salon b 13 kasim 15.45 17.00 ramazan coşkun

Olgularla SRRT (Antikoagülasyon, İlaç)

Doç. Dr. Ramazan CoşkunErciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları AD Yoğun Bakım Bilim Dalı

Olgu 1

S.G, 83 yaşında

Tanı:ABY, İYE, Septik şok, 0.8 microg/kg/dk noradrenalin ile

MAP: 65-70mmHg

Son 12 saatlik idrar çıkışı 50 ml (A:3000 ml CVP:12 mmHg)

Lab: BUN/Cr:86/2.1, Plt:204000, PT/aptt:34/43, INR:1.3

Kan gazı: Ph:7.38, PO2:88, PCO2:26, HCO3:16, laktat:1, iCa:0.88

Diyaliz: CVVHDF, kan akım hızı 150 ml/dk, diyalizat akım

hızı:1600 ml/saat, replasman hızı:600 ml/saat, UF :100 ml/saat

Antikoagülasyon?

SRRT- Antikoagulasyonantikoagülasyon

Kanama SRRT Pıhtılaşma

Etkin diyaliz yapılamamakta

Transfüzyon gereksinimi

Hemşire iş yükünü artırır.

Maliyet artar

Mortalite artar

SRRT- Antikoagülasyon Antikoagulansız

(predilüsyon) Unfraksiyone Heparin LMW Heparin Sitrat (bölgesel) Direkt Thrombin

İnhibitörleri r-Hirudin Argatroban

Prostasiklin

UFH43%

No anticoagulant33%

Citrate10%

LMWH4%

Nafamostat6%

Others4%

Intensive Care Med. 2007;33(9):1563-70

7

CRRT’de Kullanılan Antikoagülanlar

KLASİK HEPARİN• SRRT’de en yaygın kullanılan yöntemdir• Kanama veya HİT gibi bir KE olmayan çoğu hasta için klasik

heparin en çok tercih edilen ajandır

KLASİK HEPARİN* Ucuz* Temini ve uygulanması kolay* İzlemi basit* Protamin ile etkileri geriye döndürülebilir* Hekimlerin çoğu tarafından bilinen bir antikoagülan

Avantajları* Dozda kişisel değişikliklere neden olan öngörülemeyen ve karmaşık farmakokinetik özellikleri mevcut* HİT* Heparin direnci* Artmış kanama riski (retroperitoneal, intrakranyal, kas ve eklem içi)

Dezavantajları

• Hastaya Heparin ile antikoagulasyon başlandı. 25 IU/kg bolus 5 IU/kg/saat infüzyon

• aPTT: 45-60 sn olacak şekilde takip edildi.• Tedavinin 49. saatinde herhangi bir

komplikasyon yaşanmadan hastanın ihtiyacı kalmaması nedeniyle tedavi sonlandırıldı.

Olgu 2

M.K, 67yaşında 70 kgentübe

Tanı: Multiple myelom, septik şok, 0.5 microg/kg/dk

noradrenalin ile MAP: 65-70 mmHg

Son 12 saatlik idrar çıkışı 100 ml (A:2800 ml CVP:15 mmHg)

Lab: Bun/cr:36/1.05, plt:25000, aptt:12, PT:23, INR:1.11

Kan gazı:Ph:7.19, PO2:90.2 ,PCO2:38.2, HCO3:14.8, laktat:3.5,

iCa:0.83

Diyaliz: CVVHDF, kan akım hızı 140 ml/dk, diyalizat akım

hızı:1400 ml/saat, predilüsyonel replasman hızı:1100

ml/saat,UF :yapılmıyor

Antikoagulasyon?

