Rev Bras Anestesiol. 2014;64(3):145---151

REVISTABRASILEIRA DEANESTESIOLOGIA Official Publication of the Brazilian Society of Anesthesiology

www.sba.com.br

SCIENTIFIC ARTICLE

Randomized, controlled trial comparing the effects of anesthesiawith propofol, isoflurane, desflurane and sevoflurane on painafter laparoscopic cholecystectomy

Jaime Ortiza,∗, Lee C. Changa, Daniel A. Tolpina, Charles G. Minardb, Bradford G. Scottc,Jose M. Riversa

a Department of Anesthesiology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, United Statesb Dan L. Duncan Institute for Clinical and Translational Research, Baylor College of Medicine, Houston, TX, United Statesc Michael E. DeBakey Department of Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, TX, United States

Received 11 December 2012; accepted 20 March 2013Available online 11 October 2013

KEYWORDSLaparoscopiccholecystectomy;Pain;Propofol;Inhalationalanesthetics

AbstractBackground: Pain is the primary complaint and the main reason for prolonged recovery afterlaparoscopic cholecystectomy. The authors hypothesized that patients undergoing laparoscopiccholecystectomy will have less pain four hours after surgery when receiving maintenance ofanesthesia with propofol when compared to isoflurane, desflurane, or sevoflurane.Methods: In this prospective, randomized trial, 80 patients scheduled for laparoscopic cholecys-tectomy were assigned to propofol, isoflurane, desflurane, or sevoflurane for the maintenanceof anesthesia. Our primary outcome was pain measured on the numeric analog scale four hoursafter surgery. We also recorded intraoperative use of opioids as well as analgesic consumptionduring the first 24 h after surgery.Results: There was no statistically significant difference in pain scores four hours after surgery(p = 0.72). There were also no statistically significant differences in pain scores between treat-ment groups during the 24 h after surgery (p = 0.45). Intraoperative use of fentanyl and morphinedid not vary significantly among the groups (p = 0.21 and 0.24, respectively). There were no dif-ferences in total morphine and hydrocodone/APAP use during the first 24 h (p = 0.61 and 0.53,respectively).Conclusion: Patients receiving maintenance of general anesthesia with propofol do not haveless pain after laparoscopic cholecystectomy when compared to isoflurane, desflurane, or

sevoflurane.© 2013 Sociedade Brasileira de Anestesiologia. Published by Elsevier Editora Ltda. All rightsreserved.

∗ Corresponding author.E-mail: jaimeo@bcm.edu (J. Ortiz).

I

Pp

0104-0014/$ – see front matter © 2013 Sociedade Brasileira de Anestesiohttp://dx.doi.org/10.1016/j.bjane.2013.03.011

ntroduction

ain is the primary complaint and the main reason forrolonged recovery after laparoscopic cholecystectomy.1

logia. Published by Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.

1

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46

revious studies investigating postoperative pain afteraparoscopic cholecystectomy reported large amounts ofnter-individual variation.2 Pain after laparoscopic chole-ystectomy has three components: incisional pain, visceralain, and referred shoulder pain.2 Over the past 20 years,everal studies have examined this issue using a multimodalpproach to postoperative pain management after laparo-copic cholecystectomy.3---8

The inhalational anesthetics isoflurane, desflurane andevoflurane are commonly used to provide maintenancef general anesthesia during surgery. Certain inhalationalgents reportedly increase sensitivity to pain at loweroncentrations as present during emergence, but relieveain at higher concentrations.9 The differential effects ofnhalational agents on nociceptive pathways may influenceostoperative pain development. Specifically, investigatorsave shown that isoflurane hyperalgesia may be modulatedy the nicotinic receptor.10

Clinical studies examining propofol versus inhalationalgents for the maintenance of general anesthesia revealotential benefits to propofol administration which include:mprovements in well-being, decreased postoperative paincores, and decreased incidence of postoperative nauseand vomiting (PONV).11---14 However, not all of these studiesere designed or powered to look specifically at postopera-

ive pain. A study by Fassoulaki15 did not show any differencen postoperative pain scores after abdominal hysterectomyr myomectomy when comparing propofol, desflurane, andevoflurane for maintenance of anesthesia. The conflictingndings with regard to the potential analgesic benefit ofropofol use for maintenance of anesthesia have resultedn a number of varying opinions within the anesthesiologyiterature.16---18

To our knowledge, no study investigating differences inostoperative pain following laparoscopic cholecystectomyas been reported in the literature comparing mainte-ance of anesthesia with propofol, isoflurane, desflurane,r sevoflurane. The authors felt it would be important toompare propofol to all three of the commonly used inhala-ional agents in this study, as different results have beenound when comparing propofol to each of the separategents.11---15 Our hypothesis was that maintenance of anes-hesia with propofol will result in less pain four hours afteraparoscopic cholecystectomy when compared to isoflurane,esflurane, or sevoflurane.

atients, materials and methods

atient recruitment

he study protocol was approved by the Baylor College ofedicine IRB in August 2009 and registered at ClinicalTri-ls.gov (NCT00983918, September 2009). Informed, writtenonsent was obtained from 80 inpatients between the agesf 18 and 64 classified as American Society of Anesthesiolo-ists (ASA) physical status I, II, or III, scheduled to undergoaparoscopic cholecystectomy at Ben Taub General Hospi-

al in Houston, Texas. Patients were excluded if any of theollowing applied: scheduled for outpatient surgery, sched-led for open cholecystectomy, renal dysfunction (Cr > 1.2),llergy to any of the study medications, chronic opioid use at

waft

J. Ortiz et al.

ome, or inability to properly describe postoperative pain tonvestigators (e.g., language barrier, neuropsychiatric dis-rder). Patients were enrolled by study investigators fromeptember 23, 2009 to June 10, 2010. Study recruitmentas placed on hold from December 23, 2009 to March 9,010 due to a local shortage of propofol.

