salon b 13 kasim 15.45 17.00 müge aydoğdu-türkçe

AKUT BÖBREK HASARINDABELİRTEÇLERİN YERİ

Dr MÜGE AYDOĞDUGAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI ve YOĞUN BAKIM ÜNİTESİ13.10.2014

Akut Böbrek Hasarı (ABH): Epidemiyoloji

• Hospitalize hastaların yaklaşık %5’inde; YBÜ hastalarının %30-50’sinde gelişir* ;

• İnsidansı giderek artmakta !!!!

• ABH’ya bağlı mortalite diyalize alınan YBÜ hastalarında; > %50*.

• Diyalize alınan YBÜ hastalarının > %20’sinde 3-5 yıl içinde KBH veya ESRD gelişiyor *.

*Cole vd., 2000; Gursel ve Demir, 2006; Hoste vd., 2006; KDIGO, 2012; Uschino vd., 2005

ABH-Neden Erken Tanı?• ABH erken dönemlerinde geri döndürülebilir• Erken tanı konması ile;

• Erken tedavi başlanır• Nefrotoksik işlem ve ajanlardan kaçınılır

ABH-Neden Erken Tanı?

Hoste et al. Crit Care 2006; 10(3): R73

ABH- YBÜ’de Tanı Sorunu

• Multifaktöriyel etiyolojilere bağlı olarak gelişiyor (nefrotoksik ajan kullanımı, sepsis, iskemi vs)

RIFLE ve AKIN evreleme sistemleri serum kreatinin ve idrar çıkış miktarına dayanıyor

Yanlış tanı konmasına ve tanının gecikmesine neden olurlar

ABH: Erken Tanı SorunuSerum Kreatinin Gecikmiş Tanıya Neden Oluyor

ABH: Erken Tanı SorunuSerum Kreatinin

ABH: Erken Tanı Sorunu

Kreatinin düzeyini azaltan faktörler: Kas kütlesi ve aktivitesi KC yetmezliği Sepsis Vücut ağırlığı Yaş Cinsiyet Irk Protein alımı Artmış volüm yükü Gebelik Uygunsuz ADH Fazla kan transfüzyonu

Kreatinin düzeyini artıran faktörler: Travma, rabdomiyoliz

Fazla protein verilmesi

Ateş

İmmobilizasyon

İlaçlar (TMP, Simetidine, Triamterenei Probenesid, Spironolakton, Amilorid)

ABH: Erken Tanı Sorunu• BUN

• Suda çözünebilen, protein metabolizmasının düşük molekül ağırlıklı yan ürünü

• Üremik solüt retansiyonunun ve eliminasyonunun serum belirteci

• Duyarlı bir renal hasar belirteci değil

• Böbrek dışı faktörlerle düzeyi artabilir:• Yüksek proteinli diyet

• Kritik hastalık (sepsis, yanık, travma)

• GI kanama

• Glukokortikoid tedavi veya tetrasiklin kullanımı

• Böbrek dışı faktörlerle düzeyi azalabilir:• Kronik KC hastalığı

• Düşük protein alımı

Oligüri

• Tespit edilebilmesi için en az 6 saat gerekir

• Önemli sayıdaki hastada AKİ sırasında böbreğin ekskresyon fonksiyonu bozulmaz

• Akut tübüler hasarı olan hastalarda sadece oligüriye bakılması önemli sayıdaki hastanın atlanmasına neden olur

• Yoğun bakımda seyrinin takip edilmesi önemlidir

• Sensitivite ve spesifisitesi düşüktür

ABH: Erken Tanı Sorunu

ABH’nın Klinik Devamlılığı

Normal

Hasar ????