Sitrat Antikoagülasyonu

13

Ca-içermeyendiyalizat

Sitrat-serbestionized Ca2+

şelasyonu

Sitrat

Atık

Post filtre iCa2+ monitorize edilir ve antikoagülasyon etkinliğinin garantisi için sitrat titre edilir

Sitrat primer olarakkaraciğerde HCO3

-

metabolize olurBağlı Ca2+ salınır

Ultrafiltrat ile kaybedilen Ca2+u replase etmek için ayrı bir santral kateter hattından kalsiyum infüzyonu

Geri dönen kan vücuttakivenöz kan ile karışır, iCa2+

normalize olur ve sistemik antikoagülasyon önlenir

Rejyonel Sitrat AntikoagülasyonKlinik Endikasyonlar

Kanama riski yüksek durumlarYakın zamanda cerrahi ve/veya travmaAktif veya yakın zamanda mukozal kanamaİntrakranyal lezyonlarÜremik perikarditMalign hipertansiyonCiddi koagülopati

HITHiperkalsemi

14

Guidelines for regional anticoagulation with citrate in continuous hemofiltration, H.M. Oudemans-van Straaten, in cooperation with the Nephrology and Intensive Care Committee of the NVIC

Sitrat Antikoagülasyonunun Avantajları

Ekstrakorporeal sistemin etkin antikoagülasyonu- Pıhtılaşma riski- Daha uzun filtre ömrü

Bölgesel antikoagulasyon - Sistemik kanama riski yok- Kanamayla ilgili komplikasyonlar - Trombositopeni riski düşük- Kan transfüzyon gereksinimi - Mortaliteyi azaltır

16

Sitrat 3–5 mmol/l Sabit sitrat ve kan akış oranı Ekstra monitorizasyona yok AK suboptimal

iCa 0.25–0.35 mmol/l Optimal antikoagülasyon Postfiltre iCa monitorizasyonu

Doz Uygulamaları

Sitrat Antikoagülasyon Hedefi

Post-filtre iCa 0.25 - 0.35 mmol/L

Optimal antikoagülasyon için sitrat kan akış hızına göre ayarlanmalıdır

Serum iCa 1.0 - 1.2 mmol/L17

Önerilen;

3 mmol/L ile başlamak ve hedefe göre doz ayarlamak

Devredeki serum iyonize kalsiyum / 6-8 saatte

– 0.25-0.35 mmol/l olmalı

Sistemik serum iyonize kalsiyum / 6-8 saatte

– 0.90-1.0 mmol/l olmalı

Serum Total Ca, PO4 ve Mg / 12 -24 saatte

Arter kan gazı analizi 6-8 saatte

Sitrat Antikoagülasyon Monitorizasyon

Başlangıçta doz stabil olana kadar ½ st, 2 st ve 4 st bir ölçüm

Sitrat antikoagülasyonunda izlenen metabolik bozuklukların yönetimi

Bozukluk Sebep ve Bulgular Yaklaşım

Metabolik Asidoz

Metabolik asitlerin yetersiz uzaklaştırılması

CRRT dozunu (replasman/diyalizat) artır

Yetersiz tampon verilmesi Bikarbonat replasmanını artırBikarbonatlı diyalizat akışını artır Ek bikarbonat infüzyonuSitrat akışını artır (sitrat birikimine dikkat!)

Sitrat metabolizması azalır(iCa azalar totCa/iCa artar > 2.1-2.5)

Sitrat dozunu azalt veya sonlandırDiyalizat/filtrasyon akışını artırBikarbonat replasmanını artırBikarbonatlı diyalizat akışını artır

19 Johannidis M, Qudemans-van Straaten HM, Critical care 2007

Sitrat antikoagülasyonunda izlenen metabolik bozuklukların yönetimi

Bozukluk Sebep ve Bulgular

Yaklaşım

Metabolik Alkaloz

Kayıptan fazla tampon verilmesi

Bikarbonat replasmanını azaltBikarbonatlı diyalizat akışını azalt Ek bikarbonat infüzyonunu sonlandırSitrat akışını azalt(antikoagülasyona dikkat!)

20 Johannidis M, Qudemans-van Straaten HM, Critical care 2007

• Hastaya antikoagülasyon olarak bölgesel sitrat antikoagülasyonu başlandı (3 mmol/L).

• Filtre sonrası iCa: 0.25-0.35 mmol/L ve hasta iCa: 1- 1.2 olacak şekilde sitrat ve kalsiyum infüzyonu devam edildi. Sitrat dozu protokol dahilinde 4 mmol/L ‘ye çıkarıldı.

• Tedavinin 3. günü hastanın KCFT bozulma + (ALT:100-200 T.Bil: 2 mg/dl)

• Kan Gazı: iCa: 0.80 – 0.78- 0.75 replasman sürekli arttırılıyor. pH: 7,32- 7.28 – 7.25

• Serum Ca: 2.2- 2.5- 3.0 mmol/L

•PROBLEM??