andomization

atients were assigned to one of four study groups using computer randomization scheme generated by a depart-ent administrator using the website Randomization.com

http://www.randomization.com). Patients had an equal5% chance of assignment to any of the groups. Group assign-ents were placed inside numbered opaque envelopes as

ollows: Group P --- maintenance of anesthesia with propofolnfusion; Group I --- maintenance of anesthesia with isoflu-ane; Group D --- maintenance of anesthesia with desflurane;nd Group S --- maintenance of anesthesia with sevoflurane.pon enrollment, all subjects were familiarized with theumerical analog scale (NAS) and the postoperative painoutine. It was explained that a score of ‘‘0’’ representedo pain and a score of ‘‘10’’ represented the worst painmaginable. Patients, surgeons and nurses assessing paincores were blinded with regard to group assignment andnesthetic agent. The members of the anesthesia team per-orming the general anesthetic were not blinded.

nesthetic technique

fter placement of a peripheral venous catheter, a lac-ated ringer’s infusion was started. A preoperative paincore at rest was recorded at this time. Standard moni-oring and Bispectral index (BIS) (Aspect Medical Systems,orwood, MA) monitoring were applied for all groups. Mida-olam 1---2 mg IV was given for anxiolysis as needed. Afterre-oxygenation with 100% oxygen, anesthesia was inducedith fentanyl 2 mcg/kg, lidocaine 1 mg/kg, and propofol.5 mg/kg. Tracheal intubation was facilitated with eitheruccinylcholine 1---2 mg/kg or rocuronium 0.6 mg/kg.

Maintenance of anesthesia was provided as follows:roup P --- propofol infusion, Group I --- isoflurane, Group

--- desflurane, and Group S --- sevoflurane. The amount ofnesthetic for all groups was titrated to maintain a BIS valueetween 30 and 50 during the procedure. Muscle relaxationas maintained with rocuronium. Additional administrationf fentanyl 50---100 mcg was given at the discretion of thenesthesia team during the procedure. All patients receivedndansetron 4 mg IV and ketorolac 30 mg IV after removal ofhe gallbladder. Neuromuscular blockade was antagonizedith neostigmine and glycopyrrolate at the end of surgery.he anesthesia team was instructed to give morphine aseeded at the end of the procedure to assist with emer-ence.

All patients received a standard laparoscopic cholecys-ectomy with pneumoperitoneum pressures maintained at5 mm Hg throughout. A total of 10 mL of bupivacaine 0.25%

as injected subcutaneously at the trocar insertion sitesfter wound closure by the surgical team as follows: 3 mLor each of the 10 mm trocar incisions, and 2 mL for each ofhe 5 mm trocar incisions.

Acvo1daaTwo

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Pain after laparoscopic cholecystectomy

Postoperative care and pain assessment

Time of arrival to the post-anesthesia care unit (PACU)became Time 0 for our pain assessments. Pain at restwas recorded for each patient using the NAS (0---10) atTime 0, and at 1, 2, 4, 8, 12, and 24 h after the surgerywas completed. All patients were placed on a postop-erative analgesic regimen which included hydrocodone5 mg/acetaminophen 500 mg tablets, 2 tablets given for mildpain (NAS 3---5) every 6 h with a maximum of 6 tablets in a24 h period, and morphine 4 mg IV, given every 3 h for severepain (NAS 6---10). Pain scores were recorded by the PACU andfloor nurses taking care of the patient without knowledgeof patient group assignment. In addition, analgesic use andPONV events during the first 24 h were recorded.

Statistics

The primary outcome was postoperative pain scores on theNAS from 0 to 10 four hours after surgery. The secondaryoutcome was pain scores during the first 24 h after surgery.

tcaT

Assessed for e

Randomi

Sevoflurane (n=20) Isoflurane (n=20)

Lost to follow-up (n=0)Lost to follow-up (n=0)

Analysed (n=18)® Excluded from analysis–open cholecystectomy (n=2)

Analysed (n=18)® Excluded from analysis–open cholecystectomy (n=2)

Figure 1 CONSORT

147

study by Gupta19 reported that pain after laparoscopicholecystectomy had a standard deviation of ±2 on theisual analog scale. Assuming a common standard deviationf 2.5 units since we used a numerical analog scale, a total of8 patients per group would be required to detect a 3 unitifference between two groups with 80% power assuminglpha = 0.01. An alpha = 0.01 level was assumed to maintainn overall Type I error rate of 0.05 for multiple comparisons.o account for any patient dropouts or missing patient data,e planned to enroll 20 patients per study group for a totalf 80 patients.

Patient demographics, surgery characteristics, analgesicse, and pain scores were compared across treatmentroups. A one-way ANOVA model was used to compareean postoperative pain scores at four hours after surgery

cross treatment groups as well as continuously measuredaseline and surgical covariates. Categorical variables wereompared using Fisher’s exact test. The overall effect of

reatment groups during the first 24 h after surgery wasompared using a general linear mixed model assumingn unstructured covariance matrix of correlated errors.he model included fixed effects for treatment group,

ligibility (n=97)

zed (n=80)

Propofol (n=20) Desflurane (n=20)

Lost to follow-up (n=0)Lost to follow-up (n=0)

Analysed (n=18)® Excluded from analysis–open cholecystectomy (n=2)

Analysed (n=20)® Excluded from analysis–open cholecystectomy (n=0)

Excluded (n=17)® Not meeting inclusion criteria (n=8)® Declined to participate (n=9)

flow diagram.

148 J. Ortiz et al.

Table 1 Patient demographics and surgical characteristics.

