Themenschwerpunkt: Pr&operative MaBnahmen Heft 3 / 1992, 24. Jahrgang 128 zur Verhinderung perioperativer Komplikationen ACA Aus dem Institut for Theoretische Chirurgie (Leiter: Prof. Dr. W. Lorenz) und der Klinik fiir Allgemeinchirurgie (Vorstand: Prof. Dr. M. Rothmund) der Philipps-UniversitS_t, Marburg, der Klinik for AnS_sthesiologie (Vorstand: Prof. Dr. W. Dick) und der Klinik fiir Allgemein- und Abdominalchirurgie (Vorstand: Prof. Dr. Tit. Junginger) der Universit~t Mainz, Deutschland

Risik0analyse und pr i0perative Pr0phylaxemaSnahmen Ein Entscheidungsbaum am Beispiel einer Histamin-Hl+H2-Rezept0rbl0ckade v0r der Nark0seeinleitung*)

W . L o r e n z , B . S t i n n e r , M . R o t h m u n d , D . D u d a , W . D i c k , H . M e n k e u n d Th . J u n g i n g e r

SchliisselwSrter: Problemlgsungsstrate- gien - Entscheidungsbaum - randomi- sierte Studien - Tierexperimente - Anti- histaminika - perioperative Prophylaxe.

Key-words: Problem-soh,ing strategy - decision tree - randomized trials - animal experiments - antihistamines - perioperative prophylaxis.

Probleml6sungsstrategien zu perioperativen ProphylaxemaBnahmen umfassen mehr Studienarten als Tierexperimente und kontrollierte klini- sche Studien. Dabei verhelfen Methoden der kognitiven Psychologie und kQnstlichen Intelligenz zu neuen Verfahren, um kontroverse Standpunkte in der klinischen Versorgung zu formalisieren. Der Weg vom Tierexperi- merit zur klinischen Indikation mag m~hevoll und beschwerlich sein, aber die Strategie hat sich bei der perioperativen Antihistaminikaprophy- laxe als eine neue Form der Prophylaxe schon bew~ihrt. Gerade wurde im Refresher Course der ASA, der amerikanischen Gesellschaft ffir An&sthesie und Intensivmedizin, diese Prophylaxe ffir alle US-An~sthe- sisten empfohlen.

Risk Analysis and Perioperative Prophylactic Procedures

A Decision Tree Examplified With a Histamine H i+H2 Blockade Before Induction of Anaesthesia

Summary: Problem-solving strate- gies for perioperative measures of prophylaxis comprise more types of trial designs than just animal experiments and controlled clinical trials. In this connec- tion methods of cognitive psychology and artificial intelligence are very help- ful to formalize controversial issues in clinical care. The way from animal ex- periments to clinical indication may be difficult and time-consuming, but this

*) Mit Untersttitzung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Lo 199/16-2).

Korrespondenzanschrifl: Prof. Dr. W. Lorenz, lnstitut fiir Theoretische Chirurgie der Philipps-Universit:Jt, Klinikum Lahnberge, Baldinger Siabe, D-W-3550 Marburg.

strategy was shown to be successful al- ready in the case of a new prophylaxis: perioperative administration of Hi- + H2-antagonists.

Einleitung

Risikoanalysen ftihren zur Erkenntnis der erwarteten H:Jufigkeit von uner- wtinschten Ereignissen bei und nach dem chirurgischen Eingriff und zur Er- kenntnis von Faktoren, die diese Hfiufig- keit verlindem, meist erh6hen.

Abet was geschieht, wenn man etwas darfiber weig? Welche klinische Bedeu- tung und Konsequenz hat die Eingrup- pierung eines einzelnen Patienten in eine h6here Risikoklasse, z. B. in ASA 3 statt in ASA 17 Die Magnahmen von Chirur- gen, An'Jsthesisten und fnternisten be- stehen entweder in einer Ablehnung der Operation - ein Fall, der relativ selten ist. Eine verbesserte pdioperative Vor- bereitung erfolgt, wenn sic aus zeitli- chelL Gr{inden und heute auch aufgrund wm Ressourcen m6glich is[. Eine erh6h- te pe,-ioperative Aufn~erksalnkeit ist da- ,,e,,en bci etltsprechender Konnnunika-

tion sicherlich ein erheblicher Vorteil. Aber der Regelfall besteht doch in der Anwendung von prS.operativen Prophy- laxemaBnahmen - gegen kardiovaskulfi- re Instabilit~it und schlechte Myokard- versorgung, gegen Einschr'ankung der Atmungsleistung, gegen Thromboem- bolie, gegen chirurgische Infektionen und StreBulkus, gegen Stoffwechselent- gleisungen.

