C

-p

rote

ína

reat

iva

(PC

R, m

g / L

; 11,

82 p

or M

D, I

C 9

5%

[17,

95, 5

,69]

; 5 e

stud

os; n

= 3

25, P

= 0

,000

2), e

m n

úmer

o de

pac

ient

es c

om to

mog

rafia

com

puta

doriz

ada

de p

ulm

ão

mel

hora

da (1

,34

por r

azão

de

risco

, IC

de

95%

[1,1

9, 1

,51]

; 4

estu

dos;

n =

489

, P <

0,00

001)

.

foi r

elat

ado

em

qual

quer

um

do

s se

te

estu

dos

incl

uído

s. D

ing

et a

l. re

lata

ram

doi

s ca

sos

de

disf

unçã

o he

pátic

a le

ve

no g

rupo

ex

perim

enta

l e

três

caso

s no

gr

upo

cont

role

. No

estu

do d

e D

uan

et a

l., 2

7 pa

rtici

pant

es

quei

xara

m-s

e de

dia

rreia

no

grup

o ex

perim

enta

l e

nenh

um n

o gr

upo

cont

role

. Não

ho

uve

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a no

nú

mer

o de

ev

ento

s ad

vers

os

expe

rimen

tado

s po

r gru

pos

de c

ontro

le e

tra

tam

ento

em

qu

atro

es

tudo

s. H

u et

al

. rel

atou

que

os

pa

rtici

pant

es

não

expe

rimen

tara

m e

vent

os

adve

rsos

, e

Ye e

t al.

não

rela

tou

even

tos

adve

rsos

.

124

(com

o gl

obul

ina

e met

ilpre

dni

sol)

e ox

igen

ote

rapi

a e

supo

rte

resp

irató

rio]

. Li

u/

21/0

8/20

20

(pub

licad

o)

8/C

hin

a 92

4 (I:

51

4;

C:

410)

Grâ

nulo

de

Li

anhu

a Q

ingW

en

+ Dis

pers

ível

de

Arbi

dol

Com

prim

ido

s +

Mox

iflox

aci

na

com

prim

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s +

Ambr

oxol

co

mpr

imi

dos;

ou

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pina

vir

(Rito

navi

r);

ou +

te

rapi

a co

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cio

nal.

Lian

hua

Qin

gWen

C

apsu

le +

D

ispe

rsív

el d

e Ar

bido

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ompr

imi

dos

+ M

oxifl

oxa

cina

co

mpr

imi

dos

+ Am

brox

ol

com

prim

ido

s; o

u +

Lopi

navi

r

Arbi

dol

Dis

pers

ível

C

ompr

imid

os

+ M

oxifl

oxac

ina co

mpr

imid

os

+ Am

brox

ol

com

prim

idos

; Arb

idol

D

ispe

rsív

el

Com

prim

ido

s;

Inte

rfero

n-al

pha

+ Li

anhu

a Q

ingW

en

Cap

sule

; M

edic

amen

tos

ant

ivira

is

+ med

icam

ent

o antim

icro

bia

no; T

erap

ia

conv

enci

ona

l.