GFR↓

SCr ↑

Böbrek Yetmezliği

ABH Biyobelirteçleri: Neden İhtiyaç Var?• Yapısal ABH’yı fonksiyonel değişiklikler ortaya çıkmadan erken

dönemde tespit etmek

• Geri dönüşlü, prerenal, volüm cevaplı durumlar ile gerçek yapısal ABH ve KBH arasında ayırıcı tanı yapabilmek

• Risk klasifikasyonu ve triaj

• Mevcut tedavi ve önlemlerin erken başlanması

• Gelecekteki tedaviler için endikasyonları, kriterleri belirleme

• Prognozu belirleme (diyaliz, ölüm, YBÜ ve hastane yatışı)

• Troponin ve BNP benzeri

• Uygulanan tedavilere ve alınan önlemlere cevabın monitorizasyonu

Biyobelirteçler Nasıl Geliştirilir?• Faz 1-Discovery Phase (Keşif Fazı):

• Aday biyobelirteçlerin belirlenmesi ve biyolojik uygunluğunun temel bilimsel teknolojiler uygulanarak değerlendirilmesi• Gen analizi (cDNA microarray ve NextGen

sequencing)• Protein analizi (Proteomics)

• Faz 2-Translational Phase (Uygulama Fazı)• Aday biyobelirteçler için değerlendirme metodlarının,

testlerinin geliştirilmesi; tanısal doğruluğun test edilmesi• Faz 3-Validation Phase (Değerlendirme Fazı)

• Testin büyük klinik çalışmalar ile prognostik değer açısından değerlendirilmesi

Devarajan, Biomarkers Med 201; 4: 265-80

İdeal Biyobelirteç Nasıl Olmalı?1. Noninvazif2. Kolay, hızlı sonuç veren, ucuz, idrar gibi zaten mevcut olan

örneklerden çalışılabilen3. Yüksek sensitivite ve spesifisiteye sahip4. Böbrek hasarına sekonder hızlı ve güvenilir olarak düzeyi

artan5. Böbrek hasarının düzeyi ile korrelasyon gösteren6. Risk sınıflaması ve prognostik bilgi sağlayan7. Böbreğe spesifik8. Değişik, farklı popülasyonlara uygulanabilen9. Hasarın muhtemel nedenini ortaya koyabilen (Prerenal,

intrarenal, postrenal)10. Zaman içinde, değişik ısı ve pH’larda stabil kalabilen11. İlaçlarla etkileşmeyen

ABH Biyobelirteç AraştırmalarıSon yıllarda kanda ve idrarda ABH erken tanısında

kullanılacak yeni belirteçlerin varlığı araştırılıyor;[ serum Cystatin C, idrar IL-18 ve neutrophil gelatinase associated

lipocalin (NGAL), idrar KIM-1(kidney injury marker-1) ve idrar L-FABP (liver fatty acid binding protein) ]

ABH’da Biyobelirteçler

Neutrophil gelatinase associated lipocalin-2 (NGAL)

• 25 kDa protein, nötrofillerdeki gelatinase’a kovalen olarak bağlanırlar

• AC’ler, mide, kolon ve böbrek proksimal tübül epitel hücrelerinde düşük düzeyde eksprese olurlar

• Farelerde iskemik bir hasar sonrası en hızlı artan protein olduğu tespit edilmiştir (2 saat) (Mishra ve ark, 2003)

• 2005 yılında Mori ve arkadaşları da yaptıkları çalışmalarında ABH gelişen YBÜ hastalarında kontrol grubuna göre plasma NGAL düzeyinin 10 kat, idrar NGAL düzeyinin 100 kat arttığını göstermişlerdir

Woo. K

. Han C

urrrent Biom

arker Findings 2

012

Woo. K. Han Currrent Biomarker Findings 2012

Böbrek dışı NGAL artışı: Sistemik stres, Kronik böbrek yetmezliği Akut bakteriyel enfeksiyon, sepsis Gastrik malinite Pankreas kanseri Endometrial hiperplazi DownSendromu Pelvik inflamatuar hastalıklar, inflam. Barsak hastalığı Glioma Esansiyel trombositemi ve polisitemia vera Moleküler remisyola birlikte KML ST segment elevasyonlu MI’da prognoz göstergesi olarak Akut vs stabil koroner arter hastalığı

NGAL Subklinik ABH’yi tespit etmede değerli bir belirteç

Subklinik ABH uzun dönem prognozu etkiliyor mu????