Problemi6sungsstrategie als eine Methode der Formalisierung f i i r L6sungswege bei schwieri- gen klinischen Entscheidungen

Die Entscheidung fiir eine bestimmte ProphylaxemaBnahme in der Klinik er- folgt in der Regel nicht anhand des Be- richts fiber edolgreiche Tierversuche oder eine kontrollierte Studie. Die Gedanken- g~,inge des Klinikers hierzu sind erheblich komplexer. Sie werden als Problem- 16sungsstrategien bezeichnet.

Infonnatiker und kognitive Psycholo- gen haben uns Methoden an die Hand gegeben, Probleml6sungsstrategien zu formalisieren. Hierzu geh6ren die Thinking aloud technique und die Er- stellung von klinischen Algorithmen und sogenannten heuristischen Ent- scheidungsbiiumen. Heuristisch bedeu- tet, gedanklich einen Weg finden, der sich aus der Erfahrung begrtinden lfiBt. Durch die genannten Methoden werden Problemlasungsstrategien objektivier- bar, wiederholbar und widerlegbar, kurz der naturwissenschaftlichen Untersu- chung zugfinglich. Wir haben deshalb diese Verfahren in der Enlwickhing ei- nes Expertensystems zum perioperati- veil Risiko angewendet, nachdem weder erfolmeiche Tierversuche noch e,Tol,,- reich kontrollicrte klinische Studien die Arzte vonder Nolwendigkeit einer pe-

Themenschwerpunkt: Preoperative MaSnahmen ACA zur Verhinderung perioperativer Komplikationen

Heft 3 / 1992, 24. Jahrgang 129

Tab. 1. Thinking aloud technique bei pe- rioperativer Antihistaminprophylaxe.

O Verbalisierung der Entscheidungs- prozesse in einem StreitgesprS.ch von Experten

[ZI Bandaufzeichnungen der Debatte O Protokollerstellung nach formalen

Kriterien [] Identifizierung der einzelnen

Ja/Nein-Entscheidungen Anordnung in einem heufistischen Entscheidungsbaum.

rioperativen Antihistaminprophylaxe gentigend tiberzeugen konnten. Dieses Beispiel wollen wir fiir die praktische Erlfiuterung einer Probleml6sungsstrate- gie verwenden. In Tabelle 1 sind die ein- zelnen Schritte der "Thinking aloud tech- nique" dargestellt. In einem Streitge- sprfich yon 3 Experten wurden die Ent- scheidungsprozesse verbalisiert. Die De- batte wurde auf Tonband au~ezeichnet, ein Protokoll wurde unter Weglassung yon "Ahs" und "Ahs" sowie auch einiger Verbalinjurien erstellt, die einzelnen di- chotomen Entscheidungen wurden iden- tifiziert und in einem heuristischen Entscheidungsbaum angeordnet.

Das Ergebnis zeigt Abbildung 1. Die Probleml6sungsstrategie besteht aus 9 Entscheidungsknoten, als Kreise symbo- lisiert, und endet - wenn sie erfolgreich mit den entsprechenden Verzweigungen als Ja/Nein-Beantwortungen durchlau- fen werden - in einer Akzeptanz der Prophylaxe (unten in Abb. 1). Aufjeder Stufe kann das "Aus" ffir eine positive LOsung eintreten, gekennzeichnet durch ein Viereck. Die Entscheidungsknoten zeigen den schrittweisen L6sungsweg an, z. B. das Ja zur Frage: Kommen Histaminfreisetzungsreaktionen hfiufig in Anfisthesie und Chirurgie vor? Oder: Ist ihr Schweregrad im Einzelfall erheb- lich? Oder: Ist ein schwerer Zwischen- fall immer vermeidbar, therapierbar, bis hin zur Frage: In wie vielen Fallen endet er t6dlich? Die Vergleichbarkeit mit an- deren Risiken, wie z. B. Thromboembo- lie, erh6ht die Plausibilitat erheblich. Erst dann stellt sich die Frage einer Pro- phylaxe, die verftigbar, klinisch wirk- sam, ohne wesentliche Nebenwirkungen und m6glichst billig sein mtil3te, um sie schlie61ich einzusetzen. Zuwenig be- dacht wurde aber bisher in der Software vou Expertensystemen, aus welcher QualitY.it yon hffonnalionsqucllen Wis- sen tllld e r fahr t ing sl~.lnlnqon.

noin

nein ~ ja

1. ) Vorkommen von Histaminfreisetzung in Chirurgie und Anaesthesie?