ECR

: Pac

ient

es tr

atad

os c

om m

edic

ina

tradi

cion

al c

hine

sa

(MTC

- fit

oter

apia

chi

nesa

(LH

)) co

mbi

nado

a tr

atam

ento

co

nven

cion

al tê

m u

ma

taxa

de

mel

hora

efe

tiva

mai

s al

ta. A

ta

xa d

e ag

rava

men

to d

e pa

cien

tes

trata

dos

com

trat

amen

to

conv

enci

onal

foi m

aior

do

que

paci

ente

s tra

tado

s co

m L

H

com

bina

do c

om tr

atam

ento

con

venc

iona

l. D

ois

ECR

s re

lata

ram

a c

ompa

raçã

o da

taxa

efe

tiva

gera

l, ta

xa d

e re

cupe

raçã

o de

TC

e ta

xa d

e ag

rava

men

to e

ntre

LH

co

mbi

nada

com

trat

amen

to c

onve

ncio

nal e

trat

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to

conv

enci

onal

. Em

com

para

ção

com

os

paci

ente

s tra

tado

s co

m tr

atam

ento

con

venc

iona

l, os

pac

ient

es tr

atad

os c

om

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ombi

nado

com

o tr

atam

ento

con

venc

iona

l têm

um

a ta

xa e

fetiv

a ge

ral m

ais

alta

(RR

= 1

,16,

ICs

de 9

5%: 1

,04

± 1,

30, P

= 0

,01)

e ta

xa d

e re

cupe

raçã

o de

TC

(RR

= 1

,21,

95

% C

Is: 1

,02

± 1,

43, P

= 0

,03)

. A ta

xa d

e ag

rava

men

to d

os

paci

ente

s tra

tado

s pe

lo tr

atam

ento

con

venc

iona

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mai

or

do q

ue o

s pa

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tes

trata

dos

por L

H c

ombi

nado

com

o

trata

men

to c

onve

ncio

nal (

RR

= 0

,59,

IC d

e 95

%: 0

,37

± 0,

94),

e a

dife

renç

a fo

i est

atis

ticam

ente

sig

nific

ativ

a (P

=

0,03

). O

utro

EC

R c

ondu

zido

por

Wan

g SZ

et a

l. m

ostra

ram

qu

e o

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ombi

nado

com

lopi

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r / ri

tona

vir f

oi m

ais

efic

az

do q

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soz

inho

par

a pa

cien

tes

com

CO

VID

-19.

Alé

m

diss

o, H

u K

et a

l. ta

mbé

m d

esco

brira

m q

ue o

s pa

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tes

trata

dos

com

LH

com

bina

do c

om o

trat

amen

to c

onve

ncio

nal

tiver

am m

enor

tem

po p

ara

recu

pera

ção

da fe

bre,

fadi

ga e

to

sse.

Um

ach

ado

impo

rtant

e de

Yu

P et

al.

no E

CR

é q

ue o

LH

com

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do c

om o

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to c

onve

ncio

nal a

ltero

u a

expr

essã

o do

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r inf

lam

atór

io m

ais

do q

ue o

trat

amen

to

conv

enci

onal

. Es

tudo

s de

cas

os: C

hen

DZ

et a

l. e

Yao

KT e

t al.

mos

trara

m q

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LH

com

bina

do c

om o

trat

amen

to

conv

enci

onal

pod

e m

elho

rar s

igni

ficat

ivam

ente

os

sint

omas

de

febr

e, to

sse,

exp

ecto

raçã

o e

falta

de

ar e

m p

acie

ntes

co

m C

OVI

D-1

9 po

r mei

o de

um

est

udo

de c

ontro

le d

e ca

so

retro

spec

tivo.

Alé

m d

isso

, Che

n D

Z et

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tam

bém

reve

lou

que

o LH

pod

e m

elho

rar o

s si

ntom

as c

línic

os d

e fa

diga

, ap

erto

no

peito

, per

da d

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etite

de

paci

ente

s co

m

CO

VID

-19.

E L

iu L

L et

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desc

obrir

am q

ue, e

m c

ompa

raçã

o

E Li

u LL

et a

l. de

scob

riram

que

, em

co

mpa

raçã

o co

m o

tra

tam

ento

ape

nas

com

LH

, o L

H

com

bina

do c

om

arbi

dol f

oi m

ais

efic

az. N

o en

tant

o, a

ta

xa d

e fu

nção

he

pátic

a an

orm

al n

o gr

upo

de m

edic

ação

co

mbi

nada

foi m

aior

do

que

no

grup

o de

m

edic

ação

úni

ca e

de

ve s

er m

otiv

o de

pr

eocu

paçã

o.