Düşük spesifisitesi nedeniyle ideal biyobelirteç değil

Serum Cystatin C• Cystatin C düşük moleküler ağırlıklı endojen sistein proteinaz

inhibitörüdür

• Cystatin C vücuttaki tüm nükleuslu hücrelerden sabit hızda sentezlenir ve plazmaya salınır

• Hastanın yaşından, cinsiyetinden, kas kütlesinden ve diyet özelliklerinden belirgin olarak etkilenmediği bilinmektedir.

• Böbrek fonksiyonlarını takip etmede ve GFR’ı tahmin etmede ideal özelliklere sahiptir ve serum kreatinine üstün olduğu gösterilmiştir*

*Dhamidharka VR et al. Am J Kidney Disease 2002; 40: 221-6*Coll E et al. Am J Kidney Disease 2000; 36: 29-34

Serum Cystatin C• Cystatin C’ye dayalı GFR tahminlerinin özellikle seçilmiş

hasta popülasyonlarında serum kreatinine göre daha iyi performans gösterdiği bildirilmiştir. Bu hastalar;• Yaşlı hastalar• Çocuklar• Renal transplant hastaları• Sirozu olanlar• Malnütrisyonu olanlar

• Serum Cystatin C kreatinin ile karşılaştırıldığında daha erken ve daha hafif böbrek fonksiyon değişikliklerine daha duyarlıdır.

Serum Cystatin C

• Kritik hastalarda yapılan küçük kohort çalışmasında ABH ile uyumlu serum Cystatin C düzeyi artışı (bazale göre %50 artış olması olarak tanımlanır); SCr değişikliği oluşmadan 1-2 gün önce tespit edilebilmiştir*

• Serum Cystatin C günümüzde artık geliştirilen standart immünonefelometrik ölçüm yöntemleri nedeniyle daha sık kullanılmakta ve hızlı sonuç elde edilmektedir.

*Herget-Rosenthal S. et al. Kidney Int 2004; 66: 115-1122

Serum Cystatin C• 8058 hastayı içeren büyük kesitsel bir çalışmada ise bazı

faktörler artmış Cystatin C düzeyi ile ilişkili bulunmuşlardır*;• İleri yaş, • erkek cinsiyet, • uzun boylu ve kilolu olmak, • aktif sigara içimi, • artmış CRP düzeyleri

• Cystatin C aynı zamanda**;• Tiroid fonksiyon bozukluğundan• İmmun supresif tedavi kullanımından• Sistemik inflamasyondan da etkilenir

*Knight EL et al. Kidney Int 2004; 66: 1115-22**Manetti L et al. Clim Chim Acta 2005; 356:227-228

Manetti L et al. J Endocr Invest 2005; 28:346-349

İdrar Cystatin C• Cystatin C; ABH gelişen hastalarda idrarda da tespit

edilmiştir; bu durum idrar Cystatin C’nin tübüler hasar ağırlığını tespit etmede bir yöntem olarak kullanılabileceğini düşündürmüştür.

• Kritik hastalarda gerçekleştirilen küçük prospektif bir çalışmada artmış idrar Cystatin C düzeylerinin akut RRT ihtiyacını tahmin etmede diğer üriner biyomarkerlara göre daha başarılı olduğu tespit edilmiştir*

* Herget Rosenthal S et al. Clin Chem 2004; 50:552-558

Woo. K. Han Currrent Biomarker Findings 2012

ABH Biyobelirteçleri• TIMP-2;

• matriks metalloproteinaz inhibitörüdür. • Direk olarak endotelial hücre proliferasyonunu baskılar.