Sitrat toksisitesi

27

Sitrat Antikoagülasyonunun kontrendikasyonları

• Şiddetli KC yetmezliği ve azalmış kas perfüzyonu

• Ağır siroz• Sitrat intoleransı (progresif metabolik asidoz)• Laktat yüksekliği ???

Sitrat Antikoagülasyonu- Karaciğer yetmezliği

Sitrat infüzyon hızı düşük tutulupPostfiltre iyonize kalsiyum seviyesi yüksek

hedeflenirse,Rutin kalsiyum infüzyonu yapılmazsaKan sitrat düzeyi takip edilirse,High-flux filtre kullanarak Kısa süreli tedavi

Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 421

• Hastanın sitrat dozu azaltıldı. Kalsiyum replasmanı durduruldu.

• Total kalsiyumu düşen filtre sonrası kalsiyumu 0.4-0.5 aralığında izlenen hasta septik şok nedeniyle SRRT tedavisinin 87. saatinde ex oldu.

• 35 SRRT• 14 heparin 71,85 (16-120) saat• 10 sitrat 55,3 (12-120) saat• 11 antikoagülasyonsuz 57,18 (3-119) saat

Olgu 3

İ.H.60y kadın bilier sepsis, 70kg

Dren yeri kültür: Pseudomonas aeuroginoza (colistin duyarlı),

hipotansiyonu var norepinefrin alıyor (1 microg/kg/dk) Son 12

saat idrar çıkışı yok CVVHDF yapılıyor (Tedavi dozu 35 ml/kg).

Sitrat antikoagülasyonu yapılıyor.

Hastanın tedavisine colistin eklenmesi planlanıyor. Doz ne

olmalı?

672 mg 12 saatte bir verilecek şekilde colistin tedavisi

başlanıyor.

Tedavinin 5. gününde hastanın idrar çıkışı 75-100 ml/saat

SRRT ihtiyacı kalmadı ve 120. saatinde sonlandırıldı.

Colistin dozu?

36

Ekstrakorporeal ilaç eliminasyonu…..

1. İlaca ve Farmakokinetiğine Bağlı Özellikler

2. Kritik Hastalığa Bağlı Faktörler

3. Ekstrakorporeal Tedaviye Bağlı Faktörler

• Dağılım Hacmi (Vd)= İlacın vücutta dağıldığı hacim (tek kopartman)

Vd L/kg=HacimL / TVAkg

– Dağılım hacminde artış, ilacın eliminasyonunu azaltır

– İlacın yükleme dozunun hesaplanmasında kullanılır

37

Farmakokinetik Parametreler…

•Proteine Bağlanma (Pb)= İlacın proteine bağlı fraksiyonu

38


• İlacın etki gören ve eliminasyona uğrayan serbest kısmı

• Ekstrakorporeal eliminasyonu belirleyen en önemli farmakokinetik parametre

• Klirens (Cl)= İlacın birim zamanda vücuttan eliminasyonu

ClmL/dk=HacimmL / Zamandk

39


• Extrakorporeal eliminasyonuun ifadesidir

• İlacın idame dozunun hesaplanmasında kullanılır

• Yarılanma ömrü (t1/2)= İlaç serum konsantrasyonunun %50 azalması için geçen süre

t1/2=0.693 x Vd L/x ClmL/dk

40


41

Kritik Hastalığın Etkileri???…

Parametre

Kritik Hastalık

Artar Azalır

Vd Sıvı replasmanıAsitÖdem

DehidratasyonSıvı kaybıDiyare/kusma

Pb Albuminİvig infüzyonu

HipoalbuminemiAsidoz/Ateşİlaç kompitisyonu

Cl HemodiyalizSRRT

Oliguri/AnuriŞok

t1/2Oliguri/AnuriŞok

HemodiyalizSRRT

42

Diyalizat

Ultrafiltrat Ultrafiltrat

Replasman sıvısı

Post

Pre

Hemodiyaliz Hemofiltrasyon

• ↓MW solütlerde eşit etkinlik

• Membran karakteri önemli

• Orta- yüksek MW solütlerde daha

etkin

• Membran kalınlığı, yükü, por

genişliği,

adsorbsiyon önemli

43

SRRT ve Farmakokinetik …

• Klirens ≈ diyalizat saturasyonu(Sd)