Qua

ndo

o LH

se

com

bina

com

out

ros

med

icam

ento

s pa

ra

trata

r pac

ient

es c

om

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VID

-19,

a

segu

ranç

a é

ince

rta.

EAs:

Sob

re a

se

gura

nça

de

LH, H

u K

et a

l. fo

rnec

eu o

s da

dos

de

even

tos

adve

rsos

em

am

bos

os

grup

os d

e pa

cien

tes.

El

es

desc

obrir

am

que

os

paci

ente

s tra

tado

s co

m

LH c

ombi

nado

co

m o

tra

tam

ento

co

nven

cion

al

tiver

am u

ma

inci

dênc

ia

baix

a de

di

arre

ia

esta

tistic

amen

te s

igni

ficat

iva

(5,6

<13

,4%

, P

= 0,

026)

. E

ambo

s os

gr

upos

de

paci

ente

s ap

rese

ntav

am

funç

ão

hepá

tica

anor

mal

, di

sfun

ção

rena

l, do

r de

cabe

ça,

náus

eas,

vô

mito

s e

125

(Rito

navi

r);

ou +

te

rapi

a co

nven

cio

nal

com

o tr

atam

ento

ape

nas

com

LH

, o L

H c

ombi

nado

com

ar

bido

l foi

mai

s ef

icaz

. No

enta

nto,

a ta

xa d

e fu

nção

he

pátic

a an

orm

al n

o gr

upo

de m

edic

ação

com

bina

da fo

i m

aior

do

que

no g

rupo

de

med

icaç

ão ú

nica

e d

eve

ser

mot

ivo

de p

reoc

upaç

ão. A

lém

dis

so, C

hen

DZ

et a

l. e

Wan

g FC

et a

l. m

ostra

ram

que

o L

H c

ombi

nado

com

o tr

atam

ento

co

nven

cion

al te

ve u

m e

feito

sig

nific

ativ

o no

trat

amen

to d

e pa

cien

tes

com

CO

VID

-19

por m

eio

de c

asos

retro

spec

tivos

. E

a ta

xa e

fetiv

a de

trat

amen

to p

or 7

dia

s fo

i si

gnifi

cativ

amen

te m

aior

do

que

a do

trat

amen

to p

or 5

dia

s.

Wan

g FC

et a

l. ta

mbé

m m

ostro

u qu

e qu

anto

mai

s lo

ngo

o cu

rso

do tr

atam

ento

, mai

s fá

cil é

par

a os

indi

cado

res

de

test

e de

labo

rató

rio v

olta

rem

ao

norm

al.

perd

a de

ap

etite

. Mas

a

taxa

des

ses

even

tos

adve

rsos

ent

re

os d

ois

grup

os

não

teve

di

fere

nça

esta

tistic

amen

te s

igni

ficat

iva.

Luo/

11

/07/

2020

(p

ublic

ado)

19/C

hina

1.

464

(I:

818;

C

: 64

6)

Fito

tera

pia

Chi

nesa

(C

HM

) gr

anul

o ou

ca

psul

a +

trata

men

tos

de

rotin

a (T

R);

ou

arbi

dol+

mox

iflox

aci

n+TR

; ou

CH

M +

ar

bido

l +

ganc

iclo

vin

+ TR

+

mox

iflox

aci

n; o

u m

oxifl

oxa

cin

+ am

brox

ol;

ou

arbi

dol+

am

brox

ol;

ou

lopi

navi

r+a-

inte

rfero

n+ar

bido

l+r

ibav

irin

(inje

ção/

não

); ou

fu

mig

açã

o +

vita

min

a E;

ou

Lopi

navi

r+a-

int

erfe

ron+

arbi

dol+

ribav

irin (in

jeçã

o/nã

o); o

u tra

tam

ento

de

rotin

a (T

R);

ou

ribav

irin

+ vi

tam

ina

E+ác

ido

fólic

o; o

u su

porte

nu

trici

onal

+sup

orte

re

spira

tório

+ar

bido

l+lo

pin

avir;