PROP ISO DES SEVO(n = 18) (n = 18) (n = 20) (n = 18)

Age 29(7) 34(12) 33(12) 34(14)Weight (kg) 76(22) 80(16) 77(27) 74(16)Height (in.) 62(2) 63(3) 63(3) 63(4)Female 18(100) 16(89) 14(70) 15(83)ASA class

1 10(55) 5(28) 5(25) 7(39)2 7(39) 13(72) 14(70) 10(55)3 1(6) 0(0) 1(5) 1(6)

DiagnosisAC 11(61) 10(55) 12(60) 9(50)BC 4(22) 5(28) 3(15) 8(44)GP 3(17) 3(17) 5(25) 1(6)

Surgery time (min) 93(16) 102(45) 88(23) 86(28)Anesthesia time (min) 148(19) 155(47) 142(24) 142(33)Estimated blood loss (mL) 39(25) 47(54) 42(34) 37(28)

NauseaNo 15(83) 13(72) 16(80) 16(89)Yes 3(17) 5(28) 4(20) 2(11)

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Continuous variables are presented as mean(SD) and categorical v

ime, and group---time interaction term. Treatment and timeere modeled as categorical variables. The model waslso adjusted for covariates including age, weight, height,ex, ASA classification, diagnosis, intraoperative morphine,ntraoperative fentanyl, surgery time, anesthesia time, andstimated blood loss. Statistical significance was assessedt ˛ = 0.05. All analyses were performed using SAS 9.2 (SASnstitute Inc., Cary, NC).

esults

he CONSORT patient flow diagram is shown in Fig. 1. A totalf 80 patients were prospectively enrolled in the study. Sixatients were subsequently excluded from the final analysesecause they met one of the exclusion criteria (conver-ion of laparoscopic to open procedure). The remaining4 patients included in the final analyses were distributeds follows: 20 patients in the desflurane group, and 18atients each in the propofol, isoflurane, and sevofluraneroups.

Our overall patient population was 85% female. The pop-lation was 85% Latin American, 6.25% Caucasian, 6.25%frican American, and 2.5% Asian. The preoperative diag-oses were distributed as follows: acute cholecystitis in 56%,iliary colic in 28%, and gallstone pancreatitis in 16% of theatients.

A summary of demographic and surgical data is shownn Table 1. Table 2 summarizes the analgesic consumptionata. We did not find a statistically significant differ-nce in the intraoperative use of fentanyl and morphine

etween the groups (p = 0.21 and 0.24, respectively). Addi-ionally, there were no differences in total morphine andydrocodone/APAP use during the first 24 h (p = 0.61 and.53, respectively).

lps

les are presented as n(%).

Fig. 2 shows pain scores for the first 24 h for all groups.here was no statistically significant difference in paincores four hours after surgery (p = 0.72). Differences inain scores between treatment groups did not depend onime (p = 0.43), and the interaction term was removed fromhe model. There were no statistically significant differ-nces in pain scores between treatment groups (p = 0.45).ime was significantly associated with pain score (p < 0.001).ven after adjusting for preoperative pain scores, treatmentroups were not statistically different (p = 0.42). Patient ageas significantly associated with pain score (p < 0.001). Onverage, pain scores decreased by 0.7 units for every 10-yearncrease in age. Otherwise, no other covariates were signifi-antly associated with postoperative pain scores (p >= 0.16).

The largest differences between mean pain scoresccurred one hour after arrival to PACU. All pairwise com-arisons were tested for significant differences using anndependent, two-sample t-test. After adjusting for multi-le comparisons using the Bonferroni correction, only theifference between propofol and desflurane was statisticallyignificant (p = 0.04). All other comparisons were not signif-cant (p >= 0.07) assuming an overall Type 1 error rate of.05.

iscussion

he results of this study do not support the hypothesis thatatients receiving maintenance of anesthesia with propofolave less pain four hours after laparoscopic cholecystectomyhen compared to isoflurane, desflurane, or sevoflurane.

Our findings differ from recent studies that reportedower pain scores after surgery in patients anesthetized withropofol when compared to isoflurane or sevoflurane.11,12 Atudy by Cheng11 showed an analgesic benefit of propofol

Pain after laparoscopic cholecystectomy 149

Table 2 Analgesic comparison.

PROP ISO DES SEVO p(n = 18) (n = 18) (n = 20) (n = 18)

Preop pain score (0---10) 1.3(2.4) 0.4(1.1) 1.7(2.1) 1.1(2.1) 0.28Intraop fentanyl

>250 mcg 6(33) 11(61) 8(40) 5(28)<250 mcg 12(67) 7(39) 12(60) 13(72) 0.21

Intraop morphine (mg) 6.1(4.3) 5.1(4.1) 3.6(4.0) 6.1(4.8) 0.2424 h morphine (mg) 16(8) 15(11) 12(7) 13(8) 0.61Hydrocodone/APAP (#) 1.9(1.8) 1.9(2.1) 2.2(1.6) 1.3(1.8) 0.53

Continuous variables are presented as mean(SD) and categorical variables are presented as n(%). p-values obtained by comparing summarymeasures across treatment groups using one-way ANOVA for continuously measured variables and Fisher’s exact test for categoricalvariables.

P

10

8

6

4

2

0

I D S P I D S P I D S P I D

Anesthetic type

hour = 0 hour = 1 hour = 2 hour = 4 hour = 8 hour = 12 hour = 24

Pai

n sc

ore

S P I D S P I D S P I D S

dard

apwTbotpst

Figure 2 Mean pain scores and stan

when compared to isoflurane, but only two pain scores wererecorded after the first hour, at 2 and 24 h after surgery. Thestudy by Tan12 showed patients had less pain with propo-fol when compared to sevoflurane, but only looked at painscores during the first four hours after surgery. In contrast,our study showed no significant difference in pain scoresfor the sevoflurane and propofol groups throughout the 24 hpostoperative period.

Advocates of utilizing propofol for maintenance of anes-thesia often refer to studies linking inhaled anesthetics

and pain on the biochemical level. For example, Zhang9

and Flood10 both reported on the hyperalgesic qualitiesof isoflurane. Recently, isoflurane and desflurane werefound to activate transient receptor potential (TRP)-A1 in

got

errors by time and anesthetic type.

concentration-dependent manner.20 TRP-A1 is present ineripheral nociceptors. This same effect was not observedith halothane or sevoflurane, suggesting that activation ofRP-A1 may play a role in the development of hyperalgesiay the irritant volatile anesthetics.20 Although patients inur study that were anesthetized with desflurane were foundo have more pain one hour after surgery when compared toropofol, this difference was not found to be statisticallyignificant at any of the other measured time points duringhe first 24 h.