2. ) Schwerwiegend im Einzelfall?

3. ) Vermeidbar im Einzelfall?

noin

nein

leln

ja

ja

nein "~ ja

nein

nein

ja 4. ) Immer beherrschbar?

5. ) Vergleichbar mit anderen Risiken?

6. ) Prophylaxe verffJgbar?

7. ) Prophylaxe wirksam?

�9 8. ) Prophylaxe wesentliche uner- , ~ w(Jnschte Nebenwirkungen?

ja 9. ) Prophylaxe teuer?

noin o ja

Entscheidung: Akzeptanz der Prophylaxe

Abb. 1. Ents'cheidungsbatm7 mit 9 hierarchisch geordneten Entscheidungsknoten zur Beurteiltmg des komplexen Prohlems der perioperativen Hi-H2-Rezeptorantagoni- stenprol~hylaxe. Nach Stimwr et al. (9).

Biomedizinische und klinime- trische Komponenten in einer Probleml6sungsstrategie

In unserer Probleml6sun~sstrate~ie, j ~j wird sehr schnell klar, dal3 biomedizini-

sche und klinimetrische Komponenten gleichennaf3en vertreten sind (Tab. 2).

Biomedizinische Komponenten sind Untersuchungen an Mensch und Tier mit biochemischen, physiologischen, phan-nakologischen Methoden. Klini-

Tab. 2. Studientyp als Entscheidungshi!fe, der an den Km~tenpunkten des heuristischen Entscheidunq SbalmW ~" heran~ ezo , e/t ~t'urde.

Entscheidungs- Entscheidungs- Studientyp als Entscheidungs- knoten gegenstand hilfe

1 Vorkommen yon Histaminfrei- setzung in Chirurgie/An/isthesie

Zwischenf~lle schwerwiegend im Einzelfall?

Vermeidbar im Einzelfall?

Zwischenfall immer beherrschar?.

Vergleichbarkeit mit anderen Risiken

Prophylaxe verffigbar?

Prophylaxe wirksam?

Prophylaxe wesentliche uner- wfinschte Nebenwirkungen?

P~ ophylaxe teuer?.

- Kl inisch-pharmakologische Studie, prospektive Querschnittsstudie

- Nebenwirkungsf iberwachungsstudie

- Qualit/~tssicherungsstudie

- Qualit~ltssicherungsstudie

- Metaanalyse

- Tierexperimentelle Studte

- Kontrollierte klinische Studie

- Nebenwlrkung siiberwa chungsstudie

- Kosten-Effektivit~tsstudie

Themenschwerpunkt: Pr&operative Mal3nahmen ACA zur Verhinderung perioperativer Komplikationen Heft 3 / 1992, 24. Jahrgang 130

Plaamahlstamln (ng/ml) 0,6 1

0,4 t

0,3

0,2

0,1

0

kl U i i r r

0 5 20 23 26 30 35 PZ Intub.

I

4O

! 55 60 (min)

AB+HS

Abb. 2. Plasmahistaminspiegel in der Operationsvorbereitung - Kontrollgruppe. Median, Bereich, n = 15. Zeitverlauf der pdioperativen MaJ3nahmen.

Plasmahlstamln (ng/ml) 6r

1

6 t Fentanyl

i 2F

0 5 2 0 23

PZ

Suxameth. Antibiotikum /7< Intubation

/ i

2 6 3 0 3 5 4 0 5 5

Intub. 60 (rain)

AB+HS

Abb. 3. Plasmahistaminspiegel in der Operationsvorbereitung - Fall aus der Testgruppe. ~ M e d i a n , Bereich, n = 15; --.- Patient Nr. 68. Zeitverlauf der pHioperativen

MaJ3nahmen.

6

g 4 -

e- r N 3 - - r 0

.c_ E 2 - t~

E 1 - r

0

[~ ~oiegel vor dem AB

SO, gel nach Begtnn der Reaktk~

Bnzelwerte dec Patlenten

MebooJdazot und Zinazef

~ ' . O. e.3 ng.,~

5 10 15 20 25 Patienten mit Histaminfreisetzung In]

Abb. 4. Plasmahistaminspiegel in Reaktanden auf die pdioperative Antibiotikat~rophy- laxe. Gesamtzahl der Patienten in der Studie 180. Anzahl der Reaktanden 27. lnzidenz yon Histamil~'eisetzung 15%. Ein Superrespomler am rechten Rand der Rangliste.

metrische Komponenten sind ausge- feilte, komplexe statistische Modelle und Verfahren, mit denen klinische Be- obachtungen, sogenannte weiche Daten, gehandhabt werden.