ou

arbi

dol+

inte

rfer

on+t

erap

ia

de s

upor

te;

ou o

xigê

nio

inal

ado

+ tra

tam

ento

nu

trici

onal

; ou

in

terfe

ron+

riba

virin

+car

bos

tyril

+sup

orte

re

spira

torio

; ou

ar

bido

l+m

oxi

floxa

cin+

TR;

ou

Dez

est

udos

rela

tara

m a

efic

ácia

clín

ica

gera

l do

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men

to

com

Fito

tera

pia

Chi

nesa

(MTC

). O

s re

sulta

dos

da

met

a-an

ális

e m

ostra

ram

que

a e

ficác

ia c

línic

a ge

ral d

o tra

tam

ento

com

CO

VID

-19

foi m

elho

r no

grup

o de

co

mbi

naçã

o de

MTC

do

que

no g

rupo

de

cont

role

, e a

di

fere

nça

foi e

stat

istic

amen

te s

igni

ficat

iva.

M

elho

ria n

a to

mog

rafia

com

puta

doriz

ada

foi o

bser

vada

em

tre

ze e

stud

os q

ue a

valia

ram

as

mel

horia

s no

s ac

hado

s to

mog

ráfic

os n

a co

mbi

naçã

o de

MTC

e n

os g

rupo

s de

co

ntro

le. A

met

a-an

ális

e re

velo

u um

a m

elho

ra

sign

ifica

tivam

ente

cre

scen

te n

os a

chad

os d

a to

mog

rafia

co

mpu

tado

rizad

a no

gru

po d

e co

mbi

naçã

o M

TC. A

qu

alid

ade

da e

vidê

ncia

era

bai

xa

Um

tota

l de

11 e

stud

os re

lata

ram

agr

avam

ento

em

C

OVI

D-1

9 ap

ós o

trat

amen

to. A

por

cent

agem

de

caso

s qu

e se

torn

aram

gra

ves

/ crít

icos

foi s

igni

ficat

ivam

ente

men

or n

o gr

upo

de c

ombi

naçã

o de

MTC

do

que

no g

rupo

de

cont

role

. A

qual

idad

e da

evi

dênc

ia fo

i bai

xa.

A m

etan

ális

e m

ostro

u qu

e a

efic

ácia

clín

ica

gera

l (O

R =

2,

67, I

C 9

5% 1

,83-

3,89

, I2

= 0%

), m

elho

ra n

a to

mog

rafia

co

mpu

tado

rizad

a (O

R =

2,4

3, IC

95%

1,8

0- 3

,29,

I2 =

0%

), po

rcen

tage

m d

e ca

sos

se to

rnan

do g

rave

s / c

rític

os (O

R =

0,

40, I

C 9

5% 0

,24-

0,67

, I2

= 17

,1%

), ta

xa d

e ne

gativ

idad

e da

reaç

ão e

m c

adei

a da

pol

imer

ase

de tr

ansc

rição

reve

rsa

(RT

PCR

) (O

R =

2,5

5, IC

95%

1,0

6 6,

17, I

2 =

56,

4%) e

a

taxa

de

desa

pare

cim

ento

dos

sin

tom

as (f

ebre

, tos

se e

fa

diga

) for

am s

uper

iore

s pe

lo tr

atam

ento

com

bina

do d

e M

TC d

e C

OVI

D-1

9: A

met

a-an

ális

e su

geriu

que

as

taxa

s de

de

sapa

reci

men

to d

a fe

bre

(OR

= 3

,17,

IC 9

5% 1

,95-

5,15

, I2

= 0%

), to

sse

(OR

= 2

,95,

IC 9

5% 1

,88-

4,63

, I2

= 0%

) e

fadi

ga (O

R =

2,6

1, IC

95%

1,5

6-4,

34, I

2 =

0%) f

oram

m

aior

es n

o gr

upo

de c

ombi

naçã

o M

TC e

m c

ompa

raçã

o co

m o

gru

po d

e co

ntro

le. A

qua

lidad

e da

evi

dênc

ia e

ra

EA

s: U

m to

tal

de q

uinz

e es

tudo

s re

lata

ram

a

taxa

de

efei

tos

adve

rsos

. No

enta

nto,

oito

es

tudo

s nã

o re

lata

ram

ev

ento

s ad

vers

os e

m

nenh

um d

os

grup

os.