Although we were unable to show that propofol has anal-esic benefits when compared to the inhalational agents,ur study has limitations. This study was powered based onhe primary outcome of postoperative pain scores and not on

1

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1

1

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50

nalgesic consumption over the first 24 h. Although we foundo statistically significant differences in the use of fen-anyl, morphine, or hydrocodone/APAP in our study groups,his may need further investigation using a study poweredor that specific outcome. Some of the statistical methodssed to analyze the data make normality assumptions, buthe NAS is inherently non-normal. However, nonparamet-ic analysis using Kruskal---Wallis and Kolmogorov---Smirnovests yielded nearly identical results. The only notable dif-erence was that the Bonferroni adjusted p-value comparingropofol and desflurane one hour after surgery was no longerignificant (p = 0.12).

In addition, we modeled our protocol based on the com-on postoperative pain management of patients at our

nstitution, which includes a multimodal approach with localnesthetics, NSAIDS and opioids. These analgesic agentsffect postoperative pain and could mask any differencesetween propofol and the inhalational agents. For compari-on purposes, patients received postoperative PCA morphinen the study by Cheng11 which showed that patients anes-hetized with propofol had less pain compared to isofluranefter open uterine surgery. Patients undergoing diagnosticaparoscopic gynecological surgery in the study by Tan12 hadess pain after propofol when compared to sevoflurane, buteceived paracetamol, diclofenac, dexamethasone, mor-hine and oxycodone as part of their multimodal regimen.

We chose to use propofol as the IV induction agent forll groups in this study since this is common practice atur institution. Although it can be argued that an inhalationnduction would be the best study design for the patientseceiving maintenance of anesthesia with isoflurane, des-urane, or sevoflurane, the risk of aspiration in this patientopulation and difficulties with inhalation inductions indult patients made this impractical. Therefore, we cannotisregard any potential effects on pain that an inductionose of propofol could have on all groups.

Another potential confounder is that some of our patientseceived succinylcholine at the anesthesiologist’s discre-ion. We felt it was important to allow this choice as manyatients in our study population have risk factors for aspi-ation or difficult ventilation and intubation, and as such,he use of succinylcholine may be preferred over rocuro-ium for induction and intubation. It is possible that somef our patients may have had post fasciculation muscle painaused by succinylcholine which could have affected ourostoperative pain assessments.

Many previous clinical studies on pain after laparoscopicholecystectomy commonly have a patient population with

primary diagnosis of biliary colic and surgery is usually per-ormed in the outpatient setting. A majority of patients inur study were undergoing operation for acute cholecysti-is. This subgroup of patients may have more pain duringhe perioperative period when compared to patients with arimary diagnosis of biliary colic or gallstone pancreatitis.his increased perioperative pain in our patient populationould mask any potential difference between the mainte-ance agents. However, this heterogeneous population is aommon patient mix at many community hospitals.

In conclusion, maintenance of general anesthesia withropofol did not lead to decreased pain scores fourours after laparoscopic cholecystectomy when com-ared to isoflurane, desflurane, or sevoflurane. Further,

1

J. Ortiz et al.

ell-designed studies are needed to ascertain whetherropofol has any beneficial effect on postoperative painhen compared to the inhalational agents after other sur-ical procedures in the setting of multimodal analgesia.

onflicts of interest

he authors declare no conflicts of interest.

cknowledgements

e are grateful to Dr. Robert M. Bryan Jr., Professor of Anes-hesiology at Baylor College of Medicine, for assisting us withata analysis. This study was supported, in part, by the Dan. Duncan Institute for Clinical and Translational Research.

eferences

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REVISTABRASILEIRA DEANESTESIOLOGIA Publicação Oficial da Sociedade Brasileira de Anestesiologia

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ARTIGO CIENTÍFICO

Estudo randômico controlado que compara os efeitos da anestesiacom propofol, isoflurano, desflurano e sevoflurano sobre a dorpós-colecistectomia videolaparoscópica

Jaime Ortiza,∗, Lee C. Changa, Daniel A. Tolpina, Charles G. Minardb, Bradford G. Scottc

e Jose M. Riversa

a Departamento de Anestesiologia, Baylor College of Medicine, Houston, TX, Estados Unidosb Dan L. Duncan Institute for Clinical and Translational Research, Baylor College of Medicine, Houston, TX, Estados Unidosc Michael E. DeBakey Department of Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, TX, Estados Unidos

Recebido em 11 de dezembro de 2012; aceito em 20 de março de 2013Disponível na Internet em 8 de fevereiro de 2014

PALAVRAS-CHAVEColecistectomialaparoscópica;Dor;Propofol;Anestésicosinalatórios

ResumoJustificativa e objetivo: a dor é a principal queixa e também o motivo principal de recuperacãoprolongada pós-colecistectomia laparoscópica. A nossa hipótese foi que os pacientes submeti-dos à colecistectomia laparoscópica apresentariam menos dor quatro horas após a cirurgia serecebessem manutencão anestésica com propofol em comparacão com isoflurano, desfluranoou sevoflurano.Métodos: neste estudo prospectivo e randômico, 80 pacientes agendados para colecistectomialaparoscópica foram designados para receber propofol, isoflurano, desflurano ou sevofluranopara manutencão da anestesia. Nosso desfecho primário foi dor mensurada em escala analógicanumérica quatro horas após a cirurgia. Também registramos o uso intraoperatório de opiáceos,bem como o consumo de analgésicos durante as primeiras 24 horas pós-cirúrgicas.Resultados: não houve diferenca estatisticamente significante nos escores de dor quatro horasapós a cirurgia (p = 0,72). Também não houve diferenca estatisticamente significativa nos esco-res de dor entre os grupos de tratamento durante as 24 horas pós-cirúrgicas (p = 0,45). O usointraoperatório de fentanil e morfina não variou significativamente entre os grupos (p = 0,21 e0,24, respectivamente). Não houve diferenca no consumo total de morfina e hidrocodona/APAPdurante as primeiras 24 horas (p = 0,61 e 0,53, respectivamente).Conclusão: os pacientes que receberam propofol para manutencão da anestesia geral nãoapresentaram menos dor pós-colecistectomia videolaparoscópica em comparacão com os que

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receberam isoflurano, desfl © 2013 Sociedade Brasileira dedireitos reservados.