Die erste Entseheidungsfrage wurde mit klinisch-pharmakologischen Studien beantwortet, also mit biomedizinischer Komponente. Die Entseheidungen 2 bis 4, nfimlich Schwere und Vermeid- barkeit, haben alle eine hohe klinische Relevanz. Sie lassen sich aber wegen ei- her Inzidenz der schweren Zwischenf~il- le von 1 : 200 bis 1 : 1000 nur durch Ne- benwirkungsi iberwaehungss tudien oder in der Zukunft auch dutch Quali- t~itssicherungsstudien beantworten, al- so Studien mit vielen weichen Daten. Ahnliches gilt ftir eine Metaanalyse tiber die Vergleichbarkeit mit anderen Risiken wie Thromboembolien, Infek- tionen und StreBulzera. Dagegen kann die Entscheidung, n~imlich eine verftig- bare Prophylaxe auch bei schweren Zwi- schenffillen, sowohl wegen des Inzi- denzproblems als auch der Ethik nut in Tierversuchen gef:allt werden, denn in den Kontrollgruppen mtissen immer le- bensbedrohliche oder sogar t6dliche Zwischenf~ille auftreten. Die Wirksam- keit der Prophylaxe bei allen Schwere- graden wird dutch das klassische Expe- riment des Klinikers, die kontrollierte klinisehe Studie entschieden. Aber die Nebenwirkungsdiskussion und die Ko- sten/Effektivit•tsanalysen verlangen wieder klinimetrische Verfahren wie Wiederherstellungsindices und Scores sowie die Erstellung statist ischer Ent- scheidungsbfiume mit mehreren End- punktem

Beispiel der perioperativen H 1 +

H2-Blockade: eine Probleml6- sungsstrategie, die sich objektiv- wissenschaftlich vertreten l/ift

Aus einer aufwendigen Multicenter- studie zwischen den Universitfitsklini- ken in Mainz, Frankfurt, Marburg und Boston lfi6t sich die Frage der H:,iufig- keit yon Histaminfreisetzungsreaktionen heute zuverlfissig beantworten (1).

In Abbildung 2 werden aber zuerst die Plasmahistaminspiegel bei Patienten auf Station zu denselben Zeitpunkten dar- gestellt, zu denen ihnen zugeordnete Pa- tienten in der multizentrischen Studie im Vorbereitungsraum bestimmte Magnah- men erhielten wie lnjektionen der Nar- koseeinleitung, die lntubation, das Blut-

Themenschwerpunkt:Pr&operativeMa~nahmen A C A zur Verhinderung perioperativer Komplikationen

Heft 3 / 1992, 24. Jahrgang 131

ersatzmittel und schlieBlich auch die pe- rioperative Antibiotikaprophylaxe vor dem Hautschnitt. PZ = peripherer Zu- gang, AB + HS sind Antibiotikum und Hautschnitt. Sie sehen bei den station~i- ren Patienten, bedingt dutch Nachlassen von StreB, eine kontinuierliche Abnah- me der Plasmaspiegel fiber 1 Stunde, oh- ne die S p i t z e n von pl6tzlichen Ereignis- sen einer Histaminfreisetzung.

Abbildung 3 zeigt Ihnen die Ergebnis- se bei einem Patienten mit Dickdarm- karzinom aus der multizentrischen Stu- die. Im Vorbereitungs- und Operations- raum fand Histaminfreisetzung gleich 3real statt, nach dem Analgetikum Fen- tanyl, im Komplex der Intubation und nach dem Antibiotikum Metronidazol (Clont). Der h6chste Plasmahistamin- spiegel mit 6 ng/ml betrug das 30fache der Norm. Er war in einem Fall bei einer 80j~ihrigen Patientin mit einem Herz- stillstand assoziiert. Die Frau konnte nicht wiederbelebt werden.

73% aller unserer Patienten zeigten in der Studie wenigstens eine Episode von Histaminfreisetzung, eine hohe, gerade- zu unglaubliche Inzidenz. Die Vertei- hmg der Plasmaspiegel nach der peri- operativen Antibiotikaprophylaxe zeigt Abbildung 4.

Die Inzidenz der Histaminfreisetzung betrug auf diese e i n e von etwa 14 Mal3- nahmen in der priioperativen Vorberei- tung 21%. Interessant sind abet die bei- den Patienten am rechten Ende der Rangliste - sogenannte Superresponder. Bei Annahme verschiedener statisti- scher Verteilungen, vor allem einer Iogarithmischen Nommlverteilung, ge- h6ren diese beiden Patienten nicht mehr zur selben Population. Solche Superre- sponder fanden wir nicht nur nach Me- dikamenten, sondem auch in klinischen Studien beim septischen Schock (2) und beim Polytrauma (3).