• IGFBP7: • hücre adezyonunu stimüle eder, hücre siklusu duraklamasında rol

oynar

ABH Biyobelirteçleri

TIMP2 ve IGFBP7

•IGFBP7 (Insulin Like Growth Factor Binding Protein-7) & TIMP-2 (Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2);erken hücre hasarını gösteren G1 hücre siklusu duraklama belirteçleri

•Hasar sonrası renal tübüler hücreler kısa süreli G1 hücre siklusu duraklamasına girerler

•G1 hücre siklusu duraklaması bir tür koruyucu mekanizmadır; hasarlı DNA’nın bölünmesini engeller

•IGFBP7 & TIMP-2 aynı zamanda otokrin ve parakrin yolla hasar bölgesinden salınan bir tür «alarm» görevi görürler Kashani et al. Critical Care 2013, 17:R25

Sepsisin erken döneminde p53 ve p21 proteinleri

hücre siklusunun devamlılığını engellerler;

salınan IGFBP-7 ve TIMP-2 ile birlikte hücre hasarının erken döneminde G1 hücre

siklusu arrestine neden olurlar.

Böbrekte yeni hasar oluşmazsa ve sepsise

uygun tedavisi başlanırsa cyclin/CDK kompleksi

hücrelerin G1/S geçişine devamlılığını ve böbrek

rejenerasyonunu sağlarlar.

ABH Biyobelirteçleri İdrar IGFBP-7 ve TIMP-2;

İlk olarak üriner sistem malignitelerinin erken tanısında yol gösterici belirteçler olarak çalışılmış,

Hayvan deneylerinde* Kashani K ve Bihorac A’nın yaptıkları birbirinin devamı niteliğindeki çalışmalarda

özellikle YBÜ hastalarında; Meersch M ve ark çalışmasında da kardiak cerrahi sonrası erken dönemde AKI tanısının konmasında oldukça başarılı bulunmuşlardır**.

*Aregger F, Uehlinger DE, Witowski J, Brunisholz RA, Hunziker P, Frey FJ, Jörres A. 2013. “Identification of IGFBP-7 by urinary proteomics as a novel prognostic marker in early acute kidney injury”. Kidney

International; 85: 909-919

**Bihorac A, Chawla L, Shaw AD, AL-Khafaji A, Davison DL, De Muth GE, et al. 2014. “Validation of cell cycle arrest biomarkers for acute kidney injury using clinical adjudication”. Am J of Respiratory and

Critical Care Medicine; 189 (8): 932-939.

Kashani K, Khafaji AA, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, et al. 2013. “Discovery and validation of cell cycle arrest biomarkers in human acute kidney injury”. Crit Care; 17: R25

Meersch M et al.. “Urinary TIMP2 and IGFBP7 as early biomarkers of acute kidney injury and renal recovery following cardiac surgery”, PlosOne 2014, 9(3), e93460.


• Kashani K ve ark çalışmasında yatıştan sonra ilk 24 saat içinde alınan idrar örneklerindeki TIMP2.IGFBP-7 düzeyinin ilk 12 saat içinde AKI gelişim riskini belirlemedeki rolü değerlendirilmiştir

• TIMP2 ve IGFBP7’nin birlikte değerlendirilmesi ile aditif etki olduğu belirlenmiş ; AUC 0.80 bulunmuştur

(tek başlarına bu değer 0.76 ve 0.79’dur).

Kashani et al. Critical Care 2013, 17:R25


İdrar NGAL (ng/mL) [TIMP-2]•[IGFBP7] ((ng/mL)2 / 1000)



Urine KIM-1 (ng/mL) [TIMP-2]•[IGFBP7] ((ng/mL)2 / 1000)



0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

Risk

for A

KI (K

DIGO

Sta

ge 2

-3)

A

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0.01 0.1 1 10 100

Risk

for M

AKE3

0

[TIMP-2]•[IGFBP7] ((ng/mL)²/1000)

B0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

Risk

for A

KI (K

DIGO

Sta

ge 2

-3)