∗ Autor para correspondência.E-mail: jaimeo@bcm.edu (J. Ortiz).

0034-7094/$ – see front matter © 2013 Sociedade Brasileira de Anestesiologhttp://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2013.03.011

o ou sevoflurano.

Anestesiologia. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Todos os

ia. Publicado por Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

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dor é a principal queixa e o principal motivo para recuperacão prolongada pós-colecistectomia laparo-cópica.1 Estudos prévios que investigaram a dor pós-colecistectomia laparoscópica relataram uma grandeariacão entre os indivíduos 2. A dor pós-colecistectomiaideolaparoscópica tem três componentes: dor incisional,or visceral e dor referida no ombro.2 Nos últimos 20 anos,ários estudos examinaram essa questão com o uso de umabordagem multimodal para o manejo da dor pós-operatóriapós colecistectomia laparoscópica.3---8

Os anestésicos inalatórios (isoflurano, desflurano e sevo-urano) são comumente usados para garantir a manutencãoa anestesia geral durante a cirurgia. Há relato de que cer-os agentes inalatórios aumentam a sensibilidade à dor emoncentracões mais baixas como as presentes durantemergências, mas aliviam a dor em concentracões maislevadas.9 Os efeitos diferenciais dos agentes inalatórios emias nociceptivas podem influenciar o desenvolvimento daor pós-operatória. Investigadores demonstraram, especifi-amente, que a hiperalgesia associada ao isoflurano podeer modulada pelo receptor nicotínico.10

Estudos clínicos que avaliaram o propofol versus agentesnalatórios para manutencão da anestesia geral revelaram osotenciais benefícios da administracão de propofol, dentres quais: melhoria do bem-estar, diminuicão do escore de doro pós-operatório e da incidência de náuseas e vômitos noós-operatório (NVPO).11---14 Porém, nem todos esses estudosoram desenhados ou imponderados para avaliar especifi-amente a dor pós-operatória. Um estudo conduzido porassoulaki15 não mostrou qualquer diferenca nos escores deor pós-operatória após histerectomia abdominal ou mio-ectomia, quando propofol, desflurano e sevoflurano foram

omparados para manutencão da anestesia. As conclusõesivergentes no que diz respeito ao potencial benefício anal-ésico do uso de propofol para manutencão da anestesiaesultaram em opiniões variadas na literatura.16---18

Pelo que sabemos, não há estudo que investigue asiferencas em dor pós-operatória após colecistectomiaaparoscópica na literatura e que tenha comparado aanutencão da anestesia com propofol, isoflurano, desflu-

ano ou sevoflurano. Consideramos que seria importanteeste estudo comparar propofol com os três agentes inala-órios comumente usados, pois resultados diferentes foramncontrados quando propofol foi comparado com cada umesses agentes isoladamente.11---15 A nossa hipótese é que aanutencão da anestesia com propofol resultará em menosor quatro horas após a colecistectomia laparoscópica emomparacão com isoflurano, desflurano ou sevoflurano.

acientes, materiais e métodos

ecrutamento de pacientes

protocolo do estudo foi aprovado pelo Baylor College ofedicine IRB em agosto de 2009 e registrado no ClinicalTri-

ls.gov (NCT00983918, setembro de 2009). Consentimentonformado assinado foi obtido de 80 pacientes com ida-es entre 18 e 64 anos, classificados como ASA I, II ouII, de acordo com a classificacão da Sociedade Americana

aoTr

J. Ortiz et al.

e Anestesiologistas, programados para serem submetidos colecistectomia laparoscópica no Ben Taub General Hos-ital, em Houston, Texas. Os critérios de exclusão forams seguintes: pacientes agendados para cirurgia ambulato-ial, colecistectomia a céu aberto, disfuncão renal (Cr > 1,2),lergia a qualquer um dos medicamentos do estudo, usorônico de opiáceos em casa e incapacidade de descreverorretamente a dor no pós-operatório para os pesquisadorespor exemplo, barreira linguística, transtorno neuropsiquiá-rico). Os pacientes foram inscritos de 23 de setembro de009 a 10 junho de 2010 por pesquisadores do estudo. Oecrutamento do estudo foi provisoriamente interrompidoe 23 de dezembro de 2009 a 9 de marco de 2010 porausa de uma escassez local de propofol.

andomizacão

s pacientes foram divididos em quatro grupos de estudo porm administrador do departamento que usou um esquemae randomizacão gerado por computador por meio do siteandomization.com (http://www.randomization.com). Osacientes tinham a mesma probabilidade de 25% de seremesignados para qualquer um dos grupos. As designacões dosrupos foram colocadas dentro de envelopes pardos nume-ados, como a seguir: Grupo P, manutencão da anestesia comerfusão de propofol; Grupo I, manutencão da anestesiaom isoflurano; Grupo D, manutencão da anestesia com des-urano; Grupo S, manutencão da anestesia com sevoflurano.pós a inscricão, todos os indivíduos foram instruídos sobre

uso da escala analógica numérica (EAN) e sobre a rotinae dor pós-operatória. Explicou-se aos pacientes que umscore ‘‘0’’ representava nenhuma dor e um escore ‘‘10’’epresentava a pior dor imaginável. Os pacientes, cirurgiões

enfermeiros que avaliaram os escores de dor desconheciam designacão do grupo e o agente anestésico. Os membrosa equipe que aplicaram a anestesia geral tinham conheci-ento das designacões dos grupos.

écnica anestésica

pós a instalacão de cateter venoso periférico, a infusão deinger lactato foi iniciada. Um escore pré-operatório de dorm repouso foi registrado nesse momento. Monitoramentoadrão e por meio do índice bispectral (BIS) (Aspect Medicalystems, Norwood, MA) foi feito em todos os grupos. Mida-olam (1-2 mg IV) foi administrado para ansiólise, quandoecessário. Após a pré-oxigenacão com oxigênio a 100%,

anestesia foi induzida com fentanil (2 mcg/kg), lidocaína1 mg/kg) e propofol (2,5 mg/kg). A intubacão orotraquealoi facilitada com succinilcolina (1-2 mg/kg) ou rocurônio0,6 mg/kg).