Superresponder fiihren uns auch zu den Entscheidungsknoten 2 bis 4: schwerste Reaktionen bis znm Tod des Patienten. Abbildung 5 zeigt 1 Fall yon insgesamt 21 aus einer Nebenwirkungs- tiberwachungsstudie 1980 bis 1982 mit H. D. RiJher und H. Lennart- (4). Nach Humanalbumin trat eine schwerste Re- aktion mit Kreislaufstillstand bei Kam- merflinlmern auf. Die Plasmahistanlin- spiegel dieses Patienten stiegen auf das 500fache der Norm an und blieben im Gegensatz zur sonst raschen Elimina- tionshalbwertszeit fi.h- Histamin yon nur 5 rain fiber Sttmden erh6ht. 2 Todesfiille

Schl r a i n J

30- :)O-

150- 5 0

IOO- OO

50- 50

0. O.

g/n~ Narkose

~ |

I ' A lbumin

i

I ! 50~_ t Rimme~

7~176 8 ':~

25,0kb:Jl~"

9oo

Wache Operation

16oo 8 ~ 9oo

Uhrzeit 30.Oktober

ITTTrl -- n Blutdruck

�9 - �9 Puls

[ - ] - E l plasmahistamin

Abb. 5. Bhttdruck, Ptdswerte und Plas'mahistaminsl)iegel bei ebtem Patientetz mit Hu- manalblmtinzwisc/tetfall. Patient mit Osopha~uskarzinom. Aus Doenicke et al. (10).

durch irreversiblen Herzstillstand konn- ten wir in dieser Studie mit Histamin- freisetzung assoziieren, doch fehh bis heule eine aufwendige Qualitfitssiche- rungsstudie.

Metaanalyse fiir operative Mal~- nahmen in der Narkoseeinleitung und -unterhaltung

Der 5. Entscheidungsknoten enthielt die Frage: Vergleichbar mit anderen Ri- siken? Eine Metaanalyse fast die Ergeb- nisse zusammen (Tab. 3). Nicht nur for Histamin freisetzungsreaktionen, son- dem auch fiir Thromboembolien, Wund- infektionen und Stre6ulzera lassen sich die Komplikationen in 3 Klassen von Schweregraden unterteilen. Die Inzi- denz von Zwischenffillen in ihnen ist da-

bei augerordentlich fihnlich. Die Raten an erh6hten Spiegeln von Fibrinspalt- produkten, von mit dem Gastrographin- einlauf nachgewiesenen Insuffizienzen an der kolorektalen Anastomose beim Dickdarmkarzinom, die endoskopisch nachweisbaren Blutpunkte bei Streglfi- sionen und die kutanen Histaminreaktio- nen sin& je nach Studie, mit 10 bis 100% both, abet klinisch wenig rele- vant. Der mittlere Schweregrad, tiefe Beinvenenthrombose, Beckenabsze13, klinisch manifeste Blutung mit H'am- atemesis oder Teerstuhl und systemi- sche, kardiovaskulfire und respiratori- sche Instabilit~dt sind mit Ib is 10% sel- tener, aber klinisch relevant und immer noch in Studien testbar. Auch die schwersten Reaktionen weisen mit 0,1 bis 1% vergleichbare Raten auf, sind

Tab. 3. Klassen an Schweregraden mM lnzidenz yon Komplikationen bei chirurgischen Bedingun~en mit Prophylaxe. Prozentangaben aus Sensitivitfitsanalyse.

Kompl ika t ionen

Thrombo- embolie

Wund- infektion

StreB- ulkus

Histamin- freisetzung

Klassen an S c h w e r e g r a d e n und Inz idenz (%) I II III

Fibrinspalt- produkte (10-100)

Anastomosen- leck (20-50)

Endoskopische L~ision (20-80)

Hautreaktion (20-30)

Tiefe Beinvenen- thrombose (1-10)

Beckenabsze8 (1-5)

Klinisch manifeste Blutung (1-5)

Systemische Reaktion (1-5)

Lungenembolie (0,01-1)

Septischer Schock (0,1-0,5)

H~imorrhagische Gastritis (0,05-0,2)

Lebensbedrohliche Reaktion (0,1-0,5)

Themenschwerpunkt: PrAoperative MaSnahmen ACA zur Verhinderung perioperativer Komplikationen Heft 3 / 1992, 24. Jahrgang 132 I