A

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

0.01 0.1 1 10 100

Risk

for M

AKE3

0

[TIMP-2]•[IGFBP7] ((ng/mL)²/1000)

B

KDIGO 2-3 in 12h

MAKE30MAKE30 (30 days)DeathRRTPersistently elevated sCr (2x over baseline)


• İki testin birleştirilmesi ile TIMP2-IGFBP7 (NEPHROCHECK® Test) erken tanı kiti oluşturulmuş ve AKİ erken tansını koymada bir eşik değer belirlenmeye çalışılmıştır;

• <0.3 (ng/ml)2/1000 olması orta ağır derecede (KDIGO 2-3) AKİ gelişimi için düşük riski

• 0.3-2 (ng/ml)2/1000 arasında olması yüksek riski,

• > 2 olması ise en yüksek riski göstermiştir

• Eşik değer olarak < 0.3 (ng/ml)2/1000’ün ilk 12 saatte KDIGO 2-3 gelişimini ekarte ettirmesine yönelik duyarlılık 0.88; negatif prediktif değer 0.94 belirlenmiştir



ABH BiyobelirteçleriIGFBP-7’nin normal, sepsis ve

septik ABH grubunda seyriTIMP-2’nin normal, sepsis ve septik ABH grubunda seyri

Normal Sepsis Sepsis+AKIIGFBP-7 2,4 5,8 23,1

0

5

10

15

20

25

IGFB

P-7

ng/m

l

Normal Sepsis Sepsis+AKITIMP-2 593,00 478,00 527,00

0,00

100,00

200,00

300,00

400,00

500,00

600,00

700,00

TIM

P-2

pg/

ml

Aydogdu M ve ark. Septik Akut Böbrek Yetmezliği Erken Tanısında İdrar Hücre Siklusu Duraklama Belirteçleri:TIMP-2 ve IGFBP-7'nin Yeri. 11.DCYB Kongresi Sözlü Sunum(SS001)

Şekil 3- İdrarda IGFBP7’nin AKI prediksiyonu için ROC curve (AUC: 0.83)

IGFBP-7; 3.5 cut off değeri için sensitivite %80, spesifisite %76

Area Under the Curve

Test Result Variable(s): ýgfbp7

,830 ,046 ,000 ,741 ,920Area Std. Errora

AsymptoticSig.b Lower Bound Upper Bound

Asymptotic 95% ConfidenceInterval

The test result variable(s): ýgfbp7 has at least one tie between thepositive actual state group and the negative actual state group. Statisticsmay be biased.

Under the nonparametric assumptiona.

Null hypothesis: true area = 0.5b.

Area Under the Curve

Test Result Variable(s): ýgfbp7

,830 ,046 ,000 ,741 ,920Area Std. Errora

AsymptoticSig.b Lower Bound Upper Bound

Asymptotic 95% ConfidenceInterval

The test result variable(s): ýgfbp7 has at least one tie between thepositive actual state group and the negative actual state group. Statisticsmay be biased.

Under the nonparametric assumptiona.

Null hypothesis: true area = 0.5b.

Aydogdu M ve ark. Septik Akut Böbrek Yetmezliği Erken Tanısında İdrar Hücre Siklusu Duraklama Belirteçleri:TIMP-2 ve IGFBP-7'nin Yeri. 11.DCYB Kongresi Sözlü Sunum(SS001)

SONUÇ OLARAK…• ABH erken tanısı mortalite ve morbiditenin önlenmesi

açısından çok önemli

• Çalışılan pek çok belirteç var; ancak henüz ideal belirteç bulunamadı

• Hücre siklusu duraklama belirteçleri umut vadediyor ama henüz yeterli çalışma yok

• Hangi belirteç kullanılırsa kullanılsın tek başına belirtece göre değil belirteç+klinik birlikte değerlendirilerek karar verilmeli…

TEŞEKKÜRLER…

salon b 13 kasim 15.45 17.00 müge aydoğdu-türkçe

Health & Medicine