A manutencão da anestesia foi providenciada da seguinteorma: Grupo P, infusão de propofol; Grupo I, isoflurano;rupo D, desflurano e Grupo S, sevoflurano. A quantidade denestésico para todos os grupos foi titulada para manter oalor do BIS entre 30 e 50 durante o procedimento. O relaxa-ento muscular foi mantido com rocurônio. Administracão

dicional de fentanil 50-100 mcg foi prescrita de acordo coms critérios da equipe de anestesia durante o procedimento.odos os pacientes receberam ondansetron (4 mg IV) e ceto-olac (30 mg IV) após a remocão da vesícula biliar. O bloqueio

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Dor pós-colecistectomia videolaparoscópica

neuromuscular foi antagonizado com neostigmina e glicopir-rolato ao fim da cirurgia. A equipe de anestesia foi instruídaa administrar morfina, quando necessário, no fim do proce-dimento para auxiliar em caso de emergência.

Todos os pacientes foram submetidos à colecistecto-mia laparoscópica padrão com pressões de pneumoperitôniomantidas a 15 mmHg durante todo o procedimento. Foraminjetados 10 mL de bupivacaína a 0,25% subcutaneamentenos locais de insercão dos trocartes após o fechamento daferida pela equipe cirúrgica, como a seguir: 3 mL para cadauma das incisões dos trocartes de 10 mm e 2 mL paracada uma das incisões dos trocartes de 5 mm.

Tratamento pós-operatório e avaliacão da dor

A entrada na sala de recuperacão pós-anestésica (SRPA) foiconsiderado momento zero (M0) para as avaliacões de dor.Dor em repouso foi registrada para cada paciente com o usoda EAN (0-10) para os momentos 0, 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horasapós o fim da cirurgia. Todos os pacientes foram colocadosem um regime analgésico pós-operatório, que incluiu 5 mgde hidrocodona/comprimidos de 500 mg de acetaminofeno,com prescricão de dois comprimidos para dor leve (EAN=3-5) a cada seis horas, máximo de seis comprimidos em umperíodo de 24 horas, e 4 mg de morfina IV, administrada acada três horas para dor intensa (EAN = 6-10). Os escoresde dor foram registrados pelos enfermeiros da SRPA e doandar que cuidavam dos pacientes sem o conhecimento dasdesignacões de seus grupos. Além disso, o uso de analgésicoe NVPO durante as primeiras 24 horas foi registrado.

Análise estatística

Os desfechos primários foram os escores de dor no pós--operatório com o uso da EAN (0-10) quatro horas após acirurgia. Os desfechos secundários foram os escores de dordurante as primeiras 24 horas após a cirurgia. Um estudoconduzido por Gupta19 relatou que a dor pós-colecistectomialaparoscópica teve um desvio padrão de ±2 na escala visualanalógica. Presumindo

um desvio padrão comum de 2,5 unidades, porque usa-mos a escala analógica numérica, seriam necessários 18pacientes por grupo para detectar uma diferenca de trêsunidades entre os dois grupos, com poder de 80% assumindoalpha = 0,01. Um nível alpha = 0,01 foi assumido para manteruma taxa global de erro Tipo I de 0,05 para as comparacõesmúltiplas. Para esclarecer quaisquer desistências ou dadosperdidos de pacientes, planejamos a inclusão de 20 pacien-tes por grupo de estudo para um total de 80 pacientes.

Os dados demográficos, as características da cirurgia, ouso de analgésico e escores de dor dos pacientes foramcomparados entre os grupos de tratamento. Um modelode análise de variância simples (Anova) foi usado paracomparar as médias dos escores de dor no pós-operatórioquatro horas após a cirurgia entre os grupos de tratamento,bem como as covariáveis contínuas medidas no períodobasal e cirúrgico. As variáveis categóricas foram compara-

das pelo teste exato de Fisher. O efeito global dos gruposde tratamento durante as primeiras 24 horas após a cirurgiafoi comparado com um modelo linear misto geral, assu-mindo uma matriz de covariância não estruturada de erros

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147

orrelacionados. O modelo incluiu os efeitos fixos dos grupose tratamento, tempo e termo de interacão tempo-grupo.ratamento e tempo foram modelados como variáveis cate-óricas. O modelo também foi ajustado para covariáveisomo idade, peso, altura, sexo, classificacão ASA, diag-óstico, morfina intraoperatória, fentanil intraoperatório,empo de cirurgia, tempo de anestesia e perda de sanguestimada. A significância estatística foi avaliada em ˛ = 0,05.odas as análises foram feitas com o uso do SAS 9.2 (SASnstitute Inc., Cary, NC).

esultados

figura 1 mostra o diagrama Consort de fluxo de pacientes.oram prospectivamente incluídos no estudo 80 pacientes.eis foram posteriormente excluídos das análises finais por-ue atenderam a um dos critérios de exclusão (conversãoe laparoscopia para procedimento a céu aberto). Os res-antes 74 incluídos nas análises finais foram distribuídos daeguinte forma: 20 no grupo desflurano e 18 em cada um dosrupos: propofol, isoflurano e sevoflurano.

Nossa populacão geral de pacientes foi compostae mulheres (85%), latino-americanos (85%), brancos6,25%), negros (6,25%) e asiáticos (2,5%). Os diagnósticosré-operatórios foram distribuídos da seguinte forma: cole-istite aguda em 56%, cólica biliar em 28% e pancreatiteiliar em 16% dos pacientes.

A tabela 1 apresenta um resumo dos dados demográficos cirúrgicos e a tabela 2 um resumo dos dados do consumoe analgésicos. Não houve diferenca estatisticamente signi-cativa no uso intraoperatório de fentanil e morfina entres grupos (p = 0,21 e 0,24, respectivamente). Além disso,ão houve diferencas no uso total de morfina e hidroco-ona/APAP durante as primeiras 24 horas (p = 0,61 e 0,53,espectivamente).