[ram Hg] [ng/ml]

200q 10( Tier Nr. 17

150 4

10(

50

0

75

50

25

0

Infusion

Entbluten Ende (48/80 in Ringer) Ende

1 I ; I I

�9 , . ~ , (min) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Abb. 6. Blutdruckverlauf und Plasmahistaminspiegel von Tier Nr. 17 (NaCl-Priime- dikation) einer randomisierten kontrollierten Studie am Hund abet- verschiedene ProphylaxemaJ3nahmen zur Vermeidung lebensbedrohlicher anaphylaktoider Reak- tionen im perioperativen Bereich. Aus Dietz et al. (4). Siehe auch Tabelle 4.

Tab. 4. Prophylaxe lebensbedrohlicher Reaktionen auf 48/80 durch Histaminrezep- torenblockade oder Methylprednisolon beim Hund.

Prophylaxe

Kochsalz

H 1 H 1 + H 2 MP 3 MP 15

Hypotens ion (mm Hg, ~)

Histaminfre isetzung (ng/ml, x)

60 52 28 32

0 11 63 32 88 90

HI = 0,5 mg/kg i.v. Dimetinden H2 = 5 mg/kg i.v. Cimetidin

MP = 3 oder 15 mg/kg i.v. Methylprednisolon Randomisierte Studie, n = 12/Gruppe

Tab. 5. Inzidenz von anaphylaktoiden Reaktionen auf Chymopapain zur chemischen Nukleolyse beim symptomatischen Bandscheibenleiden. Nach Moss et al. (8).

E r e i g n i s s e

- Operierte (n) - Reaktanten (n,%)

- Todesf~ille (n) - Mortalit~it (%)

Per iode 1 Per iode 2 Per iode 3

- H 1 + H 2 H 1 + H 2 (1982) (1983) (1984)

1585 16 177 28 736 13 (0,82) 126 (0,78) 126 (0,44) 2 2 1 0,13 0,006 0,002

aber nur noch in epidemiologischen Stu- dien priJfbar. Selbst multizentrische kontrollierte Studien versagen bier. Die Inzidenz der Schweregrade von Hista- minfreisetzungsreaktionen ist aber so hoch, dab sie der von anderen Kompli- kationen entspricht, die bisher mit Pro- phylaxemal3nahmen bekfimpft wurden.

Die Verftigbarkeit einer Prophylaxe bei lebensbedrohlichen Komplikationen lie/5 sich - wie vorher begr~indet - nur im Tierversuch reproduzierbar nachwei- sen. Als Modell wurde hierfiJr die isovol- fimische Hfimodilution mit einem hista- minfreisetzenden Plasmasubstitut ent- wickelt - nach einer Serie von Experi-

menten mit der Arbeitsgruppe yon Messmer (Abb. 6). Nach raschem Ent- zug von 1 Drittel des zirkulierenden Blutvolumens erfolgte die Wiederher- stellung desselben mit Ringer-L~3sung. Ihr wurde 48/80, eine anaphylaktoide Reaktionen ausl6sende Substanz, in ei- her solchen Konzentration beigefiigt, da6 sie in mindestens 70% lebensbe- drohliche Reaktionen beim Versuchstier ausl6ste. Der Plasmahistaminspiegel entsprach dabei dem von Patienten mit schweren kardiovaskulSren Reaktionen, z. B. 80 ng/ml, ~ihnlich dem Zwischen- fall mit Humanalbumin.

I n d i k a t i o n f o r e ine r a n d o m i s i e r t e

k o n t r o l l i e r t e S t u d i e

Histamin wirkt im Herz-Kreislauf- System iiberwiegend an 2 Rezeptoren, den HI + H2-Rezeptoren. Diese Wir- kung l~il3t sich durch die Kombination HI- + H2-Blocker ausschalten. Eine ran- domisierte kontrollierte Studie im Tier- versuch mit den vorher genannten Be- dingungen ist in Tabelle 4 dargestelh. Die g~ingigen Alternativen sind keine Prophylaxe, nur das Ht-Antihistamini- kum der Antisthesieprfimedikation wie Prometazin (Atosil), unsere HI- + H2- Prophylaxe mit Dimetinden und Cimeti- din, die von Immunologen empfohlene Kortikosteroidmedikation oder die hohe Dosis an Methylprednisolon, wie sie bei Schockzusdinden Verwendung findet.