Hemodiyaliz

Sd= Diyalizatdaki ilaç konsantrasyonu (Cd) Plazmadaki ilaç konsantrasyonu (Cp)

• Klirens ≈ Diyalizat hızı • Membran yüzey alanı• Porların büyüklüğü• Kan akım hızı

Diyalizat

Ultrafiltrat

Cld: Sd x Qd (Diyalizat hızı)mL/dk

• Ufak moleküller ve PB düşük olanlar

44

SRRT ve Farmakokinetik …

• Klirens ≈ Eleme katsayısı (sieving

coefficient)(S)S= Ultrafiltratdaki ilaç

konsantrasyonu Plazmadaki ilaç

konsantrasyonu

Replasman sıvısı

Post

Hemofiltrasyon

S=0 Hiç geçiş yokS=1 Membrandan serbest olarak geçer

• Klirens ≈ Ultrafiltrasyon hızı≈ Replasman sıvısı hızı • Membran yüzey alanı• Transmembran basıncı

Pre

Ultrafiltrat

Cl: S x Qf (Ultrafiltrasyon

hızı)mL/dk

• Ufak moleküller ve ↓PB olanlar

46


• Dağılım hacmi: ↓ Vd

• Moleküler ağırlık↓ MW

• Proteine bağlanma:↓PB

• Eleme katsayısı (sieving coefficient)

(S):↑S

• Suda çözünürlük (

İlaca ve Farmakokinetiğine Bağlı Özellikler


• Suda Çözünen ilaçlar (özellikle: β-laktamlar, aminoglikozidler, glikopeptidler)

• İstisna suda çözünen seftriakson ve oksasilin (KC)

• Lipofilik olmasına rağmen levo ve siprofloksasin

48

İlacın eliminasyonunu etkileyen faktörler

SRRT’ye bağlı özellikler

•Kullanılan fiziki prensip

•Membranın tipi

•Makinanın ayarları:

Effluent akım hızı

Pre/post dilusyon

49

Hangi ilaçlara dikkat edelim? Doz ayarlaması vs…

SORUN OLMAYAN İLAÇLAR

•Büyük moleküler ağırlık

• Yüksek Dağılım hacmi (Vd>1L/kg)

•Yüksek oranda proteine bağlanma (>

%80)

•Böbrek dışı yollarla eliminasyon

•Anlık titrasyon yapılan ilaçlar

•Terapotik ilaç düzey izleminin rutin

olduğu ilaçlar

DİKKAT!!

•Renal eliminasyon >%25-%30

•Terapotik ilaç düzey izleminin

rutin olmadığı

•Terapotik indexi dar

•Terapotik indeksi geniş olan

Azoller, Glikopeptidler

Betalaktam antibiyotkler

51

Sorun olan ilaç …..

• Kan akımı ve filtre tipi çok önemli değil

• Yükleme Dozu: hedef plazma düzeyi ve Vd önemliRRT’e bağlı olarak değişmez

• İdame dozu:

İDmc= ClmL/dk x serum konsantrasyonumcg/mL x doz aralığıdk

RRT klirensini hesapla (Diyalizat akım hızı x Sa)Bunu hastanın kendi hesaplanan renal klirensine ekle

• Bununla başla, mümkünse ilaç düzeyi görerek devam et…

53

•Pharmacokinetic studies have been conducted during CRRT for <%20 of currently marketed drugs…..

ÖZET• SRRT antikoagülasyonda kılavuzlar ilk seçenek olarak

sitratı önermekte (kontrendikasyonu yoksa)• Ülkemizde halen ilk seçenek klasik heparin ile

antikoagülasyon• Sitrat antikoagülasyonu için sıkı monitörizasyon ve

artmış iş yükü en önemli dezavantaj• SRRT esnasında ilaç doz ayarlamasında bilinmezlik

çok • En uygun yöntem serum seviyesinin ölçülerek doz

ayarlaması yapılması ve devamlı infüzyon şeklinde verilmesi

TEŞEKKÜRLER

salon b 13 kasim 15.45 17.00 ramazan coşkun

Health & Medicine