A figura 2 mostra os escores de dor durante as primeiras4 horas para todos os grupos. Não houve diferenca estatisti-amente significativa nos escores de dor quatro horas após airurgia (p = 0,72). As diferencas nos escores de dor entre osrupos de tratamento não dependeram do tempo (p = 0,43)

o termo de interacão foi retirado do modelo. Não houveiferencas estatisticamente significativas nos escores de dorntre os grupos de tratamento (p = 0,45). O tempo foi signi-cativamente associado ao escore de dor (p < 0,001). Mesmopós o ajuste para os escores de dor no pré-operatório,s grupos de tratamento não apresentaram diferenca esta-isticamente significante (p = 0,42). Idade do paciente foiignificativamente associada ao escore de dor (p < 0,001).m média, os valores em unidades dos escores de dor apre-entaram uma reducão de 0,7 para cada aumento de 10nos na idade. Em outros aspectos, nenhuma outra variá-el foi significativamente associada aos escores de dor noós-operatório (p >= 0,16).

As maiores diferencas entre os escores médios de dorcorreram uma hora após a entrada na SRPA. Todas asomparacões pareadas foram testadas para diferencas sig-ificantes com o uso do teste t de Student de duas amostras

ndependentes. Após o ajuste para comparacões múltiplasom o uso da correcão de Bonferroni, apenas a diferencantre propofol e desflurano foi estatisticamente signifi-ante (p = 0,04). Todas as outras comparacões não foram

148 J. Ortiz et al.

Avaliados para elegibilidade (n = 97)

Randomizados (n = 80)

Sevoflurano (n = 20) Isoflurano (n = 20) Propofol (n = 20) Desflurano (n = 20)

Perda de seguimento(n = 0)

Perda de seguimento(n = 0)

Perda de seguimento(n = 0)

Perda de seguimento(n = 0)

Avaliados ( n = 18)� Excluídos da análise –

colecistectomia a céuaberto (n = 2)

Avaliados ( n = 18)� Excluídos da análise –

colecistectomia a céuaberto (n = 2)

Avaliados ( n = 20)� Excluídos da análise –

colecistectomia a céuaberto (n = 0)

Avaliados ( n = 18)� Excluídos da análise –

colecistectomia a céuaberto (n = 2)

Excluídos (n = 17)� Não atendem aos critérios de

inclusão (n = 8)� Desistiram de participar (n = 9)

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Figura 1 Diagra

ignificantes (p >= 0,07) e assumiu-se uma taxa global de erroipo I de 0,05.

iscussão

s resultados deste estudo não comprovam a hipótesee que os pacientes que recebem manutencão da anes-esia com propofol apresentem menos dor quatro horasós-colecistectomia laparoscópica, em comparacão com iso-urano, desflurano ou sevoflurano.

Nossos resultados diferem daqueles de estudos recen-es que relataram escores menores de dor pós-cirurgiam pacientes anestesiados com propofol em comparacãoom isoflurano ou sevoflurano.11,12 Um estudo conduzidoor Cheng11 mostrou benefício analgésico de propofol emomparacão com isoflurano, mas apenas dois escores de dororam registrados após a primeira hora, às duas e às 24 horaspós a cirurgia. O estudo de Tan 12 mostrou que os pacientes

presentaram menos dor com propofol em comparacão comevoflurano, mas os escores de dor foram observados ape-as durante as primeiras quatro horas após a cirurgia. Emontraste, nosso estudo não mostrou diferenca significante

2

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e fluxo Consorte.

os escores de dor dos grupos de sevoflurano e propofolurante 24 horas no período pós-operatório.

Os defensores do uso de propofol para manutencão danestesia muitas vezes citam estudos que associam anesté-icos inalatórios e dor em nível bioquímico. Por exemplo,hang9 e Flood10 relataram as qualidades hiperalgésicas desoflurano. Recentemente, relatou-se que isoflurano e des-urano ativam o receptor de potencial transitório (RPT)-A1e forma dependente da concentracão.20 RPT-A1 está pre-ente em nociceptores periféricos. Esse mesmo efeito nãooi observado com halotano ou sevoflurano, o que sugereue a ativacão do RPT-A1 pode desempenhar um papel noesenvolvimento da hiperalgesia por anestésicos voláteisrritativos.20 Embora os pacientes de nosso estudo que foramnestesiados com desflurano tenham apresentado dor maisntensa uma hora pós-cirurgia, na comparacão com ropo-ol, essa diferenca não foi estatisticamente significante emualquer dos outros tempos avaliados durante as primeiras

4 horas.

Embora não tenhamos conseguido mostrar que propofolem benefícios quando comparado com agentes inalató-ios, nosso estudo tem limitacões. Foi desenvolvido com

Dor pós-colecistectomia videolaparoscópica 149

Tabela 1 Dados demográficos dos pacientes e características cirúrgicas

PROP ISO DES SEVO(n = 18) (n = 18) (n = 20) (n = 18)

Idade 29 (7) 34 (12) 33 (12) 34 (14)Peso (kg) 76 (22) 80 (16) 77 (27) 74 (16)Altura (pol.) 62 (2) 63 (3) 63 (3) 63 (4)Mulher 18 (100) 16 (89) 14 (70) 15 (83)ASA/classe

I 10 (55) 5 (28) 5 (25) 7 (39)II 7 (39) 13 (72) 14 (70) 10 (55)III 1 (6) 0 (0) 1 (5) 1 (6)

DiagnósticoAC 11 (61) 10 (55) 12 (60) 9 (50)BC 4 (22) 5 (28) 3 (15) 8 (44)GP 3 (17) 3 (17) 5 (25) 1 (6)

Tempo cirúrgico (min.) 93 (16) 102 (45) 88 (23) 86 (28)Tempo de anestesia (min.) 148 (19) 155 (47) 142 (24) 142 (33)Perda sanguínea estimada (mL) 39 (25) 47 (54) 42 (34) 37 (28)

NáuseaNão 15 (83) 13 (72) 16 (80) 16 (89)

ricas

u-arPrdaaàdcmp

Sim 3 (17)

Variáveis contínuas expressas como média (DP) e variáveis categó

base nos escores do desfecho primário da dor no pós--operatório, e não no consumo de analgésicos duranteas primeiras 24 horas. Embora não tenhamos encontradodiferencas estatisticamente significantes no uso de fentanil,morfina ou hidrocodona/APAP em nossos grupos de estudo,essas diferencas precisam de investigacões adicionais pormeio de estudo projetado para esse resultado específico.Alguns dos métodos estatísticos usados para as análises par-tem do pressuposto de normalidade dos dados, mas a EAN éintrinsecamente não normal. Contudo, a análise não para-métrica com o uso dos testes de Kolmogorov-Smirnov eKruskal-Wallis produziu resultados quase idênticos. A únicadiferenca notável foi que o valor-p ajustado de Bonferronina comparacão de propofol e desflurano uma hora após a

cirurgia não foi mais estatisticamente significante (p = 0,12).