Eine Senkung des mittleren arteriellen Blutdrucks von 60 mm Hg bedeutet beim Hund eine schwere Hypotension. Sie entspricht 52 ng/ml Plasmahistamin, 2 Tiere starben in dieser Versuchsgrup- pe innerhalb 30 min. Der Hl-Rezeptor- antagonist Dimetinden (Fenistil) ver- minderte diese Reaktion, abet erst die Kombination Dimetinden-Cimetidin- Tagamet war klinisch erfolgreich. Die ~ibliche niedrigere Dosis des Kortiko- steroids war v611ig erfolglos, die hohe Dosis, wie im septischen Schock verab- reicht, war sogar gef~ihrlich - ein v611ig ~iberraschendes Resultat, das sich in ei- her klinischen Studie beim septischen Schock danach best~tigte. Der h6chste nach 2 g Methylprednisolon gemessene Plasmahistaminspiegel betrug 90 ng/ml.

Die Ergebnisse von 12 kontrollierten klinischen Studien werden hier nicht prtisentiert, die alle die Wirksamkeit der perioperativen Antihistaminprophylaxe gegen kardiovaskul~ire und respiratori- sche Instabilitfit unter Beweis stellen (5).

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ZUSAMMENSETZUNG: 1 Fertigspritze TISSUCOL* LtJsurtg (1 ml) tiefgefroren enthalt: Clottierbares Protein 75~115 mg, davon Fibrinogen 70-110 mg und Plasma- fibronektin 2-9 mg; Faktor Xll110-50 E; Plasminogen 0,04-0,12 mg; Aprotinin 3000 KIE. 1 Fertigspritze Thrombinl6sun.g (1 ml) tiefgefroren enthalt: Thrombin, bovin 500 IE; Calciumchtorid 2H20 40 pmol = 5,88 rag; 1 Ged]tesatz zur Anwendung mit Applikations- system DUPLQJECT ~'. ANWENDUNGSGEBIETE: Tissucol Duo Quick wird zur Blutstillung, Abdichtung, Gewebeklebung und Unterstdtzung der Wundheilung eingesetzt, wenn mit konventionellen Methoden kein gleichwertiger ErfoTg erzielt werden kann. Hierbei wfrd zum Teil auch biokompatibJes Material wie Kollagenvlies als Tr~ger- und Verstarkermateriat miteingesetzt. Beispiele fLir die Anwendung sind dem Beipacktext zu entnehmen. GEGENANZEIGEN: Fur die Klebung von Nervenanastomosen sollte Tissucol Duo Quick wegen des hohen Aprotiningehaltes der TISSUCQL-L6sung (3000 KIE/ml) nicht verwendet werden, da durch die range Resorptionszeit des verfestigten Fibrinklebers die Entstehung yon Fibrosen nicht ausgeschlossen werden kann Schwangerschaft und Stillperiode: Unerwunschte Wirkungen wahrend der Schwangerschaft und Still- perJode sind nicht bekannt Entsprechend den heute allgemein gegebenen Empfehiungen sollten Arznei mittel wahrend der Schwangerschaft nut unter strenger IndikatJonsstellung angewendet werden

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Themenschwerpunkt: P~operative Ma6nahmen A C A zur Verhinderung perioperativer Komplikationen Heft 3 / 1992, 24. Jahrgang 134 ] Dies war ja die unbefr iedigende Aus- gangssi tuation unserer Probleml6sungs- strategie. Viel wichtiger, well klinikn~i- her, sind die Resultate ether Feldstudie mit Chymopapain , e inem in der Neuro- chirurgie eingesetzten Mittel gegen ein kl inisch manifestes Bandscheibenle iden (Tab. 5). Die Studie wurde von J. Moss aus Boston an 120 arnerikanischen Kli- niken durchgefi ihrt - rnit e inem auBeror- dentl ich hohen Aufwand an Studienor- ganisation. In der I. Phase der Studie wurden etwa 1% schwere anaphylaktoi- de Reakt ionen mit His taminfre ise tzung gemessen, und 2 Patienten, also e twa 1%, starben an diesen ZwischenfS_llen. In der 2. und 3. Periode wurde systerua- tisch eine Ant ih is tamin-Hl + H2-Pro- phytaxe verabreicht. Trotz einer ~ihnli- chen Rate an Zwischenffi l len wurde aber

der Schweregrad der Reakt ionen erheb- lich vermindert . Es starben bet einer hO- heren Zahl von Behandet ten etwa 20faeh weniger Pat ienten an diesen un- erwfinschten Reaktionen - ein Nachweis fiir die Effizienz der neuen Pr~nedikation.