As p

rinci

pais

re

açõe

s ad

vers

as

fora

m re

açõe

s ga

stro

inte

stin

ais

, com

o ná

usea

s, d

or

abdo

min

al e

di

arre

ia, q

ue

pode

m s

er

aliv

iada

s co

m

repo

uso.

M

eta-

anál

ise

não

indi

cou

dife

renç

a si

gnifi

cativ

a em

EA

entre

pa

cien

tes

CO

VID

-19

na

com

bina

ção

de M

TC e

gr

upos

de

cont

role

(OR

=

126

OX

IGE

NA

ÇÃ

O P

OR

ME

MB

RA

NA

EX

TR

AC

OR

PÓR

EA

supo

rte

resp

irató

rio+

arbi

dol

+lop

inav

ir;

ou

arbi

dol+

inte

rfero

n+t

erap

ia

supo

rte;

ou

oxig

ênio

in

alad

o+tr

atam

ento

nu

trici

onal

; ou

inte

rfero

n+r

ibav

irin

+car

bost

yril

+sup

ort

e resp

irató

rio.

ganc

iclo

vir+

mox

iflox

acin

+TR

; ou

arbi

dol+

supo

rte

nutri

cion

al;

ou

arbi

dol+

mox

iflo

xaci

n+am

brox

ol; o

u ar

bido

l+am

bro

xol.

baix

a. N

o en

tant

o, n

ão h

ouve

dife

renç

a es

tatís

tica

entre

os

dois

gru

pos

em te

rmos

de

tem

po d

e in

tern

ação

(WM

D =

-0

,46,

IC 9

5% -3

,87

- 2,9

5, I2

= 9

9,5%

).

1,21

, IC

95%

0,

48 -

3,07

, I2

= 43

,5%

). A

qual

idad

e da

ev

idên

cia

era

baix

a

Aut

or /

ano

publ

icão

ou

ace

ite

Nº /

paí

s es

tudo

s 1ª

N

º to

tal (

I; C

)

Inte

rven

ção

Con

trol

e Fa

vorá

vel

inte

rven

ção

Indi

fer

ente

Fa

vorá

vel c

ontr

ole

Ince

rto

EAs

Hai

duc/

27

/07/

2020

(p

ublic

ado)

25/E

span

ha, A

lem

anha

, C

hina

, EU

A, It

ália

, Eu

ropa

(N

E), J

apão

3.42

8 (I:

479

; C

: 2.

949)

ECM

O

(oxi

gena

ção

por

mem

bran

a ex

traco

rpór

ea)

(v

eno-

veno

so

[VV]

e

veno

-arte

rial

[VA]

)

Sem

EC

MO

ECM

O (o

xige

naçã

o po

r mem

bran

a ex

traco

rpór

ea) (

veno

-ven

oso

[VV]

e v

eno-

arte

rial

[VA]

) par

a C

OVI

D-1

9.

De

acor

do c

om u

ma

RS

e m

eta-

anál

ise,

o u

so d

e VV

- EC

MO

em

insu

ficiê

ncia

re

spira

tória

agu

da g

rave

foi a

ssoc

iado

à re

duçã

o da

mor

talid

ade

em 6

0 di

as (R

R,

0,73

; IC

95%

, 0,5

8 -0

,92)