Além disso, modelamos nosso protocolo com basenos procedimentos habituais de nossa instituicão para omanejo da dor em pacientes no pós-operatório, que inclui

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Tabela 2 Comparacão dos analgésicos

PROP ISO(n = 18) (n

Escore de dor pré-operatória (0-10) 1,3 (2,4) 0,4Fentanyl intraoperatório

>250 mcg 6 (33) 11<250 mcg 12 (67) 7

Morfina intraoperatória (mg) 6,1 (4,3) 5,1Morfina 24 h (mg) 16 (8) 15Hidrocodona/APAP (#) 1,9 (1,8) 1,9

Variáveis contínuas expressas como média (DP) e variáveis categóricas

de medidas sumárias entre os grupos de tratamento com o uso da acontinuamente e teste exato de Fisher para as variáveis categóricas.

5 (28) 4 (20) 2 (11)

expressas como n (%).

ma abordagem multimodal com anestésicos locais, anti-inflamatórios não esteroides e opiáceos. Esses agentesnalgésicos afetam a dor pós-operatória e podem masca-ar as diferencas entre propofol e os agentes inalatórios.ara fins de comparacão, no estudo de Cheng11 os pacienteseceberam ACP com morfina no pós-operatório e os resulta-os mostraram que os pacientes anestesiados com propofolpresentaram menos dor, em comparacão com isoflurano,pós cirurgia uterina a céu aberto. Os pacientes submetidos

cirurgia laparoscópica ginecológica diagnóstica no estudoe Tan12 apresentaram menos dor após receber propofol, emomparacão com sevoflurano, mas não receberam paraceta-ol, diclofenaco, dexametasona, morfina e oxicodona comoarte de seu regime multimodal.

Optamos pelo uso de propofol como agente de inducãoV em todos os grupos neste estudo, pois essa é uma práticaomum em nossa instituicão. Embora se possa argumentarue uma inducão por meio de inalacão seria o melhor projeto

DES SEVO p = 18) (n = 20) (n = 18)

(1,1) 1,7 (2,1) 1,1 (2,1) 0,28

(61) 8 (40) 5 (28) (39) 12 (60) 13 (72) 0,21

(4,1) 3,6 (4,0) 6,1 (4,8) 0, 24 (11) 12 (7) 13 (8) 0, 61

(2,1) 2,2 (1,6) 1,3 (1,8) 0, 53

expressas como n (%). Valores-p obtidos por meio da comparacãonálise de variância simples (Anova) para as variáveis medidas

150 J. Ortiz et al.

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10

8

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4

2

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Tipo de anestésico

hora = 24hora = 12hora = 8hora = 4hora = 2hora = 1hora = 0

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Figura 2 Média dos escores de dor e e

e estudo para os pacientes que recebem manutencão denestesia com isoflurano, desflurano ou sevoflurano, o riscoe aspiracão nessa populacão de pacientes e as dificuldadesom inducões por meio de agentes inalatórios em pacien-es adultos tornaram tal projeto impraticável. Portanto, nãoodemos desconsiderar os potenciais efeitos sobre a dor quema dose de propofol para inducão poderia ter em todos osrupos.

Outro fator de confusão em potencial é que alguns de nos-os pacientes receberam succinilcolina, a critério do aneste-iologista. Sentimos que era importante permitir essa esco-ha porque muitos pacientes em nossa populacão de estudoinham fatores de risco para aspiracão ou ventilacão entubacão difíceis e, portanto, o uso de succinilcolinaode ser preferível ao uso de rocurônio para inducão entubacão. É possível que alguns de nossos pacientes tenhampresentado dor muscular pós-fasciculacão causada por suc-inilcolina, o que pode ter afetado nossas avaliacões da doro pós-operatório.

Muitos estudos clínicos anteriores de dor pós-colecistectomia laparoscópica geralmente têm umaopulacão de pacientes com diagnóstico primário de cólicailiar e a cirurgia é normalmente feita em ambulatório.

maioria dos pacientes em nosso estudo foi submetida cirurgia por causa de colecistite aguda. Esse subgrupoe pacientes pode apresentar mais dor durante o períodoerioperatório, em comparacão com os pacientes com

iagnóstico primário de cólica biliar ou pancreatite biliar.sse aumento da dor perioperatória em nossa populacãoe pacientes pode mascarar qualquer potencial diferencantre os agentes de manutencão. Porém, essa populacão

padrão por tempo e tipo de anestésico.

eterogênea é uma mistura comum dos pacientes emuitos hospitais comunitários.Em conclusão, a manutencão da anestesia geral com

ropofol, em comparacão com isoflurano, desflurano ouevoflurano, não resultou em escores menores de dor qua-ro horas pós-colecistectomia laparoscópica. Além disso,studos bem projetados são necessários para determinar seropofol comparado a agentes inalatórios tem algum efeitoenéfico sobre a dor no período pós-operatório de outrosrocedimentos cirúrgicos, com abordagem multimodal denalgesia.

onflitos de interesse

s autores declaram não haver conflitos de interesse.

gradecimientos

gradecemos ao Dr. Robert M. Bryan Jr., Professor de Anes-esiologia no Baylor College of Medicine, por sua ajuda com

análise dos dados. Este estudo foi financiado, em parte,elo Dan L. Duncan Institute for Clinical and Translationalesearch.

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