Die Frage der Nebenwirkungen der HI + H2-Prophylaxe bet e i n m a l i g e r Ap- pl ikation lassen sich sicher damit beant- worten, da6 sie min imal sind und in el- nero Bereich von 1 : 10.000 fiir Hypo- tension oder Leukopenie liegen. Die Ko- s ten-Nutzen-Analyse ist wichtiger und sicherlich nicht so suffizient beantworte t wie for die Thromboerubol ie (6). Aber ein Tag in der Intensivstat ion kostet e twa 2000 DM, eine Packung der Pro- phy laxemedikamente 10 DM. Also k6n- nen 200 Pat ienten ruit Ant ihis taminika behandel t werden, urn einen Patienten

Blackwell-MZV, Medizinische Zeitschriftenverlagsgesellschafl m.b.H., Tel. 0222/889 36 46, 889 36 47, Fax: 0222/889 36 47 24, Feldgasse 13, A- 1238 Wien.

mit einer l ebensbedroh l ichen Reaktion auf die Narkosee in le i tung auszuglei- ehen. Da die Inzidenz dieser Reakt ionen aber in de r Mainz-Marburg-Studie 1 : 50 war (1), verhielt sich die Prophy- laxe kos t ene f f ek t i v !

Die per iopera t ive Histamin-H1 + H2- Prophylaxe ist nur ein Beispiel und Fall fur ~ihnliche Prob leme wie die Ant ibiot i - kaprophylaxe , Throruboseprophylaxe vor gr6Beren chi rurgischen Eingriffen. Rat ionel le MaBnahruen helfen, n icht nur die Ris iken des chi rurgischen Eingriffs zu min imie ren , sondern e rh6hen auch das Vers t~ndnis far eine irnruer komple- xer werdende chirurgische Pathophysio- logie ( 7 ) .

Literatur

(1) Duda D, Menke H, Lorenz W, Rugeles MS, Stinner B, Weber D, Kapp B, Junginger T, Dick W: Histamine release during induction of anaesthesia and preparation for operation in patients under- going general surgery: Incidence and clinically se- vere cases. Agents Actions, Special Conference, C143-C154 (1992). (2) Lorenz W, Dietz W, Ennis M, Stinner B, Doe- nicke A: Histamine in anaesthesia and surgery: Causality analysis. In Uvn~.s B (ed): Handbook of Experimental Pharmacology, Vol 97. Berlin-Hei- delberg, Springer, 1991, pp 385-439. (3) Sattler J, Lorenz W, Lindlar R, Schiller U: Histamine in duodenal ulcer, stress-induced lesions and upper gastrointestinal bleeding: Causality an- alysis. In Uvn~is B (ed): Handbook of Experimental Pharmacology, VoL 97. Berlin-Heidelberg, Sprin- ger, 1992, pp 441-472. (4) Dietz W, Lennartz H, K6pf I, Schmal A, Kaiser U, Lorenz W: Lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen im perioperativen Zeitraum: Blockade durch Histamin H t- und H2-Antagonisten oder Me- thylprednisolon? Chir Forum Exp Kiln Forsch 1987:333-337. (5) Lorenz W, Ennis M, Doenicke A, Dick W: Perioperative uses of histamine antagonists. J Clin Anesth 1990;2:345-360. (6) Bergquist D, Jendteg S, Lindgren B, Mtitzsch T, Persson U: The Economics of General Thrombo- embotic Prophylaxis. World J S urg 1988;12:349- 355. (7) Hesterberg R, Lorenz W: Pathophysiologie des operativen Eingriffes. In Berchthold R, Hamel- mann H, Peiper HJ (eds): Chirurgie. M0.nchen- Wien-Baltimore, Urban & Schwarzenberg, 1990, pp 75-88. (8) Moss J, Roizen MF, Nordby EJ, Thisted R, Apfelbaum JL, McDermott DJ: Decreased inci- dence and mortality of anaphylaxis to chymopa- pain. Anest Analg 1985;64:1197-1201. (9) Stinner B, Dietz W, Lorenz W, Rothmund M: "Think aloud technique" ffir dichotome Entschei- dungsprozesse: ein neue~ Studiendesign ftir um- stri~tene ProphyiaxemaBnahmen zur Reduzierung dcs perioperativen Risikos. Langenbecks Arch Chir Suppl Chir Forum 1990;171-176, (l(I) Doenicke A, Ennis M, Lorenz W: Histamine re/ease in anaesthesia and surgery: a .~ystematic approach to risk in the perioperative period, in Sage DJ (ed): Anaphylactoid Reactions in Anesthesia. lnternation Anesthesiol Clin 1985:23:41-66.