qua

ndo

com

para

do c

om a

ven

tilaç

ão m

ecân

ica

conv

enci

onal

. O e

nsai

o C

ESAR

mos

trou

que

a so

brev

ida

em 6

mes

es c

om V

V -

ECM

O fo

i de

63%

em

com

para

ção

com

47%

no

grup

o de

trat

amen

to c

onve

ncio

nal (

P  =

0,03

). 3

estu

dos

rela

tara

m 1

00%

de

mor

talid

ade

para

pac

ient

es c

om S

DR

A co

loca

dos

em

ECM

O, e

nqua

nto

Yang

et a

l rel

atar

am u

ma

taxa

de

mor

talid

ade

sim

ilarm

ente

alta

de

83,3

3% (1

5 m

orte

s no

tota

l). G

uan

et a

l rel

atar

am q

ue o

s 5

paci

ente

s qu

e fo

ram

co

loca

dos

em E

CM

O a

pres

enta

ram

o d

esfe

cho

prim

ário

com

post

o qu

e co

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tiu e

m

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issã

o à

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de

vent

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se re

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MO

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e m

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órgã

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EC

MO

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e es

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ECM

O

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ção

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veno

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veno

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OVI

D-1

9.

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ECM

O fo

i as

soci

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a m

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plic

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s do

que

VV

127

isso

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ia o

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ltado

neg

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caçã

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EC

MO

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de

Vida

Ext

raco

rpór

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Li e

col

s. m

ostra

ram

resu

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te a

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, rel

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de 5

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a m

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indi

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0) e

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CM

O

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foi m

argi

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s os

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udos

, no

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nto,

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sco

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enta

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com

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que

pos

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m c

omor

bida

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rístic

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con

sist

ente

s co

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s de

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que

3

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cien

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os d

a EC

MO

e, e

mbo

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ma

taxa

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de 7

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m-s

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ida,

um

dos

3 p

acie

ntes

des

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ados

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bou

mor

rend

o ap

ós a

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oção

da

ECM

O-V

V. O

últi

mo

paci

ente

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do a

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ve

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ento

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troin

test

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dur

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a E

CM

O, d

esta

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o as

com

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ssoc

iada

s à

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O (s

endo

o s

angr

amen

to o

mai

s fre

quen

te).

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m, c

om 2

dos

4 p

acie

ntes

eve

ntua

lmen

te e

xpira

ndo,

est

e es

tudo

não

forn

ece

nenh

uma

indi

caçã

o co

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da

ECM

O p

ara

CO

VID-1

9. O

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fa

tore

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o as

soci

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a u

ma

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mor

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idad

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s co

mor

bida

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car

diov

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lar e

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s <0

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10

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L) e

nív

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ímer

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> 1

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L em

adm

issã

o. V

erifi

cou-

se

que

mui

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s de

pac

ient

es re

lata

dos

nest

a re

visã

o po

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am a

lgum

as d

as

cara

cter

ístic

as a

cim

a, o

s au

tore

s su

põem

que

tais

pre

disp

osiç

ões

fora

m p

oten

ciai

s de

term

inan

tes

na in

fluên

cia

no p

rogn

óstic

o do

s pa

cien

tes,

ape

sar d

o in

ício

da

ECM

O. T

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orta

lidad

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ral a

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ta d

os d

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83%

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tant

o, s

ó po

de s

er u

sado

com

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a es

timat

iva,

poi

s al

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arti

gos

não

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tara

m d

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talid

ade

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seu

s pa

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tes

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EC

MO

, to

rnan

do a

taxa

de

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talid

ade

suje

ita a

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ento

.

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MO

, se

ndo

a m

ais

sign

ifica

tiva

hem

orra

gia

impo

rtant

e (4

0,8%

[2

6,8%

-5

6,6%

]).

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com

plic

açõe

s re

lata

das

são

o fe

nôm

eno

de d

ivis

or

de á

guas

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vido

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perfu

sões

se

para

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arte

su

perio

r e

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rior d

o co

rpo,

di

sten

são

do

vent

rícul

o es

quer

do e

co

nseq

uent

e au

men

to

da

pós-

carg

a.

128